ES2952981T3 - Compuestos antibacterianos - Google Patents

Compuestos antibacterianos Download PDF

Info

Publication number
ES2952981T3
ES2952981T3 ES19726097T ES19726097T ES2952981T3 ES 2952981 T3 ES2952981 T3 ES 2952981T3 ES 19726097 T ES19726097 T ES 19726097T ES 19726097 T ES19726097 T ES 19726097T ES 2952981 T3 ES2952981 T3 ES 2952981T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
pyrrole
group
compound
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19726097T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Wilkinson
Ian Cooper
David Orr
Jonathan Finlayson
Adam Bunt
Pia Appelqvist
Hans Wallberg
Fredrik Wångsell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Infex Therapeutics Ltd
Original Assignee
Infex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1807966.5A external-priority patent/GB201807966D0/en
Priority claimed from GBGB1905174.7A external-priority patent/GB201905174D0/en
Application filed by Infex Therapeutics Ltd filed Critical Infex Therapeutics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2952981T3 publication Critical patent/ES2952981T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
    • C12N9/86—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5) acting on amide bonds in cyclic amides, e.g. penicillinase (3.5.2)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y métodos de tratamiento usando los compuestos. Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con agentes antibacterianos para tratar infecciones bacterianas. Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en combinación con una clase de agentes antibacterianos conocidos como carbapenémicos. Los nuevos compuestos de la presente invención son inhibidores de enzimas y más particularmente son inhibidores de metalo-β-lactamasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antibacterianos
Introducción
Esta invención se refiere a compuestos que pueden usarse para tratar infecciones bacterianas en combinación con otros agentes antibacterianos y, más específicamente, en combinación con una clase de agentes antibacterianos conocidos como carbapenémicos. Los nuevos compuestos de la presente invención son inhibidores de enzimas y más particularmente son inhibidores de metalo-p-lactamasas.
Cada año, en toda Europa, más de 4 millones de personas contraen una infección bacteriana asociada a la atención sanitaria, lo que provoca -37,000 muertes (Public Health England). La creciente prevalencia de bacterias multirresistentes ha empeorado los resultados de los pacientes, ha prolongado las estancias hospitalarias y ha hecho necesario el uso de antimicrobianos de "último recurso" y potencialmente tóxicos, como la colistina y la polimixina B. Se ha estimado que para 2050, sin intervención, las bacterias resistentes a los antibióticos causarán la muerte de más de 10 millones de personas cada año, y esto equivaldrá a una carga económica de 100 billones de dólares estadounidenses.
En la clínica, los patógenos Gram-negativos resistentes a los antibióticos causan diversas infecciones, como neumonía, infecciones del torrente sanguíneo, infecciones del sitio quirúrgico, infecciones de la piel y los tejidos blandos e infecciones del tracto urinario. Existen opciones de tratamiento efectivas limitadas para estos organismos y la terapia antibiótica empírica a menudo falla en pacientes infectados con organismos Gram-negativos del grupo de patógenos ESKAPE (especies de Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, y Enterobacter especies).
En febrero de 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó una lista priorizada de patógenos bacterianos para ayudar a los estados miembros a centrar la investigación y el desarrollo en las áreas de mayor necesidad. De estas bacterias, la OMS clasificó los siguientes organismos Gram-negativos como una prioridad crítica: resistentes a carbapenem A. baumannii; resistente a carbapenémicos P. aeruginosa; resistente a carbapenem y productor de ESBL Enterobacteriaceae (incluyendo k. neumonía y E. coli). En consecuencia, las bacterias Gram-negativas resistentes a carbapenem se han definido como una necesidad médica crítica no satisfecha. El modo de acción de los p-lactámicos, como los carbapenémicos, implica la unión covalente al sitio activo de las transpeptidasas que unen las cadenas de peptidoglicano de la pared celular bacteriana. Esto da como resultado la inhibición de la síntesis de la pared celular y, en última instancia, la muerte celular. La ventaja de los carbapenémicos es un espectro de actividad más amplio en comparación con la mayoría de los otros p-lactámicos y, hasta hace poco, su uso no se había visto afectado significativamente por el desarrollo de resistencia.
El uso de carbapenémicos como última línea de defensa contra los Gram-negativos resistentes a múltiples fármacos se ha visto comprometido por la aparición de carbapenemasas de la clase metalo-p-lactamasa (MBL). Estas enzimas se unen a los carbapenémicos y escinden el anillo p-lactámico, lo que provoca la desactivación del antibiótico. El sistema de clasificación de Ambler divide las enzimas p-lactamasas conocidas en cuatro clases según la secuencia de aminoácidos. Las p-lactamasas de clases A, C y D escinden los p-lactámicos a través de la unión transitoria de un grupo serina dentro del sitio activo de la enzima al carbonilo del anillo p-lactámico. Esto da como resultado la formación de una acil-enzima y la escisión del anillo p-lactámico. Posteriormente, una molécula de agua activada desacila el intermedio acil-enzima, hidrolizando el enlace entre la serina y el carbonilo, liberando el p-lactámico desactivado. Las MBL son mecánica y estructuralmente discretas de las serina-p-lactamasas de clase A, C y D. En este caso, la escisión de los p-lactámicos ocurre en un solo paso, sin formación de un intermediario covalente. Las MBL coordinan las moléculas de agua y los iones de zinc con los residuos His, Cys y Asp en su sitio activo, donde las moléculas de agua facilitan el ataque nucleofílico y la escisión de enlaces dentro del anillo p-lactámico. Las subclases de MBL son estructuralmente divergentes, con enzimas B1 y B3 que contienen dos iones de zinc en el sitio activo y muestran un amplio perfil de sustrato. Las enzimas del grupo B2 se basan en un solo ion de zinc e hidrolizan solo los carbapenémicos. Clínicamente, las MBL de la clase B1, incluidas NDM, VIM e IMP, son las más frecuentes y se identifican con frecuencia dentro de los elementos genéticos móviles.
Los inhibidores de la serina-p-lactamasa preexistentes (eficaces contra las p-lactamasas de clase A, C y algunas de clase D de Ambler) han restaurado con éxito la actividad de numerosos p-lactámicos. Los inhibidores se unen al sitio activo de la enzima de manera transitoria o permanente con alta afinidad, superando de manera efectiva la unión de los p-lactámicos. Las combinaciones comercializadas de p-lactámicos/inhibidores de p-lactamasas incluyen amoxicilina y ácido clavulánico (C0-amoxiclav) y ceftazidima y avibactam (Avycaz). Actualmente, no hay inhibidores de metalo-p-lactamasa (MBLI) en desarrollo clínico o clínicamente disponibles, lo que indica potencial comercial para un MBLI de amplio espectro que restablece la actividad de los carbapenémicos.
El primer carbapenem utilizado clínicamente fue el imipenem, para el tratamiento de infecciones microbianas complejas. Una desventaja del imipenem es su hidrólisis en el riñón de los mamíferos por la deshidropeptidasa I (DHPI) que requiere la formulación conjunta con el inhibidor de la deshidropeptidasa cilastatina. Las iteraciones posteriores de carbapenem, incluido el meropenem, son insensibles a la hidrólisis de DHPI debido a la presencia de un grupo metilo en la posición 1-p de la fracción de carbapenem. Meropenem es menos potente que imipenem contra patógenos Gram-positivos, pero tiene una mayor potencia contra organismos Gram-negativos y se emplea ampliamente en la clínica. Para combatir la resistencia a los carbapenémicos, hemos descubierto una serie de compuestos que inhiben las enzimas metalo-p-lactamasas. Los compuestos mejoran significativamente la eficacia de meropenem contra las bacterias resistentes a los medicamentos cuando se administran junto con meropenem. La invención se refiere específicamente a estos compuestos ya combinaciones de estos compuestos con un carbapenem tal como meropenem. La invención también se refiere a métodos de uso de dichos compuestos ya formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
Se contempla que otros carbapenémicos aprobados también podrían beneficiarse de la formulación conjunta con los compuestos de la invención. Otros carbapenems actualmente aprobados incluyen: ertapenem, doripenem, panipenem, biapenem y tebipenem.
Antecedentes
Hasta hace relativamente poco tiempo, las infecciones bacterianas eran una de las causas más comunes de muerte, desfiguración y discapacidad. Durante el siglo 19 se desarrollaron una serie de clases de fármacos antibióticos, lo que significa que el tratamiento exitoso de las infecciones bacterianas se ha convertido en una rutina. Sin embargo, la resistencia microbiana a los antibióticos se está convirtiendo en un problema importante y muchos consideran que se convertirá en uno de los desafíos más importantes para la salud humana. De hecho, en algunos patógenos bacterianos, la resistencia a múltiples fármacos ya se ha vuelto común.
La mayor necesidad médica insatisfecha es la escasez de tratamientos eficaces para las bacterias Gram-negativas multirresistentes. Por lo tanto, es esencial el descubrimiento de novedosos antibióticos que sean activos contra los patógenos de preocupación crítica enumerados por la OMS, o medicamentos que eludan los mecanismos de resistencia bacteriana existentes.
El documento WO2015/112441 divulga una serie de novedosos inhibidores de metalo-p-lactamasa y sus usos que están destinados a reducir la resistencia bacteriana a los antibióticos p-lactámicos. Los compuestos son una serie de 1H y 2H-tetrazol-5-il fenilsulfonamidas sustituidas.
El documento US2016/0272601 también divulga una serie de compuestos novedosos y su uso como inhibidores de metalo-p-lactamasa para uso en combinación con antibióticos p-lactámicos. Los compuestos de esta divulgación son derivados del ácido tiazol-4-carboxílico.
El documento WO2017/093727 divulga otra serie de compuestos que son inhibidores de metalo-p-lactamasas y pueden usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas. Los compuestos ejemplificados de esta divulgación son una serie de 1H-indoles sustituidos.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar compuestos que puedan prevenir o ralentizar el metabolismo no deseado de p-lactámicos tales como carbapenems y, en particular, meropenem. Otro objetivo es proporcionar formulaciones de un carbapenem, por ejemplo, meropenem, con un compuesto de la invención que sea activo frente a bacterias Gram-negativas, incluidos los organismos resistentes a los antibióticos. Es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar compuestos que puedan incluirse en las formulaciones que sean activos frente a cepas bacterianas que sean resistentes a uno o más antibióticos. A pesar de los numerosos antibióticos diferentes conocidos en la técnica para una variedad de infecciones diferentes, sigue existiendo la necesidad de desarrollar antibióticos que puedan proporcionar un tratamiento eficaz de una manera fiable. Además, sigue existiendo la necesidad de fármacos que puedan evitar o reducir los efectos secundarios asociados con los antibióticos conocidos. Otro objetivo de ciertas realizaciones es proporcionar un tratamiento que sea efectivo de manera selectiva en un sitio de interés elegido. Otro objetivo de ciertas realizaciones es desarrollar fármacos con un perfil farmacocinético adecuado y una duración de la acción después de la dosificación.
La presente invención busca superar las desventajas de los carbapenémicos conocidos. La presente invención también pretende mejorar la eficacia de los carbapenémicos existentes, como el meropenem. En ciertas realizaciones, la presente invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto que pueda restaurar o prolongar la actividad de los antibióticos (particularmente carbapenémicos) contra cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. También es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención aumentar la eficacia antibiótica de un antibiótico contra cepas bacterianas que tienen un amplio espectro de enzimas metalo-p-lactamasa, por ejemplo, algunas o todas las VIM, NDM e IMP
Es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar nuevas formulaciones antibióticas que sean activas contra cepas resistentes de bacterias Gram-negativas. Otro objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar formulaciones antibióticas en las que el fragmento o fragmentos metabolizados del fármaco después de la absorción sean GRAS (generalmente considerados como seguros). Otro objetivo de la invención es proporcionar profármacos que no dependan de la especie y/o que reduzcan la variabilidad entre pacientes debido a diferencias en el metabolismo. Otro objetivo de la invención es proporcionar profármacos que sean capaces de superar el efecto de los alimentos en el sentido de que puedan administrarse a pacientes alimentados o en ayunas sin necesidad de controlar cuidadosamente el programa de dosificación en relación con las horas de las comidas.
Los nuevos compuestos de la presente invención satisfacen algunos o todos los objetivos anteriores. Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000004_0001
en la que
uno de X e Y es N y el otro es C;
L es un grupo enlazador seleccionado de -(CH2)a-Q-(CH2)b- en el que, Q se selecciona del grupo que comprende: O, NH, S 02, C=C, y C=C o Q está ausente;
R1 se selecciona de un anillo:
Figure imgf000004_0002
en el cual: (a) todos los de T, V, W y Z son C, o (b) T es C y uno o dos de V, W y Z es N y el resto de ellos es/son C, o (c) T está ausente, y uno de V, W y Z es C y los otros dos son N; o R1 es un anillo monocíclico o bicíclico sustituido por un grupo R3 y 0 , 1 o 2 grupos R4;
R2 es -C(O)OH, -C(O)OM o
Figure imgf000004_0003
en donde M es un catión del grupo 1;
R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: H, halo, CN, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)d-arilo, -(CH2)d-heteroarilo, -(CH2)e-heterociclilo, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, - SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 y -COR5 en donde cada uno de los sustituyentes anteriores, aparte de H, puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -N(R5)2, -OH, -C(=O)alquilo C1-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, -(CH2)hOR5, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
R4 y R5 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, halo, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -(CH2)f-arilo, -(CH2)d-heteroarilo, -(CH2)g-heterociclilo; en donde cada uno de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -OH, -SO2N(alquilo C1-4)2, -NHC(=O)Oalquilo C1-6 y -C(=O)Oalquilo C1-6;
R6 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-4, y haloalquilo C1-4;
R7 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil C1-4 amina, cicloalquilo C3-8 y arilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
a, b, d, e, f, g y h se seleccionan independientemente como números enteros de 0 a 3;
y n es un número entero seleccionado de 0 a 2 ; y
— representa un enlace simple o doble según sea necesario para satisfacer los requisitos de valencia.
En realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000005_0001
en donde
uno de X e Y es N y el otro es C;
L es un grupo enlazador seleccionado de -(CH2)a-Q-(CH2)b- en el que, Q se selecciona del grupo que comprende: O, NH, S 02, C=C, y C=C o Q está ausente;
R1 se selecciona de un anillo:
Figure imgf000005_0002
en el cual: (a) todos los de T, V, W y Z son C, o (b) T es C y uno o dos de V, W y Z es N y el resto de ellos es/son C, o (c) T está ausente, y uno de V, W y Z es C y los otros dos son N; o R1 es un anillo monocíclico o bicíclico sustituido por un grupo R3 y 0 , 1 o 2 grupos R4;
R2 es -C(O)OH, -C(O)OM o
Figure imgf000005_0003
en donde M es un catión del grupo 1;
R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: H, halo, CN, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)d-arilo, -(CH2)d-heteroarilo, -(CH2)e-heterociclilo, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, - SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 y -COR5 en donde cada uno de los sustituyentes anteriores, aparte de H, puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -N(R5)2, -OH, -C(=O)alquilo C1-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
R4 y R5 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -(CH2)f-arilo, -(CH2)d-heteroarilo, -(CH2)g-heterociclilo; en donde cada uno de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -OH, -SO2N(alquilo C1-4)2, y -C(=O)Oalquilo C1-6;
R6 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-4, y haloalquilo C1-4;
R7 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-8 y arilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
a, b, d, e, f y g se seleccionan independientemente como números enteros de 0 a 3;
y n es un número entero seleccionado de 0 a 2 ; y
— representa un enlace simple o doble según sea necesario para satisfacer los requisitos de valencia.
En realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en donde
uno de X e Y es N y el otro es C;
L es un grupo enlazador seleccionado de -(CH2)a-Q-(CH2)b- en el cual, Q se selecciona del grupo que comprende: O, NH, S 02, C=C, y C=C o Q está ausente;
R1 se selecciona de un anillo:
Figure imgf000006_0002
en el cual: (a) todos los de T, V, W y Z son C, o (b) T es C y uno o dos de V, W y Z es N y el resto de ellos es/son C, o (c) T está ausente, y uno de V, W y Z es C y los otros dos son N; o R1 es un anillo monocíclico o bicíclico sustituido por un grupo R3 y 0, 1 o 2 grupos R4;
R2 es -C(O)OH, o
Figure imgf000006_0004
R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: H, halo, CN, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)d-arilo, -(CH2)d-heteroarilo, -(CH2)e-heterociclilo, -N(R5)2, -SO2R5, - SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 en donde cada uno de los sustituyentes anteriores, aparte de H, puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -N(R5)2, -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
R4 y R5 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -(CH2)f-arilo, -(CH2)d-heteroarilo, -(CH2)g-heterociclilo; en donde cada uno de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -N(alquilo C1-4)2, -OH, y -SO2N(alquilo ^ -4)2;
R6 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-4, y haloalquilo C1-4;
R7 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y aryl;
a, b, d, e, f y g se seleccionan independientemente como números enteros de 0 a 3;
y n es un número entero seleccionado de 0 a 2; y
— representa un enlace simple o doble según sea necesario para satisfacer los requisitos de valencia.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000006_0003
(II)
en la que se aplican las definiciones anteriores de Fórmula (I).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000007_0001
en la que se aplican las definiciones anteriores de Fórmula (I).
En una realización, el compuesto de Fórmula (III) puede ser un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000007_0004
en la que se aplican las definiciones anteriores de Fórmula (I).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000007_0002
en la que se aplican las definiciones anteriores de Fórmula (I).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) puede ser un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000007_0003
en la que se aplican las definiciones anteriores de Fórmula (I).
Por lo tanto, en una realización, Y es N y X es C.
En una realización alternativa, Y es C y X es N.
En una realización, R1 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros. En una realización, R1 es un anillo mono o bicíclico (opcionalmente un anillo mono o bicíclico de 3 a 10 miembros) sustituido por un grupo R3 y 0, 1 o 2 grupos R4. R1 puede ser un anillo mono o bicíclico carbocíclico o heterocíclico. El grupo R3 y el o cada uno de los grupos R4, cuando están presentes, se sustituyen en los átomos del anillo en el sistema de anillo monocíclico o bicíclico donde las consideraciones de valencia lo permiten. Como apreciaría el experto en la técnica, el anillo bicíclico puede ser un sistema de anillos fusionados. Los sistemas de anillos fusionados preferidos son los sistemas de anillos fusionados [6,5] y [6,6]. Estos pueden ser aromáticos, parcialmente saturados o totalmente saturados. Los sistemas de anillos monocíclicos preferidos contienen 5 o 6 átomos en el anillo.
En consecuencia, R1 puede ser un sistema de anillo aromático, parcialmente saturado o completamente saturado en donde el sistema de anillo se selecciona de: un sistema de anillo fusionado [6,5]; un sistema de anillos fusionados [6.6] ; un anillo de 3 miembros; un anillo de 4 miembros; un anillo de 5 miembros o un anillo de 6 miembros.
En consecuencia, R1 puede ser un sistema de anillo aromático, parcialmente saturado o completamente saturado en donde el sistema de anillo se selecciona de: un sistema de anillo fusionado [6,5]; un sistema de anillos fusionados [6.6] ; un anillo de 5 miembros o un anillo de 6 miembros. Además, en consecuencia, R1 puede ser un sistema de anillo aromático, parcialmente saturado o completamente saturado en donde el sistema de anillo se selecciona de: un sistema de anillo fusionado [6,5] carbocíclico o heterocíclico; un sistema de anillo fusionado [6,6] carbocíclico o heterocíclico; un anillo carbocíclico de 3 miembros; un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 miembros; un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 miembros o un anillo de 6 miembros.
cuando R1 es un anillo de 6 miembros, el R3 el sustituyente, cuando está presente, es preferiblemente para con respecto a su punto de unión en el compuesto de Fórmula (I).
En una realización, R1 es un sistema de anillos aromáticos. En una realización, R1 es un sistema de anillos aromáticos bicíclicos fusionados. R1 también puede ser un sistema de anillo aromático monocíclico. El sistema de anillo aromático puede ser carbocíclico o heterocíclico. En ciertos casos, un anillo bicíclico fusionado es parcialmente aromático en el sentido de que solo uno de los dos anillos es aromático. En algunas realizaciones, R1 es un sistema de anillos bicíclicos fusionados que es parcialmente aromático.
R1 puede ser un heteroarilo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un arilo de 6 miembros, un heteroarilo de 10 miembros, un cicloalquilo de 6 miembros, un heterocicloalquenilo de 6 miembros, un heterocicloalquilo de 6 miembros, un cicloalquilo de 5 miembros, un cicloalquilo de 3 miembros o un heterocicloalquilo de 4 miembros. Las quinolinas, isoquinolinas, tetrahidroquinolinas y tetrahidroisoquinolinas sustituidas o no sustituidas son ejemplos de tales anillos.
