KR20220103978A - 메탈로-베타-락타마제 저해제로서의 1-아미노설포닐-2-카르복시피롤 유도체 - Google Patents

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앤드류 윌킨슨
이안 쿠퍼
데이비드 오르
조나단 핀레이슨
아담 번트
피아 아펠크비스트
한스 발베르크
프레드릭 왕셀
제임스 커캄
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이러한 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 치료하기 위해 항균제와 조합되어 사용될 수 있다. 더 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 카르바페넴(carbapenem)으로 알려져 있는 항균제 부류와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 신규 화합물은 효소 저해제이고, 더 특히 메탈로-β-락타마제 저해제(metallo-β-lactamase inhibitor)이다.

Description

메탈로-베타-락타마제 저해제로서의 1-아미노설포닐-2-카르복시피롤 유도체
본 발명은 다른 항균제와 조합되어, 더 구체적으로 카르바페넴(carbapenem)으로 알려진 부류의 항균제와 조합되어 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 효소 저해제이고, 더 특히 메탈로-β-락타마제 저해제(metallo-β-lactamase inhibitor)이다.
매년 유럽 전체에서, 4백만 명이 넘는 사람이 박테리아 감염과 관련된 건강관리를 받으며, 약 37,000명이 사망한다(영국 공중 보건국). 다약제(multi-drug) 내성 박테리아의 증가하는 유행율(prevalence)은 환자 결과(patient outcome)를 악화시키며, 재원 기간(hospital stay)을 연장시키고, '최후의 수단(last resort)' 및 잠재적으로 독성인 항미생물제, 예컨대 콜리스틴(colistin) 및 폴리믹신 B(polymyxin B)의 사용을 필요로 하였다. 2050년까지, 개입(intervention)이 없는 경우, 항생제-내성 박테리아는 매년 1,000만명이 넘는 사람의 사망을 야기할 것이고, 이는 100조 미국 달러의 경제적 부담과 동일할 것으로 추정되었다.
임상에서, 항생제-내성 그람-음성 병원체는 폐렴(pneumonia), 혈류 감염, 수술 부위 감염, 피부와 연조직 감염, 및 요로 감염을 포함한 여러 가지 감염을 야기한다. 이러한 유기체에 대한 효과적인 치료 선택지에는 제한이 있고, 경험적인 항생제 요법은 종종, 이스케이프(ESKAPE) 병원체 군(엔테로콕커스 패키움(Enterococcus faecium), 스타필로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 엔테로박터(Enterobacter) 종)의 그람-음성 유기체로 감염된 환자에서 실패한다.
2017년 2월에, 세계 보건 기구(WHO)는 회원국이 가장 큰 필요성의 영역에 연구 및 개발의 초점을 맞추도록 일조하기 위해 박테리아 병원체의 우선 목록을 발행하였다. 이러한 박테리아 중에서, WHO는 하기 그람-음성 유기체를 중대한 우선순위로서 분류하였다: 카르바페넴 내성 에이. 바우만니이(A. baumannii); 카르바페넴 내성 피. 애루기노사(P. aeruginosa); 카르바페넴 내성 및 ESBL-생성 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae)(케이. 뉴모니애(K. pneumoniae) 및 이. 콜라이(E. coli) 포함). 결과적으로, 카르바페넴-내성 그람-음성 박테리아는 중대한 미충족 의료 필요성으로서 정의되었다. β-락탐, 예컨대 카르바페넴의 작용 방식은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 사슬을 연결하는 트랜스펩티다제의 활성 부위에 공유 결합하는 것을 수반한다. 이는 세포벽 합성의 저해 및 궁극적으로 세포 사멸을 이끈다. 카르바페넴의 이점은 대부분의 다른 β-락탐과 비교하여 더 넓은 활성 스펙트럼이며, 최근까지 이의 용도는 내성 발달에 의해 유의하게 영향을 받지 않았다.
다약제 내성 그람-음성에 대한 마지막 방어선으로서의 카르바페넴의 사용은 메탈로-β-락타마제(MBL) 부류로부터의 카르바페네마제(carbapenemase)의 출현에 의해 불리해졌다. 이러한 효소는 카르바페넴에 결합하고 β-락탐 고리를 절단하여, 항생제 탈활성화를 이끈다. 앰블러(Ambler) 분류 시스템은 기지의 β-락타마제 효소를 아미노산 서열에 따라 4개 부류로 나눈다. 부류 A, C 및 D β-락타마제는 효소 활성 부위 내의 세린기를 β-락탐 고리의 카르보닐에 일시적으로 결합시켜 β-락탐을 절단한다. 이는 아실-효소의 형성 및 β-락탐 고리의 절단을 이끈다. 후속적으로, 활성화된 물 분자는 아실-효소 중간산물을 탈아실화시켜, 세린과 카르보닐 사이의 결합을 가수분해하여, 탈활성화된 β-락탐을 방출시킨다. MBL은 부류 A, C 및 D 세린-β-락타마제와 기계적으로 그리고 구조적으로 별개이다. 이러한 경우, β-락탐의 절단은 공유 중간산물의 형성 없이 단일 단계에서 발생한다. MBL은 물 분자 및 아연 이온을 His, Cys 및 Asp 잔기의 활성 부위에서 이러한 잔기에 배위시키며, 여기서 물 분자는 β-락탐 고리 내에서 친핵성 공격 및 결합 절단을 용이하게 한다. MBL의 하위부류는 구조적으로 나뉘는데(divergent), B1 및 B3 효소는 2개의 아연 이온을 활성 부위에 함유하고 넓은 기질 프로파일을 나타낸다. 군 B2 효소는 단일 아연 이온에 의존하고, 카르바페넴만 가수분해한다. 임상적으로, NDM, VIM 및 IMP를 포함한 B1 부류의 MBL이 가장 우세하고, 이동성 유전 요소(mobile genetic element) 내에서 빈번하게 식별된다.
기존의 세린-β-락타마제 저해제(앰블러 부류 A, C 및 일부 부류 D β-락타마제에 대해 효과적임)는 수많은 β-락탐의 활성을 성공적으로 복원시켰다. 저해제는 효소의 활성 부위에 높은 친화도로 일시적으로 또는 영구적으로 결합하여, β-락탐의 결합에서 효과적으로 경쟁자를 이긴다. 판매되는 β-락탐/β-락타마제 저해제 조합은 아목시실린(amoxicillin)과 클라불란산(clavulanic acid)(Co-아목시클라브(Co-amoxiclav)) 및 세프타지딤(ceftazidime)과 아비박탐(avibactam)(아비카즈(Avycaz))을 포함한다. 현재, 임상 개발에서 또는 임상적으로 이용 가능한 어떠한 메탈로-β-락타마제 저해제(MBLI)도 존재하지 않으며, 이는 카르바페넴의 활성을 복원시키는 넓은 스펙트럼의 MBLI에 대한 상업적인 잠재성을 나타낸다.
임상적으로 사용되는 제1 카르바페넴은 복합적인 미생물 감염의 치료를 위한 이미페넴(imipenem)이었다. 이미페넴의 단점은 포유류 신장에서 데하이드로펩티다제 I(DHPI: dehydropeptidase I)에 의한 이러한 이미페넴의 가수분해여서, 데하이드로펩티다제 저해제 실라스타틴(cilastatin)과의 공동-제형을 필요로 한다는 점이다. 메로페넴(meropenem)을 포함한 후속적인 카르바페넴 이터레이션(iteration)은 카르바페넴 모이어티의 1-β 위치에서 메틸기의 존재로 인해 DHPI 가수분해를 받지 않는다. 메로페넴은 그람-양성 병원체에 대해서는 이미페넴보다 덜 강력하지만, 그람-음성 유기체에 대해서는 증강된 약효를 갖고 있고 임상에서 광범위하게 적용된다. 카르바페넴에 대한 내성과 싸우기 위해, 본 발명자들은 메탈로-β-락타마제 효소를 저해하는 일련의 화합물을 발견하였다. 이러한 화합물은 메로페넴과 공동-투여될 때 약물 내성 박테리아에 대한 메로페넴의 효능을 유의하게 향상시킨다. 본 발명은 구체적으로는 이러한 화합물, 및 이러한 화합물과 메로페넴과 같은 카르바페넴의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다.
다른 승인된 카르바페넴은 또한 본 발명의 화합물과의 공동-제형으로부터 이익을 얻을 것으로 여겨진다. 다른 현재 승인된 카르바페넴은 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem), 비아페넴(biapenem) 및 테비페넴(tebipenem)을 포함한다.
비교적 최근까지, 박테리아 감염은 사망, 외모 손상(disfigurement) 및 불구(disablement)의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 19세기 동안 일련의 항생제 약물 부류가 개발되었으며, 이는 박테리아 감염의 성공적인 치료가 일상화되었음을 의미한다. 그러나, 항생제에 대한 미생물의 내성은 유의한 문제가 되고 있고, 많은 사람은 이것이 인간 건강에 대한 가장 유의한 난제 중 하나가 될 것이라고 여긴다. 실제로, 일부 박테리아 병원체에서, 다약제 내성은 이미 보편적으로 되었다.
가장 미충족된 의료 필요성은 다약제 내성 그람-음성 박테리아에 대한 효과적인 치료의 부족이다. 따라서, 중대한 관심의 WHO 나열된 병원체에 대해 활성인 신규 항생제, 또는 기존의 박테리아 내성 기전을 피하는 약물의 발견이 필수적이다.
WO2015/112441은 박테리아 β-락탐 항생제 내성을 감소시키기 위한 것으로 의도되는 일련의 신규 메탈로-β-락타마제 저해제 및 이의 용도를 개시한다. 이러한 화합물은 일련의 치환된 1H 및 2H-테트라졸-5-일 페닐설폰아미드이다.
US2016/0272601은 또한, β-락탐 항생제와 조합되어 사용되기 위한 메탈로-β-락타마제 저해제로서의 일련의 신규 화합물 및 이의 용도를 개시한다. 이 개시내용의 화합물은 티아졸-4-카르복실산 유도체이다.
WO2017/093727은 메탈로-β-락타마제의 저해제이고 박테리아 감염의 치료에 사용될 수 있는 또 다른 일련의 화합물을 개시한다. 이 개시내용의 예시된 화합물은 일련의 치환된 1H-인돌이다.
본 발명의 소정의 구현예의 목적은 β-락탐의 원치 않는 대사를 예방하거나 늦출 수 있는 화합물, 예컨대 카르바페넴, 특히 메로페넴을 제공하는 것이다. 추가 목적은 항생제-내성 유기체를 포함한 그람-음성 박테리아에 대해 활성인 본 발명의 화합물과 함께 카르바페넴, 예를 들어 메로페넴의 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 소정의 구현예의 목적은 하나 이상의 다른 항생제에 대해 내성인 박테리아 균주에 대해 활성인 제형에 포함될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 여러 가지 상이한 감염에 대해 당업계에 알려진 수많은 상이한 항생제에도 불구하고, 효과적인 치료를 신뢰할 만한 방식으로 제공할 수 있는 항생제를 개발하는 필요성이 계속 존재한다. 이에 더하여, 기지의 항생제와 관련된 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있는 약물에 대한 필요성이 남아 있다. 소정의 구현예의 추가 목적은 선택된 관심 부위에서 선택적인 방식으로 효과적인 치료를 제공하는 것이다. 소정의 구현예의 또 다른 목적은 투약 후 적합한 약동학적 프로파일 및 작용 기간을 갖는 약물을 개발하는 것이다.
본 발명은 기지의 카르바페넴의 단점을 극복하는 것을 모색한다. 본 발명은 또한, 기존의 카르바페넴, 예컨대 메로페넴의 효능을 향상시키는 것으로 목적으로 한다. 소정의 구현예에서, 본 발명은 항생제 내성 박테리아 균주에 대한 항생제(특히 카르바페넴)의 활성을 복원시키거나 연장시킬 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 소정의 구현예의 목적은 또한, 광범위한 스펙트럼의 메탈로-β-락타마제 효소, 예를 들어 VIM, NDM, 및 IMP 중 일부 또는 모두를 갖는 박테리아 균주에 대한 항생제의 항생제 효능을 증가시키는 것이다.
