SE462492B - 6-('-fluoretyl)- och 6-(l'-fluor-l'-metyl-etyl)-karbapenemer foerfarande foer framstaellning daerav och deras anvaendning som kemoterapeutika - Google Patents
6-('-fluoretyl)- och 6-(l'-fluor-l'-metyl-etyl)-karbapenemer foerfarande foer framstaellning daerav och deras anvaendning som kemoterapeutikaInfo
- Publication number
- SE462492B SE462492B SE8304124A SE8304124A SE462492B SE 462492 B SE462492 B SE 462492B SE 8304124 A SE8304124 A SE 8304124A SE 8304124 A SE8304124 A SE 8304124A SE 462492 B SE462492 B SE 462492B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- ester
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- JMXZWTJTZYHMOJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-methylheptanoate Chemical compound CCCCCC(C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JMXZWTJTZYHMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- HXBZCHYDLURWIZ-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 HXBZCHYDLURWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 2
- OLCNAIAJDKSZKI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-fluoropropan-2-yl)-4-oxoazetidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(F)C1C(CC(O)=O)NC1=O OLCNAIAJDKSZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 4-azidosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIGFMUNSTCPGNP-UHFFFAOYSA-N 77359-11-6 Chemical compound OC(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RIGFMUNSTCPGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N N-acetylcysteamine Chemical compound CC(=O)NCCS AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WTTJCEVGRIZSIE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-oxoazetidin-2-yl]acetate Chemical compound N1C(=O)C(C(C)(O)C)C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WTTJCEVGRIZSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- PUFGQAWMURIJBN-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 3-(trimethylsilylmethyl)but-3-enoate Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=C)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PUFGQAWMURIJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGIBOWMTPXTMQG-JBCWJZNQSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-[(2r,3r)-3-[(1s)-1-fluoroethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxobutanoate Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@@H](F)C)[C@H]1CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YGIBOWMTPXTMQG-JBCWJZNQSA-N 0.000 description 1
- ZCUXQPWKRLJHQA-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonic acid;n,n,n'-tris(methylsulfanyl)ethanimidamide Chemical compound CSN=C(C)N(SC)SC.OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZCUXQPWKRLJHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CCl HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZFCYNUJOKZMU-CVTKMRTPSA-N 4-[(2R,3R)-3-[(1S)-1-fluoroethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxobutanoic acid Chemical compound F[C@@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1CC(CC(=O)O)=O)=O OUZFCYNUJOKZMU-CVTKMRTPSA-N 0.000 description 1
- 241000193792 Aerococcus viridans Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYFABIHDVQEJJP-WMZOPIPTSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)N1[C@H]([C@@H](C1=O)C(C)(C)O)CC(=O)OCC2=CC=CC=C2 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1[C@H]([C@@H](C1=O)C(C)(C)O)CC(=O)OCC2=CC=CC=C2 GYFABIHDVQEJJP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- MUSNWEHPZVPANK-DVRYWGNFSA-N CC([C@H]1[C@@H](C(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)(C)O)C(=O)C(=O)O Chemical compound CC([C@H]1[C@@H](C(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)(C)O)C(=O)C(=O)O MUSNWEHPZVPANK-DVRYWGNFSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588912 Pantoea agglomerans Species 0.000 description 1
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-N Tetramethylthiourea Chemical compound CN(C)C(=S)N(C)C MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- DHHALMWYKKQDRE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[3-(2-fluoropropan-2-yl)-4-oxoazetidin-2-yl]acetate Chemical compound N1C(=O)C(C(C)(F)C)C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DHHALMWYKKQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N copper;4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].CC(O)=CC(C)=O.CC(O)=CC(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(II) oxide Inorganic materials [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IOTOFHSXCINNJT-UHFFFAOYSA-N n,n,n'-tris(methylsulfanyl)ethanimidamide Chemical compound CSN=C(C)N(SC)SC IOTOFHSXCINNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylthiohydroxylamine Chemical compound CCN(S)CC XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXXGJINTARBNA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(trichloro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound CCN(CC)S(Cl)(Cl)Cl RXXXGJINTARBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXLWMIFDJCGBV-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;hydroiodide Chemical compound [I-].C[NH2+]C JMXLWMIFDJCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N oct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M silver nitrite Chemical compound [Ag+].[O-]N=O KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
462 492 eller N(R ) R .(CH2)m~N a Hb där Rfl, R 5 och R 6 är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl eller Ru och Rs och/eller R5 och en av GHz-grupperna är förbundna till att bilda 5 en ring, vilket även R 5 och R6 i formeln II och Rg och R5 i Ila och IIb kan vara, vilka ringar är osubstituerade eller mono- eller poly-substituerade med lägre alkyl, hydroxi, karboxi eller di(iägre)alkyiamino, m är 2 eller 3, och n är 1, 2 eller 3, 10 eller ett salt eller en amfojon därav.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas A) genom att man inför en grupp -S-Rz i en förening med formeln III r I cHB-c s m I J _ I R, ' \ cooas där R I och Rz har den ovan angivna definitionen, 15 Rs betecknar en lämnande grupp, och RB betecknar en skyddsgrupp eller en fysiologiskt hydrolyserbar och godtagbar estergrupp, eller B) genom att man utbyter OH-gruppen i en förening med formeln IV 10 15 20 25 3 462 492 UH SR l CHfç-m i 2 R /--' 1 d coon eller en prekursor därtill mot fluor, varvid R I , Rz och R3 i formeln IV IV 3 har den ovan angivna definitionen, och om så önskas avskyddar en sålunda erhållen förening eller om så krävs omvandlar en sålunda erhållen förening till eller till en annan fysiologiskt hydrolyserbar - och godtagbar - esterform och/eller skyddad form därav och utvinner den sålunda erhållna föreningen i form av fri syra eller salt eller i form av amfo-jon.
Förfarande A) kan utföras pä konventionellt sätt, t.ex. i ett inert lösningsmedel såsom ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen, eller acetonitril och företrädesvis vid reducerade temperaturer, t.ex. ca 0°C.
Förfarande B) kan utföras på konventionellt sätt, t.ex. genom att man använder en dialkylaminosvaveltrifluorid såsom dietylaminosvaveltrifluorid.
Avlägsnandet av skyddsgrupperna utförs på konventionellt sätt liksom isoleringen och reningen av de erhållna produkterna.
Framställningen och omvandlingen av esterformer, skyddade former och saltformer utförs också på konventionellt sätt.
Förfaranden för framställning av karbapenemer i deras olika former finns också beskrivna i litteraturen, t.ex. i europeiska patentansökningspublikationerna 1628, 10316, 17992, 37080, 37081, 388869, 50334, 33209, 44142, 60612, 61231, 44170, 59478, 58317 och kan där så är lämpligt användas på analogt sätt för framställning av föreningar enligt uppfinningen.
Utgångsmaterialen med formeln III är nya och kan framställas genom att man inför gruppen Rs i en förening med formeln V F - oH cite-var i Ri rf* l' coon R 1, R3 och Rs har den ovan angivna definitionen. där Exempel på lämnande grupper Rs är sådana bildade genom reaktion 462 492 4 mellan hydroxigruppen och en fosforsyraesterklorld, t.ex. med fosforsyra- dífenylesterklorid, eller med en sulfonsyra, t.ex. med p-toluensulfonsyra.
Föreningarna med formeln IV kan framställas analogt med förfarande A) ovan av föreningar med formeln Va OH oH I ChB-ç ___-ü Va *1 04-" cooRs Förfarandet är konventionellt och innefattar införande av följt av gruppen -S-Rz. gruppen Rs Föreningarna med formeln V är också nya och kan framställas t.ex. enligt följande reaktionsscheman eller analogt med metoder beskrivna i de ovannämnda reaktionsschemana. f) cm _,c__ __cn -cc-sfl- .3 "-1 2 - N \ C) àf/ ši ,4__\~ ca Y L __._~.__T._-cu .coon d; 3. ' 2 ---Å ° »ga _ si! (BH ° . R .~__N 2/ ši /+ \ OH Y CU __c___"__m“__ - ; - 3 I I I CH2 cøoczzcöhs R . N H 'I fl~nnuc Off j GH s _ 462 492 Reaktionssche ma 2 462 492 9) h) i) k) -F I .
CH -C...._.
Rl > ' / 0/ ,_..._.N H ..._1111 1 Å I . r-Cllz-CO-C-COOR Ií /,____.NH ...Cílz-COOCEI C *i 2 6°5 W) CHf-COOH Y' 3 i _.._...T__.CH2~CO-CIí2-COOR3 __..N1-I N v' 1? 3 VI 462 492 REAK TlO NSSCHEMA 2: I cH.-- .___ .coon .> s: I C32 Rl ,.._...N 0/ ši /+“\ OH J, a) C11 --- 3 Tr- CHZ . CO . C312 . COOR3 .lO/n-ïi b -- y /+ \ fl )11) 1 ~ gu.. n...
I? I I CH --C-_- --CI{ .CCLCHHCOOR CH "C-- CH .CO.CH .COOR 3 1' 2 z 3 3 _ | I 2 2 3 Ål 11: _ nl //.___Nn 0 Si 0 /.+ \ cm.) - I . x CH) ' pm H2 Cíl3--íl -------I-- C82 . CO . CHZ . COOR3 Cíš3-(i2-_. CH? . CO . C . CCORB Rl //L___ NI! Rl /1 ...NH 0 O I ^ d) ii) V :Im v som i reaktionsschema 1 . _ CR -C OH meg 1) v *ß r T, | va Rl / Ix COOR3 O _ eu-i) I: í* auf? 7 I on v Rl b! CGOR 462 492 ' 8 l0 15 20 25 De reaktioner som visas i dessa scheman kan utföras med användning av konventionella förfaranden för den inbegripna reaktionstypen. Ringslutning kan t.ex. utföras i ett inert lösningsmedel, såsom ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen, i närvaro av en övergångsmetallkatalysator. Exempel på en övergångs- metallkatalysator är rodiumÜD-acetat eller kopparacetylacetonat.
