CN117050063B - 一种三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，且公开了一种三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，利用4,4,4‑三氟乙酰乙酸乙酯和叠氮苯甲酸在二乙胺的催化下，经过环加成反应，得到三氟乙酸酯中间体1，然后依次与氯化亚砜、咪唑衍生物进行反应，得到新型的含有1,2,3‑三氮唑和咪唑结构的三氟乙酸酯三氮唑衍生物。本发明中的原料廉价易得，合成方法新颖高效，产物的收率高，纯度好。其中实施例2制备的三氟乙酸酯三氮唑衍生物2的抗菌效果最好，对大肠杆菌和的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度仅为7.81ug/mL和15.63ug/mL。表现出优异的抗菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法。
背景技术
4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯是一种重要的中间体化合物，可以用于合成噻草啶、硫酮基哌嗪、苯嘧磺草胺等化合物，在农药、除草剂、抗菌剂等领域有着广阔的应用；以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯作为前驱体，通过简单高效的合成方法，得到具有生物活性的化合物是研究热点。
1,2,3-三氮唑类化合物在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等药物中有着广阔的应用前景，公告号为CN107474039B的专利公开了以3-甲氧基-4-羟基苯乙酮、1-溴-3-氯丙烷等作为反应物，制备了具有1,2,4-三氮唑酮和咪唑结构的喹啉类衍生物，具有抗肿瘤活性，但是该化合物存在合成方法较为复杂，产率不佳等问题。本发明旨在以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、叠氮苯甲酸和咪唑衍生物等作为原料，制备具有抗菌生物活性的三氟乙酸酯三氮唑衍生物。
发明内容
本发明解决的技术问题是：提供了具有抗菌生物活性的三氟乙酸酯三氮唑衍生物及其合成方法。
本发明的技术方案是：
一种三氟乙酸酯三氮唑衍生物，结构式为：其中R基团为H、2-F、2-Cl、2-Br、4-F、4-Cl或4-Br中的任意一种。
三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法为：
S1、向二甲亚砜溶剂中加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、叠氮苯甲酸，搅拌溶剂形成反应溶液1，然后加入催化剂二乙胺，搅拌反应，向溶液中加入水和二氯甲烷，振荡、静置分层，收集二氯甲烷溶液，浓缩除去二氯甲烷，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯中间体1。
S2、将三氟乙酸酯中间体1加入到氯化亚砜中，滴加N,N-二甲基甲酰胺，60-70℃的温度下搅拌反应2-5h，浓缩除去氯化亚砜，乙醚洗涤，干燥，得到三氟乙酸酯中间体2。
S3、向四氢呋喃中加入三氟乙酸酯中间体2、咪唑衍生物，形成反应溶液3，滴加三乙胺，搅拌反应，浓缩除去溶剂，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯三氮唑衍生物，反应路线为：
进一步的，所述S1中反应溶液1的摩尔总浓度为0.2-1mol/L。
进一步的，所述S1中各物质的比例为4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯:叠氮苯甲酸:二乙胺＝(1.3-1.8)mol:1mol:(0.05-0.1)mol。
进一步的，所述S1中反应在65-80℃的温度下搅拌18-36h。
进一步的，所述S3中反应溶液3的摩尔总浓度为0.1-0.8mol/L。
进一步的，所述S3中各物质的比例为三氟乙酸酯中间体2:咪唑衍生物:三乙胺＝1mol:(1-1.4)mol:(1.3-1.6mol)。
进一步的，所述咪唑衍生物为咪唑、4-氟-1H-咪唑、4-氯-1H-咪唑、4-溴-1H-咪唑、2-氟-1H-咪唑、2-氯-1H-咪唑或2-氯-1H-咪唑中的任意一种。
进一步的，所述S3中反应在20-30℃的温度下搅拌6-18h。
本发明的有益的技术效果是：本发明利用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和叠氮苯甲酸在二乙胺的催化下，经过环加成反应，得到三氟乙酸酯中间体1，然后依次与氯化亚砜、咪唑衍生物进行反应，得到新型的含有1,2,3-三氮唑和咪唑结构的三氟乙酸酯三氮唑衍生物。本发明中的原料廉价易得，合成方法新颖高效，产物的收率高，纯度好。其中实施例2制备的三氟乙酸酯三氮唑衍生物2的抗菌效果最好，对大肠杆菌和的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度仅为7.81ug/mL和15.63ug/mL。表现出优异的抗菌活性。
附图说明
图1是实施例1制备的三氟乙酸酯三氮唑衍生物1的核磁共振氢谱。
图2是实施例1制备的三氟乙酸酯三氮唑衍生物2的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此，该领域专业人员对本发明技术方案所作的改变，均应属于本发明的保护范围内。
三氟乙酰乙酸乙酯的合成方法：室温下向1.5mol的乙酸乙酯中缓慢加入1.05mol的固体乙醇钠，搅拌0.5h，然后滴加1mol的三氟乙酸乙酯，控制滴加时间为0.5h，搅拌1h，然后升温到40℃，反应2小时，取样分析三氟乙酸乙酯的含量，小于0.1％为合格，温度降至20℃，滴加冰醋酸至pH到中性，过滤，滤饼并用1mol的二氯苯洗涤，将滤液温度升至98℃，旨在乙酸乙酯及乙醇不再流出为止；将物料在0.098MPA的负压下，65℃下对三氟乙酰乙酸乙酯进行精馏，然后在85℃下精馏回收二氯苯，得到三氟乙酰乙酸乙酯。