본 발명의 소정의 구현예의 목적은 그람-음성 박테리아의 내성 균주에 대해 활성인 새로운 항생제 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 소정의 구현예의 추가 목적은 흡수 후 약물의 대사된 단편 또는 단편들이 GRAS(일반적으로 안전하다고 간주되는 물질(Generally Regarded As Safe))인 항생제 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은 종 의존적이지 않고/않거나 대사 차이로 인한 환자간 가변성을 감소시키는 전구약물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 식사 시간과 비교하여 투약 일정을 주의 깊게 제어할 필요성 없이 식후(fed) 또는 공복(fasted) 환자에게 전구약물이 투여될 수 있다는 점에서 식사 효과를 극복할 수 있는 이러한 전구약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 상기 목적 중 일부 또는 모두를 충족시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
Figure pct00001
화학식 (I)에서,
X 및 Y 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이며;
L은 결합 또는 -(CH2)a-Q-(CH2)b-로부터 선택되는 링커 기이고, Q는 O, NH, SO2, C=C, 및 C≡C를 포함하는 군으로부터 선택되거나, Q는 부재하고;
R1은 하나의 R3 기에 의해 치환되는 6-원 단환식 방향족, 카르보환식, 헤테로방향족 또는 헤테로환식 고리이고, R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 추가로 치환될 수 있으며;
R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)OM이고; M은 군(group) 1 양이온이고;
R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8, -NR4CO(CRaRb)nNR7R8, -NR4CO(CRaRb)nOSO2OR5, -NR4CO(CRaRb)nCN, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)OH, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)NR7R8, -SO2NR4(CRaRb)nNR5R6, -SO2NR4(CRaRb)nOSO2OR5, -SO2NR4(CRaRb)nCN, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)OH, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
Figure pct00002
로부터 선택되며;
R4는 각각의 경우, H, 할로, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, -(CH2)f-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)g-헤테로사이클릴로부터 선택되고; R4는 화학적으로 가능하게는, 독립적으로 각각의 경우 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)OC1-6 알킬 및 -C(=O)OC1-6 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
R4, R5 및 R6이 각각 존재할 때, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 C1-6 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각의 경우 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R9는 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 각각의 경우 H, 할로, -NH2, 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
a, b, d, f 및 g는 독립적으로 0 내지 3으로부터 정수로서 선택되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이며;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이고;
- - -는 원자가 요건을 충족시키는 데 필요한 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
Figure pct00003
화학식 (I)에서,
X 및 Y 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이며;
L은 결합 또는 -(CH2)a-Q-(CH2)b-로부터 선택되는 링커 기이고, Q는 O, NH, SO2, C=C, 및 C≡C를 포함하는 군으로부터 선택되거나, Q는 부재하고;
R1은 하나의 R3 기에 의해 치환되는 6-원 단환식 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로환식 고리이고, R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 추가로 치환될 수 있으며;
R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)OM이고; M은 군 1 양이온이고;
R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8, -NR4CO(CRaRb)nNR7R8, -NR4CO(CRaRb)nOSO2OR5, -NR4CO(CRaRb)nCN, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)OH, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)NR7R8, -SO2NR4(CRaRb)nNR5R6, -SO2NR4(CRaRb)nOSO2OR5, -SO2NR4(CRaRb)nCN, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)OH, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
Figure pct00004
을 포함하는 군으로부터 선택되며;
R4는 각각의 경우, H, 할로, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, -(CH2)f-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)g-헤테로사이클릴을 포함하는 군으로부터 선택되고; R4는 화학적으로 가능하게는, 독립적으로 각각의 경우 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)OC1-6 알킬 및 -C(=O)OC1-6 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
R4, R5 및 R6이 각각 존재할 때, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 C1-6 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각의 경우 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R9는 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 각각의 경우 H, 할로, -NH2, 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
a, b, d, f 및 g는 독립적으로 0 내지 3으로부터 정수로서 선택되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이며;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이고;
- - -는 원자가 요건을 충족시키는 데 필요한 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
Figure pct00005
화학식 (I)에서,
X 및 Y 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이며;
L은 결합 또는 -(CH2)a-Q-(CH2)b-로부터 선택되는 링커 기이고, Q는 O, NH, SO2, C=C, 및 C≡C를 포함하는 군으로부터 선택되거나, Q는 부재하고;
R1은 하나의 R3 기에 의해 치환되는 6-원 단환식 카르보환식 고리이고, R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 추가로 치환될 수 있으며;
R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)OM이고; M은 군 1 양이온이고;
R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8, -NR4CO(CRaRb)nNR7R8, -NR4CO(CRaRb)nOSO2OR5, -NR4CO(CRaRb)nCN, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)OH, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)NR7R8, -SO2NR4(CRaRb)nNR5R6, -SO2NR4(CRaRb)nOSO2OR5, -SO2NR4(CRaRb)nCN, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)OH, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
Figure pct00006
을 포함하는 군으로부터 선택되며;
R4는 각각의 경우, H, 할로, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, -(CH2)f-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)g-헤테로사이클릴을 포함하는 군으로부터 선택되고; R4는 화학적으로 가능하게는, 각각의 경우 독립적으로 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)OC1-6 알킬 및 -C(=O)OC1-6 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
R4, R5 및 R6이 각각 존재할 때, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 C1-6 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각의 경우 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
R9는 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 각각의 경우 H, 할로, -NH2, 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
a, b, d, f 및 g는 독립적으로 0 내지 3으로부터 정수로서 선택되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이며;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이고;
- - -는 원자가 요건을 충족시키는 데 필요한 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이며:
Figure pct00007
화학식 (II)에서, X, Y, L, R1 및 R2는 화학식 (I)에 따라 정의된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물일 수 있으며:
Figure pct00008
화학식 (III)에서, L, R1, R2 및 R9는 화학식 (I)에 따라 정의된다.
일 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물일 수 있으며:
Figure pct00009
화학식 (IV)에서, L, R1 및 R2는 화학식 (I)에 따라 정의된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물일 수 있으며:
Figure pct00010
화학식 (V)에서, R1, R2 및 R9는 화학식 (I)에 따라 정의된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물일 수 있으며:
Figure pct00011
화학식 (VI)에서, R1 및 R2는 화학식 (I)에 따라 정의된다.
구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이며:
Figure pct00012
화학식 (VII)에서, X, Y, R4, R5, R6, Ra, Rb 및 n은 화학식 (I)에 따라 정의되고, Z는 H 또는 M을 나타낸다.
구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이며:
Figure pct00013
화학식 (VIII)에서, R4, R5, R6, Ra, Rb 및 n은 화학식 (I)에 따라 정의되고, Z는 H 또는 M을 나타낸다.
그러므로, 일 구현예에서, Y는 N이고 X는 C이다.
대안적인 구현예에서, Y는 C이고 X는 N이다.
구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이며:
Figure pct00014
화학식 (IX)에서, R4, R5, Ra, Rb 및 n은 화학식 (I)에 따라 정의되고, Z는 H 또는 M을 나타낸다.
그러므로, 일 구현예에서, Y는 N이고 X는 C이다.
대안적인 구현예에서, Y는 C이고 X는 N이다.
구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물이며:
Figure pct00015
화학식 (X)에서, 화학식 (I)에 따라 정의된 R4, Ra, Rb 및 n이 적용되고, Z는 H 또는 M을 나타낸다.
그러므로, 일 구현예에서, Y는 N이고 X는 C이다.
대안적인 구현예에서, Y는 C이고 X는 N이다.
구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물이며:
Figure pct00016
화학식 (XI)에서, R4, Ra, Rb 및 n은 화학식 (I)에 따라 정의되고, Z는 H 또는 M을 나타낸다.
그러므로, 일 구현예에서, Y는 N이고 X는 C이다.
대안적인 구현예에서, Y는 C이고 X는 N이다.
구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물이며:
Figure pct00017
화학식 (XII)에서, R4, R7, R8, Ra, Rb 및 n은 화학식 (I)에 따라 정의되고, Z는 H 또는 M을 나타낸다.
그러므로, 일 구현예에서, Y는 N이고 X는 C이다.
대안적인 구현예에서, Y는 C이고 X는 N이다.
구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물이며:
Figure pct00018
화학식 (XIII)에서, R5, R6, Ra, Rb 및 n은 화학식 (I)에 따라 정의되고, Z는 H 또는 M을 나타낸다.
그러므로, 일 구현예에서, Y는 N이고 X는 C이다.
대안적인 구현예에서, Y는 C이고 X는 N이다.
하기 구현예는 화학식 (I) 내지 (XIII) 중 임의의 화학식의 화합물에 적용된다. 이러한 구현예는 독립적이고 상호 교환 가능하다. 임의의 하나의 구현예는 화학적으로 허용되는 경우, 임의의 다른 구현예와 조합될 수 있다. 다시 말해, 하기 구현예에 기재된 임의의 특질은 (화학적으로 허용 가능한 경우) 하나 이상의 다른 구현예에 기재된 특질과 조합될 수 있다. 특히, 화합물이 본 명세서에서 구현되거나 예시되는 경우, 아래 나열된 구현예 중 임의의 2개 이상은 임의의 수준의 일반성(generality)에서 표현되며, 이는 본 개시내용의 부분을 형성하는 추가 구현예를 제공하기 위해 화합물이 조합될 수 있음을 포괄한다.
일 구현예에서, R1은 하나의 R3 기에 의해 치환되는 6-원 단환식 방향족, 사이클로알킬, 헤테로방향족 또는 헤테로환식 고리이며, R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 추가로 치환될 수 있다. R3 기는, 원자가 고려사항이 허용되는 경우 단환식 고리 시스템 내의 고리 원자 상에서 치환된다.
일 구현예에서, R1은 하나의 R3 기에 의해 치환되는 6-원 단환식 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로환식 고리이며, R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 추가로 치환될 수 있다. R3 기는, 원자가 고려사항이 허용되는 경우 단환식 고리 시스템 내의 고리 원자 상에서 치환된다.
일 구현예에서, R1은 하나의 R3 기에 의해 치환되는 6-원 단환식 사이클로알킬 고리이며, R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 추가로 치환될 수 있다. R3 기는, 원자가 고려사항이 허용되는 경우 단환식 고리 시스템 내의 고리 원자 상에서 치환된다.
R3 치환기는 화학식 (I)의 화합물 내 분자의 나머지에의 R1의 부착점에 관하여 6-원 고리 R1의 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있다. 일 구현예에서, R3 치환기는 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 내 분자의 나머지에의 R1의 부착점에 관하여 6-원 고리 R1의 파라 위치에서 치환된다.
R1은 6-원 헤테로아릴, 6-원 사이클로알킬, 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클로알케닐, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R1은 6-원 헤테로아릴, 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클로알케닐, 또는 6-원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R1은 6-원 사이클로알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00019
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00020
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00021
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00022
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 아릴이고, 바람직하게는 R3으로 치환되는 페닐이다. R1은 페닐, 피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 및 피리미딘으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 사이클로알킬이고, 바람직하게는 R3으로 치환되는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, R1은 포화된 또는 부분적으로 포화된 6-원 카르보환식 고리 시스템이다. 바람직한 고리는
Figure pct00028
을 포함한다.
대안적인 구현예에서, R1은 포화된 또는 부분적으로 포화된 6-원 헤테로환식 고리 시스템이다. 고리는 피롤 코어에 탄소-연결 또는 질소-연결될 수 있다. 탄소-연결 고리의 경우, 바람직한 고리는
Figure pct00029
을 포함한다.
질소-연결 고리의 경우, 바람직한 R1 기는
Figure pct00030
을 포함한다.
일 구현예에서, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)OM이다. 일 구현예에서, R2는 -C(O)OH이다. 일 구현예에서, R2는 -C(O)OM이다.
일 구현예에서, R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
Figure pct00031
을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
Figure pct00032
을 포함하는 군으로부터 선택된다.
R4는 H, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, -(CH2)f-C6-10 아릴, -(CH2)d-5 내지 10-원 헤테로아릴, -(CH2)g-3 내지 10-원 헤테로사이클릴을 포함하는 군으로부터 선택되고; R4는 화학적으로 가능하게는, 독립적으로 각각의 경우 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)Otert-부틸, 및 -C(=O)Otert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
구현예에서, R4는 H, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, C3-8 사이클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고; 각각의 R5는 그 자체가 화학적으로 가능하게는, 독립적으로 각각의 경우 -NH2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)Otert-부틸 및 -C(=O)Otert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
구현예에서, R4는 각각의 경우 H, -OH, 메틸, 프로필, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소-프로필아민, 트리플루오로에틸아민, 피페리딘, 사이클로프로필, 사이클로프로필아민, -CH2OH, -(CH2)2NHC(=O)Otert-부틸, 메틸피라졸, 피페라진, -C(=O)Otert-부틸로 치환되는 피페라진을 포함하는 군으로부터 선택된다.
구현예에서, R4는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 R4는 H 또는 Me이다.
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Me, Et, n Pr, i Pr 및 n Bu를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R5는 H이다. 일 구현예에서, R5는 Me 또는 Et이다.
일 구현예에서, R6은 H이다. 일 구현예에서, R6은 Me 또는 Et이다.
일 구현예에서, R7은 H이다. 일 구현예에서, R7은 Me 또는 Et이다.
일 구현예에서, R8은 H이다. 일 구현예에서, R8은 Me 또는 Et이다. 일 구현예에서, R9는 H, Me, 에틸 또는 CF3이다. 일 구현예에서, R9는 H, Me 또는 CF3이다. 일부 구현예에서 R9는 H이다.
L은 결합, -CH2-, -CH2NH-, -O-, 또는 -OCH2-일 수 있다. L은 결합 또는 -CH2-일 수 있다. L은 결합일 수 있다. L은 O 또는 NH일 수 있다. L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-일 수 있다.
일 구현예에서, L은 결합 또는 -CH2-이며, X는 C이고, Y는 N이다. 일 구현예에서, L은 결합이며, X는 C이고, Y는 N이다.
구현예에서, a는 0 또는 1이다. 구현예에서, a는 0이다.
구현예에서, b는 0 또는 1이다. 구현예에서, b는 0이다.
구현예에서, d는 0 또는 1이다. 구현예에서, d는 0이다. 구현예에서, f는 0 또는 1이다. 구현예에서, f는 0이다.
구현예에서, g는 0 또는 1이다. 구현예에서, g는 0이다. 구현예에서, M은 Na 또는 K, 바람직하게는 Na이다.
일 구현예에서, Y는 N이며, X는 C이고, R9는 H이며, L은 결합이고, R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
Figure pct00033
로부터 선택된다.
일 구현예에서, Y는 N이며, X는 C이고, R9는 H이며, L은 결합이고, R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
Figure pct00034
로부터 선택된다.
일 구현예에서, Y는 N이며, X는 C이고, R9는 H이며, L은 결합이고, R3은 -SO2NR4(CRaRb)nNR5R6, -SO2NR4(CRaRb)nOSO2OR5, -SO2NR4(CRaRb)nCN, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)OH, 및 -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8로부터 선택된다.