En algunos casos, un sistema de anillo bicíclico puede comprender dos anillos unidos mediante un enlace simple. En algunas realizaciones, R1 se selecciona de:
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de:
Figure imgf000008_0002
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de:
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones, R1 es arilo, y es preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido.
R1 puede seleccionarse de: fenilo, piridina, pirazol, ciclohexilo, quinolina, tetrahidropiridina, piridinona, ciclopentilo, piperidina, pirimidina y azetidinilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Otros ejemplos preferidos de R1 incluyen:
Figure imgf000011_0002
donde R1 es un anillo bicíclico, el anillo puede ser un anillo de heteroarilo bicíclico. Los anillos preferidos incluyen:
Figure imgf000011_0003
En una realización alternativa, R1 es un sistema de anillo saturado o parcialmente saturado. En una realización, R1 es un sistema de anillos bicíclicos fusionados. R1 también puede ser un sistema de anillo monocíclico. El sistema de anillos puede ser carbocíclico o heterocíclico.
cuando R1 es un anillo saturado, el anillo puede ser carbocíclico o heterocíclico y, en consecuencia, el anillo puede estar unido por carbono o por nitrógeno al núcleo de pirrol. En el caso de anillos enlazados por carbono, los anillos preferidos incluyen:
Figure imgf000011_0004
En el caso de anillos unidos por nitrógeno, los grupos R1 preferidos incluyen:
Figure imgf000012_0001
En una realización preferida alternativa, R1 es
Figure imgf000012_0002
en donde todos los de T, V, W y Z son C y n es 1 o 2.
En una realización alternativa de R1, T es C, V es C, W es N y Z es C.
En otra realización alternativa de R1, T es C, V es C, W es C y Z es N.
En otra realización alternativa de R1, T es C, V es N, W es C y Z es C.
En otra realización preferida de R1, T está ausente, V es N, W es C y Z es N.
En una realización, R2 es -C(O)OH o -C(O)OM. En una realización, R2 es -C(O)OH. En una realización, R2 es -C(O)OM.
Alternativamente, R2 puede ser:
Figure imgf000012_0003
En realizaciones R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: H, halo, CN, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)d-arilo C6-10, -(CH2)d-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -(CH2)e-heterociclilo de 3 a 10 miembros, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, - NHCOR5, -CON(R5)2 y -COR5 en donde cada uno de los sustituyentes anteriores, aparte de H, puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, - N(R5)2, -OH, -C(=O)alquilo C1-6, -SO2Nalquilo C1-6, -(CH2)hOR5, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8.
En realizaciones R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: H, halo, CN, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)d-arilo C6-10, -(CH2)d-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -(CH2)e-heterociclilo de 3 a 10 miembros, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, - NHCOR5, -CON(R5)2 y -COR5 en donde cada uno de los sustituyentes anteriores, aparte de H, puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, - N(R5)2, -OH, -C(=O)alquilo C1-6, -SO2Nalquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8.
En realizaciones R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: halo, CN, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, y-COR5 en donde cada uno de los sustituyentes anteriores (preferiblemente heterociclilo de 3 a 10 miembros) ellos mismos pueden estar opcionalmente sustituidos cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos (preferiblemente 1 o 2 grupos) seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -C(=O)alquilo C1-6 o -SO2N(alquilo C1-6)2.
En realizaciones R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: metilo, fluoro, -CN, =O, -OH, -OMe -NH2, -COOH, -C(=O)Me, -SO2Me, -SO2NMe2, -SO2NH(CH2)2NH2, -SO2NH(CH2)2NHC(=O)OtBu, - C(=O)CH2NH2, -C(=O)CH2OH, -C(=O)CH2NH2, -C(=O)(CH2)2NH2, -C(=O)C(CHs)2NH2, - C(=O)C(ciclopropyl)NH2, -C(=O)CH(CHs)NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, - C(=O)NH(CH2)2NH2, -C(=O)NH(CH2)sNH2, -C(=O)-pirazolilo, -C(=O)-metilpirazolilo, - C(=O)CH(NH2)CFs, -NHC(=O)Me, -NHC(=O)-ciclopropilo, -NHSO2(CH2)2n H2, -NHSO2-imidazolilo, -NHSO2-fenilo, -NHSO2-isopropilo, -NHSO2-ciclopropilo, -CH2-morfolina, piridina, piperidina, tetrahidropiridina, piperazina, -O-piperidina, piperidina sustituida con -SO2NMe2, piperidina sustituida con -C(=O)Me, piperidina sustituida con -(CH2)2O-bencilo, piperidina sustituida con -(CH2)2OH, morfolina, -NHSO2-ciclopropilo, o -SO2-piperazina.
En realizaciones R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: metilo, fluoro, -CN, =O, -OH, -OMe -NH2, - SO2Me, -SO2NMe2, -SO2NH(CH2)2NH2, -C(=O)CH2NH2 piridina, piperidina, piperidina sustituida con -SO2NMe2, piperidina sustituida con -C(=O)Me, morfolina, -NHSO2-ciclopropilo, o -SO2-piperazina.
En una realización, R3 es arilo o heterociclilo. En una realización, R3 es arilo C6-10 o heterociclilo de 5 a 10 miembros (opcionalmente heteroarilo). En una realización, R3 es fenilo. En una realización alternativa, R3 es heterociclilo, es decir, es un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico puede ser un anillo de piridina sustituido o no sustituido. En otra realización, R3 es piperidina sustituida o no sustituida.
En realizaciones, R3 es un fenilo, piridilo o pirazol sustituido o no sustituido. El grupo piridilo puede ser un grupo 3-piridilo o 4-piridilo.
Ejemplos preferidos de R3 se seleccionan de: -NH2, oxo, metilo, -SO2Me, -SO2N(Me)2, y 4-piperidinilo.
R4 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -(CH2)f-arilo C6-10, -(CH2)d-heteroarilo de 5 a 10 miembros, y -(CH2)g-heterociclilo de 3 a 10 miembros; donde cada R4 puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -OH, -SO2N(alquilo C1-4)2, y -C(=O)Otert-butilo.
En realizaciones, R4 se selecciona en cada aparición del grupo que comprende: H, halo, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido.
En las realizaciones, R4 se selecciona en cada aparición del grupo que comprende: H, halo, alquilo C1-6 no sustituido y cicloalquilo C3-8 no sustituido.
Preferiblemente, R4 es H, flúor o Me.
R5 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -(CH2)f-arilo C6-10, -(CH2)d-heteroarilo de 5 a 10 miembros, y -(CH2)g-heterociclilo de 3 a 10 miembros; en donde cada R5 puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -NH2, -N(alquilo ^ -4)2, -OH, -SO2N(alquilo ^ -4)2, -NHC(=O)Otert-butilo y - C(=O)Otert-butilo. R5 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, y cicloaquilo C3-8; en el que cada R5 puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno o dos grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: -NH2, -OH, - SO2N(alquilo ^ -4)2, -NHC(=O)Otert-butilo y -C(=O)Otert-butilo.
R5 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, -OH, metilo, propilo, metilamina, etilamina, n-propilamina, isopropilamina, trifluoroetilamina, piperidina, ciclopropilo, ciclopropilamina, -CH2OH, -(CH2)2NHC(=O)Oferf-butilo, metilpirazol, piperazina, y piperazina sustituida con -C(=O)Otert-butilo.
En una realización, R5 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido. Preferiblemente R5 es H.
En una realización, R6 es H, Me, etilo o CF3. En una realización, R6 es H, Me o CF3. En algunas realizaciones R 6 es H.
En otras realizaciones, R7 es alquilo C1-4 o arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros o alquil C1-4 amina o cicloalquilo C3-8. En realizaciones, R7 es /so-propilo, etilamina ciclopropilo, fenilo, metilimidazolilo o piridilo. En realizaciones R7 es cicloalquilo C3-8. Opcionalmente, R7 es ciclopropilo.
En realizaciones, L está ausente, -CH2-, -CH2NH-, -O-, o -OCH2-. En realizaciones, L está ausente. En realizaciones alternativas L es O o NH. En realizaciones, L puede ser -CH2- o -CH2CH2-.
En realizaciones, a es 0 o 1. En realizaciones, a es 0.
En realizaciones, b es 0 o 1. En realizaciones, b es 0.
En realizaciones, d es 0 o 1. En realizaciones, d es 0.
En realizaciones, e es 0 o 1. En realizaciones, e es 0.
En realizaciones, f es 0 o 1. En realizaciones, f es 0.
En realizaciones, g es 0 o 1. En realizaciones, g es 0.
En realizaciones, h es 0, 1 o 2. En realizaciones, h es 0. En realizaciones, h es 1.
En realizaciones, M es Na o K, preferiblemente Na.
Las diversas realizaciones descritas anteriormente para los diversos sustituyentes pueden aplicarse independientemente unas de otras. Estas realizaciones se aplican de manera similar a todos los demás aspectos de la invención que se describen a continuación.
En una realización de la presente invención, el compuesto según la fórmula (I) puede ser un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención se han descrito a lo largo de la presente solicitud como un compuesto o una sal de un compuesto. El experto en la técnica entenderá que un compuesto se puede convertir en una sal y una sal se puede convertir en un compuesto, en otras palabras, el ácido libre o la base libre correspondiente a la sal. Por consiguiente, cuando se divulga un compuesto o cuando se divulga una sal, la presente invención también incluye la correspondiente forma de sal, forma de ácido libre o forma de base libre, según corresponda. Por ejemplo, la divulgación de la siguiente sal también cubre la divulgación del ácido libre correspondiente, que también se muestra a continuación. Esto se aplica a todos los compuestos o sales divulgados en este documento.
Figure imgf000018_0002
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metalobetalactamasas (MBL). Como se discutió anteriormente, muchas bacterias han desarrollado resistencia a los antibacterianos p-lactámicos (BLA) y uno de los principales mecanismos de resistencia es la hidrólisis de BLA por MBL. Los compuestos de la invención abordan este problema. En particular, la inhibición de las MBL bacterianas por los compuestos de Fórmula (I) puede potenciar significativamente la actividad de los BLA cuando uno o más de estos compuestos se administran con un compuesto de la presente invención.
Las infecciones bacterianas que pueden tratarse usando compuestos de Fórmula (I) y composiciones que contienen compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellas causadas por bacterias Gram-negativas o Gram-positivas. Por ejemplo, la infección bacteriana puede ser causada por bacterias de una o más de las siguientes familias; Streptococcus, Acinetobacter, Staphylococcus, Clostridium, Pseudomonas, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Legionella, Neisseria, Enterococcus, Enterobacter, Serratia, Stenotrophomonas, Aeromonas, Mycobacterium, Morganella, Yersinia, Pasteurella, Haemophilus, Citrobacter, Burkholderia, Brucella, o Moraxella.
Ejemplos particulares de bacterias a las que se dirige esta invención incluyen cepas bacterianas en las siguientes familias de bacterias: Escherichia, Acinetobacter, Pseudomonas y Klebsiella.
La infección bacteriana puede, por ejemplo, ser causada por una o más bacterias seleccionadas de Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa o Klebsiella pneumonia.
En un ejemplo de la divulgación, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en la inhibición de la actividad metalobetalactamasa.
En otro ejemplo de la divulgación, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde está implicada la actividad metalobetalactamasa..
En una realización, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno causado por bacterias Gram-positivas aerobias o anaerobias o Gram-negativas aerobias o anaerobias. En una realización, la enfermedad o trastorno es causado por bacterias Gram-positivas productoras de metalobetalactamasas.
En una realización, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de: neumonía, infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario, infecciones intraabdominales, infecciones de la piel y tejidos blandos, infecciones del torrente sanguíneo, septicemia, infecciones intra y posparto, infecciones de prótesis articulares, endocarditis, meningitis bacteriana aguda y neutropenia febril.
En una realización, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de: neumonía adquirida en la comunidad, neumonía nosocomial (adquirida en el hospital/adquirida en un ventilador), infecciones del tracto respiratorio asociadas con fibrosis quística, bronquiectasias sin fibrosis quística, EPOC, infección del tracto urinario, infecciones intraabdominales, infección de piel y tejidos blandos, bacteriemia, septicemia, infecciones intra y posparto, infecciones de prótesis articulares, endocarditis, meningitis bacteriana aguda y neutropenia febril.
En una realización, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de: neumonía adquirida en la comunidad, neumonía nosocomial (adquirida en el hospital/adquirida en un ventilador), infecciones del tracto respiratorio asociadas con fibrosis quística, neumonía no bronquiectasias por fibrosis quística, EPOC, infección del tracto urinario, infecciones intraabdominales, infección de piel y tejidos blandos, bacteriemia y septicemia.
En realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método de tratamiento, en donde el compuesto se administra en combinación con uno o más b La .
La administración del compuesto o compuestos de Fórmula (I) puede ser junto con uno o más BLA que están todos presentes en la misma forma de dosificación o puede darse el caso de que uno o más BLA se presenten en formas de dosificación separadas y uno o más más compuestos de Fórmula (I) se presentan en formas de dosificación separadas. En una realización preferida, un tratamiento antibacteriano eficaz consistirá en un compuesto de Fórmula (I) y un BLA. El BLA será preferiblemente meropenem. En otra realización preferida, el compuesto de Fórmula (I) se coadministra con el BLA, que puede ser preferiblemente meropenem, en una formulación única, es decir, una forma de dosificación única.
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en formas de dosificación que son adecuadas para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), o pueden ser adecuados para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas). Otras formas de dosificación adecuadas también incluyen las destinadas a la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa estéril). o solución oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como supositorio para dosificación rectal). En una realización preferida, se prefiere la administración oral o intravenosa, siendo la más preferida la administración intravenosa.
Las formulaciones de dosificación oral pueden contener, junto con el compuesto activo, uno o más de los siguientes excipientes: diluyentes, lubricantes, aglutinantes, desecantes, edulcorantes, saborizantes, colorantes, agentes humectantes y agentes efervescentes.
Si la MBL y el BLA se presentan en formas de dosificación separadas, estas pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por lo general, se prefiere administrar la MBL (es decir, el compuesto de fórmula (I) de la invención) y el BLA (es decir, el compuesto antibacteriano) en una sola forma de dosificación. Preferiblemente, esta es una forma de dosificación intravenosa, y más preferiblemente es una forma de dosificación sólida. Se prefieren particularmente las tabletas, cápsulas y capsuletas.
El proceso de poner en contacto una célula, o de hecho otro material biológico o muestras, que contienen bacterias con compuestos de la invención significa efectivamente exponer bacterias a compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de las metalobetalactamasas y, por lo tanto, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad in vitro de las metalobetalactamasas bacterianas. Este método comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o poner en contacto una célula con una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o un compuesto farmacéuticamente aceptable. sal, hidrato o solvato del mismo.
En consecuencia, en un aspecto de la invención, se proporciona un método para inhibir la actividad in vitro de las metalobetalactamasas bacterianas, comprendiendo el método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; o poner en contacto una célula con una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el agente antibacteriano es un carbapenem. Ejemplos no limitantes de carbapenems incluyen: meropenem, faropenem, imipenem, ertapenem, doripenem, panipenem/betamipron y biapenem así como razupenem, tebipenem, lenapenem y tomopenem.
La presente invención también proporciona un método para inhibir la infección bacteriana, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con un agente antibacteriano adecuado. El contacto de la célula se produce in vitro.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o un producto farmacéutico que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana. El tratamiento puede ser curativo o preventivo, es decir, profiláctico. En una realización preferida, el tratamiento es curativo; esto significa que el tratamiento reduce el nivel general de infección bacteriana.
Otro ejemplo de la divulgación proporciona un kit de partes que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un BLA. El kit se puede proporcionar junto con las instrucciones de uso en el tratamiento de infecciones bacterianas y/o el envase que proporciona la dosis combinada del compuesto de Fórmula (I) y el BLA.
Los términos químicos usados en la memoria descriptiva tienen sus significados generalmente aceptados en la técnica.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada y análogos de los mismos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Las referencias a grupos alquilo individuales como "propilo" son específicas solo para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada como "isopropilo" son específicas solo para la versión de cadena ramificada. De manera similar, un alquilo C4 puede ser butilo de cadena lineal, butilo secundario (sec-butilo) o butilo terciario (tert-butilo). Cada vez que aparece, el término puede tener cualquier significado dentro de la definición anterior, independientemente de cualquier otro uso del término. El mismo comentario se aplica a otros términos definidos en esta especificación que se usan en múltiples ocasiones y que, por lo tanto, se eligen de forma independiente en cada ocasión dentro del significado general definido.
Para evitar dudas, el término "cicloalquilo C3-8 " significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo; y el término "cicloalquenilo C3-8" significa un anillo de hidrocarburo que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, como 3-ciclohexen-1-ilo o ciclooctenilo.
El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye especies monovalentes y especies divalentes. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En realizaciones particulares, un arilo es fenilo.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
El anillo heterocíclico puede ser saturado, insaturado o aromático. Las especies heterocíclicas aromáticas se denominan generalmente anillos de heteroarilo.
El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa uno o varios sistemas anulares heterocíclicos monocíclicos, fusionados, con puente o espirobicíclicos, no aromáticos, saturados o parcialmente saturados. El término heterociclilo incluye especies monovalentes y especies divalentes. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 (de manera adecuada de 3 a 7) átomos en el anillo, con de 1 a 5 (de manera adecuada 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, de manera adecuada de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos en el anillo, de manera adecuada de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos bicíclicos heterocíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o puenteados. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos tales como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos típicos que contienen azufre incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidrooxatiolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidrooxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidrooxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrooxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO2 también se incluyen. Ejemplos incluyen las formas de sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo tales como tetrahidrotieno 1,1 -dióxido y tiomorfolinilo 1,1 -dióxido. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que lleva 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilo particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo 1,1-dióxido, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo 1,1-dióxido, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como apreciaría el experto en la técnica, cualquier heterociclo puede estar unido a otro grupo a través de cualquier átomo adecuado, como un átomo de carbono o nitrógeno. Sin embargo, la referencia en este documento a piperidino o morfolino se refiere a un anillo de piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo que está unido a través del nitrógeno del anillo.
Por "sistemas de anillos puenteados" se entiende sistemas de anillos en los que dos anillos comparten más de dos átomos, véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas 131­ 133, 1992. Ejemplos de sistemas de anillos de heterociclilo puenteados incluyen aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3.2.1]octano y quinuclidina.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" significa un anillo aromático mono, bi o policíclico que incorpora uno o más (por ejemplo, 1 a 4, particularmente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término heteroarilo incluye especies monovalentes y especies divalentes. Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo, y más normalmente de cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, por ejemplo una estructura bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo, un único heteroátomo. En una realización, el anillo de heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos de heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluidos los sustituyentes del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, benzisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3 b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]piranilo, 5H-pirido[2,3-d]oxazinilo, 1H-pirazolo[4,3-d]oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. "Heteroarilo" también cubre sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos parcialmente aromáticos en los que al menos un anillo es un anillo aromático y uno o más de los otros anillos es un anillo no aromático, saturado o parcialmente saturado, siempre que al menos un anillo contenga uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1, 3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1, 2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]oxazinilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, per no se limitan a, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
Se prefieren los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros.
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que componen los compuestos de fórmula I se eligen típicamente de modo que el peso molecular del compuesto de fórmula I no exceda de 1000. Más usualmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 900, por ejemplo, inferior a 800, inferior a 700, inferior a 650 o inferior a 600. Más preferiblemente, el peso molecular es inferior a 550 y, por ejemplo, es 500 o inferior.
La invención contempla sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales con cationes del Grupo 1 (por ejemplo Na+), cationes del grupo II (por ejemplo, K+) o sales de amonio (por ejemplo NH4+). Los compuestos de la presente invención también pueden formar una sal de clorhidrato, una sal de fosfato o sales de otros ácidos inorgánicos cuando está presente un nitrógeno básico en el compuesto de la invención. Las sales también pueden incluir las sales de adición de ácido y de base de los compuestos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, hemisulfato y sales de hemicálcico. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use" by Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden prepararse, por ejemplo, mediante uno o más de los siguientes métodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de la invención con el ácido o la base deseados;
(ii) eliminando un grupo protector lábil a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de la invención o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, utilizando el ácido o la base deseados; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de la invención en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Estos métodos se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I), pueden existir en algunas circunstancias en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen todas esas formas.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición de sus átomos se denominan "isómeros".
Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, se le conoce como compuesto quiral. Un compuesto quiral puede existir en forma de uno o ambos de su par de enantiómeros (en el caso de un solo centro quiral). Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando hay más de un centro quiral en una molécula, el número de estereoisómeros concebibles es 2n donde n es el número de centros quirales; la única excepción es la existencia de simetría en la molécula que conduce a una reducción en el número de isómeros del máximo de 2n.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)-individuales o como mezclas de los mismos.
Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z).
Debe entenderse que la presente invención abarca todas las formas isoméricas y mezclas de las mismas que poseen actividad inhibidora de metalobetalactamasas.
Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase discusión en "Advanced Organic Chemistry", 7th edition J. March, John Wiley y Sons, Nueva York, 2013).
Los compuestos de Fórmula I que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia aquí a un compuesto de fórmula I que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico); esto se describe en libros de texto generales tales como Advanced Organic Chemistry, by J.March mencionado anteriormente. Los N-óxidos se pueden preparar en una variedad de formas que son conocidas por los expertos en la técnica; por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de amina con ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en un disolvente como el diclorometano.
La presente invención también abarca compuestos de la invención como se definen aquí que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D), y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; y O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y18O; y similares. De manera similar, se pueden utilizar variantes isotópicas de N, S y P Síntesis y ejemplos
Los siguientes compuestos representan ejemplos de compuestos que pueden sintetizarse de acuerdo con la invención. Algunos de los compuestos también se probaron en un ensayo biológico y los resultados se presentan a continuación. Los compuestos muestran actividad como inhibidores de metalobetalactamasas y, por tanto, tienen utilidad en el tratamiento de infecciones, particularmente infecciones resistentes a antibióticos.
Experimentales generales
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron utilizando un sintetizador de microondas Biotage Initiator+™ en viales sellados.
A lo largo de este documento se han utilizado las siguientes abreviaturas:
Bn - bencilo
Boc - ferf-butiloxicarbonilo
Cbz - carboxibencilo
DCM - diclorometano
DME - 1,2-dimetoxietano
DMF- W,N-dimetilformamida
DMSO - dimetilsulfóxido
HBTU - W,W,W,N-tetrametil-0-(1H-benzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato Hoveyda-Grubbs Catalyst® 2a generación - dicloro[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno](2-/so-propoxifenilmetileno)rutenio(N)
NMP -1 -metil-2-pirrolidinona
Pd(dppf)Cl2 -[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)
SEM - 2-(trimetilsilil)etoximetilo
TFA - ácido trifluoroacético
THF - tetrahidrofurano
XPhos Pd G2 - cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) Métodos analíticos
Todos los espectros RMN 1H y 19F se obtuvieron en un Bruker AVI 500 con QNP de 5 mm. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (8) y se refieren al disolvente. Constantes de acoplamiento j se expresan en hercios (Hz).
LC-MS se obtuvieron en un Waters Alliance ZQ (Métodos A, B, C y E) o Waters Acquity H-class UPLC (Método D) utilizando los métodos que se detallan a continuación. Las longitudes de onda fueron 254 y 210 nm.
Método A
Columna: YMC-Triart C18, 2,0 * 50 mm, 5 μm. Tasa de flujo: 0,8 ml/min. Volumen de inyección: 6 μl
Fase móvil: A = agua, B = acetonitrilo, C = 1:1 agua:acetonitrilo 1,0% ácido fórmico
Figure imgf000024_0001
Método B
Columna: YMC-Triart C18, 2,0 * 50 mm, 5 μm. Tasa de flujo: 0,8 ml/min. Volumen de inyección: 6 μl
Fase móvil: A = agua, B = acetonitrilo, C = 1:1 agua: acetonitrilo 1,0% amoníaco (ac.)
Figure imgf000024_0002
Método C
Columna: YMC-Triart C18, 2,0 * 50 mm, 5 μm. Tasa de flujo: 0,8 ml/min. Volumen de inyección: 6 μl
Fase móvil: A = agua, B = acetonitrilo, C = 1:1 agua:acetonitrilo 1,0% ácido fórmico
Figure imgf000024_0003
Método D
Columna: CSH C18, 2,1 * 100 mm, 1,7 |jm. Tasa de flujo: 0,6 ml/min. Volumen de inyección: 5 |jl
Fase móvil: A = agua 0,1% ácido fórmico, B = acetonitrilo 0,1% ácido fórmico
Figure imgf000025_0001
Método E
Columna: YMC-Triart C18, 2,0 * 50 mm, 5 jim. Tasa de flujo: 0,8 ml/min. Volumen de inyección: 6 j l
Fase móvil: A = agua, B = acetonitrilo, C = 1:1 agua: acetonitrilo 1,0% amoníaco (ac.)
Figure imgf000025_0002
La cromatografía de HPLC preparativa se llevó a cabo usando un Colector de Fracción Dirigida por Masas Waters Auto Lynx usando los métodos que se detallan a continuación.
Método A
Columna: CSH C18, 30 * 100 mm, 5 jim. Tasa de flujo: 80 ml/min. Volumen de inyección: 2500 jl. Tiempo de ejecución: 6,5 minutos (rango de gradiente inferior) luego 1,25 minutos 95 % (% B en A).
Fase móvil A = agua 0,1% ácido fórmico, B = acetonitrilo 0,1% ácido fórmico
Figure imgf000025_0003
Intermedio 1: [(Benciloxi)carbonil]({[4-(dimetiliminiumil)-1,4-dihidropiridin-1-il]sulfonil})azanida
Figure imgf000026_0001
Una solución de alcohol bencílico (12,0 ml, 116 mmol) en DCM (200 ml) se enfrió a 0 °C seguido de la adición gota a gota de isocianato de clorosulfonilo (10,0 ml, 115 mmol). Después de agitar a 0°C durante 10 min, se añadió en porciones 4-(dimetilamino)piridina (28,0 g, 230 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con agua (3 * 200 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (33,9 g, 96%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 58,44-8,52 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,23 (s, 6 H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,54 min, m/z = 336,0 [M+H]+.
Intermedio 2: tert-Butoxicarbonil-[(4-dimetiliminio-1-piridil)sulfonil]azanida
Figure imgf000026_0002
Una solución de tert-butil alcohol (4,41 ml, 46,1 mmol) en DCM (100 ml) se enfrió a 0°C seguido de la adición gota a gota de clorosulfonil isocianato (4,0 ml, 46,1 mmol). Después de agitar a 0°C durante 10 min, se añadió en porciones 4-(dimetilamino)piridina (11,3 g, 92,1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con agua (3 * 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (7,32 g, 53%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 58,42-8,48 (m, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 3,22 (s, 6 H), 1,26 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,10 min, m/z = 302,1 [M+H]+.
Intermedio 3: [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio
Figure imgf000026_0003
Paso A: 1-(bencenosulfonil)-3-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Una solución de diisopropilamina (11,7 ml, 83,5 mmol) en THF anhidro (150 ml) se enfrió a -78 °C seguido de la adición gota a gota de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 26,7 ml, 66,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 min, se dejó calentar a -10°C y luego se enfrió inmediatamente a -78°C. Luego se añadió gota a gota una solución de 1-(bencenosulfonil)-3-bromo-1H-pirrol (15,9 g, 55,6 mmol) en THF anhidro (50 ml). Después de agitar a -78 °C durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (14,3 ml, 100 mmol) en THF anhidro (50 ml) durante un período de 90 minutos y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora más. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) antes de dejar que alcanzara la temperatura ambiente. Después de diluir la mezcla con más solución saturada de cloruro de amonio (100 ml), el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera (l00 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) para dar el producto deseado como un aceite color naranja (14,4 g, 62%).
Se aisló material adicional por repurificación de fracciones mixtas que salieron directamente de la primera columna por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (5,84 g, 25%).
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,88-7,92 (m, 2H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,56 (d,y=3,47 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 5H), 6,39-6,42 (m, 1H), 5,27 (s, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 4,03 min, m/z = 419,9/421,9 [M+H]+.
Paso B: 3-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
A una solución de 1-(bencenosulfonil)-3-bromo-1/7-pirrol-2-carboxilato de bencilo (20,2 g, 48,1 mmol) en THF anhidro (150 ml) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 57,7 ml, 57,7 mmol) gota a gota, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (200 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) seguido de cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:DCM, gradiente de elución de 90:10 a 0:100) seguido de cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:THF, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) para dar el producto deseado como un aceite incoloro que solidificó al reposar (10,27 g, 76%).
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 59,31 (br s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 6,84 (t,y=3,15 Hz, 1H), 6,34 (t,y=2,84 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,52 min, m/z = 278,1/280,1 [M - H]-.
Paso C: [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio
Una solución de 3-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (10,27 g, 36,7 mmol) en THF anhidro (100 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de nitrógeno seguido de la adición en porciones de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 2,20 g, 55,0 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 5 min, se añadió [(benciloxi)carbonil]({[4-(dimetiliminiumil)-1,4-dihidropiridin-1-il]sulfonil})azanida (13,5 g, 40,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentfo a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a 0 °C, la reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (100 ml), se concentró bajo presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo:metanol, gradiente de elución de 50:50:0 a 0:100:0 a 0:90:10) para dar el producto deseado como un sólido color bronce (10,5 g, 56%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 57,51-7,56 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 9H), 6,18 (d, y=3,15 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,85 (s, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,31 min, m/z = 491.0/493.0 [M - H]-.
Intermedio 4: clorhidrato de bencil-3-(4-piperidil)-1H-pirrol-2-carboxilato
Figure imgf000027_0001
Paso A: 4-(2-benciloxicarbonil-1H-pirrol-3-il)piperidina-1-carboxilato de te/f-butilo
A una una solución de tert-4-etinilpiperidina-1-carboxilato de -butilo (422 μl, 4,78 mmol) y 2-isocianoacetato de bencilo (1,26 g, 7,17 mmol) en NMP anhidro (10 ml) bajo argón, se añadió carbonato de plata (132 mg, 478 pmol) y el reacción se calentó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml) y luego con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 75:25) para dar el producto deseado como una goma incolora (740 mg, 40%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,97 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H), 6,85 (t, j=2,8 Hz, 1H), 6,15 (t, j=2,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 2,60-2,80 (m, 2H), 1,81 (br d, j=12,6 Hz, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,95 min, m/z = 385,2 [M+H]+
Paso B: clorhidrato de bencil-3-(4-piperidil)-1H-pirrol-2-carboxilato
Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (4,72 ml, 18,9 mmol) a una solución de 4-(2-benciloxicarbonil-1H-pirrol-3-il)piperidina-1-carboxilato de fe/t-butilo (850 mg, 2,21 mmol) en DCM (5 ml, con unas gotas de metanol) a temperatura ambiente. Después de 18 horas, todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (697 mg, 98%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 11,73 (br s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 7,49-7,30 (m, 5H), 6,94 (t, j=2,4 Hz, 1H), 6,10 (t, y=2,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,35-3,24 (m, 3H), 2,88-2,75 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H).
LC-MS (Método A): TR = 2,25 min, m/z = 285,2 [M+H]+.
Intermedio 5: Clorhidrato de bencil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(4-piperidil)pirrol-2-carboxilato
Figure imgf000028_0001
Paso A: ferf-6uf//-4-[2-benciloxicarbonil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-3-il]piperidina-1-carboxilato, sal de sodio Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 2,34 g, 48,9 mmol) a THF (50 ml) y se enfrió a -10 °C bajo nitrógeno. Una vez enfriado, se añadió lentamente a la mezcla 4-(2-benciloxicarbonil-1H -pirrol-3-il)piperidin-1-carboxilato de fe/f-butilo (6,26 g, 16,3 mmol) disuelto en THF (30 ml). Una vez que se completó la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos antes de enfriarla a -10 °C. Se añadió en porciones N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (4,47 g, 17,9 mmol) manteniendo la temperatura a -10°C. Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó a -10 °C durante 1 hora, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La reacción se ianctivó cuidadosamente con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente hasta que quedaron aproximadamente 10 ml de acetato de etilo. La mezcla se diluyó con éter dietílico (100 ml) para dar un sólido que se agitó durante 10 minutos antes de filtrar para dar el producto deseado como un sólido color marrón (4,6 g, 38%). Esto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
LC-MS (Método B): TR = 3,24 min, m/z = 596,5 [M - H]-.
Paso B: Clorhidrato de bencil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(4-piperidil)pirrol-2-carboxilato
ferf-6uf//-4-[2-benciloxicarbonil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-3-il]piperidin-1-carboxilato, sal de sodio (4,6 g, 7,70 mmol) se añadió a HCl 4 M en 1,4-dioxano (20 ml).) y se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (20 ml) y se filtró. A continuación, el filtrado se diluyó con éter dietílico para dar un sólido que se secó por filtración al vacío mientras se cubría con una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado como un sólido color amarillo (3,70 g, 81%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,65 (br s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 7,50 (br d, J=6,9 Hz, 2H), 7,3-7,4 (m, 9H), 6,12 (br s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,1-3,0 (m, 1H), 2,7-2,6 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 4H).
LC-MS (Método B): TR = 3,24 min, m/z = 498,2 [M+H]+.
Intermedio 6: {[3-bromo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}[(tertbutoxi)carbonil]azanida dede sodio y {[3-bromo-2-(2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}[(tert-butoxi)carbonil]azanida de sodio
Figure imgf000029_0001
Paso A: 5-(3-Bromo-1 H-pirrol-2-il)-1 H-tetrazol
Se añadió azida de sodio (1,08 g, 16,6 mmol) a una mezcla de 3-bromo-1/7-pirrol-2-carbonitrilo (1,42 g, 8,3 mmol) y cloruro de zinc (570 mg, 4,2 mmol) en propan-2 - ol (20 ml) y agua (40 ml) y la solución resultante se calentó a 100 °C durante 17 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se recargó con azida de sodio (1,08 g, 16,6 mmol) y se calentó a 100°C durante 17 horas más. La mezcla de reacción se recargó con azida de sodio (1,08 g, 16,6 mmol) y se calentó a 100°C durante 20 horas más. La mezcla de reacción se recargó con azida sódica (500 mg, 8,0 mmol) y se calentó a 100°C durante 20 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con una solución que contenía una mezcla de hidróxido de sodio (8,36 g) y nitrito de sodio (11,04 g) en agua (80 ml). La solución resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). La capa acuosa se recogió, se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se enfrió a 0 °C y se acidificó con la adición gota a gota de HCl(ac) 6 M (pH 14 a pH 1). La solución resultante se agitó durante 30 minutos y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x40 ml). Los extractos orgánicos se combinaron con la capa orgánica original, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Se añadió DMF (30 ml) al filtrado y se eliminó el acetato de etilo bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como una solución en d Mf. El producto se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS (Método E): Rt = 1,19 min, m/z = 212.1/214.1 [M - H]-.
Paso B: 5-(3-Bromo-1H-pirrol-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-tetrazol y 5-(3-bromo-1H-pirrol-2-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-tetrazol
Se añadieron carbonato de potasio (5,04 g, 36,8 mmol) y 2-(clorometoxietil)trimetilsilano (2,19 ml, 12,5 mmol) a una solución de 5-(3-bromo-1H-pirrol-2-il)-1 H-tetrazol (1,78 g, 8,3 mmol, rendimiento cuantitativo supuesto del Paso A) en DMF (30 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó con agua (60 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con una solución 1:1 de salmuera y agua (2 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el material crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, gradiente de 0-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de isómeros (1,08 mg, 38 %).
LC-MS (Método A): Rt = 3,44 min, m/z = 342,1/344,1 [M - H]- y Rt = 3,58 min, m/z = 342.1/344.1 [M - H]-.
Paso C: {[3-bromo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}[(tert-butoxi)carbonil]azanida y {[3-bromo-2-(2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}[(tert-butoxi) carbonil] azanida de sodio
Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 109 mg, 2,7 mmol) a una solución de 5-(3-bromo-1H-pirrol-2-il)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-tetrazol y 5-(3-bromo-1H- pirrol-2-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-tetrazol (625 mg, 1,82 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió tert-Butoxicarbonil-[(4-dimetiliminio-1-piridil)sulfonil]azanida (657 mg, 2 ,18 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 70°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se inactivó con agua (10 ml) y los compuestos orgánicos volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La solución acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el material crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/éter de petróleo y luego 0-20 % de metanol/acetato de etilo) para dar la mezcla de productos deseada como un sólido blanquecino (514 mg, 52 %).
LC-MS (Método A): Rt = 3,29 min, m/z = 521,1/523,1 [M - H]- y Rt = 3,90 min, m/z = 521.1/523.1 [M - H]-.
Intermedio 7: 3-(tert-butilsulfamoil)-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000030_0001
Paso A: Cloruro de 1-(bencenosulfonil)pirrol-3-sulfonilo
Una solución de 1-(bencenosulfonil)pirrol (10 g, 48,3 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se enfrió a 0°C seguido de la adición gota a gota de ácido clorosulfónico (6,43 ml, 96,5 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (3,87 ml, 53,1 mmol) seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Se añadió cloruro de tionilo adicional (704 μl, 9,65 mmol) seguido de calentamiento hasta reflujo durante 1 hora más. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de hielo (500 g). El sólido precipitado se aisló mediante filtración al vacío en un embudo sinterizado, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido color marrón oscuro (12 ,1 g, 82%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 8,0-8,0 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,26 (dd, /=2,4, 3,3 Hz, 1H), 7,17 (dd,_/=1,6, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (dd, /=1,6, 3,2 Hz, 1H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,51 min, m/z = 304,1/306,1 [M - H]-.
Paso B: N-ted-butil-1H-pirrol-3-sulfonamida
A una solución de cloruro de 1-(bencenosulfonil)pirrol-3-sulfonilo (12,1 g, 39,6 mmol) en THF (40 ml) se le añadió tert-butilamina (10,4 ml, 98,9 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (80 ml), seguido de la adición de monohidrato de hidróxido de litio (4,15 g, 98,9 mmol) y se calentó a 70 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCl(ac) 2 M y se sometió a partición con acetato de etilo (100 ml). La mezcla bifásica se filtró a través de Celite®, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido color marrón (6,12 g, 76%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,35 (br s, 1H), 7,2-7,2 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6 ,8-6,8 (m, 1H), 6,29 (dt,/=1,6, 2,7 Hz, 1H), 1,09 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,05 min, m/z = 201.3 [M - H]-.
Paso C: 1-bencil-N-tert-butil-pirrol-3-sulfonamida
una solución de N-tert-butil-1H-pirrol-3-sulfonamida (3,0 g, 14,8 mmol) en THF anhidro (30 ml) se enfrió a 0°C seguido de la adición de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 712 mg, 17,80 mmol). Después de agitar a 0°C durante 5 min, se añadió bromuro de bencilo (2,64 ml, 22,3 mmol) antes de dejar calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de enfriar a 0°C, la mezcla se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (40 ml) y el sólido se aisló y se secó por filtración al vacío para dar el producto deseado como un sólido color bronce (2,92 g, 67%).
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 87,3-7,4 (m, 3H), 7,18 (t, /=2,0 Hz, 1H), 7,1-7,1 (m, 2H), 6,6-6,7 (m, 1H), 6,45 (dd,/=1,7, 3,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 1,26 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,26 min, m/z = 291,3 [M - H]-.
Paso D: 1-bencil-3-(tert-butilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de tert-butilo
Una solución de 1-bencil-N-tert-butil-pirrol-3-sulfonamida (2,92 g, 10,0 mmol) en THF anhidro (60 ml) se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno seguido de la adición gota a gota de solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 9,99 ml, 25,0 mmol). Después de agitar a -78°C durante 30 min, una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (2,75 ml, 12,0 mmol) se añadió gota a gota en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 4 horas, luego se inactivó mediante la adición gota a gota de solución de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 60:40) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (2,93 g, 75%). 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,3-7,3 (m, 3H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,74 (d, /=2,8 Hz, 1H), 6,72 (d, /=2,8 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,24 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,87 min, m/z = 391,3 [M - H]-.
Paso E: 3-(te/f-butilsulfamoil)-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de tert-butilo
A una suspensión de 1-bencil-3-(te/t-but¡lsulfamo¡l)p¡rrol-2-carbox¡lato de tert-butilo (500 mg, 1,27 mmol), hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (179 mg, 127 pmol) y paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 136 mg, 64 pmol) en etanol (20 ml) se añadió formiato de amonio (803 mg, 12,7 mmol) seguido de calentamiento a 50 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, luego a reflujo durante 3 horas. Se añadió más formiato de amonio (803 mg, 12,7 mmol) seguido de calentamiento a reflujo durante la noche. Se añadieron más hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (179 mg, 127 μmol), paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 136 mg, 63,69 μmol) y formiato de amonio (803 mg, 12,7 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en DCM (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 40:60) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (200 mg, 52%).