实施例1
S1、向二甲亚砜溶剂、7mmol的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、5mmol叠氮苯甲酸，搅拌溶剂形成摩尔总浓度为0.2mol/L的反应溶液1，然后加入0.25mmol催化剂二乙胺，在65℃的温度下搅拌反应24h，向溶液中加入水和二氯甲烷，振荡、静置分层，收集二氯甲烷溶液，浓缩除去二氯甲烷，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯中间体1。结构式为理论产量5mmol(1.65g)，实际产量1.46g，产率88.5％。
S2、将5mmol的三氟乙酸酯中间体1加入到80mmol的氯化亚砜中，滴加0.2mmol的N,N-二甲基甲酰胺，65℃的温度下搅拌反应4h，浓缩除去氯化亚砜，乙醚洗涤，干燥，得到三氟乙酸酯中间体2；结构式为理论产量5mmol(1.74g)，实际产量1.56g，产率89.7％。
S3、向四氢呋喃中加入10mmol三氟乙酸酯中间体2、14mmol咪唑形成0.5mol/L的反应溶液3，滴加13mmol三乙胺，在25℃的温度下搅拌反应12h，浓缩除去溶剂，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯三氮唑衍生物1。结构式为/>理论产量10mmol(3.79g)，实际产量3.32g，产率87.6％。
实施例2
S1、向二甲亚砜溶剂、9mmol的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、5mmol叠氮苯甲酸，搅拌溶剂形成摩尔总浓度为1mol/L的反应溶液1，然后加入0.4mmol催化剂二乙胺，在65℃的温度下搅拌反应24h，向溶液中加入水和二氯甲烷，振荡、静置分层，收集二氯甲烷溶液，浓缩除去二氯甲烷，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯中间体1。理论产量5mmol(1.65g)，实际产量1.50g，产率90.9％。
S2、将5mmol的三氟乙酸酯中间体1加入到80mmol的氯化亚砜中，滴加0.25mmol的N,N-二甲基甲酰胺，65℃的温度下搅拌反应5h，浓缩除去氯化亚砜，乙醚洗涤，干燥，得到三氟乙酸酯中间体2。理论产量5mmol(1.74g)，实际产量1.59g，产率91.4％。
S3、向四氢呋喃中加入10mmol三氟乙酸酯中间体2、12mmol的4-氯-1H-咪唑形成0.1mol/L的反应溶液3，滴加14mmol三乙胺，在20℃的温度下搅拌反应12h，浓缩除去溶剂，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯三氮唑衍生物2。结构式为理论产量10mmol(4.14g)，实际产量3.42g，产率82.6％。
实施例3
S1、向二甲亚砜溶剂、9mmol的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、5mmol叠氮苯甲酸，搅拌溶剂形成摩尔总浓度为1mol/L的反应溶液1，然后加入0.4mmol催化剂二乙胺，在70℃的温度下搅拌反应36h，向溶液中加入水和二氯甲烷，振荡、静置分层，收集二氯甲烷溶液，浓缩除去二氯甲烷，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯中间体1。理论产量5mmol(1.65g)，实际产量1.40g，产率84.8％。
S2、将5mmol的三氟乙酸酯中间体1加入到100mmol的氯化亚砜中，滴加0.25mmol的N,N-二甲基甲酰胺，65℃的温度下搅拌反应5h，浓缩除去氯化亚砜，乙醚洗涤，干燥，得到三氟乙酸酯中间体2。理论产量5mmol(1.74g)，实际产量1.51g，产率86.8％。
S3、向四氢呋喃中加入10mmol三氟乙酸酯中间体2、14mmol的4-溴-1H-咪唑形成0.8mol/L的反应溶液3，滴加13mmol三乙胺，在25℃的温度下搅拌反应12h，浓缩除去溶剂，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯三氮唑衍生物3。结构式为理论产量10mmol(4.58g)，实际产量3.50g，产率76.4％。
实施例4
S1、向二甲亚砜溶剂、9mmol的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、5mmol叠氮苯甲酸，搅拌溶剂形成摩尔总浓度为0.4mol/L的反应溶液1，然后加入0.4mmol催化剂二乙胺，在80℃的温度下搅拌反应24h，向溶液中加入水和二氯甲烷，振荡、静置分层，收集二氯甲烷溶液，浓缩除去二氯甲烷，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯中间体1。理论产量5mmol(1.65g)，实际产量1.29g，产率78.2％。
S2、将5mmol的三氟乙酸酯中间体1加入到50mmol的氯化亚砜中，滴加0.2mmol的N,N-二甲基甲酰胺，60℃的温度下搅拌反应4h，浓缩除去氯化亚砜，乙醚洗涤，干燥，得到三氟乙酸酯中间体2。理论产量5mmol(1.74g)，实际产量1.60g，产率92.0％。
S3、向四氢呋喃中加入10mmol三氟乙酸酯中间体2、10mmol的2-氯-1H-咪唑形成0.6mol/L的反应溶液3，滴加15mmol三乙胺，在30℃的温度下搅拌反应6h，浓缩除去溶剂，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯三氮唑衍生物4。结构式为理论产量10mmol(4.14g)，实际产量2.89g，产率69.8％。