Föreningarna med formeln V och Va kan existera i följande tautomera former: Ffgfi F{0H 0 cH3 - c _. 'OH CH - ç- 1 0 ooR Ü coon, 3 _» De återstående mellanprodukterna är antingen kända eller kan framstäl- las analogt med kända metoder och/eller som beskrivs nedani Exemplen.
Karbapenemer såsom de enligt föreliggande ansökan innehåller 2 chirali- tetscentra i ringen (5 och 6) De kan föreligga i de olika konfigurationerna som 6R,5R-, 65,55-, 6S,5R- eller 6R,5S-isomerer eller som blandningar därav. När de använda utgångsmate- rialen föreligger i en speciell konfiguration får de erhållna slutprodukterna samma konfiguration, och blandade utgångsmaterial ger blandade slutprodukter.
Konfigurationen för dessa föreningar ändras således inte vid reaktioner såsom A) eller B) ovan. Isomerblandningar kan separeras med konventionella metoder såsom fraktionerad kristallisation.
Det är känt att den biologiska aktiviteten kan tillskrivas föreningar, där 5-ställningen är i R-konfiguration.
Ett ytterligare chiralitetscentrum är närvarande, när RI är väte, och detta förblir också opåverkat vid reaktioner såsom A) ovan. Vid reaktioner såsom B), där fluor införs, sker emellertid inversion. Sålunda ger fluorering av ett 8-R- hydroxi-utgångsmaterial en S-S-fluorslutprodukt och vice versa.
Föreningarna med formeln I i fri form eller lätt klyvbar esterform 10 15 20 25 30 35 462 492 uppvisar kemoterapeutisk, särskilt antimikrobiell aktivitet, såsom visas genom deras inhiberande effekt mot olika bakterier, Lex. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aronson, Streptococcus pneumoniae, Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escheri- chia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens och Salmonella typhimurium in vitro vid serieutspädningstest vid koncentrationer på t.ex. 0,001 till 50 ug/ml, och in vivo på möss i doser på t.ex. ca 0,1 till 100 mg/kg djurkroppsvikt.
Föreningarna uppvisar även en inhiberande effekt mot B-laktamaser vid en koncentration mellan 0,1 och 10 ug/ml. Den enzymatiska aktiviteten för B- laktamas-beredningar av gram-positiva och gram-negativa bakterier kan testas med användning av det kromogena substratet Nitrocefin (Litt.: C.H. O'Callaghan et al., Novel method for detection of B-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 1, nr. 4, 283-288/ 1972). Inhiberingen av B-laktamas testas i 0,1 M fosfatbuffert (pH = 7,0) med användning av samma substrat. Enzymerna förinkuberas tillsammans med inhibitorerna i lämpliga koncentrationer vid 25°C eller också tillsätts inhibitorer- na och substratet (Nitrocefin) samtidigt och den inhibering av substrathydrolys som orsakas av inhibitorerna jämfört med icke-inhiberad hydrolys mäts.
Aktiviteten uttrycks i 96 inhibering eller i [C50 (=koncentration ir- ar som inhiberar 5096 av enzymet).
Denna inhiberande effekt är även märkbar i den markanta sy.- 'i som demonstreras med andra B-laktam-antibiotika mot ß-laktamas-pf rande bakterier. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är stab: .ot B- laktamaser.
Föreningarna är därför indicerade för användning som kemotf. ...peutiska medel, särskilt som antibakteriellt aktiva antibiotika.
För denna användning är en lämplig total dagsdos från ca 1 till 6 g, lämpligtvis given två till fyra gånger per dag i doser pâ ca 250 till 3000 mg eller i .retardform.
Föreningar som innehåller en fri saltbildande grupp kan användas i denna form eller i form av ett kemoterapeutiskt godtagbart salt därav, vilka former har samma slag av aktivitet som de fria formerna. Lämpliga saltformer innefattar alkali- och jordalkalimetall- och ammonium- eller aminosyrasalt- former.
Föreningarna kan blandas med konventionella kemoterapeutiskt godtag- 462 10 li 20 25 492 ' 1° bara spädningsmedel och bärare och administreras i sådana former som tabletter eller kapslar eller parenteralt. Sådana kompositioner ingår ocksåi uppfinningen.
Uppfinningen avser därför även ett sätt att bekämpa bakterier, som innefattar att man till en patient i behov av sådan behandling administrerar en effektiv mängd av en förening med formeln I eller ett kemoterapeutiskt godtagbart salt därav och sådana föreningar för användning som kemoterapeu- tiska medel, särskilt antibakteriellt aktiva antibiotika.
Lägre-alkyl-grupper innehåller l till 6 (t.ex. 1-4), särskilt l eller 2 kolatomer. På motsvarande sätt innehåller alkenyl- och alkynyl-grupper 2 till 4, särskilt 2 eller 3 kolatomer. Cykloalkylgrupper innehåller företrädesvis 3 till 6 kolatomer.
Med lägre acylaminoalkyl skall förstås t.ex. -CH2CH2.NI-LCO.C2H5, -CH3; -CHZCHZ NH.CO.CH2C H5; -CH2CH2.NH.CO.CH2CH2.NH -CH2CH2.NH.CO.CH2.NH2.
Heterocykler som R? innefattar t.ex. e 2; ...N B N~--,=_-_- N N-N N-N ___/-!\__NH_ 21 || H "'| 1": ._s __N N___.. ___ ,N=\ _! l I IN, III; 2 u u ~ eg; “šï f' *2 '~=«~ -W och morfolino.
Skyddsgrupper är sådana som konventionellt används inom antibiotika- kemin för att skydda OH-, NHZ- och COOH-grupper. De innefattar p-nitro- bensyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, t-butyl-dimetylsilyl, trimetylsilyl.
Fysiologiskt hydrolyserbara- och godtagbara-estergrupper (även kända som lätt klyvbara estergrupper) är sådana som kan hydrolyseras under fysiolo- giska betingelser till att ge baser, som sjåiva är fysiologiskt godtagbara, varvid sådana estrar innefattar acetoximetyl, l-a-ia-toxietyl, l-etoxikarbonyloxietyl 3- indanyl eller företrädesvis pivaloyloximetyl, hexanoyloximetyl, ftalidyl, etoxi- karbonylmetoximetyl eller 3-etoxikarbonyl-l-acetonyl.
Man inser att vissa skyddsgrupper också kan vara fysiologiskt hydrolyser- bara- och godtagbara grupper och vice versa.
Föredragna substituenter är 10 15 20 25 30 35 U 462 492 RI = a) H; b) CHB Rz = a) lägre alkyl som eventuellt är mono- eller di-substituerad med amino, mono- eller di-lägre alkylamino, acylamino, karboxi; b) -(cH_,_)p-R7 c) II, lla eller lIb, företrädesvis lIa Rv Rs' Re = a) H, alkyl särskilt metyl b) slutna ringar R7 = a) enskilda heterocykler såsom de angivits ovan b) metyltetrazolyl, morfolinyl p = 0, l, 2, 3, företrädesvis 0 eller 2 m = 2 eller 3, företrädesvis 2 n = l, 2 eller 3, företrädesvis l.
Kombinationer av dessa betydelser och de föredragna formerna därav är särskilt intressanta. Exempel är RI = väte eller metyl; Rz = lägre alkyl, eventuellt mono- eller di-substituerad med amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, karboxi, imino, alkylimino och/eller en heterocykel, t.ex. metyl- tetrazolyl eller morfolinyl.
Exempel på speciella föreningsgrupper med formeln I är sådana där R I betecknar väte och RZ betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, cykloalkyl som kan vara substituerad med amino, mono- eller di-(lägre)-alkylamino, lägre acylamino, karboxi, lägre alkoxikarbonyl eller karbamoyl, varvid när en cykloalkylgrupp är substituerad med amino eller mono- eller di-(lägre)-alkyl- amino, dess kväve kan ingå i ringen; eller en grupp med formeln ll eller IIa, vari Ra, R 5 och Rs kan vara lika eller olika och betecknar väte eller lägre alkyl och m och n har den ovan angivna definitionen och karboxigruppen i Z-ställning är i fri form eller i skyddad eller lätt klyvbar esterform eller i form av ett salt med en organisk eller oorganisk katjon.
(Föreningsgrupp P1 (2)) En ytterligare grupp är den där R I betecknar väte eller metyl, Rz betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, cykloalkyl som kan vara substituerad med amino, mono- eller di-(lägre)alkyl- amino, lägre acylamino, karboxi, lägre alkoxikarbonyl eller karbamoyl, varvid när en cykloalkylgrupp är substituerad med amino eller mono- eller di-(lägrel- alkylamino, dess kväve kan ingå i ringen; en grupp med formeln -(CH2)p-R7, vari p betecknar 0, l, 2 eller 3 och R? betecknar fenyl eller en 5- eller 6-ledig, mättad eller omättad heterocykel som innehåller en eller flera heteroatomer 462 lO l5 20 25 30 35 492 12 valda bland O, S och/eller N; eller en grupp med formeln Il eller Ila, vari R , R 5 och R6 kan vara lika eller olika och betecknar väte eller lägre alkyl och m och n har den ovan angivna definitionen och karboxigruppen i 2-ställning är i fri form eller i skyddad eller lätt klyvbar esterform eller i form av ett salt med en organisk eller oorganisk katjon. (Föreningsgrupp P3) Särskilt föredragna enskilda föreningar är (5RS,6RS)-l-aza-6-(l(RS)-fluor- etyn-s-(N-dinnefyl-N-mefyiamidinomefyi:1°)-7-°x0b1cy1<1° ( 3.2.0 J hepf-z-en-z- karboxylsyra och (5RS,6RS)-1-aza-ó-(l-(RS)-fluoretyl)-3-(N-dimetyl-amidino- metyltio)-7-oxobícyklo f 3.2.0 ] hept-2-en-2-karboxylsyra.