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 59,21 (br s, 1H), 6,83 (t, j=2,9 Hz, 1H), 6,75 (t, J=2,9 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,22 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,29 min, m/z = 301.3 [M - H]-.
Intermedio 8 : 1-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-1H-¡m¡dazol-4-sulfonamida
Figure imgf000031_0001
A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)an¡l¡na (500 mg, 2,28 mmol) y piridina (369 μl, 4,56 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de 1-metil-1H-im¡dazol-4-sulfon¡lo (453 mg, 2,51 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido se aisló por filtración para dar el producto deseado como un sólido de color rosa pálido (677 mg, 82%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 10,46 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,26 (s, 12H).
LC-MS (Método B): Rt = 2,16 min, m/z = 364,2 [M+H]+.
Intermedio 9: te/t-butN-N-(2-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]sulfamoil}et¡l)carbamato
Figure imgf000031_0002
Paso A: N-(4-Bromofenil)-2-(1,3-dioxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-isoindol-2-¡l)etano-1-sulfonam¡da
A una solución de 4-bromoanilina (1,05 g, 6,12 mmol) en cloroformo (10 ml) se le añadió 2-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-¡soindol-2-il)etano-1-sulfon¡lo (500 mg, 1,83 mmol) en porciones y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se añadió piridina (148 μl, 1,83 mmol) y se agitó durante 24 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua (50 ml), HCl(ac) 2 M (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró hasta sequedad. El residuo se recristalizó en etanol, se filtró y se lavó con éter de petróleo para dar el producto deseado en forma de cristales color crema (534 mg, 71%).1
1H RMN (500 MHz, CDCls) 57.86 (dd, j= 3 ,1,5,3 Hz, 2H), 7,76 (dd, j= 3 ,1,5,3 Hz, 2H), 7,44 (d, j=8,7 Hz, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 4,07 (t, j=5,9 Hz, 2H), 3,46 (t, j=5,9 Hz, 2H). LC-MS (Método B): Rt = 2,58 min, m/z = 407.1/409.1 [M - H]-. Paso B: N-{2-[(4-bromofenil)sulfamoil]etil}carbamato de tert-butilo
a una solución de N-(4-bromofenil)-2-(1,3-d¡oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-¡l)etano-1-sulfonamida (534 mg, 1,30 mmol) en etanol (10 ml) a 80 °C, se añadió hidrato de hidrazina (140 μl, 1,44 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con etanol. Los filtrados se concentraron hasta sequedad y el residuo se suspendió en DCM (30 ml) antes de agregar dicarbonato de di-tert-butilo (344 μl, 1,50 mmol) y agitar a 20 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 50:50) para dar el producto deseado como un sólido blanco (412 mg, 84%).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 87.48-7.40 (m, 3H), 7.19 (br d, j=8,4 Hz, 2H), 5,04 (br s, 1H), 3,60 (q, j=5,8 Hz, 2H), 3,26­ 3,19 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
LC-MS (Método B): Rt = 2,83 min, m/z = 377,2/379,2 [M - H]-
Paso C: tert-but/l-N-(2-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfamoil}etil)carbamato
Una solución de N-{2-[(4-bromofenil)sulfamoil]etil}carbamato de tert-butilo (254 mg, 670 pmol), bis(pinacolato)diboro (340 mg, 1,34 mmol) y acetato de potasio (197 mg, 2,01 mmol) en 1,4 -dioxano anhidro (20 ml) se agitó bajo argón durante 10 minutos antes de la adición de Pd(dppf)Ch (24,5 mg, 33,5 pmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 18 horas, luego se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, concentraron hasta sequedad y se purificaron por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 60:40) para dar el producto crudo como una goma clara (rendimiento crudo 364 mg).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 87.78 (d, j=8,4 Hz, 2H), 7,25-7,16 (m, 3H), 5,04 (brt, j=6,1 Hz, 1H), 3,58 (br d, j=4,9 Hz, 2H), 3,29-3,19 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).
LC-MS (Método B): Rt = 3,29 min, m/z = 425,4 [M - H]-.
Intermedio 10: N-[(tert-butoxi)carbonilo]-N-[1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]carbamato de tert-but/lo
Figure imgf000032_0001
Paso A: N-(4-bromo-1-metil-bencimidazol-2-il)-N-tert-butoxicarbonil carbamato de tert-butilo
A una suspensión agitada de 4-bromo-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-amina (725 mg, 3,21 mmol) en DCM (10 ml) se añadió trietilamina (447 μl, 3,21 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (1,54 g, 7,06 mmol). Una vez que cesó la efervescencia, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (10 ml) y se lavó con agua (3 x 10 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró hasta sequedad y se trituró con éter de petróleo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (1, 12 g, 81%).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 87.48 (d, j=7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, j=7,6 Hz, 1H), 7,19 (t, j=7,9 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,42 (s, 18H).
Paso B: N-[(tert-butoxi)carbonilo]-N-[1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]carbamato DE tert-but/lo
una solución de N-(4-bromo-1-metil-bencimidazol-2-il)-N-tert-butoxicarbonil carbamato de tert-butilo (388 mg, 910 pmol), bis(pinacolato)diboro (347 mg, 1,37 mmol), acetato de potasio (268 mg, 2,73 mmol) y Pd(dppf)Ch (40 mg, 55 μmol) en DME (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a 90 °C mediante irradiación con microondas durante 8 horas. La reacción se recargó con más Pd(dppf)Ch (40 mg, 55 μmol) y bis(pinacolato)diboro (347 mg, 1,37 mmol) y se calentó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se suspendió en éter dietílico y se filtró a través de Celite®. El filtrado se evaporó hasta sequedad y luego se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, elución en gradiente de 100:0 a 70:30) para dar el producto deseado como un sólido blanco (272 mg, 63%).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 = 7.80 (dd, j=7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, j=8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, j=8,1, 7,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,42 (s, 18H), 1,39 (s, 12H).
Intermedio 11: N-tert-butoxicarbonil-N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]carbamato de tert-but/lo
Figure imgf000033_0001
Paso A: N-(6-bromo-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡din-2-¡l)-N-terf-butox¡carbon¡l-carbamato de tert-butilo
A una suspensión agitada de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡d¡n-2-am¡na (1,00 g, 4,69 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió trietilamina (720 μl, 5,16 mmol) y 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (29 mg, 235 μmol) seguido de dicarbonato de d¡-tert- butilo (2,25 g, 10,3 mmol). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en éter dietílico (20 ml) y se lavó con agua (20 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró hasta sequedad y se trituró con éter de petróleo para dar el producto deseado como un sólido color beige (1,29 g, 66%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,70 (s, 1H), 7,62 (d, j=1,2 Hz, 2H), 1,47 (s, 18H).
Paso B: N-tert-butox¡carbon¡l-N-[6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-2-il]carbamato de tert-butilo
Una solución agitada de Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 60,5 pmol), trifenilfosfina (16 mg, 60,5 μmol) y acetato de potasio (178 mg, 1,81 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a 90 °C durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió una solución de N-(6-bromo-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-2-il)-N-terf-butox¡carbon¡l-carbamato de tert-butilo (500 mg, 1,21 mmol) y bis(pinacolato)diboro (369 mg, 1,45 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y se continuó calentando durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 ml), agua (3 ml) y salmuera (3 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 0 :100 ) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (261 mg, 46%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 58.88 (s, 1H), 7.81 (dd, j=9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, j=8,9, 0,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 18H), 1,37 (s, 12H).
Ejemplo 1 (sal de sodio): ácido 3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-sulfamo¡l-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co, sal de sodio
Figure imgf000033_0002
Paso A: {[3-(6-aminop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[(benc¡lox¡)carbonil]-1 H-pirrol-1-¡l]sulfon¡l}[(benc¡lox¡)carbon¡l]azanida de sodio Una mezcla de [(benc¡loxi)carbon¡l]({2-[(benc¡lox¡)carbon¡l]-3-bromo-1H-p¡rrol-1-¡l}sulfon¡l)azan¡da de sodio (100 mg, 0,19 mmol), ácido 6-aminop¡r¡din-3-borón¡co (33 mg, 0,24 mmol) y carbonato de sodio (64 mg, 0,60 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) y agua (0,5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min, seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 milimoles). La mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, DCM:metanol, gradiente de elución de 100:0 a 80:20) y luego se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado como un sólido color bronce (59 mg, 58%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 57.94 (d, j=1,89 Hz, 1H), 7,53 (dd, j=2,36, 8,67 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, j=3,00, 6,50 Hz, 2H), 7,25-7,35 (m, 9H), 6,63 (br s, 2H), 6,57 (d, j=8,83 Hz, 1H), 6,17 (d, j=3,15 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,85 (s, 2H). LC-MS (Método A): Rt = 2,68 min, m/z = 507,0 [M+H]+.
Paso B: ácido 3-(6-aminop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-sulfamo¡l-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co, sal de sodio
A una solución de {[3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-[(benc¡loxi)carbon¡l]-1H-p¡rrol-1-¡l]sulfon¡l}[(benc¡lox¡)carbon¡l]azan¡da de sodio (59 mg, 0,11 mmol) en metanol (4 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 25 mg, 0,023 mmol) y la suspensión resultante se hidrogenó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a 40°C bajo vacío para dar el producto deseado como un sólido color marrón pálido (17 mg, 51%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 59.06 (br s, 2H), 8.04 (dd, j=0,63, 1,58 Hz, 1H), 7,60 (dd, j=2 ,21,8,51 Hz, 1H), 7,04 (d, j=3,15 Hz, 1H), 6,37 (dd, j=0,95, 8,51 Hz, 1H), 6,13 (d, j=3,15 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H).
LC-MS (Método C): Rt = 1,35 min, m/z = 281,1 [M - H]-.
Ejemplo 1 (ácido libre): ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000034_0001
Paso A: 3-(6-amino-3-piridil)-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo
Una mezcla de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio (2,97 g, 5,76 mmol), ácido 6-aminopiridin-3-borónico (872 mg, 6,32 mmol) y fosfato tribásico de potasio (3,83 g, 18,0 mmol) en 1.4- dioxano (40 ml) y agua (10 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 15 minutos seguido de la adición de XPhos Pd G2 (474 mg, 0,60 mmol). La mezcla resultante se calentó a 45°C en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se añadió ácido 6-aminopiridin-3-borónico adicional (249 mg, 1,81 mmol) seguido de calentamiento a 45°C durante la noche. Se añadieron más ácido 6-aminopiridin-3-borónico (249 mg, 1,81 mmol) y XPhos Pd G2 (474 mg, 0,60 mmol) antes de calentar a 45°C durante 2 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con DCM (30 ml), se aisló por filtración y se purificó por cromatografía en columna (sílice, DCM:amoníaco 1 M en metanol, elución en gradiente de 100:0 a 80:20). El sólido precipitado de las fracciones de la columna limpia se aisló por filtración para dar el producto deseado como un sólido blanco (980 mg, 34%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513.34 (br s, 1H), 7.94 (d, j=1,6 Hz, 1H), 7,88 (br s, 2H), 7,86 (br dd, j=2,2, 9,1 Hz, 1H), 7.4- 7,5 (m, 2H), 7,35 (d, j=3,2 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 8H), 6,88 (d, j= 8,8 Hz, 1H), 6,24 (d, j=2,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,85 (s, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,64 min, m/z = 507,1 [M+H]+.
Paso B: ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico
A una solución de 3-(6-amino-3-piridil)-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (980 mg, 1,93 mmol) en una mezcla de metanol (50 ml) y 1,4-dioxano (50 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 165 mg, 0,77 mmol) y la suspensión resultante se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® seguido de lavado con solución de amoníaco 1 M en metanol (50 ml) y concentración de estos filtrados hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (30 ml), el sólido se aisló y se secó por filtración al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco (445 mg, 81%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-*) 58.20 (br s, 2H), 7.99 (d, j=1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, j=2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, j=3,5 Hz, 1H), 6,50 (d, j= 8,8 Hz, 1H), 6,31 (d, j=3,2 Hz, 1H), 6,29 (br s, 2H).
LC-MS (Método E): Rt = 0,91 min, m/z = 281,2 [M - H]-.
Procedimiento para la conversión de ácido libre a sal de sodio.
A una suspensión de ácido 3-(6-amino-3-piridil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico (500 mg, 1,77 mmol) en una mezcla de etanol (5 ml) y agua (2,5 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (886 μl, 1,77 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, se sometió a azeotropía con etanol (2 x 50 ml) y se secó bajo presión reducida para dar la sal de sodio deseada como un sólido blanquecino (539 mg, 100%).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 58.88 (br s, 2H), 8.03 (dd, j=0,8, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, j=2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, j=3,2 Hz, 1H), 6,35 (dd, j=0,9, 8,5 Hz, 1H), 6,08 (d, j=3,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H).
LC-MS (Método D): Rt = 1,90 min, m/z = 283,0 [M+H]+.
Procedimiento para la conversión de sal de sodio a ácido libre.
Una solución de sal de sodio del ácido 3-(6-amino-3-piridil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico (10 mg, 0,033 mmol) en DMSO (0,04 ml) se diluyó con agua (0,3 ml) seguido de la adición gota a gota de HCl(ac) 2M (0,1 ml, 0,2 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, el sólido precipitado se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con agua (0,2 ml) y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco (4 mg, 43%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 58.19 (br s, 2H), 7.98 (dd,j=0,7, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, j=2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, j=3,2 Hz, 1H), 6,49 (d, j=8,5 Hz, 1H), 6,31 (d, j=3,2 Hz, 1H), 6,25 (br s, 2H).
LC-MS (Método D): Rt = 1,52 min, m/z = 283,0 [M+H]+.
Ejemplos adicionales
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico (ácido libre o sal de sodio) a partir de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 14 (ácido libre): Ácido 3-(2-fluorofenil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000037_0001
Paso A: 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(2-fluorofenil)pirrol-2-carboxilato de bencilo
Una mezcla de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio (200 mg, 0,39 mmol), (ácido 2-fluorofenil)borónico (60 mg, 0,43 mmol) y fosfato de potasio anhidro tribásico (247 mg, 1,16 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) y agua (1,0 ml) burbujeando nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió Xphos Pd G2 (61 mg, 0,08 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 45 °C con radiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con HCl(ac)2M (2 * 10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 -100 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado como un sólido/goma color amarillo (142 mg, 72 %).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 57,42 (d, J=3,15 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 7H), 7,27-7,21 (m, 5H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,27 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,97 (s, 2H).
19 F RMN (471 MHz, DMSO-CÍ6) 5-115,27 (s, 1F).
LC-MS (Método A): Rt = 3,07 min, m/z = 507.1 [M - H]-.
Paso B: Ácido 3-(2-fluorofenil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
A una solución de 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(2-fluorofenil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (142 mg, 0,28 mmol) en metanol (5 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 59 mg, 0,028 mmol) y la suspensión resultante se hidrogenó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® seguido de lavado con metanol (2 x 40 ml) y concentración de los filtrados combinados hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico/éter de petróleo seguido de éter dietílico/pentano, se filtró y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco (8,8 mg, 10 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 59,36 (br s, 2H), 7,38 (td, J=7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 3H), 6,11 (brd, J=1,6 Hz, 1H).
19F RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -114,19 (s, 1F).
LC-MS (Método C): Rt = 6,35 min, m/z = 283,1 [M - H]-.
Ejemplos adicionales
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ácido 3-(2-fluorofenil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico a partir de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3- bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0002
*El paso de acoplamiento Suzuki se realizó bajo calentamiento convencional. fUn lavado con cloruro de amonio acuoso reemplazó el lavado con HCl durante el procesamiento del paso de acoplamiento Suzuki. f fU n lavado con agua reemplazó al lavado con HCl durante la preparación del paso de acoplamiento Suzuki. tPara ayudar a la solubilidad, se usó amoníaco 7 M en metanol como codisolvente en el paso de hidrogenación. ttP a ra ayudar a la solubilidad, se utilizó 1,4-dioxano como codisolvente en el paso de hidrogenación. t t t E l paso de hidrogenación se limitó a un tiempo de reacción de 15 minutos para evitar una desbencilación no deseada.
Ejemplo 34 (sal clorhidrato): Clorhidrato de ácido 3-[4-(Piperidin-4-il)fenil]-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000041_0001
Paso A: [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-(4-{1-[(fe/f-butoxi)carbonil]piperidin-4-il}fenil)-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio
Una mezcla de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio (100 mg, 0,19 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilo ]piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (93 mg, 0,24 mmol) y carbonato de sodio (64 mg, 0,60 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) y agua (0,5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos seguido de adición de Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 milimoles). La mezcla resultante se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, DCM:metanol, gradiente de elución de 100:0 a 90:10) y trituración con éter dietílico para dar el producto deseado como un sólido gris (25 mg, 19%).
1H RMN (500 MHz, METANOL-dt) 57,46 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,18-7,30 (m, 10 H), 7,08-7,11 (m, 2 H), 7,04-7,08 (m, 2 H), 6,19 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,22 (br d, J=12,9 Hz, 2H), 2,89 (br s, 2H), 2,70 (tt, J=3,4, 12,1 Hz, 1H), 1,81 (br d, J=12,6 Hz, 2H), 1,57 (dq, J=4,4, 12,7 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 4,16 min, m/z = 672,2 [M - H]-.
Paso B: clorhidrato de 1-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)-3-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
A una solución de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-(4-{1-[(fe/f-butoxi)carbonil]piperidin-4-il}fenil)-1H-pirrol-1 -il}sulfonil)azanida de sodio (25 mg, 0,036 mmol) en DCM (1,0 ml) se añadió HCl 5 M en propan-2-ol (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida y se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado como un sólido color marrón (21 mg, 94%).
1H RMN (500 MHz, METANOL-d) 57,52 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 5H), 7,22-7,30 (m, 5H), 7,18 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 7,08 (br d, J=6,9 Hz, 2H), 6,32 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,54 (brd, J=11,0 Hz, 2H), 3,18 (br t, J=12,0 Hz, 2H), 2,92 (br t, J=11,7 Hz, 1H), 2,08 (br d, J=13,9 Hz, 2H), 1,93 (br q, J=11,9 Hz, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,06 min, m/z = 574,0 [M+H]+.
Paso C: Clorhidrato de ácido 3-[4-(Piperidin-4-il)fenil]-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico
A una solución de clorhidrato de 1-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)-3-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (21 mg, 0,034 mmol) en metanol (2 ml) se añadió 10 % de paladio sobre carbono (50 % húmedo, 7 mg, 7 ^mol) y la suspensión resultante se hidrogenó en 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, se trituró con éter dietílico y se secó a 40°C bajo vacío para dar el producto deseado como un sólido color marrón claro (11 mg, 85%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,13 (br s, 1H), 8,96 (br s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,20 (br s, 2H), 7,41 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,36 (d, J=3,2 Hz, 1H), 2,99 (br q, J=11,0 Hz, 2H), 2,86 (tt, J =3,0, 12,20 Hz, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 1,81-1,99 (m, 4h ). El multiplete en 2,40-2,60 está parcialmente oscurecido por el pico de DMSO residual.
LC-MS (Método D): Rt = 2,18 min, m/z = 350,2 [M+H]+.
Ejemplos adicionales
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al clorhidrato de ácido 3-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico a partir de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
*El paso de acoplamiento Suzuki se realizó bajo calentamiento convencional. **El paso de acoplamiento Suzuki se realizó como para el ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico (sal de sodio) bajo calentamiento convencional tS e realizó un lavado con HCl(ac) durante la elaboración del paso de acoplamiento Suzuki. t tS e realizó un lavado con cloruro de amonio acuoso durante el procesamiento del paso de acoplamiento Suzuki. tPara ayudar a la solubilidad, se usó amoníaco 7 M en metanol como codisolvente en el paso de hidrogenación. t tS e usó HCl 4M puro en 1,4-dioxano para el paso de desprotección de Boc.
Ejemplo 48 (ácido libre): Ácido 3-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000045_0001
Paso A: 3-[4-(1 -acetilpiperidin-4-il)fenil]-1-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo Se añadió cloruro de acetilo (5,6 μl, 77,9 μmol) a una solución de clorhidrato de 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-[4-(4-piperidil)fenil]pirrol-2-carboxilato de bencilo (50 mg, 82,0 pmol) y trietilamina (40,0 μl, 287 μmol) en DCM (2 ml) y la solución amarilla transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante l7 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado como una goma clara que solidificó al reposar (42 mg, 83%).