实施例5
S1、向二甲亚砜溶剂、9mmol的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、5mmol叠氮苯甲酸，搅拌溶剂形成摩尔总浓度为1mol/L的反应溶液1，然后加入0.4mmol催化剂二乙胺，在70℃的温度下搅拌反应24h，向溶液中加入水和二氯甲烷，振荡、静置分层，收集二氯甲烷溶液，浓缩除去二氯甲烷，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯中间体1。理论产量5mmol(1.65g)，实际产量1.42g，产率86.1％。
S2、将5mmol的三氟乙酸酯中间体1加入到100mmol的氯化亚砜中，滴加0.2mmol的N,N-二甲基甲酰胺，65℃的温度下搅拌反应4h，浓缩除去氯化亚砜，乙醚洗涤，干燥，得到三氟乙酸酯中间体2。理论产量5mmol(1.74g)，实际产量1.53g，产率87.9％。
S3、向四氢呋喃中加入10mmol三氟乙酸酯中间体2、12mmol的2-氯-1H-咪唑形成0.5mol/L的反应溶液3，滴加13mmol三乙胺，在30℃的温度下搅拌反应6h，浓缩除去溶剂，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯三氮唑衍生物5。结构式为理论产量10mmol(4.58g)，实际产量3.27g，产率71.4％。
分别称取各实施例制备的三氟乙酸酯三氮唑衍生物加入到N,N-二甲基甲酰胺中，配置成质量分数为1000mg/L的衍生物溶液。
分别采用接种环向含有牛肉膏蛋白胨培养基的培养皿中接种大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，置于培养箱中，37℃，培养12h，制成菌液。
最低抑菌浓度MIC测试：取10个试管，向第1试管加入0.1mL的衍生物溶液，0.9mL107CFU/mL的菌液，混匀。
从第1试管取出0.5mL混合液，加入到第2试管，再加入0.5mL107CFU/mL的菌液，混匀。
从第2试管取出移出0.5mL放入第3试管，再加入0.5mL107CFU/mL的菌液，混匀。
重复上述操作直至第9试管。第10试管不加衍生物溶液作为空白对照样。
将10个试管在培养箱中，37℃培养12个小时。观察细菌生长情况，测试最低抑菌浓度MIC。
经过最低抑菌浓度MIC测试，实施例2制备的三氟乙酸酯三氮唑衍生物2的抗菌效果最好，对大肠杆菌和的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度仅为7.81ug/mL和15.63ug/mL。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种三氟乙酸酯三氮唑衍生物，其特征在于，所述三氟乙酸酯三氮唑衍生物的结构式为如下结构的任意一种：
2.一种如权利要求1所述的三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
S1、向二甲亚砜溶剂中加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、叠氮苯甲酸，搅拌溶剂形成反应溶液1，然后加入催化剂二乙胺，搅拌反应，向溶液中加入水和二氯甲烷，振荡、静置分层，收集二氯甲烷溶液，浓缩除去二氯甲烷，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯中间体1。
S2、将三氟乙酸酯中间体1加入到氯化亚砜中，滴加N,N-二甲基甲酰胺，60-70℃的温度下搅拌反应2-5h，浓缩除去氯化亚砜，乙醚洗涤，干燥，得到三氟乙酸酯中间体2。
S3、向四氢呋喃中加入三氟乙酸酯中间体2、咪唑衍生物，形成反应溶液3，滴加三乙胺，搅拌反应，浓缩除去溶剂，硅胶柱色谱分离，得到三氟乙酸酯三氮唑衍生物。
3.根据权利要求2所述的三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述S1中反应溶液1的摩尔总浓度为0.2-1mol/L。
4.根据权利要求2所述的三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述S1中各物质的比例为4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯:叠氮苯甲酸:二乙胺＝(1.3-1.8)mol:1mol:(0.05-0.1)mol。
5.根据权利要求2所述的三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述S1中反应在65-80℃的温度下搅拌18-36h。
6.根据权利要求2所述的三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述S3中反应溶液3的摩尔总浓度为0.1-0.8mol/L。
7.根据权利要求2所述的三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述S3中各物质的比例为三氟乙酸酯中间体2:咪唑衍生物:三乙胺＝1mol:(1-1.4)mol:(1.3-1.6mol)。
8.根据权利要求7所述的三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述咪唑衍生物为咪唑、4-氟-1H-咪唑、4-氯-1H-咪唑、4-溴-1H-咪唑、2-氟-1H-咪唑、2-氯-1H-咪唑中的任意一种。
9.根据权利要求2所述的三氟乙酸酯三氮唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述S3中反应在20-30℃的温度下搅拌6-18h。
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