De följande exemplen belyser uppfinningen, uttryckta i Celsiusgrader.
Exempel 1: (5RS,6RS)-l-aza-6-[ l(RS)-fluoretyl ]-3- (2-(4-nitrobensyloxi- karbonyl)aminoetyltio JJ-oxobicyklo f 3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylsyra-ll-nitro- bensylester (förfarande a): nu en iskyid lösning av 90 mg (5Rs,sRs)-1-aza-3,7-di°x°-s-(mas-fluor- etyl )-bicyklo [3.2.0 Jheptan-2-karboxylsyra-lI-nitrobensylester i 20 ml abs. aceto- nitril sätts 0,06 ml diisopropylamin följt av 0,06 ml fosforsyra-difenylesterklorid.
Efter 15 minuter vid 0° tillsätts ytterligare 0,06 ml diisopropylamin följt av 73 mg lß-nitrobensyloxikarbonylcysteamin i 5 ml abs. acetonitril. Omrörningen fortsätts i l timme vid 0°, och reaktionsblandningen fördelas sedan mellan etylacetat och mättad vattenlösning av NaCl. Efter torkning över MgSO4 indunstas den organiska fasen till torrhet, och återstoden kromatograferas över silikagel (elueringsmedel: etylacetat/díisopropyleter=9l1).
NMR (CDCl3): l,52(dd, 3, J = 25, 6 Hz); 2,7-3,6 (m,7); 4,26 (tm, l, J = 7 Hz); 1598 (dq, l, J = #8, 7 Hz); 5,22 (s, 2); 5,26 (d, l, J = 13,5 Hz); 5,52 (d, 1, J = 13,5 Hz); 7,53 (d, 2, J = 9Hz); 7,68 (d, 2, J = 9 1-12); 8,25 (d, 4, J = 9 Hz).
Avlägsnande av skyddsgrupperna för att framställa (5RS,6RS)-3-(2-amino- etyltio)-l-aza-6- f l(RS)-fl uoretyl )-7-oxobicyklo (3.2.0 ] hept-2-en-2-karboxylsyra kan utföras på följande sätt: En suspension av 50 mg (5RS,6RS)-1-aza-6-(1(RS)~fluoretyl)-3-(2-(4-nitro- bensyloxikarbonyl)aminoetyl tio ) -7-oxobicyklo f 3.2.0 J hept-2-en-2-karboxylsyra-l!- -nitrobensylester och 50 mg 1096 Pd/C i 20 ml tetrahydrofuran och l0 ml vatten varvid temperaturerna är hydreras vid rumstemperatur och 3 bar vätgastryck i 30 minuter i närvaro av 5 ml 0,5 M 3-morfolinopropansulfonsyra-buffertlösning (pl-l 7). Efter filtrering av katalysatorn och tvättning av återstoden med vatten extraherar man de sammanslagna filtraten med etylacetat och frystorkar vattenfasen. Detta lyofilisat renas genom kromatografi över XAD 2 (elueringsmedel: vatten). 10 15 20 25 13 462 492 Fraktioner med UV-extinktion vid 300 nm slås samman och lyofiliseras för att ge titelprodukten. UV (pH 7-buffert): Ä max = 295 nm (ß = 8000).
Exempel 2: (5RS,6RS)-3-(2-acetylaminoetyltio)-1-aza-6-(1-fluor-1-mety1etyU-7- oxobicyklo f 3.2.0 ] hept-Z-en-Z-karboxylsyra-lß-nitrobensylester (förfarande a): Till en iskyld lösning av 150 mg (5RS,6RS)~l-aza-BJ-dioxo-ó-(l-fluor-l- metyletyUbicyklo(3.2.0]heptan-Z-karboxylsyra-fl-nitrobensylester i 10 ml abs. acetonitril sätts 0,11 ml N-etyldiisopropylamin följt av 0,13 mi fosforsyra- difenylesterklorid. Efter 15 minuter vid 0° tillsätts ytterligare 0,22 ml N- etyldiisopropylamin följt av .70 mg N-acetylcysteamin i 5 ml abs. acetonitril.
Omrörningen fortsätts vid OO i 1 timme, och återstoden fördelas sedan mellan etylacetat och mättad vattenlösning av NaCl. Den organiska fasen torkas över MgSOg och indunstas sedan till torrhet. Återstoden kromatograferas över silikagel (etylacetat/aceton = 7/3).
Exempel 3: (SRS,6RS)-3-(2-acetylaminoetyltio)-1-aza-6-(1-fluor-1-metylety1)-7- oxoblcyklo f 3.2.0 ]hept-2-en-Z-karboxylsyra-ll-nitrobensylester (förfarande b): Till en -780 kyld lösning av 0,12 ml dietylaminosvaveltrifluorid och 75 mg kaliumklorid i 5 ml abs. diklormetan sätts en lösning av 150 mg (5RS,6SR)-3-(2- acetylaminoetyltio)-1-aza-6-(1-hydroxi-1-metyletyl)-7-oxobicyklo f 3.2.0 Jhept-Z- en-2-karboxylsyra-ll-nitrobensylester i 5 ml abs. diklormetan. Blandningen omrörs i 15 minuter vid -780 och blandas sedan med vatten. Efter tillsats av ytterligare diklormetan separeras faserna, och den organiska fasen tvättas med mättad NaCl-lösning, torkas över MgSOq och indunstas till torrhet. Kromazografi av återstoden på silikagel (etylacetat/aceton: 7/3) ger titelföreningen, smp. 206- 21o°.
Analogt med dessa exempel eller somiövrigt beskrivits ovan kan man framställa följande föreningar med formeln I. 462 492 14 (Konfiguration: 6RS, SRS; när RB = H: 8RS): f I k O Ex' RJ- Rz R3 dšïa em _. _<=\..»~ _ v /'='\ - 4 G12 \ I .m2 m¶2cfl2.1\n.09:>.c2-\\ /fmz H 5 Na -cz12cz-:2.z\t~z.c0.cï13 t m3 6 -cH2-< -Noz -cxazcxxffkmb H 7 l-ëa. - " - "_- H *Fr-IF 8 Na -ctnzcnz-za* 4,14 . :I I C113 9 Na. - " - Cššs Åmax=295 10 H 432611 v ”mcfiåz u 0 DX: 2 *mc-xyz' » * /rmz 11 i: -cxzzcwz (n) H Amax=29s \OfJO.\'a ___ ßz-cæä 12 -cn - \-1«c --»f -c . c F so H H _ 2 \ /__/ 2 \N(Gí3)2 4 9 3 13 :i - " - I; Im: 1 H -cziy-c H ' \N(cu3)_.¿ - .ICH3 . 15 .H -CfLW \I H 'Amax=294 :m2 15 -craz- <\""'/>-z\'o2 - (C112) 4 . crfxz u 17 _ U __ _ U '_ '__/'\,_ _ _ _'/'.."_'".'\ __! o u . n-wzmnz .\\ Û. .oz lv t. ï i .QíI h - _/': __ - ._.._. 00.042 .\\_ /. v02 462 492 _ ,NHc00.cH2-®N02 19 - " - -cnirczz H zo - " - -czzzarz-N ,N m3 a I i _ UI __ _. II __ ä: -c -wo c//r C19 H d' az Ü l 2 '\N(cæ13)2 - H Exempel 23: (5R,6R)-3-(2-acetylaminoetyltio)-l-aza-6- f l(S)-fluoretyl ]-7-oxo- bicyklo f 3.2.0 ]hept-2-en-2-karboxylsyra-Åfl-nitrobensylester Analogt med Exempel 1.
Exempel 24: (5R,6R)-3-(2-acetylamínoetyltio)-l-aza-f l(S)-fluoretyl ]-7-oxobi- cyklo f 3.2.0 )hept-2-en-karboxylsyra-Na-salt Analogt med Exempel l. Ãmax = 298.
Exempel 25: (+)-(5R,6R)-l-aza-6- f l(R)-fluoretyl )-3-(2S)- ( Z-(lß-nitrobensyloxi- karbonyl)-2-(4-nitrobensyloxikarbonylamino)-etyl tio ]-7-oxobicyklo (3.2.0) hept-3- en-Z-karboxylsyra-ll-nitrobensylester 0,506 ml diisopropyletylamin och 0,486 ml difenylfosforsyraesterklorid sätts vid -300 och under omrörning till en lösning av 680,4 mg (5RS,6RS)-3,7- dioxo-6-(1(RS)-fluoretyl)-l-azabicyklo f 3.2.0 )heptan-Z-karboxylsyra-ü-nitrobensyl- ester i 20 ml dimetylformamid. Reaktionsblandningen får stå i 30 minuter vid -300 och blandas sedan med 0,404 ml diisopropylamin. En lösning av 1,016 g N-(ll- nitrobensyloxikarbonyl)-D-cystein-4-nitrobensylester i 4 ml abs. dimetylform- amid tillsätts sedan droppvis, blandningen omrörs i 30 minuter vid -300 och späds sedan med 200 ml diklormetan. Den organiska lösningen tvättas successivt med 140 ml vardera av 0,1 M fosfatbuffert med pH 8,4, 6,9 och 8,1! samt torkas med NazSOg. Denna lösning kan användas för framställning av de optiska isomererna.