일 구현예에서, Y는 N이며, X는 C이고, R9는 H이며, L은 결합이고, R3은 -NR4CO(CRaRb)nNR7R8, -NR4CO(CRaRb)nOSO2OR5, -NR4CO(CRaRb)nCN, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)OH, 및 -NR4CO(CRaRb)nC(=O)NR7R8로부터 선택된다.
다양한 치환기에 대해 상기 기재된 다양한 구현예는 독립적으로 서로 적용될 수 있다. 이러한 구현예는 아래 기재된 본 발명의 모든 다른 양태에 유사하게 적용된다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
로부터 선택될 수 있다.
구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은
Figure pct00044
로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
이러한 화합물은 특히 소정의 선행 기술 화합물과 비교하여 가용성이다. 이러한 화합물은 또한 소정의 선행 기술 화합물보다 더 적은 표적-외 상호작용을 갖는다.
구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은
Figure pct00045
이다.
구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은
Figure pct00046
이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 본 출원 전반에 걸쳐 화합물 또는 화합물의 염으로서 기재되었다. 화합물은 염으로 전환될 수 있고 염은 화합물, 다시 밀해 염에 상응하는 유리산(free acid) 또는 유리염기(free base)로 전환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이에, 화합물이 개시되는 경우 또는 염이 개시되는 경우, 본 발명은 또한 적절하다면, 상응하는 염 형태, 유리산 형태 또는 유리염기 형태를 포함한다. 예를 들어, 아래 염의 개시내용은 또한, 아래 제시되기도 한 상응하는 유리산의 개시내용을 망라한다. 이는 본원에 개시된 모든 화합물 또는 염에 적용된다.
Figure pct00073
본 발명의 화합물은 메탈로-β-락타마제(MBL)의 저해제이다. 상기 고찰된 바와 같이, 많은 박테리아는 β-락탐 항박테리아(BLA)에 대해 내성을 발달시켰고, 주요 내성 기전 중 하나는 MBL에 의한 BLA의 가수분해이다. 본 발명의 화합물은 이러한 쟁점을 해결한다. 특히, 화학식 (I)의 화합물에 의한 박테리아 MBL의 저해는, 이러한 화합물 중 하나 이상이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 때 BLA의 활성을 유의하게 증강시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이러한 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 박테리아 감염은 그람-음성 또는 그람-양성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아 감염을 포함한다. 예를 들어, 박테리아 감염은 하기 계열 중 하나 이상으로부터의 박테리아에 의해 야기될 수 있다; 스트렙토콕커스(Streptococcus), 아시네토박터, 스타필로콕커스, 클로스트리디오이데스(Clostridioides), 슈도모나스, 에스케리키아, 살모넬라(Salmonella), 클레브시엘라, 레지오넬라(Legionella), 네이쎄리아(Neisseria), 엔테로콕커스, 엔테로박터, 세라티아(Serratia), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 애로모나스(Aeromonas), 미코박테리움(Mycobacterium), 모르가넬라(Morganella), 예르시니아(Yersinia), 파스테우렐라(Pasteurella), 해모필루스(Haemophilus), 시트로박터(Citrobacter), 부르콜데리아(Burkholderia), 브루셀라(Brucella), 또는 모락셀라(Moraxella).
본 발명에 의해 표적화되는 박테리아의 특정 예는 하기 박테리아 계열의 박테리아 균주를 포함한다: 에스케리키아, 아시네토박터, 슈도모나스, 및 클레브시엘라.
박테리아 감염은 예를 들어, 에스케리키아 콜라이, 아시네토박터 바우만니이, 슈도모나스 애루기노사 또는 클레브시엘라 뉴모니애로부터 선택되는 하나 이상의 박테리아에 의해 야기될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 메탈로-β-락타마제 활성의 저해에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 메탈로-β-락타마제 활성이 관여된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호기성 또는 혐기성 그람-양성 박테리아, 또는 호기성 또는 혐기성 그람-음성 박테리아에 의해 야기되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것일 수 있다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 메탈로-β-락타마제 생성 그람-양성 박테리아에 의해 야기된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 폐렴(pneumonia), 호흡기 감염, 요로 감염, 복부내(intra-abdominal) 감염, 피부 및 연조직 감염, 혈류 감염, 패혈증(septicaemia), 분만중 및 분만후 감염(intra- and post-partum infection), 보철 관절 감염(prosthetic joint infection), 심내막염(endocarditis), 급성 세균성 수막염(acute bacterial meningitis) 및 발열성 호중구 감소증(febrile neutropenia)으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 지역사회 관련 폐렴(community acquired pneumonia), 병원내 폐렴(nosocomial pneumonia)(병원 관련(hospital-acquired)/인공호흡기 관련(ventilator-acquired)), 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염(respiratory tract infections associated with cystic fibrosis), 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증(non-cystic fibrosis bronchiectasis), COPD, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증(bacteraemia), 패혈증, 분만중 및 분만후 감염, 보철 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 발열성 호중구 감소증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 지역사회 관련 폐렴, 병원내 폐렴(병원 관련/인공호흡기 관련), 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염, 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증, COPD, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증 및 패혈증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
구현예에서, 본 발명의 화합물은 치료 방법에 사용하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 화합물은 하나 이상의 BLA와 조합되어 투여된다.
화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 투여는 하나 이상의 BLA와 함께 수행될 수 있으며, 이는 모두 동일한 투약 형태로 존재하거나, 하나 이상의 BLA가 별개의 투약 형태로 제시되고 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물이 별개의 투약 형태로 제시되는 경우가 있을 수 있다. 바람직한 구현예에서, 효과적인 항박테리아 치료는 화학식 (I)의 화합물 및 BLA로 구성될 것이다. BLA는 바람직하게는 메로페넴일 것이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 단일 제형, 즉, 단일 투약 형태에서 BLA와 공동-투여되며, 이러한 BLA는 바람직하게는 메로페넴일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 경구 용도에 적합한 투약 형태로(예를 들어 정제, 로젠지(lozenge), 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭셔(elixir)로서) 제시될 수 있거나, 이는 국소 용도에 적합할 수 있다(예를 들어 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서). 다른 적합한 투약 형태는 또한, 흡입에 의한 투여를 위해(예를 들어 미세 분할 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기법(insufflation)에 의한 투여를 위해(예를 들어 미세 분할 분말로서) 또는 비경구 투여를 위해(예를 들어 정맥내, 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal) 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투약을 위한 좌제로서) 의도되는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하며, 정맥내 투여가 가장 바람직하다.
경구 투약 제형은 활성 화합물과 함께, 하기 부형제 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 희석제, 윤활제, 결합제, 건조제(desiccant), 감미제, 풍미제, 착색제, 습윤제, 및 발포제(effervescing agent).
MBLI 및 BLA가 별개의 투약 형태로 제시된다면, 이는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 통상, MBLI, 즉, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 BLA, 즉, 항박테리아 화합물을 단일 투약 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이는 정맥내 투약 형태이고, 더 바람직하게는 이는 고체 투약 형태이다. 정제, 캡슐 및 당의정(caplet)이 특히 바람직하다.
박테리아를 함유하는 세포, 또는 실제로 다른 생물학적 물질 또는 시료를 본 발명의 화합물과 효과적으로 접촉시키는 과정은 박테리아를 본 발명의 화합물에 노출시킴을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 메탈로-β-락타마제의 저해제이고, 따라서 본 발명은 시험관내에서 또는 생체내에서 박테리아 메탈로-β-락타마제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계, 또는 세포를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
이에, 본 발명의 일 양태에서, 시험관내에서 또는 생체내에서 박테리아 메탈로-β-락타마제 활성을 저해하는 방법이 제공되며, 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계, 또는 세포를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 항균제와 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 조합을 상기 환자에게 투여하는 단계; 또는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물과 조합된 항균제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 항균제와 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 조합을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 또는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물과 조합된 항균제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 호기성 또는 혐기성 그람-양성 박테리아 또는 호기성 또는 혐기성 그람-음성 박테리아에 의해 야기되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 메탈로-β-락타마제 생성 그람-양성 박테리아에 의해 야기된다.
일 구현예에서, 본 발명은 폐렴, 호흡기 감염, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 혈류 감염, 패혈증, 분만중 및 분만후 감염, 보철 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 발열성 호중구 감소증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 지역사회 관련 폐렴, 병원내 폐렴(병원 관련/인공호흡기 관련), 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염, 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증, COPD, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증, 패혈증, 분만중 및 분만후 감염, 보철 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 발열성 호중구 감소증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 지역사회 관련 폐렴, 병원내 폐렴(병원 관련/인공호흡기 관련), 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염, 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증, COPD, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증 및 패혈증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 항균제는 카르바페넴이다. 카르바페넴의 비제한적인 예는 메로페넴, 파로페넴(faropenem), 이미페넴(imipenem), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem)/베타미프론(betamipron) 및 비아페넴(biapenem) 뿐만 아니라 라주페넴(razupenem), 테비페넴(tebipenem), 레나페넴(lenapenem) 및 토모페넴(tomopenem)을 포함한다.
본 발명은 또한, 박테리아 감염을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 유효량의 적합한 항균제와 조합된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포의 접촉은 시험관내에서 또는 생체내에서 발생할 수 있으며, 생체내 접촉이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 요법에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 치료는 치유적(curative) 또는 예방적, 즉 방지적(prophylactic)일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 치료는 치유적이며; 이는 치료가 박테리아 감염의 전체 수준을 감소시킴을 의미한다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 약학적 조성물, 및 BLA를 포함하는 부품 키트(kit of part)를 제공한다. 키트는 조합된 용량의 화학식 (I)의 화합물과 BLA를 제공하는, 박테리아 감염을 치료하고/하거나 포장하는 데 사용하기 위한 설명서와 함께 제공될 수 있다.
명세서에 사용되는 화학 용어는 당업계에서 이의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬기와 분지쇄 알킬기 둘 다 및 이의 유사체를 포함한다. 개별 알킬기, 예컨대 "프로필"에 대한 지칭은 직쇄 버전에 대해서만 특이적이고, 개별 분지쇄 알킬기, 예컨대 "이소프로필"에 대한 지칭은 분지쇄 버전에 대해서만 특이적이다. 유사하게는, C4 알킬은 직쇄 부틸, 2차 부틸(sec-부틸) 또는 3차 부틸(tert-부틸)일 수 있다. 각각의 경우 용어는 용어의 임의의 다른 용법과 독립적으로 상기 정의 내의 임의의 의미를 가질 수 있다. 동일한 코멘트는 본 명세서에서 정의된 다른 용어에 적용되며, 이는 다수의 경우에 사용되고 따라서 독립적으로 각각의 경우 전체 정의된 의미 내에서 선택된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 용어 "C3-8 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 비사이클로[2.2.1]헵틸을 의미하고; 용어 "C3-8사이클로알케닐"은 적어도 하나 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐, 예컨대 3-사이클로헥센-1-일, 또는 사이클로옥테닐을 의미한다.
용어 "아릴"은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 환식 또는 다환식 방향족 고리를 의미한다. 용어 아릴은 1가 화학종과 2가 화학종을 둘 다 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 아릴은 페닐이다.
헤테로환식 고리는 포화된, 불포화된 또는 방향족일 수 있다. 방향족 헤테로환식 화학종은 일반적으로 헤테로아릴 고리로 지칭된다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로환식" 또는 "헤테로사이클"은 비(非)-방향족 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환식, 융합된, 브릿지형(bridged), 또는 스피로 이환식 헤테로환식 고리 시스템(들)을 의미한다. 용어 헤테로사이클릴은 1가 화학종과 2가 화학종을 둘 다 포함한다. 단환식 헤테로환식 고리는 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 함유하며, 고리에는 1 내지 5개(적합하게는 1, 2 또는 3개)의 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자가 존재한다. 이환식 헤테로사이클은 고리에 7 내지 17-원 원자, 적합하게는 7 내지 12-원 원자를 함유한다. 이환식 헤테로사이클은 약 7 내지 약 17개의 고리 원자, 적합하게는 7 내지 12개의 고리 원자를 함유한다. 이환식 헤테로환식(들) 고리는 융합된, 스피로, 또는 브릿지형 고리 시스템일 수 있다. 헤테로환식 기의 예는 환식 에테르, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환된 환식 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로트리아지닐, 테트라하이드로피라졸릴 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라하이드로티에닐, 디하이드로-1,3-디티올, 테트라하이드로-2H-티오피란, 및 헥사하이드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 디하이드로 옥사티올릴, 테트라하이드로 옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사디아졸릴, 테트라하이드로디옥사졸릴, 테트라하이드로 옥사티아졸릴, 헥사하이드로트리아지닐, 테트라하이드로옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타하이드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클에 대해, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다. 예는 테트라하이드로티에닐 및 티오모르폴리닐의 설폭사이드 및 설폰 형태, 예컨대 테트라하이드로티엔 1,1-디옥사이드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환기를 보유하는 헤테로사이클릴기에 적합한 값은 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다. 특정 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 단환식 3 내지 7-원 헤테로사이클릴, 예를 들어 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-디옥사이드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 임의의 적합한 원자를 통해, 예컨대 탄소 또는 질소 원자를 통해 또 다른 기에 연결될 수 있다. 그러나, 본원에서 피페리디노 또는 모르폴리노에 대한 지칭은 고리 질소를 통해 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 지칭한다.