1H RMN (500 MHz, METANOL-^) 57,37 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,29-7,19 (m, 11H), 7,17-7,15 (m, 2H), 7,12-7,11 (m, 2H), 6,17 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,70-4,65 (m,1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 2,79 (tt, J=12,2, 3,6 Hz, 1H), 2,72 (td, J=13,0, 2,4 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,67 (qd, J=12,7, 4,3 Hz, 1H), 1,57 (qd, J=12,7, 4,3 Hz, 1H). Un protón está oscurecido por los picos de disolvente residual.
LC-MS (Método A): Rt = 3,43 min, m/z = 616,2 [M+H]+.
Paso B: Ácido 3-[4-(1-acetil-4-piperidil)fenil]-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
A una solución de 3-[4-(1-acetil-4-piperidil)fenil]-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (42,0 mg, 68,2 pmol) en metanol (2 ml) se añadió paladio al 10 %. sobre carbono (50% húmedo, 2 mg, 18,8 μmol) y la suspensión resultante se hidrogenó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite®, se lavó con metanol (2 x 10 ml) y se recogió el filtrado, se concentró bajo presión reducida, se trituró con éter dietílico (3 x 5 ml) y se secó bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (19 mg, 57 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 59,06 (br s, 2H), 7,42 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,06 (br s, 1H), 6,19 (br d, J=3,0 Hz, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,12 (td, J=13,2, 2,7 Hz, 1H), 2,73 (tt, J=12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,59 (qd, J=12,6, 4,2 Hz, 1H), 1,43 (qd, J=12,6, 4,2 Hz, 1H). El multiplete 1h en 2,55-2,50 está parcialmente oscurecido por el pico de DMSO.
LC-MS (Método D): Rt = 6,59 min, m/z = 390.3 [M - H]-.
Ejemplo 49 (ácido libre): Ácido 3-[4-[1-(Dimetilsulfamoil)piperidin-4-il]fenil]-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000045_0002
P aso A : 1 -(b e n c ilo x ic a rb o n ils u lfa m o il)-3 -[4 -[1 -(d im e tils u lfa m o il)-4 -p ip e rid il]fe n il]p irro l-2 -c a rb o x ila to de be nc ilo Se añadió cloruro de N,N-dimetilsulfamoflo (30,0 μl, 0,28 mmol) a una solución de clorhidrato de 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-[4-(4-piperidil)fenil]pirrol-2-carboxilato de bencilo (170 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (78 μl, 0,56 mmol) en DMF (5 ml) y se agitó durante 19 horas bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (55 ml) y HCl(ac) 2 M (10 ml), se sometió a sonicación y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el producto crudo deseado (114 mg, 60%). El material se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS (Método A): Rt = 2,12 min, m/z = 681.1 [M+H]+.
Paso B: Ácido 3-[4-[1-(D¡met¡lsulfamo¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]fen¡l]-1-sulfamo¡l-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co
A una solución de Hbenciloxicarbonilsulfam oil^-^-n^dim etilsulfam oil^-piperidilfenilprro l^-carboxilato de bencilo (114 mg, 0,17 mmol) en metanol (5 ml) se añadió 10 % de paladio sobre carbono (50% húmedo, 36 mg, 0,017 mmol) y la suspensión resultante se hidrogenó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite®, se lavó con metanol (2 x 10 ml) y los filtrados se recogieron, se concentraron bajo presión reducida, se trituraron con éter dietílico (3 x 5 ml) y se secaron bajo presión reducida para producir un sólido blanco. El material crudo se purificó utilizando HPLC preparativa (Método A, 1,78 - 1,90 minutos) para proporcionar el producto deseado (17 mg, 20%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 513.15 (br s, 1H), 8.22 (br s, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2,95 (td, J=12,3, 2,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 6 H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 3H).
LCMS (Método C): Rt = 7,26 min, m/z = 455,2 [M - H]-.
Ejemplo 50 (ácido libre): Ácido 3-[4-[1 -(2-Benc¡lox¡et¡l)-4-p¡per¡d¡l]fen¡l]-1 -sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000046_0001
Paso A: Hbenciloxicarbonilsulfamoil^-^-n-^-benciloxietil^-piperidilfeni^pirrol^-carboxilato de bencilo
Se añadió 2-bromoetil éter de bencilo (130 μl, 0,8 mmol) a una solución de clorhidrato de ^(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-[4-(4-p¡per¡d¡l)fen¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de bencilo (430 mg, 0,7 mmol) y carbonato de potasio (292 mg, 2,1 mmol) en d Mf (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera 1:1 (3 x 15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, DCM:metanol, gradiente de elución de 100:0 a 80:20) y trituración con éter dietílico para dar el producto deseado como un sólido blanco (298 mg, 60%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 59,24 (br s, 1H), 7,41-7,37 (m, 6H), 7,34-7,25 (m, 12H), 7,17 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,20 (d, J=2,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,80 (br t, J=11,8 Hz, 1H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,81 min, m/z = 708,4 [M+H]+.
Paso B: Ácido 3-[4-[1-(2-Benc¡lox¡et¡l)-4-p¡per¡d¡l]fen¡l]-1 -sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Se hidrogenó Hbenciloxicarbonilsulfamoil^-^-n-^-benciloxietil^-piperidilfeni^pirrol^-carboxilato de bencilo (156 mg, 0,22 mmol) de manera similar al ácido 3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-sulfamo¡l-1/7-p¡rrol-2-carboxíl¡co, sal de sodio (Paso B) con amoníaco 7 M en metanol como codisolvente para dar el producto deseado como un sólido blanco (100mg, 94%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 12,50 (br s, 1H), 8,65 (br s, 2H), 7,45 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,32­ 7,28 (m, 1H), 7,20 -7,09 (m, 3H), 6,23 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,82-2,66 (m, 3H), 1,54 (br s, 4h ). El multiplete en 2,82-2,66 está oscurecido por el pico del disolvente. LC-MS (Método A): Rt = 3,08 min, m/z = 484,2 [M+H]+.
Ejemplo 51 (sal clorhidrato): Clorhidrato de ácido 3-[4-(3-aminopropilcarbamoil)fenil]-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000047_0001
Paso A: ácido 4-[2-benciloxicarbonil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-3-il]benzoico, sal de sodio
Se añadió XPhos Pd G2 (76 mg, 98 ^mol) seguido de una solución de fosfato tribásico de potasio (621 mg, 2,93 mmol) en agua (3 ml) a una solución de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida (504 mg, 976 ^mol) y ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)benzoico (706 mg, 1,42 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se añadió DCM al residuo, el precipitado se aisló por filtración y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco (140 mg, 26%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 57,83 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,40-7,37 (m, 4H), 7,34-7,26 (m, 10H), 6,30 (d, J=3,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,86 (s, 2H).
LC-MS (Método B): Rt = 3,28 min, m/z = 533,3 [M-H]-.
Paso B: Bencil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-[4-[3-(fe/f-butoxicarbonilamino)propilcarbamoil]fenil]pirrol-2-carboxilato, sal de sodio
Se añadió HBTU (106 mg, 281 |jmol) a una solución de ácido 4-[2-benciloxicarbonil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-3-il]benzoico, sal de sodio (125 mg, 224 ^mol), N-(3-aminopropil)carbamato DE tert-butilO (41 mg, 234 ^mol) y N,N-diisopropiletilamina (91 mg, 702 ^mol) en DMF (3 ml) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml) y se añadió acetato de etilo (75 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 0:100) dio el producto deseado como un aceite incoloro (75 mg, 47%).
LC-MS (Método A): Rt = 3,52 min, m/z = 689,6 [M - H]-.
Paso C: 3-[4-(3-aminopropilcarbamoil)fenil]-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) a una solución de 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-[4-[3-(fe/fbutoxicarbonilamino)propilcarbamoil]fenil]pirrol-2-carboxilato de bencilo, sal de sodio (75 mg, 105 ^mol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, la mezcla de reacción se cargó en un cartucho SCX de 2 g y se eluyó con metanol seguido de amoníaco 3 M en metanol. Las fracciones del producto se combinaron y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (52 mg, 84%).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 58,58 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,63 (br s, 3H), 7,43-7,39 (m, 4H), 7,34­ 7,26 (m, 9H), 6,30 (d, J=3,0, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,85 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,81 (m, 2H). El multiplete en 3.37-3.30 está oscurecido por el pico de agua residual.
LC-MS (Método B): Rt = 2,60 min, m/z = 589.5 [L - H]-.
Paso D: Clorhidrato de ácido 3-[4-(3-aminopropilcarbamoil)fenil]-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Se añadió DCM (5 ml) a 3-[4-(3-aminopropilcarbamoil)fenil]-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (52 mg, 88 ^mol) seguido de una solución de HCl 4 M en 1,4 -dioxano (0,8 ml) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se añadió metanol (10 ml) y paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 10 mg) y la mezcla de reacción se colocó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se eluyó con metanol (150 ml). El disolvente se eliminó bajo presión reducida y la trituración con una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo dio el producto deseado como un sólido blanquecino (22 mg, 62%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 58,78-8,72 (m, 1H), 8,56 (br s, 2H), 7,99 (br s, 3H), 7,84 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,35 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,37-3,32 (m, 2H), 2,84 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,83 (quin, J=7,0 Hz, 2H). El multiplete en 3.37-3.32 está oscurecido por el pico de agua residual.
LC-MS (Método A): Rt = 1,80 min, m/z = 365.3 [L - H]-.
Ejemplo 52 (sal de sodio): ácido 3-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio
Figure imgf000048_0001
Paso A: [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-[6-(benciloxi)piridin-3-il]-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio Una mezcla de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-bromo-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio (170 mg, 0,33 mmol), ácido 6-(benciloxi)piridin-3-borónico (92 mg, 0,41 mmol) y carbonato de sodio (109 mg, 1,02 mmol) en 1,4 -dioxano (1,0 ml) y agua (0,5 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 minutos seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,034 milimoles). La mezcla resultante se calentó a 130°C bajo irradiación de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % de acetato de etilo/DCM, luego 0-20 % de MeOH/acetato de etilo) y luego se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido color bronce (113 mg, 55 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 58,16 (dd, J=2,5, 0,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,41­ 7,36 (m, 4H), 7,34- 7,24 (m, 10H), 6,80 (dd, J=8 ,6 , 0,4 Hz, 1H), 6,23 (d, 3,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,85 (s, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 4,21 min, m/z = 598,0 [M+H]+.
Paso B: ácido 3-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio
A una solución de [(benciloxi)carbonil]({2-[(benciloxi)carbonil]-3-[6-(benciloxi)piridin-3-il]-1H-pirrol-1-il}sulfonil)azanida de sodio (113 mg, 0,18 mmol) en metanol (5 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 40 mg, 0,2 mmol) y la suspensión resultante se hidrogenó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró bajo presión reducida, se trituró con éter dietílico y el sólido restante se secó a 40°C al vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido color marrón (47 mg, 85%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 511,56 (br s, 1H), 8,68 (brs, 2H), 7,66 (br s, 1H), 7,58 (dd, J=9,5, 2,8 Hz, 1H), 7,18 (br s, 1H), 6,27 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J=2,8 Hz, 1H).
LC-MS (Método D): Rt = 0,41 min, m/z = 284,1 [M+H]+.
Ejemplo 53 (sal clorhidrato): Clorhidrato de ácido 3-(2-amino-1,3-benzotiazol-4-il)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000048_0002
Paso A: N-(4-bromo-1,3-benzot¡azol-2-¡l)-N-ted-butox¡carbon¡l-carbamato de tert-butilo
Se añadió 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (246 mg, 2,0 mmol) a una suspensión agitada de 4-bromo-1,3-benzotiazol-2-amina (4,63 g, 20,2 mmol), trietilamina (2,8 ml, 20,2 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (9,70 g, 44,5 mmol) en DCM (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se lavó con DCM (2 * 30 ml) y los extractos se combinaron con la capa orgánica original, se lavaron con HCl(ac)2 M (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (3,97 g, 46%). Esto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS (Método A): Rt: 4,48 min, m/z = 427,1/429,1 [M - H]-.
Paso B: Ácido [2-[bis(tert-butox¡carbon¡l)am¡no]-1,3-benzot¡azol-4-¡l]borónico
Una solución agitada de carbamato de N-(4-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-N-tert-butox¡carbon¡lo de tert-butilo (1,5 g, 3,49 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,77 g, 6,99 mmol), Pd(dppf)Ch (128 mg, 175 jm ol) y acetato de potasio (1,03 g, 10,48 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a 85 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró, luego se volvió a disolver en éter dietílico (20 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 10 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, filtrado, concentrado hasta sequedad, redisuelto en éter de petróleo (20 ml) y se filtraron. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, elución en gradiente de 90:10 a 80:20), luego se trituró con éter de petróleo y se filtró para dar el producto deseado como un sólido (595 mg, 43 %).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 87,94 (dd, J=7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 1,62 (s, 18H).
Paso C: 1-(benc¡lox¡carbon¡lsulfamoil)-3-[2-[b¡s(tert-butox¡carbon¡l)am¡no]-1,3-benzot¡azol-4-¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de bencilo
Una solución de [(benc¡loxi)carbon¡l]({2-[(benc¡lox¡)carbon¡l]-3-bromo-1H-p¡rrol-1-¡l}sulfon¡l)azan¡da de sodio (500 mg, 970 |jmol), [2- ácido [bis(tert-butox¡carbon¡l)am¡no]-1,3-benzot¡azol-4-¡l]borón¡co (421 mg, 1,07 mmol), XPhos Pd G2 (76 mg, 97 jm ol) y fosfato tribásico de potasio (618 mg, 2,91 mmol) en una mezcla de DME (4 ml) y agua (1 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a 45 °C mediante irradiación con microondas durante 3 horas. La capa orgánica se separó, se concentró hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico y se filtró. El sólido resultante se sometió a partición entre d Cm y HCl(ac) 1M, las capas se separaron y la capa orgánica se concentró para dar el producto deseado como un sólido (600 mg, 81%).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,71-7,55 (m, 2H), 7,31 (br s, 1H), 7,25-7,16 (m, 6H), 7,07-6,96 (m, 3H), 6,57 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 6,20 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 1,43 (s, 18H).
Paso D: ácido 3-[2-[b¡s(terf-butox¡carbon¡l)amino]-1,3-benzot¡azol-4-¡l]-1-sulfamo¡l-p¡rrol-2-carboxíl¡co
Benc¡l-1-(benc¡lox¡carbon¡lsulfamo¡l)-3-[2-[b¡s(terf-butoxicarbon¡l)am¡no]-1,3-benzot¡azol-4-¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato (600 mg, 786 jm ol) se hidrogenó de manera similar al ácido 3-(6-aminop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-sulfamo¡lo-1/7-p¡rrol-2-carboxíl¡co, sal de sodio (Paso B) para dar el producto deseado como un aceite (357 mg, 84%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,52 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (br s, 1H), 6,42 (d, J=3,1 Hz, 1H), 1,52 (s, 18H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,89 min, m/z = 537,3 [MH]-.
Paso E: Clorhidrato de ácido 3-(2-amino-1,3-benzot¡azol-4-¡l)-1-sulfamo¡l-p¡rrol-2-carboxíl¡co
A una solución agitada de 3-[2-[b¡s(tert-butox¡carbon¡l)amino]-1,3-benzot¡azol-4-¡l]-1-sulfamo¡l-p¡rrol-2-carboxíl¡co (132 mg, 245 jm ol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (0,6 ml, 8,10 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se ¡nactivó con metanol, se diluyó con acetato de etilo, se concentró y se volvió a disolver en éter dietílico. A esto se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano y el precipitado resultante se aisló por filtración y se enjuagó con éter dietílico para dar el producto deseado como un sólido blanco (68 mg, 66%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,33-8,24 (m, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,77 (br d, J=6,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,36 (d, J=3,1 Hz, 1H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,29 min, m/z = 337,2 [M - H]-.
E je m p lo 54 (ác ido lib re): ác ido 3 -b e n c il-1 -s u lfa m o il-1 H - p irro l-2 -ca rb o x ílico
Figure imgf000050_0001
Paso A: 3-bencil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Se añadieron 2-isocianoacetato de metilo (1,8 ml, 20,2 mmol) y (prop-2-in-1-il)benceno (2,1 ml, 16,8 mmol) a NMP (30 ml), a esto se añadió carbonato de plata (463 mg, 1,68 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se filtró, se inactivó con agua (100 ml), se extrajo con éter dietílico (2 * 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar un líquido negro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter dietílico al 40-100 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto deseado como un líquido color naranja (1,7 g, 47 %).
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,96 (brs, 1H), 7,29-7,22 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,82 (t, J=2,8 Hz, 1H), 6,04 (t, J=2,7 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Paso B: ácido 3-bencil-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 3-bencil-1/7-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,65 mmol) en etanol (25 ml) y agua (7,5 ml) a esto se le añadió hidróxido de litio monohidrato (292,43 mg, 6,97 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas y luego a 25°C durante 38 horas. La reacción se evaporó al 50 % del volumen inicial, se diluyó con agua (50 ml) y la fase acuosa se lavó con éter dietílico (75 ml). A continuación, la fase acuosa se acidificó con Hcl(ac) 2 M para dar un sólido que se filtró y se secó al aire durante la noche para dar el producto deseado como un sólido blanco (700 mg, 75%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 512,26 (br s, 1H), 11,46 (br s, 1H), 7,28-7,19 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,81 (t, J=2,8 Hz, 1H), 5,92 (t, J=2,7 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H).
Paso C: 3-bencil-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se añadieron ácido 3-bencil-1/7-pirrol-2-carboxílico (680 mg, 3,38 mmol), bromuro de bencilo (606 mg, 3,55 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (369 mg, 4,39 mmol) a DMF (30 ml) y se calentó a 50°C durante 5 horas. La mezcla se inactivó con agua (100 ml), se extrajo con éter dietílico (2 * 75 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar una goma amarilla. La goma se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter dietílico y luego éter dietílico en acetato de etilo 1:1) para proporcionar el producto deseado como un sólido color amarillo (700 mg, 57%). Esto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
LC-MS (Método B): Rt = 3,91 min, m/z = 290,3 [M - H]-.
Paso D: 1-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)-3-bencil-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
3-bencil-1 H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (430 mg, 1,48 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 106 mg, 2,21 mmol) antes de agitar durante 10 minutos bajo nitrógeno. A esto se le añadió [(benciloxi)carbonil]({[4-(dimetiliminiumil)-1,4-dihidropiridin-1-il]sulfonil})azanida (496 mg, 1,48 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se inactivó con HCl(ac)2M (50 ml) y agua (50 ml), se extrae con éter dietílico (2 * 75 ml), se seca sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar una goma negra. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter dietílico al 20 % a 40 % en éter de petróleo, éter dietílico al 100 % y finalmente éter dietílico:acetato de etilo 1 :1 ) para proporcionar el producto deseado como una goma oscura (350 mg, 46 %).
LC-MS (Método B): Rt = 2,44 min, m/z = 503,2 [M - H]-.
Paso E: Ácido 3-bencil-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico
Se añadieron 3-bencil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (350 mg, 693 ^mol) y paladio sobre carbono al 10 % (50 % húmedo, 7,4 mg, 69 ^mol) a etanol (20 ml) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso (700 mg, 346 mmol) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó para dar una goma amarilla. Este se disolvió en una cantidad mínima de éter dietílico (1 ml), a esto se le añadió éter dietílico al 20 % en éter de petróleo para producir un sólido que se sonicó, filtró y secó al aire para producir el producto deseado como un sólido blanco (90 mg, 44%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 58,89 (br s, 2H), 7,28-7,19 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 2H), 5,90 (d, J=3,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H).
LC-MS (Método E): Rt = 0,71 min, m/z = 279,2 [M - H]-.
Ejemplos adicionales
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ácido 3-bencil-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico a partir de 2 -isocianoacetato de metilo y el alquino correspondiente.
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 56 (ácido libre): Ácido 3-(anilinometil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000051_0001
Paso A: 3-[(N-te/t-butoxicarbonilanilino)metil]-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Bajo una atmósfera inerte, N-fenilo-N-prop-2-inil-carbamato de tert-butilo (1,0 g, 4,32 mmol) y carbonato de plata (596 mg, 2,16 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano anhidro (20 ml) y se calentaron a 100 °C. Se añadió gota a gota una solución de 2-isocianoacetato de bencilo (757 mg, 4,32 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) durante 1 hora y, después de completar la adición, la mezcla se rodeó con papel de aluminio y luego se calentó a 100 °C durante 19 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con éter dietílico (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:éter dietílico, elución en gradiente de 100:0 a 0 :100 ) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (1,22 g, 69 %).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,95 (brs, 1H), 7,37-7,31 (m, 5H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,86 (t, J=2,5 Hz, 1H), 6,33 (t, J=2,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
LC-MS (Método B): Rt = 4,14 min, m/z = 405.4 [M - H]-.