(Racematet kan erhållas genom att man filtrerar diklormetanlösningen, koncentrerar den under vakuum till ca 20 ml och kromatograferar återstoden på silikagel (bensen/etylacetat = 3/1). Fraktionerna med UV-Rf på 0,30 (bensen/- etylacetat = 2/ l) uppsamlas och torkas.) För framställning av isomeren indunstas diklormetanlösningen till torrhet, varefter återstoden tvättas med 20 ml kloroform och torkas. Filtratet indunstas till en sirap och kromatograferas sedan över silikagel (elueringsmedel: bensenl- etylacetat = 3/1). Fraktionerna slås samman och indunstas till torrhet vid reducerat tryck. Återstoden behandlas med 5 ml kloroform, filtreras och tvättas 46 20 25 492 16 med 10 ml kloroform. Ett svagt gult, amorft pulver erhålls, ( 0111233: +27,9° (c=0,5 i diklormetan). För ytterligare rening löses detta pulver i 20 ml diklormetan och filtreras. Filtratet koncentreras till ca 1 ml och behandlas sedan med 1-2 ml kloroform för att ge ett svagt gult, amorft pulver, (QÛÉB: +29° (c=0,5 i diklormetan).
Exempel: 2,3 (CDCl 3) (CDCI3) (dzd) 6 (cnc13/ DMso-ds) 7 (1320) 8 (nzo) NMR-SPEKTRA Spektrum: 1,49 (d, 3, J = zo 112); 1,57 (d, 3, J = zo 112); 2,oo (s, 3); 2,s7-3,53 (m, 7); 4,32 (rd, 1, J = 1o 112, 2,7); 5,25 (d, 1, J = 13,7 112); 5,52 (d, 1, J = 13,7 112); 5,89 (br, 1); 7,67 (d, 2, J = s 112); 8,24 (d, 2, J = 8 Hz). 1,52 (dd, 3, J = 25 den 6 112); 2,7-3,6 (m, 7); 4,26 (fm, 1, J =7 112); 4,98 (dq, 1, J = 48 den 7 112); 5,22 (s, 2); 5,26 (d, 1, J = 13,5 112); 5,52 (d, 1, J = 13,5 112); 7,53 (d, 2, J = 9 112); 7,68 (d, 2, J = 9 112); 8,25 (d, 4, J = 9 112). 1,68 (d, 3, J = 22,5 Hz); 1,74 (d, 3, J = 22,5 112); 2,00 (s, 3); 2,85- 3,14 (m, 2); 3,16 (dd, 1, J = 17,5 och 9 Hz); 3,28 (dd, 1, J = 17,5 och 9,5 112); 3,42 (t, 2, J = 6,5 112); 3,65 (dd, 1, J = 17,5 och 9,5 112); 3,42 (t, 2, J = 6,5 112); 3,65 (dd, 1, J = 26,5 och 2,5 Hz); 4,27 (td, 1, J = 9,5 och 2,5 Hz). 1,42 (dd, 3, J = 24 den 7 112); 2,45 (1, 4, J = 4,5 112); 2,60 (1, 2, J = 7,5 112); 2,94-3,1o (m, 2); 3,3o-3,45 (m, 2); 3,60 (1, 4, J = 4,5 112); 3,66 (ddd, 1, J = 25, 6 den 2,5 112); 4,23 (td, 1, J = 3 den 2,5 112); 5,03 (dq, 1, J = 49 den 6 112); 5,27 (d, 1, J = 14 112); 5,45 (d, 1, J = 14 112); 6,98 (br, 1); 7,72 (d, 2, J = 9,5 112); 8,20 (d, 2, J = 9,5 112). 1,58 (dd, 3, J = 25 och 6,5 112); 3,06-3,76 (m, 11); 4,02-4,12 (m, 4); 4,48 (td, 1, J = 9 och 3 112); 5,28 (dm, 1, J = 52 H2). 1,43 (dd, 3, J = 26 och 6,5 112); 2,59 (S, 3); 2,93 (dd, 1, J = 18 och 9 HZ); 3,02 (dd, 1, J = 18 och 9,5 112); 3,56 (ddd, 1, J =27, 5 och 2,8 HZ); 4,09 (td, 1, J = 9,5 och 2,8 Hz); 5,12 (dm, 1, J = 48 Hz). 10 (0,0) 11 (D20) 12 (cnc13/ DMso-dé) 13 (1520) (D20) (CDCIB) (cDc13) (CDC13) (cDc1 3) 462 492 17 3,67 (ddd, 1, J = 28, 5 och 2,5 Hz); 4,29 (td, 1, J = 9 och 2,5 Hz); 5,14 (dm,1, J = 49 H2). 1,41 (dd, 3, J = 6 och 25 Hz); 2,80-3,65 (m, 5); 3,75-3,97 (m, 1); 4,29 (dt, 1, J = 2,5 och 8,5 Hz); 5,11 (m, 1, J = 6, 7,5 och 48,8 H2). 1,46 (dd, 3, J = 24 Och 7 HZ); 3,1Û-3,57 (m, 11); 3,63 (ddd, 1, J = 24, 6 och 2,5 112); 4,15 (d, 1, J = 12,5 112); 4,27 (d, 1, J = 12,5 Hz); 4,33 (td, 1, J = 9 och 2,5 Hz); 5,05 (dm, 1, J = 49 Hz); 5,29 (d, 1, J = 14 HZ); 5,51 (d, 1, J = 14 152); 7,70 (d, 2,21 = 9 112); 8,28 (d, 2, J = 9 112); 8,90 (br, 1). 1,46 (dd, 3, J = 25 och 6,5 112); 3,12 (s, 3); 3,15 (s, 3); 3,25 (dd, 1, J = 18 och 9 112); 3,32 (dd, 1, J = 18 och 10 112); 3,36 (s, 3); 3,71 (ddd, 1, J = 27, 5 och 2,8 112); 4,01 (d, 1, J = 12,5 112); 4,09 (d, 1, J = 12,5 112); 4,35 (fd, 1, J = 9,5 och 2,8 112); 5,25 (dm, 1, J = 49 112). 1,44 (dd, 3, J = 25 och 6,5 Hz); 3,14 (d, 2, J = 9,5 Hz); 3,17 (s, 3); 3,30 (s, 3); 3,71 (ddd, 1, J = 28, 5 och 2,5 HZ); 4,00 (s, 2); 4,31 (td, 1, J = 9,5 och 2,5 HZ); 5,15 (dm, 1, J = 49 Hz). 0,70-1,05 (m, 3); 1,22-1,60 (m, 6); 1,52 (dd, 3, J = 25 och 7 112); 2,67-3,00 (m, 2); 3,02-3,54 (m, 3); 4,28 (dt, 1, J = 9,5 och 2,5 HZ); 5,02 (dm, 1, J = 49 Hz); 5,26 (d, 1, J = 12,5 Hz); 5,52 (d, 1, J = 12,5 Hz); 7,68 (d, 2, J = 9 Hz); 8,26 (d, 2, J = 9 Hz). 0,8-1,02 (m, 3); 1,2o-1,56 (m, 6); 1,51 (d, 3, J = 21,5 H2); 1,58 (d, 3, J = 21,5 112); 2,86 (1, 2, J = 7 112); 3,11 (dd, 1, J = 16 och 7 112); 3,33 (dd, 1, J = 16 och 8 112); 3,39 (dd, 1, J = 18 och 3 112); 4,32 (d1, 1, J = 8 och 3 112); 5,27 (d, 1, J = 14 112); 5,55 (d, 1, J = 14 112); 7,70 (d, 2, J = 9 112); 8,26 (d, 2, J = 9 112). 1,511. 3, J = 7 2,0_2,q (m, 2,6#-3,o4 (m, 3,10-3,90 (m, q,o"4,9 (m, 5,1'5,64 (m, 7,34' 7,67 (m, 6); 8,04-8,36 (m, 6). 1,20-1,37 (m, 3); 1,50 (dd, 3, J = 24 och 8 H2); 2,62-3,56 (m, 6); 3,95-4,30 (m, 1); 4,80-5,32 (m, 1); 5,22 (s, 2); 5,28 (d, 1, J = 14,5 1-12); 5,54 (d, 1, J = 14,5 112); 7,52 (d, 2, J = 9 112); 7,70 (d, 2, J = 9 112); 8,26 (d, 4, J = 9 112). 462 492 “ 25 20 1,48 (d, 3, J = 21,5 Hz); 1,56 (d, 3, J = 21,5 Hz); 2,56 (s, 3); 2,70- (cnc13) 3,53 (m, 5); 4,25 (rd, 1, J = 9,5 dch 2,5 1-1z); 4,51 (1, 2, J = 7 Hz); 5,28 (d, 1, J = 13,5 Hz); 5,52 (d, 1, J = 13,5 Hz); 7,68 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J = 9 Hz). 21 1,50 (dd, 3, J = 24,5 och 6,5 Hz); 2,56 (S, 3); 2,74-3,56 (m, 5); 4,24 (CDC13) (td, 1, J = 9 och 2,5 Hz); 4,30-4,60 (m, 2); 5,02 (dm, 1, J = 49 Hz); 5,27 (d, 1, J = 14,5 Hz); 5,49 (d, 1, J = 14,5 Hz); 7,67 (d, 2, J = 9 Hz); 8,27 (d, 2, J = 9 Hz). 22 1,45 (dd, 3, J = 24 och 6,5 Hz); 3,11 (s, 3); 3,23 (s, 3); 3,30-3,60 (m, (CDCIB/ 2); 3,71 (ddd, 1, J = 25, 5,5 0Ch 2,5 Hz); 4,25 (S, 2); 4,30 (td, 1, J = oMso-dó) 10 den 2,5 Hz); 5,04 (dm, 1, J = 48 Hz); 5,30 (d, 1, J = 15 Hz); 5,50 (d, 1, J = 15 112); 7,72 (d, 2, J = 9 Hz); 3,25 (d, 2, J = 9 Hz); 9,03 (br, 1); 9,75 (br, 1). 23 1,57 (dd, 3, J = 23,5 och 6,3 Hz); 2,0 (s, 3); 2,87-3,74 (m, 7); 4,34 (cDc13/ (rd, 1, J = 9 och 2,7 Hz); 5,02 (dm, 1, J = 49 Hz); 5,30 (d, 1, J = Asefdn-dó) 16 Hz); 5,55 (d, 1, J = 16 Hz); 6,78 (br, 1); 7,72 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J = 9 Hz).