"브릿지형 고리 시스템"이란, 2개의 고리가 2개 초과의 원자를 공유하는 고리 시스템으로 의미되며, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]를 참조한다. 브릿지형 헤테로사이클릴 고리 시스템의 예는 아자-비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 및 퀴누클리딘을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1 내지 4개, 특히 1, 2 또는 3개의) 헤테로원자를 혼입하는 방향족 단환식, 이환식, 또는 다환식 고리를 의미한다. 용어 헤테로아릴은 1가 화학종과 2가 화학종을 둘 다 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더 통상적으로 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 단환식 및 이환식 기이다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 5-원 또는 6-원 단환식 고리 또는 9- 또는 10-원 이환식 고리, 예를 들어 융합된 5-원 및 6-원 고리 또는 2개의 융합된 6-원 고리로부터 형성되는 이환식 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 최대 약 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로, 헤테로아릴 고리는 최대 3개의 헤테로원자, 더 통상적으로 최대 2개의, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 일 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 하나 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 내 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함한 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5 미만일 것이다.
헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]피라닐, 5H-피리도[2,3-d]옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한, 부분적으로 방향족 이환식 또는 다환식 고리 시스템을 망라하며, 여기서 적어도 하나 고리는 방향족 고리이고, 다른 고리(들) 중 하나 이상은 비-방향족, 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리이며, 단, 적어도 하나 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 부분적으로 방향족 헤테로아릴기의 예는 예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤즈티에닐, 디하이드로벤즈푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,2-디옥소-1,3-디하이드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라지닐 및 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2 b][1,4]옥사지닐을 포함한다.
5-원 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
6-원 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
5-원 또는 6-원 헤테로환식 고리가 바람직하다.
화학식 I의 화합물을 이루는 다양한 작용기 및 치환기는 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 통상적으로, 화합물의 분자량은 900 미만, 예를 들어 800 미만, 또는 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만일 것이다. 더 바람직하게는, 분자량은 550 미만이며, 예를 들어, 500 이하이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 고려한다. 적합한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 1군 양이온(예를 들어 Na+), II군 양이온(예를 들어 K+)과의 염 또는 암모늄 염(예를 들어 NH4 +)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 염기성 질소가 본 발명의 화합물에 존재할 때 하이드로클로라이드 염, 포스페이트 염 또는 다른 무기산의 염을 형성할 수 있다. 염은 또한, 화합물의 산 부가염 및 염기 염을 포함할 수 있다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트(bisulfate)/설페이트, 보레이트, 캄실레이트(camsylate), 시트레이트, 에디실레이트(edisylate), 에실레이트(esylate), 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트(hibenzate), 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 1,5-나프탈렌디설포네이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 올라민(olamine), 포타슘, 소듐, 트로메타민(tromethamine) 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl 및 Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]를 참조한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 하기 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 요망되는 산 또는 염기와 반응시키는 단계;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산-불안정(labile) 또는 염기-불안정 보호기를 제거하는 단계, 또는 요망되는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환식 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 고리-열림 단계; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 본 발명의 화합물의 하나의 염을 또 다른 염으로 전환시키는 단계.
이러한 방법은 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염에서 이온화도(degree of ionisation)는 완전히 이온화로부터 거의 비-이온화까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물은 일부 경우 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 모든 이러한 형태를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 이의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라고 한다.
공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 하고, 서로 비-중첩 가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어, 화합물이 4개의 상이한 기에 결합될 때, 이는 카이랄 화합물로 알려져 있다. 카이랄 화합물은 거울상이성질체의 쌍 중 하나 또는 둘 다의 형태로 존재할 수 있다(단일 카이랄 중심의 경우). 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배치(configuration)를 특징으로 할 수 있고, 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog)의 R-시퀀싱 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 기재된다. 분자에 하나 초과의 카이랄 중심이 존재하는 경우, 가능한 입체이성질체의 수는 2n이고, 여기서 n은 카이랄 중심의 수이며; 분자 내 대칭의 존재가 최대 2n으로부터 이성질체 수의 감소를 유발하는 경우만 예외로 한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 소유할 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이의 혼합물로서 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 기하이성질체 중심(E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있다.
본 발명은, 메탈로-β-락타마제 저해 활성을 소유하는 모든 이성질체 형태 및 이의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
입체이성질체의 입체화학 및 분리의 결정 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 7th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2013]에서의 고찰 참조).
아민 작용을 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 작용을 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원의 지칭은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 몇몇 아민 작용을 함유하는 경우, 하나 초과의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정 예는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3차 아민의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(per-acid)(예를 들어 퍼옥시카르복실산)에 의한 상응하는 아민의 처리에 의해 형성될 수 있으며; 이는 일반적인 교재, 예컨대 상기 참조된 J.March의 Advanced Organic Chemistry에 기재되어 있다. N-옥사이드는 당업자에게 알려진 여러 가지 방식으로 만들어질 수 있으며; 예를 들어, 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)과 반응시킴으로써 만들어질 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포괄한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있는 등이다. 유사하게는 N, S 및 P의 동위원소 변이체가 활용될 수 있다.
합성 및 실시예
하기 화합물은 본 발명에 따라 합성될 수 있는 화합물의 예를 나타낸다. 화합물 중 일부는 또한, 생물학적 검정에서 시험되었고, 결과는 아래에 제시된다. 화합물은 메탈로-β-락타마제의 저해제로서의 활성을 나타내며, 따라서 감염, 특히 항생제 내성 감염의 치료에서 유용성을 갖는다.
일반적인 실험
밀봉된 바이얼에서 Biotage Initiator+™ 마이크로파 합성기를 사용하여 마이크로파 보조 반응을 수행하였다.
이 문헌 전반에 걸쳐, 하기 약어를 사용하였다:
Bn - 벤질
Boc - tert-부틸옥시카르보닐
Cbz - 카르복시벤질
DCM - 디클로로메탄
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DME - 1,2-디메톡시에탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸 설폭사이드
HBTU - N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hoveyda-Grubbs Catalyst® 2세대 - 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소-프로폭시페닐메틸렌)루테늄(II)
NMP - 1-메틸-2-피롤리디논
Pd(dppf)Cl2 - [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
SEM - 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라하이드로푸란
XPhos Pd G2 - 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
분석 방법
모든 1H 및 19F NMR 스펙트럼을, 5 mm QNP를 갖는 Bruker AVI 500 상에서 수득하였다. 화학적 이동(chemical shift)을 백만분율(δ)로 표현하고, 용매에 대해 참조한다. 커플링 상수 J를 헤르츠(Hz)로 표현한다.
LC-MS를 아래 상술된 방법을 사용하여 Waters Alliance ZQ(방법 A, B, C 및 E) 또는 Waters Acquity H-부류 UPLC(방법 D) 상에서 수득하였다. 파장은 254 nm 및 210 nm였다.
방법 A
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 x 50 mm, 5 μm. 유속: 0.8 mL/분. 주사 부피: 6 μL
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 포름산
Figure pct00074
방법 B
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 x 50 mm, 5 μm. 유속: 0.8 mL/분. 주사 부피: 6 μL
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 암모니아(aq.)
Figure pct00075
방법 C
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 x 50 mm, 5 μm. 유속: 0.8 mL/분. 주사 부피: 6 μL
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 포름산
Figure pct00076
방법 D
컬럼: CSH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm. 유속: 0.6 mL/분. 주사 부피: 5 μL
이동상: A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
Figure pct00077
방법 E
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 x 50 mm, 5 μm. 유속: 0.8 mL/분. 주사 부피: 6 μL
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 암모니아 (aq.)
Figure pct00078
방법 F
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 x 50 mm, 5 μm. 유속: 0.8 mL/분. 주사 부피: 6 μL
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 포름산
Figure pct00079
분취 HPLC 크로마토그래피를 아래 상술된 방법을 사용하여 Waters Auto Lynx Mass Directed Fraction Collector를 사용하여 수행하였다.
방법 A
컬럼: CSH C18, 30 x 100 mm, 5 μm. 유속: 80 mL/분. 주사 부피: 2500 μL. 진행 시간: 6.5분(아래의 구배 범위), 그 후에 1.25분 95%(A 중 B%).
이동상 A = 물 + 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
Figure pct00080
중간산물 1: 소듐 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자나이드
Figure pct00081
단계 A: 벤질 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
메틸 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트(63 g, 309 mmol)를 벤질 알코올(267 g, 2.47 mol), 뒤이어 디-n-부틸틴 옥사이드(3.84 g, 15.4 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 24시간 동안 교반하였다. 저 비등점 물질을 감압 하에 제거하였다. 반응을 125℃까지 추가 4일 동안 가열하였다. 벤질 알코올을 진공 증류를 통해 제거하고, 잔여물을 석유 에테르 중 20-30% 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 플러그를 통해 정제하였다. 잔여물을 20% 디에틸 에테르:석유 에테르에 용해시키고, 혼합물을 생성물과 함께 시딩(seed)하여, 고체를 얻었고, 이를 10분 동안 교반한 다음 여과하고 건조하였다. 그 후에, 수득된 고체를 석유 에테르에서 10분 동안 슬러리화한 후, 여과하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(72.5 g, 84%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H).
단계 B: 소듐 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자나이드
무수 THF(200 mL) 중 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 23.6 g, 589 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 -10℃까지 냉각시키고, 뒤이어 무수 THF(200 mL) 중 벤질 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트(55 g, 196 mmol)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 적가하여, 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 보장하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, -10℃까지 재냉각시켰다. 반응 혼합물을 벤질 N-클로로설포닐카르바메이트(53.9 g, 216 mmol)에 30분의 기간에 걸쳐 나누어서 첨가하여, 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 보장하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, -10℃까지 재냉각시키고, 50:50 물:염수(250 mL)의 적가에 의해 ??칭(quench)하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL) 내로 추출하고, 조합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 용액을 경사분리(decant)시키고, 감압 하에 농축 건조하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(200 mL)에서 슬러리화함으로써 정제하고, 여과하고, 흡인 건조하였다. 이 고체를 디에틸 에테르(250 mL)에서 재슬러리화하고, 여과하고, 흡인 건조하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(99.8 g, 99%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 9H), 6.17 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.38분, m/z = 491.4/493.4 [M - H]-.
중간산물 2: 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산
Figure pct00082
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(350 mL) 중 소듐 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자나이드(35.0 g, 67.9 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(22.7 g, 74.7 mmol) 및 XPhos Pd G2(2.67 g, 3.40 mmol)의 교반된 현탁액을 탈기시키고, 질소로 퍼지(purge)하고, 뒤이어, 수성 포타슘 포스페이트 삼염기성(tribasic) 용액(3 M, 67.92 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 상을 분리하고, 유기상을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(300 mL)에 재용해시키고, 물(2 x 300 mL) 및 포화된 소듐 비카르보네이트 용액(2 x 300 mL)으로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 약 60 mL까지 농축시켰다. 이를 디에틸 에테르(150 mL)로 희석시키고, 생성된 용액을 석유 에테르에 격렬한 교반하면서 적가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 흡인 건조하여, 요망되는 생성물을 유백색 고체(40.4 g, 100%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.11-6.86 (m, 11H), 6.58 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 5.87 (br s, 1H), 4.86 (br s, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.61 (s, 9H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.93분, m/z = 589.6 [M - H]-.
단계 B: 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산
DCM(300 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)피롤-2-카르복실레이트(40.5 g, 68.6 mmol)의 교반된 용액에 TFA(76 mL, 1.03 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축 건조하였다. 잔여물을 이소프로판올로 트리튜레이션(triturate)시키고, 여과하고, 흡인 건조하여, 요망되는 생성물을 유백색 고체(25.0 g, 68%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.44-7.23 (m, 10H), 7.19 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 6.51 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.20분, m/z = 533.5 [M - H]-.
추가의 중간산물
하기 중간산물을 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산(중간산물 2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00083
중간산물 4: tert-부틸 (3R)-3-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00084
1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온(아세토니트릴 중 85%, 409 mg, 1.81 mmol)을 주위 온도에서 메탄올(10 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(524 μL, 1.81 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(501 mg, 3.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)과 물(20 mL) 사이에서 분할하였다. 유기물을 분리하고, 수성을 DCM으로 추출하였다(2 x 20 mL). 조합된 유기물을 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 무색 오일(315 mg, 89%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.77-3.41 (m, 2H), 3.39-3.17 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
추가의 중간산물
하기 중간산물을 tert-부틸 (3R)-3-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트(중간산물 4)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00085
중간산물 6: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00086
단계 A: tert-부틸 4-(2-벤질옥시카르보닐-1H-피롤-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(29.0 g, 139 mmol)를 무수 1,4-디옥산(400 mL)에 용해시켰다. 여기에 실버 카르보네이트(19.1 g, 69.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 일단 이 온도에 도달되면, 플라스크를 알루미늄 호일로 덮고, 무수 1,4-디옥산(150 mL) 중 벤질 2-이소시아노아세테이트(30.3 g, 173 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 일단 첨가하면, 혼합물을 100℃에서 추가 2시간 동안 유지시킨 다음, 진공 내에서 증발시키고, 생성된 검정색 잔여물을 석유 에테르 중 60% 디에틸 에테르로 희석시켰다. 혼합물을 석유 에테르 중 60% 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 플러그를 통해 플러싱(flush)하였다. 그 후에, 수득된 분획을 진공 내에서 농축시키고, 석유 에테르로 트리튜레이션시키고, 임의의 휘발물을 진공 내에서 제거하여, 요망되는 생성물을 담황색 고체(44 g, 83%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (br s, 1H), 7.56-7.28 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.11-3.90 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 11H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.95분, m/z = 383.4 [M - H]-.