Paso B: Benciloxicarbonil-[2-benciloxicarbonil-3-[(N-tert-butoxicarbonilanilino)metil]pirrol-1-il]sulfonil-azanida, sal de sodio
Una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 360 mg, 9,00 mmol) en THF anhidro (15 ml) se enfrió a -10 °C en atmósfera de nitrógeno seguido de la adición gota a gota de una solución de 3-[(N-tert-butoxicarbonilanilino)metil]-1H- pirrol-2-carboxilato de bencilo (1,22 g, 3,00 mmol) en THF anhidro (10 ml) durante un período de 30 min, asegurando que la temperatura se mantuviera por debajo de -5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora antes de volver a enfriar a -10 °C. A la mezcla de reacción se añadió N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (821 mg, 3,30 mmol) asegurando que la temperatura se mantuviera por debajo de -5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -10 °C, se inactivó mediante la adición gota a gota de agua y salmuera 50:50 (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 0:100) dio el producto deseado como un sólido blanco (750 mg, 39%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-*) 57,48-7,42 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 11H), 7,14-7,10 (m, 3H), 6,59 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 1,35 (s, 9H).
LC-MS (Método B): Rt = 2,73 min, m/z = 618,5 [M - H]-.
P aso C: 3 -(a n ilin o m e til) -1 -(b e n c ilo x ic a rb o n ils u lfa m o il)p irro l-2 -c a rb o x ila to de benc ilo
Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (15 ml) a una solución de benciloxicarbonil-[2-benciloxicarbonil-3-[(N-tertbutoxicarbonilanilino)metil]pirrol-1-il]sulfonilazanida, sal de sodio (750 mg, 1,21 mmol) en DCM (5 ml), la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas y luego se calentó a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, se agregaron DCM (70 ml) y agua (70 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 90:10 a 0:100) dio el producto deseado como un aceite color naranja (350 mg, 56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 57,53-7,48 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 10H), 7,06 (t, J=7,5 Hz, 2H), 6,63-6,58 (m, 3H), 6,22 (d, J=3,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,28 (s, 2H). LC-MS (Método B): Rt = 2,59 min, m/z= 518.4 [L - H]-.
Paso D: Ácido 3-(anilinometil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Se hidrogenó 3-(anilinometil)-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (350 mg, 674 μmol) de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido color beige (102 mg, 44%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6) 58,34 (br s, 2H), 7,29 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,57 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,55-6,45 (m, 1H), 6,17 (d, J=3,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H). LC-MS (Método A): Rt = 1,99 min, m/z = 294,3 [M - H]-.
Ejemplo 57 (sal clorhidrato): Clorhidrato de ácido 3-(Piperidin-4-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000052_0001
Se disolvió clorhidrato de 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(4-piperidil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (100 mg, 0,19 mmol) en metanol (10 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con vacío y la atmósfera se reemplazó con nitrógeno tres veces. Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 79,71 mg, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción, la atmósfera se purgó al vacío y se reemplazó con hidrógeno (1 atmósfera, globo) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de almohadilla de Celite® preacondicionada (metanol) y se lavó con metanol (2 x 30 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con éter dietílico (3 x 10 ml) y se secó bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (41 mg, 68%).
1H RMN (500 MHz, METANOL-^) 57,47 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,25 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,56 (tt, J=12,1,3,5 Hz, 1H), 3,50­ 3,45 (m, 2H), 3,11 (td, J=13,1,2,5 Hz, 2H), 2,09 (brd, J= 13,2 Hz, 2H), 1,85 (qd, J=13,2, 3,8 Hz, 2H).
LCMS (Método C): Rt = 0,65 min, m/z = 274,1 [M+H]+.
Ejemplo 58 (ácido libre): Ácido 3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000052_0002
Paso A: 3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
A una solución de clorhidrato de 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(4-piperidil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (60 mg, 112 pmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (39 μl, 281 μmol) seguido de cloruro de acetilo (9,6 μl, 135 pmol) y la reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml), HCl ac) 1M (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y concnetró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 0 :100 ) para dar el producto deseado como un sólido blanco (28 mg, 46%).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 57,51 (brs, 1H), 7,38-7,20 (m, 3H), 7,19-7,04 (m, 8H), 5,78 (br s, 1H), 4,99 (br s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,41 (br d, J=12,9 Hz, 1H), 3,58-3,45 (m, 1H), 2,91 (br t, J=11,8 Hz, 1H), 2,41 (br t, J=12,8 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,92 (br s, 1H), 1,52-1,33 (m, 2H), 1,32-1,13 (m, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,90 min, m/z = 540,0 [M+H]+.
Paso B: Ácido 3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico
Bencil-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato (28 mg, 52 pmol) se hidrogenó de manera similar a la sal de sodio del ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido color amarillo pálido (13 mg, 70%).
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,20-7,14 (m, 1H), 6,08 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,59 (br d, J=11,7 Hz, 1H), 3,95 (brd, J=11,3 Hz, 1H), 3,60 (br s, 1H), 3,27-3,07 (m, 1H), 2,65 (br t, J=12,8 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,89 (brd, J=12,3 Hz, 1H), 1,83 (brd, J=12,6 Hz, 1H), 1,62-1,43 (m, 2H).
LC-MS (Método D): Rt = 0,43 min, m/z = 314.1 [M - H]-.
Ejemplo 59 (ácido libre): Ácido 3-(1-metilsulfonil-4-piperidil)-1 -sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000053_0001
Paso A: 3-(1-metilsulfonil-4-piperidil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Una suspensión de clorhidrato de 3-(4-piperidil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (286 mg, 0,89 mmol) en DCM (5 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió trietilamina (310 μl, 2,23 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (83 μl, 1,07 mmol). Después de 5 horas, la mezcla se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con HCl(ac) 2 M (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:éter dietílico, gradiente de elución de 100:0 a 0:100) dio el producto deseado como un sólido blanco (246 mg, 76%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 = 8,95 (br s, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 6,86 (t, J=2,4 Hz, 1H), 6,17 (t, J=2,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,68-2,56 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H). LC-MS (Método A): Rt = 0,46 min, m/z = 361,2 [M - H]-.
Paso B: 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirrol-2-carboxilato de bencilo
Una solución de 3-(1-metilsulfonil-4-piperidil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (246 mg, 0,68 mmol) en THF anhidro (4 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 81 mg, 2,04 mmol) en una porción. Después de 5 min, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. Después de enfriar a 0°C, se añadió en una porción N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (186 mg, 0,75 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió rápidamente gota a gota cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml), seguido de acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se fitró y evaporó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, DCM:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 0 :100 ) seguido de cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 25:75 a 0:100) dio el producto deseado como un sólido blanco (177 mg, 45%).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 7,58-7,50 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 10H), 6,10-5,99 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,42-3,28 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 5H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H). Multiplete en 3.42-3.28 parcialmente oscurecido por el pico de agua.
LC-MS (Método A): Rt = 3,38 min, m/z = 574,3 [M - H]-.
Paso C: Ácido 3-(1-metilsulfonil-4-piperidil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Se hidrogenó 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (177 mg, 0,31 mmol) de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido blanco (96 mg, 84%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5= 13,30 (br s, 1H), 8,03 (brs, 2H), 7,39 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,67­ 3,60 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 0,66 min, m/z = 350,2 [M - H]-.
Ejemplos adicionales
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ácido 3-(1-metilsulfonil-4-piperidil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico a partir de 3-(4-piperidil)-1 ^-clorhidrato de pirrol-2-carboxilato de bencilo.
Figure imgf000054_0002
Ejemplo 62 (ácido libre): Ácido 3-[1-(2-aminoacetil)-4-piperidil]-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000054_0001
Paso A: Bencil-3-[1-[2-(fe/f-butoxicarbonilamino)acetil]-4-piperidil]-1 H-pirrol-2-carboxilato
Clorhidrato de 3-(4-piperidil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,62 mmol) y ácido 2-(tertbutoxicarbonilamino)acético (109 mg, 0,62 mmol) suspendidos en Dm F (1,60 ml) se enfriaron hasta 0°C. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (390 μl, 2,24 mmol) seguido de HBTU (283 mg, 0,75 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió éter dietílico (40 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4,se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, DCM:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 25:75) dio el producto deseado como una espuma blanca (247 mg, 90 %).1 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 = 8,97 (br s, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,14-6,10 (m, 1H), 5,60-5,53 (m, 1H), 5,33-5,25 (m, 2H), 4,69-4,61 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 11H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,49 min, m/z = 440.4 [M - H]-.
Paso B: 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-[1-[2-(íe/í-butoxicarbonilamino)acetil]-4-piperidil]pirrol-2-carboxilato de bencilo En atmósfera inerte, se enfrió a -10 °C una suspensión agitada de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 104 mg, 2,60 mmol) en THF anhidro (1,22 ml). Una solución de 3-[1-[2-(fe/f-butoxicarbonilamino)acetil]-4-piperidil]-1H-pirrol-2 carboxilato de bencilo (244 mg, 553 pmol) en THF (1,2 ml) se añadió gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se enfrió a -10 °C. Se añadió N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (241 mg, 0,97 mmol) en porciones como un sólido durante 5 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se enfrió a -10 °C y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml). Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, DCM:metanol, gradiente de elución de 100:0 a 20:80) dio el producto deseado como un sólido blanco (204 mg, 56%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 = 7,58-7,52 (m, 2H), 7,37-7,21 (m, 10H), 6,70-6,65 (m, 1H), 5,98-5,94 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,42-4,31 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 3H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 1,68- 1,59 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 11H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,76 min, m/z = 653,5 [M - H]-.
Paso C: 3-[1-(2-aminoacetil)-4-piperidil]-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (660 μl, 2,63 mmol) a una solución de 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-[1-[2-(fe/fbutoxicarbonilamino)acetil]-4-piperidil]pirrol-2-carboxilato de bencilo (202 mg, 0,31 mmol) en DCM (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, DCM:amoníaco 1 M en metanol, elución en gradiente de 100:0 a 50:50) dio el producto deseado como un sólido blanco (128 mg, 75%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 7,58-7,52 (m, 2H), 7,70-7,40 (m, 9H), 7,32 (br s, 3H), 5,93-5,90 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,44-4,37 (m, 1H), 3,85-3,67 (m, 3H), 3,02-2,87 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,53­ 1,42 (m, 1H), 1,37-1,26 (m, 1H). El multiplete en 2.54-2.44 está parcialmente oscurecido por la señal del disolvente residual.
LC-MS (Método A): Rt = 2,83 min, m/z = 553,4 [M - H]-.
Paso D: Ácido 3-[1-(2-aminoacetil)-4-piperidil]-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Se hidrogenó 3-[1-(2-aminoacetil)-4-piperidil]-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de bencilo (128 mg, 230 pmol) de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3 -il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio (Paso B) con amoníaco 7 M en metanol como codisolvente para dar el producto deseado como un sólido blanco (71 mg, 89 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 7,95 (br s, 5H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,97-5,91 (m, 1H), 4,52-4,40 (m, 1H), 3,81-3,69 (m, 3H), 3,66-3,57 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,59-1,26 (m, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 0,80 min, m/z = 329.3 [M - H]-.
Ejemplos adicionales
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ácido 3-[1-(2-aminoacetil)-4-piperidil]-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico a partir de 3-(4-piperidil)-1 ^-clorhidrato de pirrol-2-carboxilato de bencilo.
Figure imgf000055_0001
Ejemplo 64 (sal clorhidrato): Clorhidrato de ácido 3-[1-(2-Amino-2-metil-propanoil)-4-piperidil]-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000056_0001
Paso A: 1-(benciloxicarbomlsulfamo¡l)-3-[1-[2-(fe/'f-butox¡carbomlam¡no)-2-met¡l-propano¡l]-4-p¡perid¡l]p¡rrol-2-carboxilato de benc¡lo
Clorh¡drato de benc¡l-1-(benc¡lox¡carbon¡lsulfamo¡l)-3-(4-p¡per¡d¡l)p¡rrol-2-carbox¡lato (199 mg, 400 pmol), ác¡do 2-(tertbutox¡carbon¡lam¡no)-2-met¡l-propano¡co (85 mg, 420 μmol) y N,N-diisoprop¡let¡lam¡na (348 μl, 2,00 mmol) se añad¡eron a DMF (20 ml) segu¡do de HBTU (151 mg, 400 pmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. La mezcla se ¡nact¡vó con agua (10 ml) y luego se ac¡d¡f¡có con HCl(aC) 2M (5 ml) para dar un sól¡do que se ag¡tó durante 10 m¡nutos antes de filtrar. La pur¡f¡cac¡ón de los sól¡dos f¡ltrados med¡ante cromatografía en columna (sílice, eluyendo con acetato de et¡lo al 100 %), segu¡da de d¡soluc¡ón en metanol (2 ml) y tr¡turac¡ón con éter d¡etíl¡co, f¡ltrac¡ón y secado al vacío proporc¡onó el producto deseado como un sólido blanco (205 mg, 75%).
LC-MS (Método B): Rt = 2,31 m¡n, m/z = 683,4 [M+H]+.
Paso B: Clorh¡drato de 3-[1-(2-am¡no-2-met¡l-propano¡l)-4-p¡per¡d¡l]-1 (benc¡lox¡carbon¡lsulfamo¡l)p¡rrol-2-carbox¡lato de benc¡lo
Se d¡solv¡ó benc¡l-1-(benc¡lox¡carbon¡lsulfamo¡l)-3-[1-[2-(tert-butox¡carbon¡lam¡no)-2-met¡lpropano¡l]-4-p¡per¡d¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato (200 mg, 292 μmol) en HCl 4 M en 1,4-d¡oxano (5 ml) y se ag¡tó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con éter d¡etíl¡co para dar un sólido que se f¡ltró bajo n¡trógeno para dar el producto deseado como un sól¡do blanco (89 mg, 52%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,21 (br s, 3H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 9H), 6,24-6,11 (d, J=3,9 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,12-4,00 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,56 (s, 6 H), 1,43-1,31 (m, 2H).
LC-MS (Método B): Rt = 2,20 m¡n, m/z = 583,3 [M+H]+.
Paso C: Clorh¡drato de ác¡do 3-[1-(2-Am¡no-2-met¡l-propano¡l)-4-p¡per¡d¡l]-1-sulfamo¡l-p¡rrol-2-carboxíl¡co
Se h¡drogenó clorh¡drato de 3-[1-(2-am¡no-2-met¡l-propano¡l)-4-piper¡d¡l]-1-(benc¡lox¡carbon¡lsulfamo¡l)p¡rrol-2-carbox¡lato de benc¡lo (89 mg, 143 μmol) de manera s¡m¡lar al ác¡do 3-(6-aminop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-sulfamo¡l-1/7-pirrol-2-carboxíl¡co (Paso B) para dar el producto deseado como un sól¡do blanco (32 mg, 53%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 = 8,20 (br s, 3H), 8,09 (br s 2H), 7,37 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,45­ 4,21 (br m, 2H), 3,13-2,80 (br s, 3H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,60 (s, 6 H), 1,51-1,39 (m, 2H).
LC-MS (Método B): Rt = 0,32 m¡n, m/z = 357.3 [M - H]-.
Ejemplos ad¡c¡onales
Los s¡gu¡entes ejemplos se prepararon de manera s¡m¡lar al clorh¡drato de ác¡do 3-[1-(2-amino-2-metilpropanoil)-4-p¡per¡d¡l]-1-sulfamo¡l-p¡rrol-2-carboxíl¡co a partir de clorh¡drato de 1-(benc¡loxicarbon¡lsulfamo¡l)-3-(4-p¡per¡d¡l)p¡rrol-2-carbox¡lato de bencilo.
Ejemplo
Figure imgf000056_0004
Estructura
Figure imgf000056_0002
Nombre
Figure imgf000056_0003
Datos analíticos
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 70 (ácido libre): ácido 3-(1-acetilazetidin-3-il)-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000058_0001
Paso A: 3-[2-(bencenosulfonil)etenil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de metanosulfonilbenceno (843 mg, 5,40 mmol) en THF anhidro (15 ml) a -20 °C bajo argón se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en THF, 11,3 ml, 11,3 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 10 minutos a -20 °C. A la mezcla de reacción se añadió clorotimetilsilano (754 μl, 5,94 mmol) y se dejó en agitación durante 10 minutos más. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de 3-formilazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,00 g, 5,40 mmol) en THF anhidro (3 ml) y se dejó agitar a -20 °C durante 3 horas más. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, filtrado y purificado por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:éter dietílico, gradiente de elución de 100:0 a 25:75) para dar el producto deseado como una goma incolora (939 mg, 54%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) d 7,89 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,73-7,54 (m, 3H), 7,12 (dd, J=15,0, 8,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J=15,1, 1,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J=8,5 Hz, 2H), 3,80 (dd, J=8,7, 5,6 Hz, 2H), 3,39-3,31 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (Método B): Rt = 3,38 min, m/z = 322,3 [M - H]-.
Paso B: 3-{1-[(fert-butoxi)carbonil]azetidin-3-il}-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
A una suspensión de tert-butóxido de potasio (521 mg, 4,65 mmol) en THF anhidro (10 ml) en argón a 0 °C se le añadió 2-isocianoacetato de bencilo (610 mg, 3,48 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 10 minutos a 0 °C. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 3-[2-(bencenosulfonil)etenil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (939 mg, 2,90 mmol) en THF anhidro (10 ml) y se dejó agitar y calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y purficaron por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 75:25) para dar el producto deseado como una goma incolora (420 mg, 41%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 59,03 (br s, 1H), 7,41-7,33 (m, 5H), 6,90 (t, J=2,8 Hz, 1H), 6,34 (t, J=2,7 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,27-4,20 (m, 3H), 3,90 (br s, 2H), 1,44 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,77 min, m/z = 355,3 [M - H]-.
Paso C: 3-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
A una solución de 3-{1-[(fe/f-butoxi)carbonil]azetidin-3-il}- 1H- pirrol-2-carboxilato de bencilo (210 mg, 589 μmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) y la reacción se agitó a 20 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se volvió a disolver en metanol y se concentró nuevamente, luego se suspendió en éter dietílico y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se enfrió a 0 °C seguido de la adición de trietilamina (247 μl, 1,77 mmol) y cloruro de acetilo (54 μl, 886 μmol) y se calentó a temperatura ambiente agitando durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 0 :100 ) para dar el producto deseado como un sólido blanco (76 mg, 43%).1
1H RMN (500 MHz, CDCh) d 9,14 (br s, 1H), 7,41-7,28 (m, 5H), 6,92 (t, J=2,9 Hz, 1H), 6,31 (t, J=2,6 Hz, 1H), 5,33­ 5,24 (m, 2H), 4,42-4,25 (m, 3H), 4,17-3,95 (m, 2H), 1,85 (s, 3H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,76 min, m/z = 297.3 [M - H]-.
Paso D: 3-(1-acetilazetidin-3-il)-1-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
A una solución de 3-(1-acetilazetidin-3-il)-1/7-pirrol-2-carboxilato de bencilo (76 mg, 255 μmol) en THF anhidro (4 ml) bajo argón a -10 °C se le añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 31 mg, 764 pmol) en porciones y la reacción se dejó en agitación durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se añadió N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (70 mg, 280 pmol) y se agitó a -10 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad y se purificaron por cromatografía en columna (sílice, DCM:metanol, gradiente de elución de 100:0 a 95:5), luego cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo:metanol, gradiente de elución de 100:0 a 92: 8) para dar el producto deseado como un sólido blanco (27 mg, 21%).
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,51 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,46 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 7,40-7,18 (m, 9H), 6,22 (d, J=3,1 Hz, 1H), 5,43 -5,23 (m, 2H), 5,01-4,92 (m, 2H), 4,29-4,10 (m, 2H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,87 (dd br, J=9,3, 5,8 Hz, 1H), 1,78(s, 3H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,10 min, m/z = 512,2 [M+H]+.
Paso E: ácido 3-(1-acetilazetidin-3-il)-1-sulfamoil-/H-pirrol-2-carboxílico
3-(1-acetilazetidin-3-il)-1-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)-/H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (27 mg, 53 ^mol) se hidrogenó de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido color beige pálido (15 mg, 94%).