De erforderliga utgângsmaterialen kan framställas på följande sätt: A) (5Rs,612s)-1-szs-3,7-d16x6-6-( 1(Rs)-flu6f6;¿1J-b16y1d6(3.2.0]1166166-2161-6- oxylsyra-4-nitrobensylester (för exempel 4, 6- g, 10-16, 18, 19, 21): (reaktions- schema 1 steg g) till k)) a) (3RS,4RS)-3- f 1(RS)-fl uoretyl ]-2-oxoazetidin-4-yl-ättiksyra-bensylester Till en -78° kyld lösning av 1,5 ml dietylaminosvaveltrifluorid i 4 ml abs. diklormetan sätts en lösning av 2,52 g (3SR,4RS)-3-(l(SR)-hydroxietyl)-2- oxoazetidin-lß-yl-ättiksyrabensylester (framställd analogt med D.G. Melillo et al., Tetrahedron Letters _2_l, 2783 (1980)) i 4 ml abs. diklormetan. Blandningen omrörs i 5 minuter vid -78° och blandas med överskott av kall mättad NaHCOB.
Efter tillsats av ytterligare dildormetan separeras faserna, den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet. Kromatografi av återstoden över silikagel (cyklohexan/etylacetat: 2/l) ger titelföreningen, smp. 40-43°.
IR (cHc13); 1765, 1730 cm* NMR (CDCl3): 1,45 (dd, 3, J = 24, 6,5 Hz); 2,68 (dd, 1, J = 16, 9 Hz); 2,86 (dd, l, J = 16, 5,5 Hz); 3,01 (ddd, 1, J = 18,5, 7, 2,5 Hz); 4,02 (ddd, 1, J = 9, 5,5, 2,5 Hz); 4,97 (dq, 1, J = 48, 6,5 Hz); 5,18 (s, 2); 6,25 (br, 1); 7,40 (s, 5). v» 10 15 20 25 30 35 19 462 492 b) . (3Rs,4Rs)-3-( iflzsrfluoferyi J-z-oxoazeridin-4-y1-äff1ksyfa En blandning av 700 mg av motsvarande bensylester och 50 mg 1096 Pd/C i 50 ml etanol hydreras vid ett vätetryck på 10 bar i 30 minuter. Filtrering och koncentration av filtratet till torrhet ger titelföreningen, smp. 137-1410. 1R(1<ßr)= 3317, 2923, 2923, 2577, 1720 cm* NMR (CDC13/CO3OD): 1,45 (dd, 3, J = 23,5, 6,5 Hz); 2,62 (dd, 1, J = 16, 9 Hz); 2,80 (dd, 1, J = 16, 4,5 Hz); 3,01 (ddd, 1, J = 21, 6,5, 2,5 Hz); 4,00 (ddd, 1, J = 9, 4,5, 2,5 Hz); 4,93 (dq, 1, J = 49,5, 6,5 Hz). c) æÅiSßRQ-B- f 1(RS)-fluorety1 )-2-oxoazetidin-4-y1 )-(2-oxo)smörsyra-4- nitrobensvlester En lösning av 352 mg (3RS,4RS)-3-(1(RS)-fluoretyl ]-2-oxo-azetidin-4-y1- ättiksyra i 15 m1 abs. tetrahydrofuran omrörs i 5 timmar vid rumstemperatur med 359 mg karbonyldiimidazol. Samtidigt blandas en lösning av 995 mg malonsyra-mono-4-nitrobensylester i 15 ml abs. tetrahydrofuran med 253 mg magnesiumetanolat och omrörs i 1 timme vid rumstemperatur. De båda lös- ningarna slås samman och omrörs i 16 'timmar vid rumstemperatur. Blandningen späds med eter och tvättas med 0,1 N HC1. Vattenfasen extraheras en gång till med etylacetat, och de sammanslagna extrakten torkas över MgSO4 och indunstas till torrhet. Kromatografi av återstoden på silikagel (etylacetat) ger titelföreningen, smp. 115-1180. ' IR (CH2C12): 3407, 2928, 1770, 1720, 1525, 1350 cm-l NMR (CDCI3): 1,47 (dd, 3, J = 18, 7 Hz); 2,86 (dd, 1, J = 18,5, 10 Hz); 2,94 (ddd, 1, J = 18, 7, 2 Hz); 3,09 (dd, 1, J = 18,5, 4 Hz); 3,58 (s, 2); 4,00 (ddd, 1, J = 10, 4, 2 Hz); 4,93 (dq, 1, J = 48, 7 Hz); 5,28 (s, 2); 6,18 (br, 1); 7,52 (d, 2, J = 9 Hz); 8,26 (d, 2, :I = 9 Hz). d) ((3RS,4RS)-3- f 1(RS)-fluoretyl J-Z-oxoazetidin-ll-yl )-(2-oxo-3-diazo)-smör- sXra-lfi-nitrobensvlester Till en iskyld lösning av 469 mg (3RS,4RS)-3-(1(RS)-fluorety1]-2- oxoazetidin-4-yl-(2-oxo)smörsyra-4-nitrobensylester och 374 mg 4-karboxibens- ensulfonylazid i 15 ml etylacetat sätts i en omgång 0,67 ml trietylamin. Efter avlägsnande av köldbadet fortsätter man röra om vid rumstemperatur, varvid en fällning bildas. Denna avfiltreras, och flltratet tvättas en gång med mättad NaHCOB och torkas över MgSOq. Avlägsning av lösningsmedlet ger titelíöreningen, smp. 1ss-141°.
IR (KBr): 3414, 3204, 2135, 1760, 1720, 1650, 1520 cm'1 NMR (CDC13): 1,45 (dd, 3, J = 23,5, 7 Hz); 3,04 (ddd, 1, J = 19, 7, 2 Hz); 3,06 (dd, 1, J = 18, 10 Hz); 3,44 (dd, 1, J = 18, 4 Hz); 4,04 (ddd, 1, J = 10, 4, 2 Hz); 4,98 462 492 1 w (dq, 1, J = 48, 7 Hz); 5,33 (s, 2); 6,17 (br, 1); 7,58 (d, 2, J = 9 Hz); 8,31 (d, 2, J = 9 Hz). e) (5Rs,eRs)-1-aza-3,7-d1°x°-e-( KRQ-fluoreryl )-b1cyl<1°(3.2.o)hep:an-2- karboxylsyra-4-nitrobensylester 5 En suspension av (3RS,4RS)-3-(l(RS)-fluoretyl)-2-oxoazetidin-4-yl-(2- oxo-3-diazo)smörsyra-4-nitrobensylester och 2 mg rodium(lI)-acetat i 5 ml abs. bensen värms i 5 'minuter under argon. Efter kylning till rumstemperatur avfiltreras katalysatorn, och filtratet indunstas till torrhet. Titelföreningen erhålls som ett färglöst skumharts. 10 IR (cflzclzh 1775, 175o,1525, 1350 cm* NMR (CDC13): 1,52 (dd, 3, J = 25, 7 Hz); 2,52 (dd, l, J = 18,5, 7,5 Hz); 2,96 (dd, 1, J = 18,5, 7 Hz); 3,35 (ddd, 1, J = 18, 8, 2 Hz); 4,20 (td, 1, J = 7, 2 Hz); 4,80 (s, 1); 5,11 (dm, 1, J = 48 Hz); 5,26 (d, 1, J = 12,5 Hz); 5,37 (d, 1, J = 12,5 Hz); 7,58 (d, 2, J = 9 Hz); 8,29 (d, 2, J = 9 Hz). 15 B) (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1 -fl uor-l-metyletyübicyklo f 3.2.0 )heptan-2- karboxylsyra-4-nitrobensylester (för exempel 2, 5, 9, 17 och 20): Ureaktionsschema 1 a) till 14)) a) Z-oxo-B-trans-(l-hydroxi-l-metylety1)-4-(2-trimetylsiIyIditian-Z-yD-metyl- l-tert.butyldimetylsilylazetidin 20 Till en lösning av 10,1 g diisopropylamin i 500 ml abs. tetrahydrofuran sätts vid -75° 75 ml 1,6 N lösning av n-butyllitium i hexan. Efter 20 minuter tillsätts vid -75° 20 g 1-tert.buty1dimetyl-2-oxo-4-(2-trimetylsilylditian-Z-yl)- metylazetidin, efter 20 minuter följt av 17 ml abs. aceton. Reaktionsblandningen späds med 500 ml mättad NHQCl och extraheras med etylacetat. Torkning och 25 koncentration av extrakten ger titelprodukten.