단계 B: tert-부틸 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트, 나트륨 염
무수 THF(100 mL) 중 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 5.62 g, 140 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 -10℃까지 냉각시켰다. 뒤이어, THF(100 mL) 중 tert-부틸 4-(2-벤질옥시카르보닐-1H-피롤-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(18.0 g, 46.8 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가하여, 온도가 -5℃ 미만에서 유지되게 보장하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반되게 한 후, -10℃까지 재냉각시켰다. 벤질 N-클로로설포닐카르바메이트(12.8 g, 51.5 mmol)를 5분마다 2 g 배치(batch)에 첨가하여, 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 보장하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 90분 동안 교반한 후 -10℃까지 재냉각시키고, 염수(250 mL)를 적가하여 ??칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL) 내로 추출하고, 조합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축 건조하였다. 잔여물을 DCM(30 mL)에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르를 교반하면서 첨가하고, 뒤이어 석유 에테르 중 60% 디에틸 에테르를 첨가하여, 탁한 용액을 얻었다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 질소 분위기 하에 여과하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르에 재현탁시키고, 30분 동안 슬리러화하고, 여과하여, 요망되는 생성물을 무색 고체(23.4 g, 77%)로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): RT = 2.50분, m/z = 596.5 [M - H]-.
단계 C: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트, 나트륨 염(5.60 g, 9.37 mmol)을 1,4-디옥산(25 mL)에 용해시킨 다음, 1,4-디옥산(46.9 mL, 187 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 그 후에, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르(100 mL)로 희석시켰다. 생성물을 트리튜레이션(trituration)에 의해 단리하고, 추가 부분의 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 요망되는 생성물을 무색 고체(4.40 g, 88%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79-8.31 (m, 2H), 7.49-7.28 (m, 11H), 6.17 (br s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 4H).
LC-MS (방법 A): RT = 2.71분, m/z = 496.5 [M - H]-.
추가의 중간산물
하기 중간산물을 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (중간산물 6)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
중간산물 14: 벤질 3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00090
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트
벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(250 mg, 0.47 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(408 μL, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 반응을 10분 동안 교반한 후, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(17 μL, 0.47 mmol) 및 HBTU(213 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl(50 mL) 내로 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 건조하여, 요망되는 생성물을 무색 고체(244 mg, 79%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.44-7.27 (m, 10H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.21 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.44-4.26 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.74분, m/z = 653.5 [M - H]-.
단계 B: 벤질 3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트(244 mg, 0.37 mmol)를 1,4-디옥산(1.86 mL) 중 4 M HCl에 용해시킨 다음, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(20 mL)를 첨가하여, 무색 고체의 형성을 초래하였고, 이를 여과에 의해 단리하고, 메탄올 중 암모니아로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에서 유리염기시켜, 요망되는 생성물을 무색 고체(180 mg, 87%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (br s, 3H), 7.50 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 10H), 6.18 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.38 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.69 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 3.09 (tt, J=12.0, 3.5 Hz, 1H), 2.83 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.41-2.39 (m, 1H), 1.66 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.51 (dq, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H). 1H NMR은 물질을 SCX-2 카트리지에 통과시키기 전 하이드로클로라이드 염의 것이다.
LC-MS (방법 A): RT = 2.84분, m/z = 553.4 [M - H]-.
중간산물 15: 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산
Figure pct00091
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-에톡시카르보닐사이클로헥센-1-일)피롤-2-카르복실레이트
물(2 mL) 중 포타슘 포스페이트 삼염기성(891 mg, 4.20 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(10 mL) 중 XPhos Pd G2(55.0 mg, 69.9 μmol), 소듐 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자나이드(690 mg, 1.40 mmol) 및 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(470 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 50℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성된 층을 분리하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 희석시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물(170 mg, 21%)을 얻었다. 생성물의 제2 배치를 혼합된 분획(220 mg, 28%)의 재정제로부터 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 8H), 7.12 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.14 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 4H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A): RT = 4.11분, m/z = 565.6 [M - H]-.
단계 B: 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산
벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-에톡시카르보닐사이클로헥센-1-일)피롤-2-카르복실레이트(220 mg, 0.39 mmol)를 에탄올(2 mL)과 물(2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 일수화물(41 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하고, 뒤이어 추가 리튬 하이드록사이드 일수화물(41 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 추가 24시간 동안 교반한 후, 제3 부분의 리튬 하이드록사이드 일수화물(41 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 추가 6시간 후, 반응을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 분리하였다. 수성층을 2 M 수성 HCl(10 mL)로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 요망되는 생성물을 주황색 검(gum)(210 mg, 100%)으로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47-7.28 (m, 11H), 6.20 (br s, 1H), 5.66 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 5.23 (br s, 2H), 5.06 (br s, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.34분, m/z = 537.5 [M - H]-.
중간산물 16: 벤질 3-(4-아미노사이클로헥센-1-일)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00092
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥센-1-일]피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(30 mL) 중 소듐 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자나이드(2.75 g, 5.57 mmol) 및 tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]카르바메이트(2.16 g, 6.69 mmol)의 용액에 아르곤 하에 XPhos Pd G2(219 mg, 279 μmol)를 첨가하고, 뒤이어 포타슘 포스페이트 삼염기성(3.55 g, 16.7 mmol) 및 물(6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반한 다음, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 크림 고체(2.49 g, 73%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 7.17-7.05 (m, 8H), 5.76 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 5.03-4.90 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.41-4.27 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 2.13-1.86 (m, 4H), 1.77-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.20-1.10 (m, 1H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.96분, m/z = 608.6 [M - H]-.
단계 B: 벤질 3-(4-아미노사이클로헥센-1-일)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(30.6 mL) 중 4 M HCl 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥센-1-일]피롤-2-카르복실레이트(2.49 g, 4.08 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 석유 에테르로 공비 혼합(azeotrope)시키고 뒤이어 디에틸 에테르로 공비 혼합시켜, 요망되는 생성물을 크림 고체(2.33 g, 정량적 수율)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (br s, 3H), 7.46-7.28 (m, 11H), 6.22 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.32-5.18 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.21 (br s, 2H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.91 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H).
LC-MS (방법 A): RT = 2.83분, m/z = 508.5 [M - H]-.
중간산물 17: 벤질 N-[3-(3a,7a-디하이드로벤조트리아졸-1-일)-3-옥소-프로필]카르바메이트
Figure pct00093
티오닐 클로라이드(0.98 mL, 13.4 mmol)를 무수 THF(50 mL) 중 벤조트리아졸(6.00 g, 50.4 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로판산(2.5 g, 11.2 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 넣고, 2 M 수성 HCl(2 x 20 mL), 포화된 수성 소듐 카르보네이트 용액(2 x 20 mL), 염수(10 mL)로 세척하였다. 잔여 유기층을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 요망되는 생성물을 백색 고체(3.42 g, 94%)로서 얻었다. 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간산물 18: tert-부틸 N-[2-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]아미노]에틸]카르바메이트
Figure pct00094
1,4-디옥산(30 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]에틸]카르바메이트(1.50 g, 4.74 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.57 g, 6.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(174 mg, 237 μmol) 및 포타슘 아세테이트(931 mg, 9.49 mmol)의 교반된 용액을 탈기시키고, 90℃에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔여물을 디에틸 에테르(40 mL)에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 수집하고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 용액(2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 최소 부피의 DCM에 넣고, 뒤이어 과량의 석유 에테르를 첨가하였다. 생성된 포화된 용액을 여과하고, 수집된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 50-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 황색 검(630 mg, 37%)으로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 6.86 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.30 (td, J=6.9, 4.8 Hz, 2H), 3.08 (td, J=6.6, 5.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (s, 12H).
LC-MS (방법 B): RT = 3.30분, m/z = 364.3 [M + H]+.
실시예 1(유리산): 3-[3-(메틸카르바모일)페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00095
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[3-(메틸카르바모일)페닐]피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(20 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-브로모-피롤-2-카르복실레이트(513 mg, 1.04 mmol) 및 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤자미드(272 mg, 1.04 mmol)의 용액에 XPhos Pd G2(82 mg, 104 μmol)를 첨가하고, 뒤이어 물(6 mL) 중 포타슘 포스페이트 삼염기성(662 mg, 3.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL), 2 M 수성 HCl(20 mL) 및 염수(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제는 요망되는 생성물을 담황색 고체(230 mg, 40%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 5H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 6.45 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.79 (d, J=4.5 Hz, 3H).
LC-MS (방법 B): RT = 2.29분, m/z = 546.6 [M - H]-.
단계 B: 3-[3-(메틸카르바모일)페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
탄소 상 10% 팔라듐(20 mg, 197 μmol)을 메탄올(20 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[3-(메틸카르바모일)페닐]피롤-2-카르복실레이트(223 mg, 407 μmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(150 mL)로 용리시켰다. 용매를 진공 내에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 0-100% 메탄올)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 트리튜레이션시켜, 요망되는 생성물을 백색 고체(60 mg, 41%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (br s, 1H), 8.42 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.33 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.5 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A): RT = 2.24분, m/z = 322.4 [M - H]-
실시예 2(유리산): 3-[4-(디메틸카르바모일)페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00096
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-(디메틸카르바모일)페닐]피롤-2-카르복실레이트
HBTU(101 mg, 267 μmol)를 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산(119 mg, 223 μmol), THF(134 μL) 중 2 M 디메틸아민 및 디클로로메탄(20 mL) 중 DIPEA(116 μL, 668 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트), 뒤이어 에틸 아세테이트 중 0-40% 메탄올에 의한 정제는 요망되는 생성물을 백색 고체(74 mg, 59%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.36 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 11H), 6.28 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.89 (br s, 3H), 2.93 (br s, 3H).
LC-MS (방법 B): RT = 2.28분, m/z = 560.5 [M - H]-.
단계 B: 3-[4-(디메틸카르바모일)페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
탄소 상 10% 팔라듐(7 mg, 64 μmol)을 메탄올(20 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-(디메틸카르바모일)페닐]피롤-2-카르복실레이트(74 mg, 132 μmol)의 용액에 첨가하고, 1 기압 수소 하에 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(150 mL)로 용리시켰다. 용매를 진공 내에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 0-100% 메탄올)에 의해 정제한 다음, 디에틸 에테르로 트리튜레이션시켜, 요망되는 생성물을 백색 고체(20 mg, 45%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (br s, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.98 (br s, 6H).
LC-MS (방법 A): RT = 2.34분, m/z = 336.4 [M - H]-.
추가 실시예
하기 실시예를 3-[4-(디메틸카르바모일)페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산( 실시예 2 )과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 25(유리산): 3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00107
단계 A: 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카르바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
DCM(150 mL) 중 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산(19.1 g, 35.7 mmol)의 교반된 현탁액에 DIPEA(31.1 mL, 179 mmol), 뒤이어 HBTU(14.9 g, 39.3 mmol), 그 후에 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트 하이드로클로라이드(10.2 g, 39.3 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)에 재용해시키고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 용액(3 x 200 mL), 뒤이어 2 M 수성 HCl(3 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 DCM/석유 에테르의 믹스(mix)로부터 재농축시켜, 요망되는 생성물을 크림같은 폼(foam) 고체(28.0 g, 정량적 수율)로서 제공하였다.
LC-MS (방법 A): RT = 3.49분, m/z = 737.8 [M - H]-.
단계 B: 3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
메탄올(250 mL) 중 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카르바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(26 g, 35.2 mmol)의 교반된 용액에 메탄올(10 mL) 중 7 M 암모니아, 뒤이어 탄소 상 10% 팔라듐(3.75 g, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 용기를 공기로 퍼지하고, 수소 분위기 하에 두었다. 1시간 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 백색 고체로 농축시켰다. 2개의 이러한 실험으로부터의 조(crude) 물질을 조합하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올, 50:50으로부터 0:100으로의 구배 용리 및 생성물이 용리되었을 때까지 0:100에서 유지(holding))에 의해 5 g 부분으로 정제하고, 디에틸 에테르(100 mL)에서 슬러리화하고, 여과에 의해 단리하고, 질소 유동 하에 흡인 여과하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(14.0 g, 2개 반응에 걸쳐 52% 평균 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (br s, 4H), 7.52 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 7.33 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.69 (br s, 2H), 3.21-2.54 (m, 8H).
LC-MS (방법 C): RT = 4.43분, m/z = 379.4 [M - H]-.
실시예 25(나트륨 염): 3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산, 나트륨 염
에탄올(1 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물 중 3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산(200 mg, 0.53 mmol)의 현탁액에 25% w/w 수성 소듐 하이드록사이드 용액(84 μL, 0.53 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고, 에탄올(2 x 5 mL)로 공비 혼합하였다. 잔여물을 에탄올(2 mL)에서 30분 동안 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 디에틸 에테르(5 mL)로 세척하고, 흡인 건조하여, 요망되는 나트륨 염을 유백색 고체(132 mg, 56%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.65-3.40 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.24 (br d, J=78.4 Hz, 3H).
LC-MS (방법 C): RT = 4.64분, m/z = 379.4 [M - H]-.
추가 실시예
하기 실시예를 3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산(실시예 25)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
실시예 32(유리산): 3-[4-[2-(에틸아미노)에틸카르바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00111
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[2-[tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노]에틸카르바모일]페닐]피롤-2-카르복실레이트
HBTU(228 mg, 0.60 mmol)를 DCM(20 mL) 중 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산(268 mg, 0.50 mmol), tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-에틸-카르바메이트(104 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA(262 μL, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응을 물(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM(2 x 100 mL) 내로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트, 그 후에 에틸 아세테이트 중 0-100% 메탄올)에 의한 정제, 뒤이어 디에틸 에테르에서의 트리튜레이션에 의해, 요망되는 생성물을 백색 고체(200 mg, 57%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (br d, J=21.4 Hz, 1H), 7.76 (br s, 2H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.34-7.26 (m, 9H), 6.31 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.43-3.26 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 9H), 1.08-1.01 (m, 3H). 물 피크에 의해 가려진 2H에 상응하는 피크.