1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 7,15 (br d, J=2,9 Hz, 1H), 6,18 (brd, J=2,9 Hz, 1H) 4,51-4,33 (m, 1H), 4,30 (br t, J=6,6 Hz, 1H), 4,20 (br t, J=9,2 Hz, 1H), 4,00 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 3,90-3,74 (m, 1H), 1,77(s, 3H).
LC-MS (Método A): Rt = 1,76 min, m/z = 286,2 [M - H]-.
Ejemplo 71 (sal de sodio): ácido 3-(2-piridil)-1 -sulfamoil-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio
Figure imgf000059_0001
Paso A: 3-(2-piridil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se añadió carbonato de plata (567 mg, 2,06 mmol) a una solución desgasificada de 2-etinilpiridina (0,42 ml, 4,11 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2-isocianoacetato de bencilo (864 mg, 4,93 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (2,5 ml) durante 30 minutos y la mezcla de reacción se calentó durante 20 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite®y la capa de filtro se lavó alternativamente con éter dietílico (4 x 50 ml) y agua (3 x 20 ml). Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 80:20 a 40:60) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (746 mg, 65%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,0 (br s, 1H), 8,56-8,54 (m, 1H), 7,79 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,66 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,06 (t, J=2,7 Hz, 1H), 6,50 (t, J=2,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,05 min, m/z = 277,3 [M - H]-.
Paso B: 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(2-piridil)pirrol-2-carboxilato de bencilo, sal de sodio
Una solución de 3-(2-piridil)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (746 mg, 2,68 mmol) en THF anhidro (2,5 ml) se añadió gota a gota durante un período de 10 minutos a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 193 mg, 8,0 mmol) en THF anhidro (4 ml) a -10 °C bajo nitrógeno. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 40 minutos y se volvió a enfriar a -10 °C. Se añadió en porciones N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (733 mg, 2,95 mmol) durante un período de 5 minutos y, una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -10 °C y se inactivó mediante la adición gota a gota de agua y salmuera 1:1 (10 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 * 25 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 80:20 a 0 :100 ) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (705 mg, 51%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,43 (br d, J=4,7 Hz, 1H), 7,70 (td, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,43­ 7,40 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 8 H), 7,21 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,49 (d, J=3,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,83 (s, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 2,93 min, m/z = 490.3 [M - H]-.
Paso C: ácido 3-(2-piridil)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio
1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(2-piridil)pirrol-2-carboxilato de bencilo, sal de sodio (705 mg, 1,38 mmol) se hidrogenó de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1- sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido color amarillo (373 mg, 75%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 58,93 (br s, 2H), 8,50-4,47 (m, 1H), 8,04 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (td, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J=7,4, 4,5, 0,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J=3,1 Hz, 1H).
LC-MS (Método A): Rt = 1,73 min, m/z = 266,2 [M - H]-.
Ejemplo 72 (sal de sodio): ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio
Figure imgf000060_0001
Paso A: 3-(ciclopropilmetoxi)-1/7-pirrol-2-carboxilato de metilo
Se añadió (bromometil)ciclopropano (588 mg, 4,36 mmol) a una solución de 3-hidroxi-1/7-pirrol-2-carboxilato de metilo (615 mg, 4,36 mmol) y carbonato de potasio (993 mg, 7,19 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua (100 ml) y éter dietílico (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, elución en gradiente de 100:0 a 50:50) para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido que solidificó al reposar (177 mg, 42%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,58 (s, 1H), 6,75 (t, J=3,0 Hz, 1H), 5,91 (t, J=3,0 Hz, 1H), 3,86 (m, 5H), 1,31 (m, 1H), 0,64-0,60 (m, 2H), 0,38-0,35 (m, 2H).
LC-MS (Método B): TR = 2,61 min, m/z = 194,3 [M - H]-.
Paso B: 3-(ciclopropilmetoxi)-1/7-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se añadió óxido de di-n-butilestaño (40 mg, 161 ^mol) a una solución de 3-(ciclopropilmetoxi)-1H- pirrol-2-carboxilato de metilo (314 mg, 1,61 mmol) en alcohol bencílico (1,7 ml, 16,1 mmol) y la mezcla se agitó a 140 °C durante la noche. El alcohol bencílico se eliminó por destilación al vacío para proporcionar un residuo sólido color marrón. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, elución en gradiente de 100:0 a 50:50) seguido de disolución en un volumen mínimo de DCM, precipitación con éter de petróleo, filtración y secado al vacío dio el producto deseado como un sólido blanco (310 mg, 71%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,56 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 6,75 (t, J=3,0 Hz, 1H), 5,90 (t, J=3,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,86 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,37-1,23 (m, 1H), 0,63-0,59 (m, 2H), 0,37-0,34 (m, 2H).
LC-MS (Método B): Rt = 3,54 min, m/z = 270,3 [M - H]-.
Paso C: 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(ciclopropilmetoxi)pirrol-2-carboxilato de bencilo, sal de sodio
Una suspensión agitada de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 138 mg, 3,45 mmol) en THF anhidro (10 ml) se enfrió a -10 °C en atmósfera de nitrógeno. Una solución de 3-(ciclopropilmetoxi)-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (312 mg, 1,15 mmol) en THF anhidro (5 ml) se añadió gota a gota durante un período de 30 min, asegurando que la temperatura se mantuviera por debajo de -5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora antes de volver a enfriar a -10 °C. Se añadió N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (315 mg, 1,26 mmol) a la mezcla de reacción asegurando que la temperatura se mantuviera por debajo de -5 °C, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -10 °C, se inactivó mediante la adición gota a gota de agua:salmuera 50:50 (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 0:100) y la trituración con éter de petróleo dio el producto deseado como un sólido blanco (70 mg, 12%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,35-7,32 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 6H), 5,88 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,68 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,43-0,40 (m, 2H), 0,17-0,14 (m, 2H).
LC-MS (Método B): Rt = 2,42 min, m/z = 483,3 [M - H]-.
Paso D: ácido 3-(cidopropilmetoxi)-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio
1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-3-(cidopropilmetoxi)pirrol-2-carboxilato de bencilo, sal de sodio (30 mg, 61,9 ^mol) se hidrogenó de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido blanco (6 mg, 34%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 57,16 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,07 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,24 (br s, 1H), 0,60-0,52 (m, 2H), 0,36-0,30 (m, 2H). LC-MS (Método A): Rt = 2,47 min, m/z = 259,3 [M - H]-.
Ejemplo 73 (sal de sodio): Ácido 3-pirrol-1-il-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio
Figure imgf000061_0001
Paso A: 3-(dialilamino)-1/7-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se añadió bromuro de alilo (3,72 g, 30,8 mmol) a una solución de 3-amino-1 de etiloH-pirrol-2-carboxilato (2,26 g, 14,7 mmol) y carbonato de potasio (5,07 g, 36,7 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas. Se añadió agua (75 ml) seguido de éter dietílico (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO4y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 60:40) dio el producto deseado como un aceite incoloro (1,66 g, 48%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 8,59 (br s, 1H), 6,74 (t, J=3,0 Hz, 1H), 5,94-5,86 (m, 3H), 5,19-5,12 (m, 4H), 4,30 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,82 (d, J=6,0 Hz, 4H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H).
LC-MS (Método B): Rt = 3,53 min, m/z = 233,4 [M - H]-.
Paso B: 2-etilo 3-(dialilamino)pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butilo
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (108 mg, 884 ^mol) a una solución de 3-(dialilamino)-1H- pirrol-2-carboxilato de etilo (1,04 g, 4,4 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (2,41 g, 11,1 mmol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (100 ml) y se añadió DCM (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) dio el producto deseado como un aceite incoloro (1,44 g, 97%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 57,12 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,93 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,87-5,80 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,14-5,12 (m, 3H), 4,25 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,84 (d, J=6,0 Hz, 4H), 1,55 (s, 9H), 1,31 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Paso C: 2-etilo 3-(2,5-dihidropirrol-1-il)pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo
Hoveyda-Grubbs Catalyst® 2a generación (30 mg, 47,3 ^mol) se añadió a una solución de 3-(dialilamino)pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-etilo (158 mg, 473 ^mol) en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas. Se eliminó el disolvente al vacío y la purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 60:40) dio el producto deseado como un aceite amarillo (112 mg, 77%).12
1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,12 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,84 (m, 2H), 5,79 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,62 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 4H), 1,55 (s, 9H), 1,33 (t, J=7,5 Hz, 3H).
LC-MS (Método B): Rt = 3,96 min, m/z = 207,2 [M+H - Boc]+.
Paso D: 3-(2,5-dihidropirrol-1-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de de etilo
Se añadió TFA (2,1 ml, 27,0 mmol) a una solución de 3-(2,5-dihidropirrol-1-il)pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-etilo (1,3 g, 4,26 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas. Se añadió más TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (30 ml), DCM (75 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) dio el producto deseado como un aceite amarillo (566 mg, 64%).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,42 (brs, 1H), 6,75 (t, J=3,0 Hz, 1H), 5,88-5,64 (m, 2H), 5,76 (t, J=3,0 Hz, 1H), 4,30-4,26 (m, 6 H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Paso E: 3-pirrol-1-il-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Una mezcla de 3-(2,5-dihidropirrol-1-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (566 mg, 2,7 mmol), alcohol bencílico (2,97 g, 27,4 mmol) y óxido de di-n-butilestaño (68 mg, 274 μmol) se calentó a 160 °C durante 4 días. Se eliminó el disolvente al vacío y la purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) dio el producto deseado como un aceite color marrón (135 mg, 18%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 89,01 (brs, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,02 (t, J=2,0 Hz, 2H), 6,88 (t, J=3,0 Hz, 1H), 6,29 (t, J=3,0 Hz, 1H), 6,25 (t, J=2,0 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H).
LC-MS (Método B): Rt = 3,58 min, m/z = 265,3 [M - H]-.
Paso F: Benciloxicarbonil-(2-benciloxicarbonil-3-pirrol-1 -il-pirrol-1 -il)sulfonil-azanida, sal de sodio
Una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 61 mg, 1,52 mmol) en THF anhidro (5 ml) se enfrió a -10 °C en atmósfera de nitrógeno. Una solución de 3-pirrol-1-il-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo (135 mg, 507 pmol) en THF anhidro (5 ml) se añadió gota a gota durante un período de 30 minutos asegurando que la temperatura se mantuviera por debajo de -5°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora antes de volver a enfriar a -10 °C. Se añadió N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (139 mg, 558 μmol) asegurando que la temperatura se mantuviera por debajo de -5 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -10 °C y se inactivó mediante la adición gota a gota de agua:salmuera 50:50 (100 ml). La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 0:100) dio el producto deseado como un aceite de color marrón pálido (85 mg, 30%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,41-7,39 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 9H), 6,92 (t, J=2,0 Hz, 2H), 6,20 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,12 (t, J= 2,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,87 (s, 2H).
LC-MS (Método B): Rt = 2,49 min, m/z = 478,3 [M - H]-.
Paso G: Ácido 3-pirrol-1-il-1 -sulfamoil-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio
Benciloxicarbonil-(2-benciloxicarbonil-3-pirrol-1-il-pirrol-1-il)sulfonil-azanida, sal de sodio (85 mg, 177 μmol) se hidrogenó de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido blanco (20 mg, 32%).
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 87,17 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,20-6,14 (m, 1H), 6,11 (s, 2H). LC-MS (Método A): Rt = 2,46 min, m/z = 254,2 [M - H]-.
Ejemplo 74 (ácido libre): Ácido 4-etil-3-fenil-1 -sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000062_0001
Paso A: 4-etil-3-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de bencilo
Se añadió gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,44 ml, 9,62 mmol) durante 5 minutos a una solución de 2-isocianoacetato de bencilo (927 mg, 5,29 mmol) y [2-nitrobut-1-enil]benceno (8,53 g, 4,81 mmol) en una mezcla de THF (7,5 ml) y propan-2-ol (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se recogió en agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (1,07 g, 73%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 11,66 (br s, 1H), 7,35-7,23 (m, 8H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,28 (q, J=7,5 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H).
LC-MS (Método A): Rt = 4,09 min, m/z = 304,3 [M - H]-.
Paso B: 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-4-etil-3-fenil-pirrol-2-carboxilato de bencilo, sal de sodio
Una solución de 4-etil-3-fenil-1H- pirrol-2-carboxilato de bencilo (1,47 g, 4,8 mmol) en THF anhidro (10 ml) se enfrió a -10 °C en atmósfera de nitrógeno y se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 578 mg, 14,4 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C, N-clorosulfonilcarbamato de bencilo (1,32 g, 5,30 mmol) se añadió en porciones, se agitó durante 5 min, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C, se inactivó con la adición gota a gota de agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo:metanol, gradiente de elución de 95:5:0 a 0:100:0 a 0:80:20) para producir el producto deseado como un sólido color amarillo pálido (349 mg, 13%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 7,36-7,29 (m, 8H), 7,25-7,18 (m, 6 H), 7,08-7,06 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,57 (q, J=7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3H).
LC-MS (Método A): Rt = 4,27 min, m/z = 517,3 [M - H]-.
Paso C: Ácido 4-etil-3-fenil-1-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Bencil-1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-4-etil-3-fenil-pirrol-2-carboxilato, sal de sodio (349 mg, 0,64 mmol) se hidrogenó de manera similar al ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)- 1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico, sal de sodio (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido blanco (161 mg, 84%). 1H Rm N (500 MHz, DMSO-cfe) 8 12.93 (br s, 1h ), 8.56 (br s, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.10 (br s, 1H), 2,24 (q, J=7,5 Hz, 2H), 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H). LCMS (Método A): Rt = 3,16 min, m/z = 293,3 [M - H]-.
Ejemplo 75 (ácido libre): Ácido 4-metil-3-fenil-1-sulfamoil-1H-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000063_0001
Paso A: 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-4-metil-3-fenil-pirrol-2-carboxilato de bencilo
A una solución de 4-metil-3-fenil-1H- pirrol-2-carboxilato de bencilo (500 mg, 1,72 mmol) en THF anhidro (20 ml) en atmósfera de argón a 0 °C, se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 103 mg, 2,57 mmol) en porciones y se dejó agitar durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se añadió [(benciloxi)carbonil]({[4-(dimetiliminiumil)-1,4-dihidropiridin-1 -il]sulfonil})azanida (633 mg, 1,89 mmol) y se calentó a 70 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml) se secaron sobre MgSO4 y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo a acetato de etilo) para dar el producto deseado como un sólido color beige-amarillo (120 mg, 14%).
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,30-7,40 (m, 11H), 7,10-7,20 (m, 3H) 6,79 (d, J=6,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,02 (s, 2H) 1,80-1,90 (m, 3H).
LC-MS (Método A): Rt = 4,09 min, m/z = 505,0 [M+H]+.
Paso B: Ácido 4-metil-3-fenil-1-sulfamoil-1/7-pirrol-2-carboxílico
A una solución de 1-(benciloxicarbonilsulfamoil)-4-metil-3-fenil-pirrol-2-carboxilato de bencilo (104 mg, 206 μmol) en metanol (15 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (50 % húmedo, 11,0 mg, 103 μmol) y se dejó en agitación bajo hidrógeno a 20°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con metanol para dar un sólido. El sólido se trituró con pentano y se secó para dar el producto deseado como un sólido de color oliva (41 mg, 64%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,25 (br s, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H), 1,85 (s, 3H).
LC-MS (Método D): Rt = 3,96 min, m/z = 281,0 [M+H]+.
Ejemplo 76 (tetrazol libre): 3-(1-metil-1/7-pirazol-4-il)-2-(1/7-tetrazol-5-il)-1/7-pirrol-1 -sulfonamida
Figure imgf000064_0001
Paso A: N-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}carbamato de tert-butilo y N-{[3-(1-metil-1 ^-pirazol-4-il)-2-(2-{[2-(trimetilsMil)etoxi]metil}-2/7-tetrazol-5-il)-1/7-pirrol-1-il]sulfonil}carbamato de tert-butilo
Una solución de {[3-bromo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1/7-tetrazol-5-il)-1/7-pirrol-1-il]sulfonil} [(tertbutoxi)carbonil]azanida de sodio y {[3-bromo-2-(2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}[(íerí-butoxi)carbonil]azanida de sodio (514 mg, 0,94 mmol), éster de pinacol del ácido 1-metilpirazol-4-borónico (196 mg, 0,95 mmol) y fosfato tribásico de potasio (599 mg, 2,8 mmol) en agua (3 ml) y 1,4-dioxano (12 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se añadió XPhos Pd G2 (148 mg, 0,19 mmol) antes de calentar a 45°C bajo irradiación de microondas durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml) y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los extractos se combinaron con la capa orgánica original, se lavaron con HCl(ac) 2M (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, gradiente de 10-100 % de acetato de etilo/éter de petróleo y luego 0-20 % de metanol/acetato de etilo), se trituró con DCM/pentano y se secó bajo presión reducida para dar la mezcla de productos deseada como un sólido blanquecino (316 mg, 64%).
LCMS (Método A): Rt = 3,00 min, m/z = 523,3 [M - H]- y Rt = 3,48 min, m/z = 523,3 [M - H]-.
Paso B: 3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-sulfonamida
Una solución de N-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}carbamato de tert-butilo y N-{[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}carbamato de tert-butilo (100 mg, 0,19 mmol) en HCl 5 M en propan-2-ol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un sólido color beige que se destiló azetrópicamente con metanol (3 x 5 ml). El sólido resultante se trituró con éter dietílico (3 x 5 ml), el disolvente se decantó y el sólido restante se secó bajo presión reducida para producir un sólido de color beige. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa (Método A, 1,0 a 1,11 minutos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (27 mg, 46%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 58,45 (br s, 2H), 7,57 (br s, 1H), 7,46 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,20 (br s, J=2,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H).
LC-MS (Método D): Rt = 2,67 min, m/z = 295,0 [M+H]+.
Ejemplos adicionales
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a la 3-(1-metil-1/7-pirazol-4-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-sulfonamida a partir de {[3-bromo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}[(tertbutoxi)carbonil]azanida de sodio y {[3-bromo-2-(2-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-tetrazol-5-il)-1H-pirrol-1-il]sulfonil}[(tert-butoxi)carbonil]azanida de sodio o un isómero separado.
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0002
Ejemplo 80 (ácido libre): Ácido 1-(4-fluorofenil)-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000065_0001
Paso A: 3-(te/t-butilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)pirrol-2-carboxilato de tert-butilo
Una mezcla de 3-(te/t-butilsulfamoil)-1H- pirrol-2-carboxilato de te/t-butilo (100 mg, 0,33 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (185 mg, 1,32 mmol), acetato de cobre (II) (90 mg, 0,50 mmol) y piridina (107 μl, 1,32 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con d Cm (3 ml), se lavó con agua (2 x 3 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 70:30) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (100 mg, 76%).
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,2-7,3 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 6,77 (d, j=2,8 Hz, 1H), 6,75 (d, j=2,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,23 (s, 9H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,88 min, m/z = 419,1 [M+Na]+.
Paso B: Ácido 1-(4-fluorofenil)-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
a una solución de 3-(te/t-butilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0,25 mmol) en DCM (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, se sometió a azeotropía tres veces con éter dietílico, se trituró con éter dietílico (3 ml) y se secó a 30 °C bajo presión reducida durante la noche para dar el producto deseado como un sólido blanco (54 mg, 75 %).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 513.50 (br s, 1H), 7.43 (dd, j=4,9, 8,7 Hz, 2H), 7,33 (t, j=8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, j=2,5 Hz, 1H), 7,04 (br s, 2H), 6,62 (d, j=2,5 Hz, 1H).
19F RMN (471 MHz, DMSO-CÍ6) 5-113,74 (s, 1F).
LC-MS (Método C): Rt = 4,72 min, m/z = 283,1 [M - H]-.
Ejemplos adicionales
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al ácido 1-(4-fluorofenil)-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico a partir de 3-(fe/f-butilsulfamoil)-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de te/t-butilo.
Figure imgf000066_0002
Ejemplo 83 (ácido libre): Ácido 1-(4-metoxifenil)-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000066_0001
Paso A: 3-(tert-butilsulfamoil)-1-(4-metoxifenil)pirrol-2-carboxilato de tert-butilo
una suspensión de 3-(tert-butilsulfamoil)-1H-pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (20 mg, 66 ^mol), 4-yodoanisol (31 mg, 132 pmol), carbonato de potasio (27 mg, 198 pmol), yoduro de cobre(I) (10 mg, 33 ^mol) y trans N,N-dimetilcidohexano-1,2-diamina (5,6 mg, 40 ^mol) en DMF desgasificada (1 ml) se calentó a 100°C en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y salmuera 50:50 (10 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera 50:50 (3 x 5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida.