NMR (CDC13): 0,26 (s, 15); 0,98 (s, 9); 1,24 (s, 3); 1,40 (s, 3); 1,80-2,10 (m, 2); 2,34 (d, 1, J = 1 Hz); 2,40 (s, 1); 2,60-3,00 (m, 4); 3,19 (d, 1, J = 2 Hz); 3,80 (s, 1); 3,90 (m, 1). b) Trimetylsilyl-(2-oxo-3-trans-(1-hydroxi-1-metyletyl)-l-ternbutyldimetyl- 30 silylazetidin-4-yl)metylketon 28 g 2-oxo-3-trans-(l-hydroxi-l-metyletyl)-4-(2-trimetylsilylditian-2-yl)- metyl-l-terLbutyldimetylsilylazetidin, 23,65 g röd kvicksilver(I1)oxid och 43 g kvicksilver(I1)klorid âterloppskokas i 1 timme i 400 ml 95 96-ig metanol. Efter filtrering från kvicksilversalterna koncentreras filtratet, och återstoden fördelas 35 mellan etylacetat och mättad NH¿CI. Torkning och koncentration av den organiska fasen ger titelföreningen som en färglös olja. 10 15 20 25 30 35 462 492 21 NMR (CDCl3): 0,22 (s, 6); 0,24 (s, 9); 0,98 (s, 9); 1,30 (s, 3); 1,31! (s, 3); 2,84 (d, 1, J = 2 Hz); 2,88 (dd, 1, J = 19 och 10 Hz); 3,28 (dd, 1, J = 19 0Ch 3,6 Hz); 3,86 (ddd, 1, J = 10, 3,6 och 2 Hz). c) 1-tert.butyldimetylsilyl-2-oxo-3-trans-(l-hydroxi-l-metyletyUazetidin-lß- Xl-ättikszra 5 g trimetylsilyl-(Z-oxo-B-trans-(l-hydroxi-1-metyletyl)-l-tert.butyl-di-- metylsilylazetidin-ll-yßmetylketon återloppskokas i 1 timme i 120 ml metanol med 10 ml 30 96-ig väteperoxid. Efter koncentration till torrhet upptas återstod- en i etylacetat, extraheras två gånger med 5 96-ig NaHCOB-vattenlösning, och vattenfasen extraheras ytterligare en gång med etylacetat. Vattenfasen täcks med etylacetat, pH justeras till 3,5 med halvkoncentrerad HCl, och efter separation av etylacetatfasen extraherar man två gånger med etylacetat. Efter torkning och eliminering av lösningsmedlet från de sammanslagna etylacetat- extrakten får man titelföreningen som en färglös olja.
NMR (cDc13)= 0,22 (s, 3); 0,24 (s, 3); 0,96 (s, 9); 1,32 (s, 3); 1,34 (s, 3); 2,56 (du, 1, J = 19 och 10 Hz); 2,92 (dd, l, J = 19 och 3,6 Hz); 3,11 (d, l J = 2 Hz); 3,86 (ddd, 1, :I =1o, 3,6 och 2 Hz). d) 1-tert.butyldimetylsilyl-2-oxo-3-(trans)-(1-hydroxi-l-metyletyl)-azetidin- 4-yl-ättiksyrabensylester 5 g l-tert.butyldimetylsilyl-2-oxo-3-trans-(l-hydroxi-l-metyletyUazeti- din-4-y1-ättiksyra, 1,71 ml bensylalkohol och 300 mg ll-dimetylaminopyridin i 30 ml abs. diklormetan blandas snabbt med en lösning av 4 g dicyklohexylkarbo- diimid och omrörs i ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur. Efter tillsats av 50 ml eter och 50 ml diisopropyleter utförs filtrering, återstoden tvättas omsorgs- fullt med eter, och filtratet indunstas till torrhet. Man kromatograferar denna återstod på en liten mängd silikagel för att få titelföreningen som en färglös olja.
NMR (CDCl3): 0,16 (s, 3); 0,18 (s, 3); 0,90 (s, 9); 1,24 (s, 3); 1,26 (s, 3); 2,53 (dd, 1, J = 16,2 och 10,6 Hz); 2,63 (s, 1); 2,82 (dd, l, J = 16,2 och 4 Hz); 3,02 (d, l, J = 2,7 Hz); 3,83 (ddd, 1, J = 10,6, 4 och 2,7 Hz); 5,10 (s, 2); 7,37 (s, 5); e) (3SR,4RS)-3-(l-hydroxi-l-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-ättiksyra-bensyl- ester Till en iskyld lösning av 3,7 g 1-tert.butyldimetylsilyl-2-oxo-3-(trans)-(l- hydroxi-l-metyletyl)azetidin-ll-yl-ättiksyrabensylester i 130 ml metanol/vatten (9/1) sätts 6,6 ml konc. HCl. Denna blandning omrörs i 30 minuter vid 0° och 3 1/2 timme vid 25°. Lösningen koncentreras, och återstoden upptas i etylacetat, tvättas en gång med NaCl-vattenlösning, torkas över MgSO4 och indunstas till torrhet för att ge titelföreningen. 462 10 15 20 25 30 35 . 22 NMR (CDCl3): 1,24 (s, 3); 1,34 (s, 3); 2,60-2,84 (m, 3); 2,87 (d, 1, J = 1,8 Hz); 3,94 (ddd, 1, J = 8, 6,3 och 1,8 Hz); 5,13 (s, 2); 6,57 (br, 1); 7,37 (s, 5). f) (3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-metyletyi)-2-oxoazetidin-lß-yl-ättiksyrabensyl- Ešïï Till en -78° kall lösning av 3 ml dietylaminosvaveltrifluorid och 1,7 g kaliumfluorid i 80 ml diklormetan sätts en lösning av 3,2 g (3SR,4RS)-3-(1- hydroxi-1-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-ättiksyrabensylester i 170 ml diklor- metan. Denna blandning omrörs i 15 minuter vid -78° och blandas sedan med vatten. Efter tillsats av ytterligare diklormetan separeras faserna, och den organiska fasen tvättas med mättad NaCl, torkas över MgSO4 och indunstas till torrhet. Kromatografi av återstoden över silikagel (etylacetat/cyklohexan = 1/1) ger titelföreningen, smp. 112-1160.
NMR (CDCl3): 1,42 (d, 3, J = 21,5 Hz); 1,52 (d, 3, J = 21,5 Hz); 2,62 (dd, 1, J = 16,2 och 9 Hz); 2,84 (dd, 1, J .-. 16,2 och 4,5 l-lz); 3,00 (dd, 1, J = 21,5 och 2,7 Hz); 4,01 (ddd, 1, J = 9, 4,5 och 2,7 Hz); 5,16 (s, 2); 6,14 (br, 1); 7,39 (s, 5). g) (3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-ättiksyra En blandning av l g (3RS,4RS)-3-(l-fluor-l-metyletyl)-2-oxoazetidin-4- yl-ättiksyrabensylester och 0,5 g 10% Pd/C i 80 ml metanol hydreras i 3 1/2 timme under ett vätgastryck på 1 bar. Filtrering och koncentration av filtratet i :armar ger rlrelföreningen, amp. 11s-12z°.
NMR (cDc13/D1v1so-d6h 1,43 (d, 3, J = 21,6 Hz), 1,52 (d, 3, J _= 21,6 Hz), 2,57 (dd, 1, J = 16,2 och 9 Hz); 2,72 (dd, 1, J = 16,2 och 5,4 Hz); 3,00 (dd, 1, J = 23,5 och 2,5 Hz); 3,96 (ddd, 1, J = 9, 5,4 och 2,5 Hz). h) ((3RS,4RS)-3-(1-f1uor-1-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl )-(2-oxo)smörsyra- lß-nitrobensxlester 700 mg (3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-ättiksyra löses i 20 m1 tetrahydrofuran, blandas vid -20° med 600 mg karbonyldiimidazol och omrörs i 3 timmar vid +20°. Samtidigt suspenderas 900 mg malonsyra-4- nitrobensylester och 420 mg magnesiumetanolat i 20 ml tetrahydrofuran och omrörs i 3 timmar vid rumstemperatur. Den först erhållna lösningen sätts nu till denna andra lösning och omrörs över natten. Blandningen hälls sedan på eter och extraheras med IN HCI och vatten. Torkning av den organiska fasen följt av kolonnkromatografi av återstoden ger titelföreningen.
NMR (CDC13): 1,44 (d, 3, J = 21,5 Hz); 1,52 (d, 3, J = 21,5 I-lz); 2,86 (dd, 1, J = 18 och 10 Hz); 2,98 (dd, 1, J = 20 och 3,5 Hz); 3,06 (dd, 1, J = 18 och 4,5 Hz); 3,58 (s, 2); 4,02 (dr, 1, J = 10 och 3,5 Hz), 5,30 (s, 2); 6,16 (br, 1); 7,58 (d, 2, J = 9 112); 8,28 (d, 2, J -.- 9 Hz). 10 15 20 25 30 35 za 462 492 i) (3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-(2-oxo-3-diazo)-sr~ Tšr- svra-lß-nitrobensvlester Till en iskall lösning av 0,22 g (3RS,4RS)-3-(1-fluor-l-metyletyU-Z- oxoazetidin-4-yl-(2-oxo)-smörsyra-4-nitrobensylester och 0,17 g 4-karboxibensen- sulfonylazid i 20 ml acetonitril sätts 0,34 ml trietylamin. Efter avlägsning av köldbadet fortsätter man omrörningen i 30 minuter vid rumstemperatur.