LC-MS (방법 B): RT = 2.64분, m/z = 703.8 [M - H]-.
단계 B: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[2-(에틸아미노)에틸카르바모일]페닐]피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(10 mL) 중 4 M HCl을 DCM(10 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[2-[tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노]에틸카르바모일]페닐]피롤-2-카르복실레이트(200 mg, 0.28 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 용매를 진공 내에 제거하고, 메탄올 중 암모니아로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에서 유리염기시켜, 요망되는 생성물을 백색 고체(60 mg, 35%)로서 제공하였다.
LC-MS (방법 A): RT = 2.96분, m/z = 603.6 [M - H]-.
단계 C: 3-[4-[2-(에틸아미노)에틸카르바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
탄소 상 10% 팔라듐(5 mg)을 메탄올(20 mL)과 메탄올(20 mL) 중 1 M 암모니아의 혼합물 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[2-(에틸아미노)에틸카르바모일]페닐]피롤-2-카르복실레이트(60 mg, 99 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(150 mL)로 용리시켰다. 용매를 진공 내에 제거하고, 잔여물 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 30-100% 메탄올)에 의해 정제하고, 뒤이어 디에틸 에테르로 트리튜레이션시켜, 요망되는 생성물을 백색 고체(23 mg, 58%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (br s, 1H), 8.38 (br s, 2H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.00 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.87 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS (방법 A): RT = 1.99분, m/z = 379.4 [M - H]-.
추가 실시예
하기 실시예를 3-[4-[2-(에틸아미노)에틸카르바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산(실시예 32)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
실시예 54(유리산): 1-설파모일-3-[4-(3-설포옥시프로필카르바모일)페닐]피롤-2-카르복실산
Figure pct00123
황 트리옥사이드 피리딘 복합체(48 mg, 299 μmol)를 피리딘(5 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-(3-하이드록시프로필카르바모일)페닐]피롤-2-카르복실레이트(57 mg, 97 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 내에서 농축시키고, DCM(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물(50 mL)로 세척하고, 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(36 mg, 107 μmol)를 조합된 수성상에 첨가하였다. 수성상을 DCM(2 x 75 mL)으로 추출하고, 유기상을 염수(75 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 생성된 잔여물을 메탄올(25 mL)에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐(6 mg, 56 μmol)을 첨가한 후, 수소 분위기 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(150 mL)로 용리시켰다. 용매를 진공 내에 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 0-100% 메탄올)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(18 mg, 41%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (br s, 2H), 8.40 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.30 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.44-3.23 (m, 2H), 1.77 (quin, J=6.5 Hz, 2H). 3.44-3.23 ppm에서의 피크는 잔여 물 피크에 의해 가려진다.
LC-MS (방법 A): RT = 2.28분, m/z = 446.3 [M - H]-.
실시예 55 (HCl 염): 3-[3-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00124
메탄올(10 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[3-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(186 mg, 375 μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(40 mg, 18.7 μmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 1 기압 수소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조하고, 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 감압 하에 건조하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(87 mg, 85%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.19 (br s, 2H), 7.40 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.60 (tt, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.95 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 2.85 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H).
LC-MS (방법 C): RT = 0.97분, m/z = 272.3 [M - H]-.
추가 실시예
하기 실시예를 3-[3-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산 하이드로클로라이드(실시예 55)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00125
실시예 58(유리산): 3-[1-아세틸-3-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00126
단계 A: 벤질 3-(1-아세틸-3-피페리딜)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
DCM(5 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[3-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(466 mg, 0.94 mmol)와 트리에틸아민(300 μL, 2.15 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 뒤이어 아세틸 클로라이드(68 μL, 1.12 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 잔여물을 물(2 x 5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:메탄올, 100:0으로부터 90:10으로 구배 용리)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트(10 mL)에 재용해시키고, 물(2 x 10 mL)로 세척한 다음, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하여, 요망되는 생성물을 유백색 고체(262 mg, 52%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53-7.45 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 8H), 6.34 (br s, 1H), 5.41-5.29 (m, 2H), 5.11 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.40 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 1H), 2.06 (s, 1.4H), 1.89 (s, 1.6H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.72-1.51 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 2H). 복합체 스펙트럼은 제약된 회전(constrained rotation)으로 인해 관찰된다.
LC-MS (방법 A): RT = 3.37분, m/z = 540.3 [M + H]+.
단계 B: 3-[1-아세틸-3-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
메탄올(10 mL) 중 벤질 3-(1-아세틸-3-피페리딜)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(262 mg, 0.49 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(52 mg, 24 μmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 1 기압 수소 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조하고, 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 감압 하에 건조하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(125 mg, 82%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (br s, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 4.48-4.31 (m, 1H), 3.92-3.77 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.06-2.83 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.77-1.28 (m, 3H).
LC-MS (방법 C): RT = 5.78분, m/z = 314.4 [M - H]-.
추가 실시예
하기 실시예를 3-[1-아세틸-3-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산(실시예 58)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00127
Figure pct00128
실시예 63(유리산): 3-[1-(2-아미노아세틸)-3-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00129
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-3-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트
DCM(5 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(194 mg, 1.11 mmol)의 용액에 DIPEA(875 μL, 5.02 mmol), 뒤이어 HBTU(419 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[3-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(500 mg, 1.00 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고, 에틸 아세테이트(10 mL)에 재용해시키고, 포화된 소듐 비카르보네이트 용액(2 x 10 mL), 2 M 수성 HCl(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트, 90:10으로부터 0:100까지의 구배 용리)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 유백색 고체(427 mg, 65%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 10H), 6.13 (br s, 1H), 5.65-5.41 (m, 1H), 5.40-5.21 (m, 2H), 5.20-5.07 (m, 2H), 4.65-4.51 (m, 1H), 3.92 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.84-3.56 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.54 (br t, J=12.4 Hz, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), 1.37-1.05 (m, 2H). 복잡한 분할이 제약된 회전으로 인해 관찰된다.
LC-MS (방법 A): RT = 3.80분, m/z = 653.7 [M - H]-.
단계 B: 벤질 3-[1-(2-아미노아세틸)-3-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(2 mL) 중 4 M HCl 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-3-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트(504 mg, 770 μmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고, 메탄올 중 암모니아로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에서 유리염기시켜, 요망되는 생성물을 유백색 고체(320 mg, 75%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (br s, 3H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 9H), 6.05 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 5.29-5.14 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.38 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.67 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.76-1.51 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 1H). 복잡한 분할이 제약된 회전으로 인해 관찰된다.
LC-MS (방법 A): RT = 2.85분, m/z = 555.4 [M + H]+.
단계 C: 3-[1-(2-아미노아세틸)-3-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
메탄올(9 mL)과 메탄올(1 mL) 중 7 M 암모니아의 혼합물 중 벤질 3-[1-(2-아미노아세틸)-3-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(320 mg, 577 μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(61 mg, 29 μmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 1 기압 수소 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조하고, 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 감압 하에 건조하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(125 mg, 66%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (br s, 2H), 8.29 (br s, 3H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.70 (dd, J=12.7, 11.4 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 3H), 1.45-1.33 (m, 1H). 복잡한 분할이 제약된 회전으로 인해 관찰된다. 피크는 80℃에서 분리된다.
LC-MS (방법 C): RT = 4.52분, m/z = 329.4 [M - H]-.
추가 실시예
하기 실시예를 3-[1-(2-아미노아세틸)-3-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산(실시예 63)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 83(유리산): 3-[1-(2-구아니디노아세틸)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00140
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-(2-구아니디노아세틸)-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트
벤질 3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(180 mg, 0.32 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 현탁시킨 다음, DIPEA(282 μL, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, N,N'-디-Boc-1H-피라졸-1-카르복사미딘(101 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl(20 mL)로 희석시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 이를 1,4-디옥산(972 μL) 중 4 M HCl 내로 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(20 mL)를 첨가하여, 무색 고체의 형성을 초래하고, 이를 여과에 의해 단리하였다. 이를 메탄올 중 암모니아로 용리하는 SCX-2 카트리지 상에서 유리염기시키고, 진공 내에서 농축시켜, 요망되는 생성물을 무색 고체(60 mg, 31%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J=3 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 10H), 7.17-6.99 (m, 2H), 5.95 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 1.72-1.31 (m, 4H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.05분, m/z = 595.4 [M - H]-.
단계 B: 3-[1-(2-구아니디노아세틸)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
탄소 상 10% 팔라듐(11 mg, 5.0 μmol)을 1,4-디옥산(5 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-(2-구아니디노아세틸)-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트(60 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 1 기압의 수소 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(20 mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르(2 x 5 mL)로 공비 혼합하여, 요망되는 생성물을 무색 고체(38 mg, 87%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64-9.01 (br, 1H), 7.61-7.06 (br, 6H), 6.99 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.97 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.47 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H).
LC-MS (방법 A): RT = 1.66분, m/z = 371.3 [M - H]-.
실시예 84(유리산): 1-설파모일-3-[1-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)아세틸]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실산
Figure pct00141
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)아세틸]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(20 μL, 0.14 mmol)를 THF(0.5 mL)와 DMF(0.5 mL)의 혼합물 중 벤질 3-[1-(2-아미노아세틸)-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(85 mg, 144 μmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 트리에틸아민(60 uL, 0.43 mmol)으로 충전시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(20 μL, 0.14 mmol)로 재충전시키고, 추가 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 50:50 물:염수(2 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 40-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(22 mg, 24%)로서 얻었다.
LC-MS (방법 A): RT = 3.50분, m/z = 635.7 [M - H]-.
단계 B: 1-설파모일-3-[1-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)아세틸]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실산
탄소 상 10% 팔라듐(7.4 mg, 3.5 μmol)을 메탄올(1 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[1-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)아세틸]-4-피페리딜]피롤-2-카르복실레이트(22 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 1 기압의 수소 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(20 mL)로 세척하고, 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르(2 x 5 mL)로 공비 혼합하고, 요망되는 생성물을 백색 고체(11 mg, 69%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (br s, 2H), 6.96 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 3H), 3.00-2.93 (m, 1H), 1.75-1.69 (2H), 1.47-1.24 (m, 5H).
19F NMR (470 MHz, DMSO-d 6) δ -70.77 (s, 3F).
LC-MS (방법 A): RT = 2.16분, m/z = 411.4 [M - H]-.
실시예 85(유리산): 3-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00142
단계 A: 벤질 3-[1-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
트리에틸아민(78 μL, 562 μmol)을 DMF(2 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-피페리딜)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(100 mg, 187 μmol) 및 벤질(2-브로모에틸)카르바메이트(48 mg, 187 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 용액(10 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL) 내로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물(30 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 13H), 5.76 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.61 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 1.89-1.65 (m, 4H), 1.24 (s, 8H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.42분, m/z = 673.8 [M - H]-.
단계 B: 3-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
탄소 상 10% 팔라듐(2.2 mg, 2.1 μmol)을 메탄올(2 mL) 중 벤질 3-[1-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸]-4-피페리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(30 mg, 42 μmol)의 용액에 첨가하고, 1 기압의 수소 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올(20 mL) 중 1 M 암모니아로 세척하고, 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 0-100% 1 M NH3/메탄올)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 유백색 고체(4 mg, 24%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.02 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).
LC-MS (방법 A): RT = 0.41분, m/z = 315.4 [M - H]-.
실시예 86(유리산): 3-(4-카르복시사이클로헥실)-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00143
메탄올(5 mL) 중 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산(30 mg, 56 μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(24 mg, 11 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 기압의 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석시킨 다음, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 휘발물을 진공 내에서 제거하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 트리튜레이션시키고, 진공 하에 건조하여, 요망되는 생성물을 유백색 고체(17 mg, 82%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.66-12.76 (br, 1H), 12.72-11.84 (br, 1H), 8.25-7.90 (m, 2H), 7.32 (br s, 1H), 6.11 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 4H).
LC-MS (방법 A): RT = 2.39분, m/z = 315.3 [M - H]-.
실시예 87(유리산): 3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]사이클로헥실]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00144
단계 A: 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카르바모일]사이클로헥센-1-일]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
DCM(5 mL) 중 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]사이클로헥스-3-엔-1-카르복실산(90 mg, 167 μmol)의 교반된 현탁액에 DIPEA(146 μL, 0.84 mmol)를 첨가하였다. HBTU(70 mg, 184 μmol)를 첨가한 다음, 몇분 후, 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트 하이드로클로라이드(48 mg, 184 μmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 용액(3 x 10 mL)으로 세척하고, 뒤이어 2 M 수성 HCl(10 mL)로 세척하였다. 그 후에, 유기상을 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 요망되는 생성물을 유백색 고체(121 mg, 97%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45-7.21 (m, 16H), 6.23 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.10-4.98 (m, 4H), 3.70-3.30 (m, 6H), 3.00-2.74 (m, 6H), 2.25-2.04 (m, 3H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.54-1.32 (m, 1H). 3.70-3.30 ppm에서의 피크는 잔여수에 의해 가려져 있다.
LC-MS (방법 A): RT = 3.72분, m/z = 743.6 [M + H]+.