La reacción se repitió tres veces y los productos crudos se combinaron y purificaron mediante cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 40:60) para dar el producto deseado como un aceite de color naranja pálido (46 mg total a través de tres reacciones, 57%).1
1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,1-7,2 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,75 (d, j=2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, j=2,8 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 9H).
CL-EM: Rt = 3,88 min, m/z = 431,0 [M+Na]+.
Paso B: Ácido 1-(4-metoxifenil)-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
A una solución de 3-(tert-butilsulfamoil)-1-(4-metoxifenil)pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (46 mg, 113 ^mol) en DCM (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, se sometió a azeotropía tres veces con éter dietílico, se trituró con éter dietílico (4 ml) y se secó a 30 °C bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (29 mg, 87 %)..
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 513,40 (br s, 1H), 7,3-7,3 (m, 2H), 7,13 (d, j=2,8 Hz, 1H), 7,0-7,0 (m, 4H), 6,59 (d, j=2,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
LC-MS (Método C): Rt = 2,32 min, m/z = 295,1 [M - H]-.
Ejemplo 84 (ácido libre): Ácido 1-bencil-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000067_0001
A una solución de 1-bencil-3-(tert-butilsulfamoil)pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (80 mg, 204 μmol) en DCM (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad bajo presión reducida, se sometió a azeotropía tres veces con éter dietílico, se trituró con éter dietílico (4 ml) y se secó a 40 °C bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (35 mg, 61 %)..
1H RMN (500 MHz, DMSO-^) 5 13,66 (br s, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,1-7,1 (m, 2H), 6,86 (br s, 2H), 6,54 (d, j=2,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H).
LC-MS (Método C): Rt = 2,13 min, m/z = 279,1 [M - H]-.
Ejemplo 85 (ácido libre): Ácido 1-(ciclopropilmetil)-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000067_0002
Paso A: 3-(te/f-butilsulfamoil)-1-(ciclopropilmetil)pirrol-2-carboxilato de tert-butilo
Una solución de 3-(tert-butilsulfamoil)-1H- pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 331 pmol) en THF (2 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 16 mg, 400 μmol). Después de agitar a 0 °C durante 5 min, se añadió (bromometil)ciclopropano (47 μl, 496 |jmol) antes de permitir que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de enfriar a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:acetato de etilo, gradiente de elución de 100:0 a 60:40) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (95 mg, 81%).
1H RMN (500 MHz, CDCls) d = 6,80 (d, j=2,7 Hz, 1H), 6,65 (d, j=2,7 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,10 (d, j=7,0 Hz, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,28-1,24 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 0,64-0,58 (m, 2H), 0,35-0,29 (m, 2H).
LC-MS (Método A): Rt = 3,88 min, m/z = 379,2 [M+Na]+.
Paso B: Ácido 1-(ciclopropilmetil)-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico
3-(tert-butilsulfamoil)-1-(ciclopropilmetil)pirrol-2-carboxilato de tert-butilo (95 mg, 267 pmol) en DCM (1 ml) se desprotegió de manera similar al ácido 1-(4-fluorofenil)-3-sulfamoil-pirrol-2-carboxílico (Paso B) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (36 mg, 55%).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d = 13,68 (br s, 1H), 7,18 (d, j=2,7 Hz, 1H), 6,84 (br s, 2H), 6,48 (d, j=2,7 Hz, 1H), 4,13 (d, j=7,0 Hz, 2H), 1,29-1,19 (m, 1H), 0,52-0,47 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 2H).
LC-MS (Método C): Rt = 4,83 min, m/z = 243,3 [M - H]-.
Datos biológicos
Los compuestos de la invención se peobaron en un ensayo de inhibición de metalo-p-lactamasa para investigar el mecanismo de acción de los compuestos. Los resultados se informan como la concentración del artículo de prueba requerida para inhibir la actividad enzimática en un 50% (IC50). Los compuestos exhibieron valores IC50 consistentes con una potente inhibición específica de la metalo-p-lactamasa probada.
La inhibición de la función de la enzima metalo-p-lactamasa se realizó a 37 °C en tampón a pH 7,5 (HEPES 50 mM, NaCl 150 mM, ZnSO40,1 mM, PEG400020 jg/ml), que contenía NDM-1 1,5 nM, 100 j M) nitrocefina, y un rango de concentraciones del compuesto. Se midió la absorbancia a 490 nm utilizando un lector de microplacas b Mg LABTECH FLUOstar Omega cada minuto durante 30 minutos. Los IC50 se determinaron a partir del aumento medio de la OD por minuto frente a la concentración Log10 del compuesto utilizando GraphPad Prism. Los datos se proporcionan en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Las MIC se determinaron exponiendo bacterias a diluciones en serie de agentes antibacterianos en MHB-II (caldo Mueller-Hinton ajustado por cationes, pH 7,4) de acuerdo con las directrices de microdilución en caldo del Clinical y Laboratory Standards Institute (CLSI) (Cockerill et al., 2012).
La combinación de MIC se realizó como se describe para las determinaciones de MIC con la adición de 4 mg/l de artículo de prueba a MHB-II.
La citotoxicidad se evaluó en células Hep G2 humanas (ATCC HB-8065) sembradas a una densidad de 2 * 105 células por pocillo e incubadas durante 24 h a 37 °C, 5 % CO2. Las células se expusieron a una serie de diluciones al doble del artículo de prueba. Después de 24 h de exposición, se determinó la viabilidad de las células usando CellTiter-Glo® (Promega, Wl, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los resultados se informan como la concentración del artículo de prueba requerida para reducir la viabilidad celular en un 50 % (CC50).
Las siguientes referencias bibliográficas proporcionan información adicional sobre los métodos de ensayo utilizados en la evaluación de los compuestos de la invención y las descripciones de estos documentos en relación con dichos métodos se incorporan específicamente en el presente documento. Para evitar dudas, se pretende que las divulgaciones de los métodos en cada uno de esos documentos formen parte específicamente de la enseñanza y divulgación de esta invención. Las dos últimas referencias a continuación proporcionan una metodología para establecer y demostrar la existencia de sinergia y, por lo tanto, los procedimientos allí descritos pueden usarse para demostrar la actividad sinérgica entre los compuestos de la invención y los carbapenem tales como el meropenem.
COCKERILL, F.R., WICKLER, M.A., ALDER, J., DUDLAY, M.N., ELIOPOULOS, G.M., FERRARO, M.J., HARDY, D.J. ANDHECHT, D.W., HINDLER, J.A., PATEL, J.B., POWEL, M., SWENSON, J.M., THOMPRON, J.B., TRACZEWSKI, M.M., TURNIDGE, J.A., WEINSTEIN, M.P., & ZIMMER, B.L. 2012. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically (M07-A9). Wayne: Clinical y Laboratory Standards Institute.
PILLAI, S.K., MOELLERING, R.C., & ELIOPOULOS, G.M. 2005. Antimicrobial combinations. In: Antibiotics in Laboratory Medicine. Philadelphia: Lippincott Williams yWilkins, pp. 365-440.
BURKHART, C.G., BURKHART, C.N., & ISHAM, N. 2006. Synergistic Antimicrobial Activity by Combining an Allylamine with Benzoyl Peroxide with Expanded Coverage against Yeast y Bacterial Species. British Journal of Dermatology 154(2): 341-344.
Datos Biológicos
Se probaron los compuestos de la invención y se demostró que daban como resultado una mejora significativa en la actividad de meropenem como se presenta en las tablas a continuación. Todos los compuestos probados dieron como resultado una mejora significativa en la actividad de meropenem contra una variedad de cepas bacterianas diferentes en relación con el estudio de línea de base que usó meropenem solo. Algunos de los compuestos probados mejoraron las MIC de meropenem en más de 10 o 20 veces en comparación con meropenem solo. Incluso los compuestos menos activos de los probados mostraron actividades que mejoraron las MIC de meropenem al menos 4 veces en comparación con meropenem solo. Los compuestos son efectivos contra una amplia gama de bacterias diferentes cuando se usan junto con meropenem.
Los compuestos de la invención se probaron frente a un panel primario de cepas bacterianas, columnas I-V de la Tabla 2. Según corresponda, los compuestos considerados adecuados para una investigación adicional se probaron frente a un panel secundario de cepas bacterianas, columnas VI y VII de la Tabla 2.
Tabla 2: Combinación de meropenem MIC (|jg/ml)
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Clave de la Tabla. Las siguientes letras en la Tabla 2 anterior y la Tabla 3 a continuación representan los valores de MIC (concentración inhibitoria mínima) en μg/ml: A≤ 0.1, B≤ 1, C≤ 5, D≤ 10, E≤ 40 y F≤ 80.
Los compuestos de la invención también se probaron en combinación con imipenem. Los resultados usando imipenem como antibiótico también mostraron una mejora significativa en la actividad antibacteriana como se presenta en la Tabla 3 a continuación. Todos los compuestos probados dieron como resultado una mejora significativa en la actividad de imipenem frente a una variedad de cepas bacterianas diferentes en relación con el estudio de referencia que utilizó solo imipenem.
Los compuestos se probaron frente al panel primario de cepas bacterianas, columnas I-V como es evidente en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000073_0002
Los compuestos también se probaron en cuanto a citotoxicidad. Los datos a continuación en la Tabla 4 muestran que los compuestos probados no exhibieron ninguna actividad citotóxica significativa.
Tabla 4: Ensayo de citotoxicidad
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000076_0001
donde
uno de X e Y es N y el otro es C;
L es un grupo enlazador seleccionado de -(CH2)a-Q-(CH2)b- en donde Q se selecciona del grupo que comprende: O, NH, S 02, C=C y C=C o Q está ausente;
R1 se selecciona de un anillo:
Figure imgf000076_0002
en el cual: (a) todos los de T, V, W y Z son C, o (b) T es C y uno o dos de V, W y Z es N y el resto de ellos es/son C, o (c) T está ausente, y uno de V, W y Z es C y los otros dos son N; o R1 es un anillo mono o bicíclico sustituido por un grupo R3 y 0, 1 o 2 grupos R4;
R2 es -C(O)OH, -C(O)OM o
Figure imgf000076_0003
en donde M es un catión del grupo 1;
R3 está, bien sea ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: H, halo, CN, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, -(CH2)d-arilo, -(CH2)d-heteroarilo, -(CH2)e-heterociclilo, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, - SO2N(R5)2, -NHSO2R7, -NHCOR5, -CON(R5)2 y -COR5 en donde cada uno de los sustituyentes anteriores, aparte de H, puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -N(R5)2, -OH, -C(=O)alquilo C1-6, -SO2N(alquilo C1-6)2, -(CH2)hOR5, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C3-8;
R4 y R5 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, halo, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -(CH2)f-arilo, -(CH2)d-heteroarilo, -(CH2)g-heterociclilo; en donde cada uno de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido cuando sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -OH, -SO2N(alquilo C1-4)2, -NHC(=O)Oalquilo C1-6, y-C(=O)Oalquilo C1-6;
R6 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-4, y haloalquilo C1-4;
R7 se selecciona del grupo que comprende: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquil C1-4 amina, cicloalquilo C3-8 y arilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
a, b, d, e, f, g y h se seleccionan independientemente como números enteros de 0 a 3;
y n es un número entero seleccionado de: 0 a 2 ; y
— representa un enlace simple o doble según sea necesario para satisfacer los requisitos de valencia.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es N y X es C.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es
Figure imgf000077_0001
en el cual: (a) todos los de T, V, W y Z son C, o (b) T es C y uno o dos de V, W y Z es N y el resto de ellos es/son C, o (c) T está ausente, y uno de V, W y Z es C y los otros dos son N; y n es 1 o 2.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es -C(O)OH o -C(O)OM.
Figure imgf000077_0003
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 e
6. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 está ausente o se selecciona según corresponda para satisfacer los requisitos de valencia del grupo que comprende: halo, CN, oxo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, -OR5, -N(R5)2, -SO2R5, -SO2N(R5)2, -NHSO2R7, y -COR5 donde cada uno de los sustituyentes anteriores (preferiblemente heterociclilo de 3 a 10 miembros) puede estar opcionalmente sustituido donde sea químicamente posible con uno, dos o tres grupos (preferiblemente 1 o 2 grupos) seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: halo, -C (=O)alquilo C i-6 o -SO2N(alquilo i -6)2, opcionalmente donde R3 es arilo o heterociclilo sustituido o no sustituido, además opcionalmente en donde R3 es un fenilo, piridilo o pirazol sustituido o no sustituido, preferiblemente en donde el grupo piridilo es un grupo 3-piridilo o 4-piridilo.
7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 se selecciona de: -NH2, metilo, oxo, -SO2Me, -SO2N(Me)2,y 4-piperidinilo.
8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 se selecciona en cada aparición del grupo que comprende: H, halo, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, y cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, opcionalmente en donde R4 se selecciona independientemente en cada aparición de H, fluoro y Me; y/o
en donde R5 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que comprende: H, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, cicloalquilo C3-8; en donde cada R5 pueden estar ellos mismos opcionalmente sustituidos cuando sea químicamente posible con uno o dos grupos seleccionados independientemente en cada aparición del grupo que comprende: -NH2, -OH, -SO2N(alquilo C1-4)2, -NHC(=O)Otertbutilo y -C(=O)Otert-butilo,, opcionalmente en donde R5 es H.
9. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. La composición de la reivindicación 10, en donde la composición comprende además un agente antibacteriano, opcionalmente en donde el agente antibacteriano es un carbapenem seleccionado del grupo que comprende: meropenem, faropenem, imipenem, ertapenem, doripenem, panipenem/betamipron y biapenem, razupenem, tebipenem, lenapenem y tomopenem, además opcionalmente en donde el agente antibacteriano es meropenem.
12. Un compuesto de Fórmula (I) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, para uso como medicamento.
13. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana, opcionalmente en donde la infección bacteriana es una enfermedad o trastorno causado por Gram-positivas aeróbicas o anaerobicas, o Gram-negativas aeróbicas o anaerobicas.
14. El compuesto para uso de la reivindicación 13, en donde la infección bacteriana es una enfermedad o trastorno causado por bacterias Gram positivas productoras de metalobetalactamasas; y/o
en donde la infección bacteriana es una enfermedad o trastorno que se selecciona de: neumonía, infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario, infecciones intraabdominales, infecciones de la piel y tejidos blandos, infecciones del torrente sanguíneo, septicemia, infecciones intra y posparto, infecciones de prótesis articulares, endocarditis, meningitis bacteriana aguda y neutropenia febril, opcionalmente en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de: neumonía adquirida en la comunidad, neumonía nosocomial (adquirida en el hospital/adquirida en un respirador), infecciones del tracto respiratorio asociadas con fibrosis quística, bronquiectasias de fibrosis no quística, EPOC, infección del tracto urinario, infecciones intraabdominales, infección de piel y tejidos blandos, bacteriemia, septicemia, infecciones intra y posparto, infecciones de prótesis articulares, endocarditis, meningitis bacteriana aguda y neutropenia febril, además opcionalmente en donde la enfermedad o trastorno es seleccionado de: neumonía adquirida en la comunidad, neumonía nosocomial (adquirida en el hospital/adquirida por un respirador), infecciones del tracto respiratorio asociadas con fibrosis quística, bronquiectasias sin fibrosis quística, EPOC, infección del tracto urinario, infecciones intraabdominales, infección de piel y tejidos blandos, bacteriemia y septicemia.
15. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, donde el compuesto es para uso en combinación con un agente antibacteriano.
opcionalmente en donde el agente antibacteriano es un carbapenem, y preferiblemente el carbapenem se selecciona del grupo que comprende: meropenem, faropenem, imipenem, ertapenem, doripenem, panipenem/betamipron y biapenem, razupenem, tebipenem, lenapenem y tomopenem, además opcionalmente en donde el agente antibacteriano es meropenem.
ES19726097T 2018-05-16 2019-05-16 Compuestos antibacterianos Active ES2952981T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1807966.5A GB201807966D0 (en) 2018-05-16 2018-05-16 Antibacterial compounds
GBGB1905174.7A GB201905174D0 (en) 2019-04-11 2019-04-11 Antibacterial compounds
PCT/GB2019/051349 WO2019220125A1 (en) 2018-05-16 2019-05-16 Antibacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2952981T3 true ES2952981T3 (es) 2023-11-07

Family

ID=66641162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19726097T Active ES2952981T3 (es) 2018-05-16 2019-05-16 Compuestos antibacterianos

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11459296B2 (es)
EP (1) EP3793990B1 (es)
JP (1) JP7386853B2 (es)
KR (1) KR20210010878A (es)
CN (2) CN112449638A (es)
AU (1) AU2019269544B2 (es)
BR (1) BR112020023155A2 (es)
CA (1) CA3098138A1 (es)
ES (1) ES2952981T3 (es)
IL (1) IL278571B2 (es)
MX (1) MX2020012263A (es)
SG (1) SG11202011298YA (es)
WO (1) WO2019220125A1 (es)
ZA (1) ZA202006612B (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11459296B2 (en) 2018-05-16 2022-10-04 Infex Therapeutics Limited Antibacterial compounds
GB201916915D0 (en) * 2019-11-20 2020-01-01 Amr Centre Ltd Compounds
GB202015885D0 (en) 2020-10-07 2020-11-18 Infex Therapeutics Ltd Synthesis of pyrrole acid derivatives
GB2602096A (en) * 2020-12-17 2022-06-22 Infex Therapeutics Ltd Compounds
AU2023213822A1 (en) 2022-01-30 2024-08-08 Xtend Ai Inc. Method of offline operation of an intelligent, multi-function robot

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143776A (en) * 2000-02-02 2000-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors
CN1871248A (zh) * 2003-08-21 2006-11-29 格里菲斯大学 新型次磺酰胺氧化物
EP2511263A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
GB201310542D0 (en) * 2013-06-13 2013-07-31 Antabio Sas Compounds
US9708336B2 (en) * 2014-01-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors
ES2931460T3 (es) * 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
WO2016187521A1 (en) 2015-05-21 2016-11-24 South Connecticut State University 5-substituted 1 h-tetrazole compounds, methods of synthesizing and therapeutic use
GB201521059D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Isis Innovation Inhibitors of metallo-beta-lactamases
EP3272739A1 (en) 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
GB201708457D0 (en) 2017-05-26 2017-07-12 Univ Oxford Innovation Ltd Inhibitors of metallo-beta-lactamases
US11459296B2 (en) 2018-05-16 2022-10-04 Infex Therapeutics Limited Antibacterial compounds
GB201916915D0 (en) * 2019-11-20 2020-01-01 Amr Centre Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021524866A (ja) 2021-09-16
CN112449638A (zh) 2021-03-05
EP3793990C0 (en) 2023-07-19
EP3793990A1 (en) 2021-03-24
SG11202011298YA (en) 2020-12-30
AU2019269544A1 (en) 2020-11-19
IL278571B2 (en) 2023-12-01
CN118307515A (zh) 2024-07-09
CA3098138A1 (en) 2019-11-21
IL278571B1 (en) 2023-08-01
MX2020012263A (es) 2021-04-13
WO2019220125A1 (en) 2019-11-21
AU2019269544B2 (en) 2024-03-21
US11845725B2 (en) 2023-12-19
US20210230115A1 (en) 2021-07-29
EP3793990B1 (en) 2023-07-19
IL278571A (es) 2020-12-31
KR20210010878A (ko) 2021-01-28
BR112020023155A2 (pt) 2021-02-02
US11459296B2 (en) 2022-10-04
JP7386853B2 (ja) 2023-11-27
US20230060011A1 (en) 2023-02-23
ZA202006612B (en) 2023-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2952981T3 (es) Compuestos antibacterianos
US20220372016A1 (en) Targeted protein degradation
US10889582B2 (en) 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives and their use as kinase inhibitors
US9115133B2 (en) Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CN114728902B (zh) 作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的1-氨基磺酰基-2-羧基吡咯衍生物
ES2656471T3 (es) Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona como inhibidores de BET y su uso en el tratamiento de enfermedades
CN114867727A (zh) Tau蛋白靶向化合物及相关使用方法
TW201607948A (zh) ５－氯－２－二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物、組合物及其使用方法
KR20180063138A (ko) 아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리
EP2785715A1 (en) Substituted pyridine derivatives as fabi inhibitors
US20220041588A1 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
US9062075B2 (en) Tetrahydropyridine derivatives as FabI inhibitors
TW202309039A (zh) 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物
CN108619141A (zh) 一种抗菌组合物及其用途
EA044854B1 (ru) Антибактериальные соединения
WO2014195844A1 (en) TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS FabI INHIBITORS