Blandningen blandas med 100 ml etylacetat, tvättas med 596-ig NaHCOB och sedan vatten samt torkas över MgSOa. Avlägsning av lösningsmedlet ger titelföreningen. j) (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-fluor-1-mety1etyl)bicyklo f 3.2.0 Jheptan-Z- karboxylsyra-4-nitrobensylester En suspension av 0,19 g (3RS,4RS)-3-(l-fluor-l-metyletyU-Z-oxoazetidin- 4-yl-(2-oxo-3-diazo)smörsyra-4-nitrobensylester och 20 mg rodium(II)-acetat i 1.00 ml bensen upphettas i 10 minuter vid 800 under argon. Efter kylning till rumstemperatur avfiltrerar man katalysatorn och indunstar filtratet till torrhet för att få titelföreningen. c) (sRs,eRs)-1-aza-3,7-a1ox0-e-(1-flu°r-1-mefy1e:y1)b1cyk1°(3.2.oJhepfan-z- karboxylsyra-4-nitrobensylester (för exemplen 2, 5, 9, 17 och 20): flreaktionsschema 2a), b)íi) till e)ii)] a) 1-ternbutyldimetvlsiUl-Z-oxo-B-(tranà- ((1-hydroxi-1-metyletyU-azetidin- 4-yl J-(2-oxo)smörsyra-4-nítrobensylester 1,2 g 1-tert.butyldimetylsilyl-2-oxo-3-trans-(1-hydroxi-1-metyletyl)-aze- tidin-4-yl-ättiksyra löses i 20 ml tetrahydrofuran, blandas vid -200 med lg karbonyldiimidazol och omrörs i 3 timmar vid 200. Samtidigt suspenderas 1,9 g malonsyra-lß-nitrobensylester och 0,7 g magnesiumetanolat i 30 ml tetra- hydrofuran samt omrörs 3 timmar vid rumstemperatur. Ytterligare reaktion och extraktion sker analogt med B)h).
NMR (CDCl3): 0,22 (s, 6); 0,96 (s, 9); 1,32 (s, 6); 2,74 (s, 1); 2,86 (dd, 1, J = 18 och 9 Hz); 2,92 (d, 1, J = 2,7 l-lz); 3,14 (dd, 1, J = 18 och 4 Hz); 3,60 (s, 2); 3,88 (ddd, 1, J = 9, 4 och 2,7 Hz); 5,30 (s, 2); 7,54 (d, 2, J = 9 Hz), 8,28 (d, 2, J = 9 Hz). b) 2-oxo-3-(trans)-(1-hydroxi-1-metyletyl)azetidin-4-yl-(2-oxo)smörsyra-4- nitrobensvlester Till en iskall lösning av 1,4 g 1-tertbutyldimetylsilyl-2-oxo-3-(trans)-(1- hydroxi-1-metyletyl)azetidin-4-yl-(2-oxo)-smörsyra-ll-nitrobensylester i 60 ml metanol/vatten (9/1) sätts 20 ml konc. HCl. Denna blandning omrörs i 30 minuter vid 00 och 5 1/2 timme vid 250. Upparbetning sker analogt med B)e). 462 492 2” 10 15 20 25 30 35 NMR (CDCl3): 1,26 (s, 3); 1,35 (s, 3), 2,82 (d, 1, J = 2,7 Hz), 2,86 (dd, 1, J = 19 och 8,6 H2), 3,06 (dd, 1, J = 19 och 5 Hz), 3,60 (S, 2); 3,96 (ddd, 1, J = 8,6, 5 och 2,7 Hz), 5,2s (s, 2); 6,37 (br, 1); 7,57 (d, 2, :1 = 9 Hz), 8,27 (d, 2, J = 9 1-1z). c) 3-(1-hydroxi-l-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-(2-oxo-3-diazo)smörsyra-4- nitrobensxlester Till en iskall lösning av 0,45 g 2-oxo-3-(trans)-(1-hydroxi-l-metyletyfi- azetidin-4-yl-(2-oxo)smörsyra-4-nitrobensylester och 0,33 g lø-flarboxibensen- sulfonylazid i 30 ml acetonitril sätts 0,67 ml trietylamin. Resten av förfarandet är analogt med B)1).
NMR (CDCl3): 1,30 (s, 3), 1,38 (s, 3), 2,94 (d, 1, J = 2,2 Hz), 3,08 (dd, 1, J = 18 och 8,8 Hz), 3,37 (dd, 1, J = 18 och 5 Hz), 3,98 (ddd, 1, J = 8,8, 5 och 2,2 Hz), 5,38 (s, 2), 6,10 (br, 1), 7,56 (d, 2, J = 9 Hz), 8,30 (d, 2, J = 9 Hz). d) (5RS,6SR)-l-aza-BJ-dioxo-ó-(l-hydroxi-l-metyletyfibicyklo f 3.2.0 )heptan- 2-karboxylsyra-4-nitrobensylester En suspension av 0,4 g 3-(1-hydroxi-1-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-(2- oxo-3-diazo)smörsyra-4-nitrobensylester och 40 mg rodiumÜD-acetat i 250 m1 abs. bensen upphettas i 10 minuter under argon. Resten av förfarandet är analogt med B)j). « NMR (CDCI3): 1,40 (s, 3), 1,46 (s, 3), 2,49 (dd, 1, J = 19 och 7,6 Hz), 2,92 (dd, 1, J = 19 och 7,2 Hz), 3,26 (d, 1, J = 2 Hz), 4,16 (td, 1, J = 7,4 och 2 Hz), 4,60 (s, l), 5,28 (d, 1, J = 13,5 Hz), 5,34 (d, 1, J = 13,5 Hz), 7,46 (d, 2, J = 9 Hz), 8,28 (d, 2, J = 9 H2). e) (5RS,6RS)-1-aza-3,7-dioxo-6-(1-fluor-1-metyletyl)bicyklo (3.2.0 J heptan-2- karboxylsyra-4-nitrobensylester Till en -78° kall lösning av 0,3 ml dietylaminosvaveltrifluorid och 170 mg kaliumfluorid i 8 ml diklormetan sätts en lösning av 0,35 g (5RS,6RS)-1-aza-3,7- dioxo-á-(l-hydroxi-l -metyletyUbícyklo ( 3.2.0 ) heptan-Z-karboxylsyra-4-n1trobensyl- ester i 17 ml abs. diklormetan. Blandningen omrörs i 15 minuter vid -78° och blandas sedan med vatten. Resten av förfarandet är analogt med B)f). Smp. 132- 135°.
NMR (cDc13)= 1,51 (<1, 3, :1 = 21 Hz), 1,58 (<1, a, 51 = 21 Hz), 2,56 (dd, 1, :1 = 18,4 och 7,5 Hz), 2,84 (dd, 1, J = 18 och 6,7 Hz), 3,36 (dd, 1, J = 21 och 2,2 Hz), 4,07- 4,.? En, 1), 4,78 (s, 1), 5,24 (d, 1, J = 9,5 Hz), 5,40 (d, 1, J = 9,5 Hz), 7,58 (d, 2, J = 9 z), 8,23 (d, 2, J = 9 Hz).
D) ( (3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl ]-(2-oxo)smörsyra-4- nitrobensxlester (reaktionsschema 2, b)i), c)i) a) (3RS,4RS)-1-tert.butyldimetylsilyl-3-(1-fluor-l-metyletyU-Z-oxo-azetidin- 4-yl-(2-oxo)smörsyra-4-nitrobensy1ester l0 15 20 25 30 35 25 462 492 Till en -780 kall lösning av l4,4 ml dimetylaminosvaveltrifluorid och 18 g kaliumfluorid i 500 ml diklormetan sätts en lösning av 18 g (3SR,4RS)-l- tert.butyldimetylsilyl-3-(l-hydroxi-l-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-(2-oxo)smör- syra -ll-nitrobensylester i 400 ml diklormetan. Resten av förfarandet är som Bf) elUefiHgSmêd6l= diklormetan/etylacetat = 20/l). imcfizciz» mo, 1520 ertfl. _ b) ((3RS,4RS)-3-(l-fluor-l-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl J-(Z-oxokmörsyra- 4-nitrobensxlester Till en iskall lösning av 5,8 g (3RS,4RS)-1-tert.butyldimetylsilyl-3-(l- fluor-l-metyletyl)-2-oxoazetidin-4-yl-(2-oxo)smörsyra-4-nitrobensylester i 250 ml metanol/vatten (9/1) sätts 8,3 ml konc. HCl. Denna blandning omrörs i 30 minuter vid 00 och 5 timmar vid 250. Metanolen avlägsnas genom destillation och produkten kristalliseras.
E) (5RS,6SR)-3-(2-acetylaminoetyltio)-1-aza-6-(l-hydroxi-1-metyletyl)-7-oxobi- gklo [3.2.0)hept-Z-en-Z-karboxylsyra-4-nitrobensylester (för exempel 3): Till en iskall lösning av 300 mg (5RS,6SR)-l-aza-3,7-dioxo-6-(l-hydroxi- l-metyletyl)bicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylsyra-4-nitrobensylester i 20 ml abs. acetonitril sätts 0,22 ml N-etyldiisopropylamin följt av 0,26 ml fosforsyra- aifenyiettetkiotid. efter 15 minuter vid o° tillsätts ytterligare o,2z m1 N- etyldiisopropylamin följt av 140 mg N-acetylcysteamin i 5 ml abs. acetonitril.