단계 B: 3-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카르바모일]사이클로헥실]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
탄소 상 10% 팔라듐(69 mg, 33 μmol)을 메탄올(5 mL) 중 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카르바모일]사이클로헥센-1-일]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(121 mg, 163 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 기압의 수소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 메탄올로 희식시키고, 메탄올 중 1 M 암모니아로 세척하는 Celite®를 통해 여과하였다. 조합된 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 메탄올 중 0.2 M 암모니아에 재용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐(35 mg, 16 μmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 반응을 1 기압의 수소 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 메탄올로 희석시키고, 메탄올 중 1 M 암모니아로 세척하는 Celite®를 통해 여과하였다. 휘발물을 진공 내에서 제거하여, 요망되는 생성물을 무색 고체(45 mg, 68%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.94 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J=3.1 Hz, 0.8H), 5.95 (s, 0.2H), 3.01 (br d, J=13.1 Hz, 3H), 2.80 (br d, J=6.0 Hz, 3H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 6H), 1.57-1.48 (m, 2H). cis 이성질체와 trans 이성질체의 혼합물이 관찰되었다.
LC-MS (방법 A): RT = 2.15분, m/z = 385.5 [M - H]- & RT = 2.03분, m/z = 385.5 [M - H]-.
실시예 88(HCl 염): 3-(4-아미노사이클로헥실)-1-설파모일-피롤-2-카르복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00145
메탄올(15 mL) 중 벤질 3-(4-아미노사이클로헥센-1-일)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(150 mg, 275 μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(17 mg, 162 μmol)을 첨가하고, 1 기압 수소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축 건조하였다. 고체를 디에틸 에테르로 트리튜레이션시키고, 용매를 2회 경사분리하여, 요망되는 생성물을 밝은 갈색 고체(82 mg, 87%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (br s, 1H), 8.32-8.05 (br m, 5H), 7.36 (m, 1H), 6.50 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 6.23 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 3.75-3.43 (m, 1H), 3.17-3.06 (br m, 1H), 2.04-1.40 (m, 8H). cis 이성질체와 trans 이성질체의 혼합물이 관찰된다.
LC-MS (방법 A): RT = 0.42분, m/z = 286.4 [M - H]-.
실시예 89(유리산): 3-(4-아세타미도사이클로헥실)-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
Figure pct00146
단계 A: 벤질 3-(4-아세타미도사이클로헥센-1-일)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중 HBTU(153 mg, 403 μmol), DIPEA(320 μL, 1.83 mmol)와 아세트산(23 μL, 403 μmol)의 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반한 다음, 벤질 3-(4-아미노사이클로헥센-1-일)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(200 mg, 366 μmol)를 첨가하고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 에틸 아세테이트(50 mL)에 재용해시키고, 포화된 소듐 비카르보네이트 용액(50 mL), 1 M 수성 HCl(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(132 mg, 65%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 8H), 7.28-7.22 (m, 3H), 6.05-5.97 (m, 1H), 5.55-5.47 (m, 2H), 5.29-5.13 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.02 (br s, 1H), 2.32-2.09 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 1H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.24분, m/z = 552.3 [M + H]+.
단계 B: 3-(4-아세타미도사이클로헥실)-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
메탄올(15 mL) 중 벤질 3-(4-아세타미도사이클로헥센-1-일)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(132 mg, 239 μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(15 mg, 141 μmol)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 디에틸 에테르로 트리튜레이션시키고, 용매를 2회 경사 분리하여, 요망되는 생성물을 갈색 고체(43 mg, 52%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (br s, 2H), 7.85-7.73 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 6.25-6.10 (m, 1H), 3.61-3.30 (m, 2H), 1.92-1.17 (m, 11H). cis 이성질체와 trans 이성질체의 혼합물이 관찰되었다.
LC-MS (방법 A): RT = 2.23분, m/z = 328.4 [M - H]-.
실시예 90(유리산): 3-[4-[(2-아미노아세틸)아미노]사이클로헥실]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산 (입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00147
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]사이클로헥센-1-일]피롤-2-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(71 mg, 403 μmol), HBTU(153 mg, 403 μmol) 및 DIPEA(320 μL, 1.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 벤질 3-(4-아미노사이클로헥센-1-일)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(200 mg, 366 μmol)를 첨가하고, 추가 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 에틸 아세테이트(50 mL)에 재용해시키고, 포화된 소듐 비카르보네이트 용액(50 mL), 1 M 수성 HCl(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(196 mg, 80%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 11H), 7.25 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.87 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.25-5.19 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.75 (br s, 1H), 3.52 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 2.25-2.14 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.70 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
LC-MS (방법 A): RT = 3.52분, m/z = 667.5 [M + H]+.
단계 B: 벤질 3-[4-[(2-아미노아세틸)아미노]사이클로헥센-1-일]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
디옥산(10 mL) 중 4 M HCl 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]사이클로헥센-1-일]피롤-2-카르복실레이트(196 mg, 294 μmol)의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 메탄올 중 암모니아로 용리하는 SCX-2 컬럼 상에서 유리염기시켜, 요망되는 생성물을 크림 고체(127 mg, 76%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=6.9 Hz, 4H), 7.46-7.26 (m, 9H), 7.13 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.15 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.33-2.17 (m, 3H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.56-1.38 (m, 1H).
LC-MS (방법 A): RT = 2.85분, m/z = 567.4 [M + H]+.
단계 C: 3-[4-[(2-아미노아세틸)아미노]사이클로헥실]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산
메탄올 중 7 M 암모니아 몇 방울과 함께 메탄올(15 mL) 중 벤질 3-[4-[(2-아미노아세틸)아미노]사이클로헥센-1-일]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(127 mg, 224 μmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(14 mg, 132 μmol)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 디에틸 에테르로 트리튜레이션시키고, 용매를 2회 경사 분리하여, 요망되는 생성물을 갈색 고체(1.42 mg, 2%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81-8.02 (br m, 5H), 7.08-6.95 (m, 1H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.02-3.52 (m, 4H), 1.98-1.19 (m, 8H). cis 이성질체와 trans 이성질체의 혼합물이 관찰되었다.
LC-MS (방법 A): RT = 1.60분, m/z = 343.4 [M - H]- & RT = 1.77분, m/z = 343.4 [M - H]-.
실시예 91(유리산) & 실시예 92(유리산): 3-[4-[(2-아미노아세틸)아미노]사이클로헥실]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산(분리된 입체이성질체)
Figure pct00148
3-[4-[(2-아미노아세틸)아미노]사이클로헥실]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산(60 mg, 174 μmol)을, 분취 HPLC (방법 A, 0.60-0.80분)를 사용하여 분리하였다. 개별 생성물 분획을 메탄올 중 암모니아로 용리하는 SCX-2 컬럼에 통과시켜, 이성질체 1을 백색 고체(6.4 mg, 9%)로서 그리고 이성질체 2를 백색 고체(8.9 mg, 14%)로서 제공하였다.
이성질체 1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37-7.83 (br m, 5H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.05 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 8H).
LC-MS (방법 A): RT = 1.68분, m/z = 343.4 [M - H]-.
이성질체 2: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91-8.00 (br m, 5H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.05 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.77 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.44-1.27 (m, 4H).
LC-MS (방법 A): RT = 1.73분, m/z = 343.4 [M - H]-.
실시예 93 (나트륨 염): 3-[6-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-피리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산, 나트륨 염
Figure pct00149
단계 A: 벤질 3-(6-아미노-3-피리딜)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염
1,4-디옥산(20 mL)과 물(10 mL)의 혼합물 중 소듐 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자나이드(2.00 g, 4.05 mmol), 6-아미노피리딘-3-보론산(726 mg, 5.26 mmol) 및 소듐 카르보네이트(1.29 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 버블링함으로써 탈기시키고, 뒤이어 Pd(dppf)Cl2(296 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올, 100:0으로부터 80:20으로의 구배 용리)에 의해 정제하고, 뒤이어 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올:메탄올 중 1 M 암모니아, 100:0:0으로부터 80:20:0으로, 그 후에 80:0:30으로의 구배 용리)에 의해 정제한 다음, 디에틸 에테르에서 슬러리화하여, 요망되는 생성물을 갈색 고체(685 mg, 33%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (dd, J=2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 9H), 6.44-6.48 (m, 1H), 6.19 (br d, J=2.7 Hz, 2H), 6.15 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.86 (s, 2H).
LC-MS (방법 A): RT = 2.71분, m/z = 506.9 [M + H]+.
단계 B: 벤질 3-[6-[[2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세틸]아미노]-3-피리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염
THF(3 mL) 중 벤질 3-(6-아미노-3-피리딜)-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염(200 mg, 378 μmol) 및 벤질 N-[2-(벤조트리아졸-1-일)-2-옥소-에틸]카르바메이트(176 mg, 567 μmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 2시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 추가의 벤질 N-[2-(벤조트리아졸-1-일)-2-옥소-에틸]카르바메이트(176 mg, 567 μmol)로 충전시키고, 70℃에서 추가 1시간 동안 방사선조사하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르, 10:90으로부터 100:0으로의 구배 용리)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(112 mg, 43%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.35-7.25 (m, 11H), 6.28 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.89 (br d, J=6.1 Hz, 2H).
LC-MS (방법 B): RT = 2.45분, m/z = 698.4 [M + H]+.
단계 C: 3-[6-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-피리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산, 나트륨 염
탄소 상 10% 팔라듐(24 mg, 11 μmol)을 7 M 암모니아 메탄올(0.3 mL)과 메탄올(2 mL)의 혼합물 중 벤질 3-[6-[[2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세틸]아미노]-3-피리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트, 나트륨 염(77 mg, 110 μmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(2 x 10 mL), 그 후에 메탄올(10 mL) 중 7 M 암모니아로 세척되는 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르(3 x 5 mL)로 슬러리화시키고, 감압 하에 건조하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(20 mg, 45%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.84 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H).
LC-MS (방법 A): RT = 1.01분, m/z = 338.3 [M - H]-.
추가 실시예
하기 실시예를 3-[6-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-피리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산, 나트륨 염(실시예 93)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 95(HCl 염): 3-[6-(2-아미노에틸아미노)-3-피리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00151
단계 A: 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[6-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노]-3-피리딜]피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(3.2 mL) 중 소듐 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자나이드(200 mg, 387 μmol) 및 tert-부틸 N-[2-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]아미노]에틸]카르바메이트(211 mg, 465 μmol)의 용액에 XPhos Pd G2(31 mg, 39 μmol)를 첨가하고, 뒤이어 물(1.0 mL) 중 포타슘 포스페이트 삼염기성(329 mg, 1.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후에, 바이얼을 마이크로파 조사 하에 2시간 동안 45℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 2 M 수성 HCl(2 x 20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르:메탄올, 30:70:0으로부터 100:0:0으로, 그 후에 80:0:20으로의 구배 용리)에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 백색 고체(146 mg, 58%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 10H), 6.88 (br t, J=4.7 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.15 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
LC-MS (방법 B): RT = 2.41분, m/z = 648.5 [M - H]-.
단계 B: 벤질 3-[6-(2-아미노에틸아미노)-3-피리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(0.5 mL) 중 4 M HCl을 디클로로메탄(0.5 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-[6-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노]-3-피리딜]피롤-2-카르복실레이트(146 mg, 225 μmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석시키고, 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄(3 x 5 mL)과 공비 혼합하여, 요망되는 생성물을 유백색 고체(141 mg, 정량적 수율)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07-8.03 (m, 4H), 7.83 (br s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 9H), 6.94 (br s, 1H), 6.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H).
LC-MS (방법 A): RT = 2.50분, m/z = 548.4 [M - H]-.
단계 C: 3-[6-(2-아미노에틸아미노)-3-피리딜]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산 하이드로클로라이드
탄소 상 10% 팔라듐(18 mg, 8.5 μmol)을 메탄올(2 mL) 중 벤질 3-[6-(2-아미노에틸아미노)-3-피리딜]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(50 mg, 85 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 기압의 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 메탄올 (2 x 10 mL)로 세척한 다음, 메탄올(10 mL) 중 7 M 암모니아로 세척하였다. 조합된 세척물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르(3 x 5 mL)로 슬러리화하고, 감압 하에 건조하여, 요망되는 생성물을 황색 고체(13 mg, 34%)로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (br s, 1H), 8.18 (br s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.47 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H).
LC-MS (방법 A): RT = 0.53분, m/z = 324.3 [M - H]-.
생물학적 실시예 1
본 발명의 화합물을 메탈로-β-락타마제 저해 검정에서 시험하여, 화합물의 작용 기전을 조사하였다. 결과를, 효소 활성을 50%만큼 저해하는 데 필요한 시험 물품의 농도(IC50)로서 보고한다. 화합물은 시험된 메탈로-β-락타마제의 강력하며 특이적인 저해와 일관된 IC50 값을 나타내었다.
메탈로-β-락타마제 효소 작용의 저해를 37℃에서 pH 7.5에서 1.5 nM NDM-1, 100 μM 니트로세핀(nitrocefin), 및 광범위한 농도의 화합물을 함유하는 완충액(50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.1 mM ZnSO4, 20 μg/mL PEG4000)에서 수행하였다. 490 nm에서의 흡광도를, BMG LABTECH FLUOstar Omega 마이크로플레이트 판독기를 30분 동안 매분 사용하여 측정하였다. IC50을, GraphPad Prism을 사용하여 화합물의 Log10 농도 대(versus) 분당 OD의 평균 증가로부터 결정하였다. 데이터를 아래 표 1에 제공한다.
Figure pct00152
Figure pct00153
박테리아를 MHB-II(양이온-조정 Mueller-Hinton 브로쓰(Broth) pH 7.4) 중 항균제의 일련의 희석물에, 임상 검사 표준 연구소(CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute) 브로쓰 마이크로희석 가이드라인(Cockerill 등, 2012)에 따라 노출시킴으로써 MIC를 결정하였다.
4 mg/L 시험 물품을 MHB-II에 첨가하여 조합 MIC를, MIC 결정에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
세포독성을, 웰당 2 x 105개 세포의 밀도로 시딩되고(seeded) 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션된 인간 Hep G2 세포(ATCC HB-8065)에서 평가하였다. 세포를 배가(doubling) 희석 시리즈의 시험 물품에 노출시켰다. 24시간 노출 후, 세포의 생존력(viability)을, CellTiter-Glo®(Promega, WI, USA)를 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 결정하였다. 결과를, 세포 생존력을 50%만큼 감소시키는 데 필요한 시험 물품의 농도(CC50)로서 보고한다.
하기 참조 문헌은 본 발명의 화합물의 평가에 사용되는 검정 방법에 대한 추가의 정보를 제공하고, 이러한 방법과 관련된 이들 문헌의 개시내용은 본원에 구체적으로 포함된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 이들 각각의 문헌에서 방법의 개시내용은 본 발명의 교시 및 개시내용의 일부를 구체적으로 형성하는 것으로 의도된다. 아래 마지막 2개의 참조문헌은 상승작용의 존재를 확립하고 실증하기 위한 방법을 제공하며, 따라서 이에 기재된 절차는 본 발명의 화합물과 메로페넴과 같은 카르바페넴 사이의 상승작용 활성을 실증하는 데 사용될 수 있다.
문헌[COCKERILL, F.R., WICKLER, M.A., ALDER, J., DUDLAY, M.N., ELIOPOULOS, G.M., FERRARO, M.J., HARDY, D.J. ANDHECHT, D.W., HINDLER, J.A., PATEL, J.B., POWEL, M., SWENSON, J.M., THOMPRON, J.B., TRACZEWSKI, M.M., TURNIDGE, J.A., WEINSTEIN, M.P., & ZIMMER, B.L. 2012. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically (M07-A9). Wayne: Clinical and Laboratory Standards Institute.]
문헌[PILLAI, S.K., MOELLERING, R.C., & ELIOPOULOS, G.M. 2005. Antimicrobial combinations. In: Antibiotics in Laboratory Medicine. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, pp. 365-440.]
문헌[BURKHART, C.G., BURKHART, C.N., & ISHAM, N. 2006. Synergistic Antimicrobial Activity by Combining an Allylamine with Benzoyl Peroxide with Expanded Coverage against Yeast and Bacterial Species. British Journal of Dermatology 154(2): 341-344.]
생물학적 실시예 2
본 발명의 화합물이 시험되었고, 아래 표에 제시된 바와 같이 메로페넴 활성의 유의한 향상을 이끌어내는 것으로 나타났다. 시험된 모든 화합물은, 메로페넴만 사용하는 기준선 연구와 비교하여 여러 가지 상이한 박테리아 균주에 대해 메로페넴 활성의 유의한 향상을 이끌어 내었다. 시험된 일부 화합물은 메로페넴 MIC를 메로페넴 단독과 비교하여 10배 또는 20배 초과만큼 향상시켰다. 심지어 시험된 화합물 중 최소 활성 화합물은, 메로페넴 MIC를 메로페넴 단독과 비교하여 적어도 4배만큼 향상시킨 활성을 나타내었다. 화합물은 메로페넴과 함께 사용될 때 광범위한 상이한 박테리아에 대해 효과적이다.
본 발명의 화합물을 박테리아 균주의 1차 패널인 표 2의 컬럼 I 내지 V에 대해 시험하였다. 적절하다면, 추가 조사에 적합한 것으로 여겨진 화합물을 박테리아 균주의 2차 패널인 표 2의 컬럼 VI 및 VII에 대해 시험하였다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
표에 대한 주석. 위의 표 2의 하기 글자는 MIC(최소 저해 농도) 값을 μg/ml로 나타낸다: A≤ 0.1, B≤ 1, C≤ 5, D≤ 10, E≤ 40 및 F≤ 80.
생물학적 실시예 3
화합물을 또한 세포독성에 대해 시험하였다. 표 3의 아래 데이터는, 시험된 화합물이 임의의 유의한 세포독성 활성을 나타내지 않았음을 보여준다.
Figure pct00160
Figure pct00161
생물학적 실시예 4
화합물을 또한 용해도 연구에서 시험하였다. 각각의 시료(2 mg)를 투명한 1.75 mL 바이얼 내로 칭량하고, 뒤이어 식염수(40 μL, 최대 50 mg/mL를 만들기 위해)를 첨가하였다. 달리 지시되지 않는 한, 화합물을 유리염기로서 시험하였다. 각각의 생성된 혼합물을 보텍스(vortex)시키고(필요하다면), 각각의 용해도를 시각적으로 식별하였다.
Figure pct00162
생물학적 실시예 5
화합물을 또한, Cerep SafetyScreen44 패널에서 표적-외 저해에 대해 시험하였다. 표 4의 아래 데이터는, 시험된 4개의 화합물 중에서, 2개의 화합물은 44개 표적 중 임의의 표적을 ≥50% 저해에서 저해하지 않은 한편, 다른 2개의 화합물은 44개의 표적 중 2개에서 ≥50% 저해를 이끌어 냈음을 보여준다.
Figure pct00163

Claims (32)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00164

    화학식 (I)에서,
    X 및 Y 중 하나는 N이고 다른 하나는 C이며;
    L은 결합 또는 -(CH2)a-Q-(CH2)b-로부터 선택되는 링커 기이고, Q는 O, NH, SO2, C=C, 및 C≡C를 포함하는 군으로부터 선택되거나, Q는 부재하고;
    R1은 하나의 R3 기에 의해 치환되는 6-원 단환식 방향족, 카르보환식, 헤테로방향족 또는 헤테로환식 고리이고, R1은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 기로 추가로 치환될 수 있으며;
    R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)OM이고; M은 군(group) 1 양이온이고;
    R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8, -NR4CO(CRaRb)nNR7R8, -NR4CO(CRaRb)nOSO2OR5, -NR4CO(CRaRb)nCN, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)OH, -NR4CO(CRaRb)nC(=O)NR7R8, -SO2NR4(CRaRb)nNR5R6, -SO2NR4(CRaRb)nOSO2OR5, -SO2NR4(CRaRb)nCN, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)OH, -SO2NR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
    Figure pct00165

    을 포함하는 군으로부터 선택되며;
    R4는 각각의 경우, H, 할로, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, -(CH2)f-아릴, -(CH2)d-헤테로아릴, -(CH2)g-헤테로사이클릴을 포함하는 군으로부터 선택되고; R4는 화학적으로 가능하게는, 독립적으로 각각의 경우 할로, -NH2, -N(C1-4 알킬)2, -OH, -SO2N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)OC1-6 알킬 및 -C(=O)OC1-6 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R4, R5 및 R6이 각각 존재할 때, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 C1-6 알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각의 경우 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    R9는 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 각각의 경우 H, 할로, -NH2, 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    a, b, d, f 및 g는 독립적으로 0 내지 3으로부터 정수로서 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 정수이며;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이고;
    - - -는 원자가 요건을 충족시키는 데 필요한 단일 또는 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, Y는 N이고 X는 C인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 -CONR4(CRaRb)nNR5R6, -CONR4(CRaRb)nOSO2OR5, -CONR4(CRaRb)nCN, -CONR4(CRaRb)nC(=O)OH, -CONR4(CRaRb)nC(=O)NR7R8,
    Figure pct00166

    을 포함하는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CONH(CH2)2NHMe, -CON(Me)(CH2)2NHMe, -CONH(CH2)3NHMe, -CON(Me)(CH2)2NHMe, -CONH(CH2)3OSO2OH, -CON(Me)(CH2)3OSO2OH, -CONH(CH2)3OSO2OMe, -CON(Me)(CH2)3OSO2OMe, -CONHCH2CN, -CONH(CH2)2CN, -CON(Me)CH2CN, -CON(Me)(CH2)2CN, -CONH(CH2)2C(=O)OH, -CON(Me)(CH2)2C(=O)OH, -CONHCH2C(=O)OH, -CON(Me)CH2C(=O)OH, -CONHCH2C(=O)NH2, -CONMeCH2C(=O)NH2, -CONHCH2C(=O)NHMe, -CONMeCH2C(=O)NHMe, -CONH(CH2)2C(=O)NH2, -CONMe(CH2)2C(=O)NH2, -CONH(CH2)2C(=O)NHMe, -CONMe(CH2)2C(=O)NHMe로부터 선택되는, 화합물.
  5. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 각각의 경우 H, 할로, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4는 독립적으로 각각의 경우 H 및 Me로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, Me, Et, n Pr, i Pr 및 n Bu를 포함하는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 Me인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    로부터 선택되는, 화합물.
  10. Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    로부터 선택되는, 화합물.
  11. Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    로부터 선택되는, 화합물.
  12. 선행하는 청구항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  13. 메탈로-β-락타마제(metallo-β-lactamase) 활성의 저해에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제14항에 따른 제형.
  14. 메탈로-β-락타마제 활성이 관여된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제12항에 따른 조성물.
  15. 호기성 또는 혐기성 그람-양성 박테리아, 또는 호기성 또는 혐기성 그람-음성 박테리아에 의해 야기되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  16. 제15항에 있어서, 질환 또는 장애는 메탈로-β-락타마제 생성 그람-양성 박테리아에 의해 야기되는, 사용하기 위한 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 질환 또는 장애는 폐렴(pneumonia), 호흡기 감염, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 혈류 감염, 패혈증(septicaemia), 분만중 및 분만후 감염(intra- and post-partum infection), 보철 관절 감염(prosthetic joint infection), 심내막염(endocarditis), 급성 세균성 수막염(acute bacterial meningitis) 및 발열성 호중구 감소증(febrile neutropenia)으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 지역사회 관련 폐렴(community acquired pneumonia), 병원내 폐렴(nosocomial pneumonia)(병원 관련(hospital-acquired)/인공호흡기 관련(ventilator-acquired)), 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염(respiratory tract infections associated with cystic fibrosis), 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증(non-cystic fibrosis bronchiectasis), COPD, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증(bacteraemia), 패혈증, 분만중 및 분만후 감염, 보철 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 발열성 호중구 감소증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 지역사회 관련 폐렴, 병원내 폐렴(병원 관련/인공호흡기 관련), 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염, 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증, COPD, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증 및 패혈증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  20. 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제12항에 따른 제형.
  21. 항균제와 조합되어, 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제12항에 따른 제형.
  22. 제21항에 있어서, 화합물 및 항균제는 동일한 투약 형태로 제시되는, 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 항균제는 카르바페넴(carbapenem)이고, 바람직하게는 카르바페넴은 메로페넴(meropenem), 파로페넴(faropenem), 이미페넴(imipenem), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem)/베타미프론(betamipron) 및 비아페넴(biapenem), 라주페넴(razupenem), 테비페넴(tebipenem), 레나페넴(lenapenem) 및 토모페넴(tomopenem)을 포함하는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 항균제는 메로페넴인, 화합물.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염은 하기 계열; 스트렙토콕커스(Streptococcus), 아시네토박터(Acinetobacter), 스타필로콕커스(Staphylococcus), 클로스트리디오이데스(Clostridioides), 슈도모나스(Pseudomonas), 에스케리키아(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 클레브시엘라(Klebsiella), 레지오넬라(Legionella), 네이쎄리아(Neisseria), 엔테로콕커스(Enterococcus), 엔테로박터(Enterobacter), 세라티아(Serratia), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 애로모나스(Aeromonas), 미코박테리움(Mycobacterium), 모르가넬라(Morganella), 예르시니아(Yersinia), 파스테우렐라(Pasteurella), 해모필루스(Haemophilus), 시트로박터(Citrobacter), 부르콜데리아(Burkholderia), 브루셀라(Brucella), 또는 모락셀라(Moraxella) 중 하나 이상으로부터의 박테리아에 의해 야기되는, 화합물.
  26. 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 항균제와 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 조합을 상기 환자에게 투여하는 단계; 또는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제12항의 약학적 조성물과 조합된 항균제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 항균제와 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 조합을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 또는 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제12항의 약학적 조성물과 조합된 항균제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 질환 또는 장애는 호기성 또는 혐기성 그람-양성 박테리아, 또는 호기성 또는 혐기성 그람-음성 박테리아에 의해 야기되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 질환 또는 장애는 메탈로-β-락타마제 생성 그람-양성 박테리아에 의해 야기되는, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 질환 또는 장애는 폐렴, 호흡기 감염, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 혈류 감염, 패혈증, 분만중 및 분만후 감염, 보철 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 발열성 호중구 감소증으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 질환 또는 장애는 지역사회 관련 폐렴, 병원내 폐렴(병원 관련/인공호흡기 관련), 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염, 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증, COPD, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증, 패혈증, 분만중 및 분만후 감염, 보철 관절 감염, 심내막염, 급성 세균성 수막염 및 발열성 호중구 감소증으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 질환 또는 장애는 지역사회 관련 폐렴, 병원내 폐렴(병원 관련/인공호흡기 관련), 낭포성 섬유증과 관련된 호흡기 감염, 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증, COPD, 요로 감염, 복부내 감염, 피부 및 연조직 감염, 균혈증 및 패혈증으로부터 선택되는, 방법.
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