Omrörningen forsätts i l timme vid 00, och reaktionsblandningen fördelas mellan etylacetat och mättad NaCl. Den organiska fasen torkas över MgSO4, indunstas till torrhet, och återstoden kromatograferas över silikagel (etylacetat/aceton = 7/3).
NMR (CDCl3): 1,36 (s, 3); 1,44 (s, 3); 2,00 (s, 3); 2,86-3,64 (m, 7); 4,28 (td, l, J = 9 och 2,7 Hz); 5,25 (d, l, J = l3,5 Hz); 5,56 (d, l, J = 13,5 Hz); 5,92 (br, 1); 7,68 (d, 2, J = 9 112); 8,26 (d, 2, J = 9 Hz).
F) (5R,sR)-1-aza-3,7-di°x°-s- ( 1(s)-flut>tety1 Jbicykio ( 3.2.0 J heptan-z-katboxyi- svra-4-nitrobensvlester (för Exempel 23 och 24): a) 6(R)- f l-(S)-fluoretyl ]penicillansyrametylester: Till en suspension 6,15 g kaliumfluorid i 200 ml abs. diklormetan sätts vid -78° och under argon 10 ml dietylaminosvaveltrifluorid. Till denna suspension sätts därefter vid -78° en lösning av 12,5 g 6-trans-( l-(R)hydroxietyl ]penicillan- syrametylester. Efter 45 minuter vid -78° avlägsnas köldbadet, och man fortsätter röra om i 1 timme vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen extraheras tvâ gånger med vatten, torkas över MgSOli och koncentreras. Återstoden kromatograferas på silikagel (diklormetan) för att ge den oljeaktiga titelföreningen. 462 10 15 20 25 30 35 26 4 9 2 NMR (CDCl3): 1,48 (s, 3); 1,54 (dd, 3, J = 23,5 och 6,5 Hz); 1,65 (s, 3); 3,55 (ddd, 1, J = 28, 3,5 och 2 Hz); 3,79 (s, 3); 4,52 (s, 1); 5,03 (ddq, 1, J = 49, 6,5 och 3,5 Hz); 5,55 (d, 1, J = 2 Hz). 1R(cHc1_,_)= mo, 1750 mfl. b) (3R)-4-acetoxi-3- ( 1(S)-fluoretyl )-1-(3-metyl-2-en-smörsyrametylester-2- XU-Z-oxoazetidin Till en lösning av 7,1 g 6(R)-(l-(S)fluoretylJpenicillansyrametylester i 200 ml etylacetat sätts 21,7 g kvicksilver(ll)acetat och omrörning utförs i 1 timme vid 1000. Efter kylning filtreras blandningen, indunstas till torrhet och indunstas tre gånger med toluen. Återstoden upptas i etylacetat, och den olösliga delen avfiltreras. Filtratet tvättas tre gånger med 400 ml vatten, torkas över MgSOA, och koncentreras. Titelföreningen kristalliserar. Smp. 94-970. 1R(cHc13)= mo, 1720 cm'1. c) isgpropyliden- f 3(R)-(1-(S)-fluoretyl)-4(R)- f 2-(4-nitrobensyloxikarbonyl - metyl)ally1 J-Z-oxoazetidin-l -yl Jättiksyrametylester Till en lösning av 6,5 g (3R)-4-acetoxi-3-(1(S)-fluoretylJ-l-(B-metyl-Z- en-smörsyrametylester-2-yl)-2-oxoazetidin och 8,77 g 3-metylen-4-trimetyl- silylsmörsyra-4-nitrobensylester (framställd enligt K. ITOH et al, Chem. Comm. _1271, 500) i 30 ml nitrometan sätter man vid -200 under argon långsamt 9,2 ml trimetylsilyltriflat. Efter 15 minuter vid -20° avlägsnas köldbadet och omrör- ningen forsätts i 2 timmar vid rumstemperatur.
Blandningen späds med 100 ml etylacetat, extraheras med buffertlösning (pH 7), torkas över MgSO4 och indunstas till torrhet. Kromatografi över silikagel (diklormetan/eter = 10/1) ger den oljeaktiga titelprodukten.
NMR (CDCl3): 1,54 (dd, 3, J = 24 och 7 Hz); 1,94 (s, 3); 2,20 (s, 3); 2,4 (dd, 1, J = 15 och 8,5 112); 2,56 (dd, 1, J = 15 och 5,5 HZ); 3,13 (ddd, 1, J = 24,5, 5,5 och 2,5 Hz); 3,14 (s, 2); 3,74 (s, 3); 4,17 (ddd, 1, J = 8,5, 5,5 och 2,5 Hz); 4,98 (dm, 1, J = 48 112); 5,02 (m, 2); 5,22 (s, 2); 7,52 (d, 2, J = 9 Hz); 8,22 (d, 2, J = 9 Hz).
IR (cHc13)= 1750 mfl. d) )4- f 3(R)-( 1 (S)-fl uoretyl)-2-oxoazetidin-4(R)-yl )3-oxosmörsyra-4-nitro- bensxl-ester: Ozon passeras genom en lösning av 850 mg isopropyliden-(3(R)-(1- (S)fluoretyl) -4(R)- ( 2-(lf-nitrobensyloxikarbonylmetyl)allyl LZ-oxoazetidin-l-yl ]- ättiksyra-metylester i 10 ml diklormetan vid -78°, 11115 lösningen blir blå. Kväve tillförs sedan tills färgen är avlägsnad. Efter tillsats av 1 ml dimetylsulfid värms blandningen till rumstemperatur och omrörs i 2 timmar. Diklormetan avlägsnas, och återstoden löses i 5 ml metanol och omrörs i 30 minuter efter tillsats av 1 droppe trietylamin. Efter avlägsning av lösningsmedlet blandas återstoden med w' 10 15 20 25 30 35 27 462 492 200 ml eter, extraheras tre gånger med vatten, torkas över MgSOg och koncentreras. Kromatografi över silikagel ger den oljiga titelföreprodukten.
NMR (CDCl3): 1,52 (dd, 3, J = 24,5 och 7 Hz); 2,86-3,06 (m, 2); 3,197 (ddd, 1, J = 27, 3,5 och 2,7 Hz); 3,60 (s, 2); 4,01 (ddd, 1, J = 7,5, 6,5 och 2,7 112); 5,04 (dm, l, J = 46 Hz); 5,30 (s, 2); 6,08 (br, 1); 7,56 (d, 2, J = 9 Hz); 8,29 (d, 2, J = 9 Hz). e) 4- (3(R)-(1-(S)-fluoretyl)-2-oxoazetidin-4(R)¶l )-3-oxo-2-diazosmörsyra-4- nitrobensxlester Till en lösning av 100 mg 4-[3(R)-(1-(S)-fluoretyl)-2-oxoazetidin-4(R)- ylJ-3-oxosmörsyra-lß-nitrobensylester och 77 mg llß-karboxibensensulíonylazid i 5 ml acetonitril sätts 0,31 ml trietylamingdroppvis under omrörning och iskylning, och omrörningen fortsätts sedan i 15 minuter vid rumstemperatur. Blandningen späds därefter med 40 ml etylacetat, tvättas en gång med 596-ig vätekarbonat- lösning och två gånger med vatten, torkas över MgSOq samt koncentreras, varvid man får titelföreningen.
NMR (CDCl3): 1,52 (dd, 3, J = 24,5 och 7 Hz); 3,10 (dm, 1, J = 25 Hz); 3,17 (dd, 1, J = 18 och 8,5 Hz); 3,33 (dd, 1, J = 18 och 5 Hz); 4,02 (ddd, 1, J = 8,5, 5 och 2,5 1-lz); 5,03 (dm, 1, J = 48,5 Hz); 5,39 (s, 2); 6,04 (br, 1); 7,58 (d, 2, J = 9 Hz); 8,30 (d, 2, J = 9 Hz). 1R(cH2c12)= 2150, 1770, 1720, 1675 mfl. f) (sR,sR)-1-aza-3,7-d10x°-s- ( 1(s)-fl uoretyl )1>1cy1<1<> ( 3.2.0 Jhepfan-z-karb- oxylsyra-lf-nitrobensylester En lösning av 100 mg 4-[3(R)~1-(S)-fluoretyl)-2-oxoazetidin-4(R)-yl]-3- oxo-2-diazosmörsyra-4-nitrobensylester i 20 ml bensen avgasas genom kraftig genomgång av argon i 15 minuter under omrörning. En katalytisk mängd rodium(I1)-acetat tillsätts, och reaktionskärlet placeras i ett förvärmt bad vid 80°. Efter 15 minuter vid 80° utförs filtrering, och filtratet koncentreras för att ge titelprodukten.
NMR (CDC13): 1,59 (dd, 3, J = 24 och 7 112); 2,50 (dd, 1, J = 18 och 8 Hz); 2,94 (dd, 1, J = 18 och 7 Hz); 3,48 (ddd, 1, J = 26, 4 och 2,5 112); 4,22 (td, 1, J = 7 och 2,5 Hz); 4,10-4,92 (m, 0,5); 4,80 (s, 1); 5,16-5,50 (m, 2,5); 7,56 (d, 2, J = 9 Hz); 8,30 (d, 2, J = 9 Hz).
G) N,N,N',N'-tetrametyl-N"-(2-merkapto)etylguanidin-hydrojodid (för Exempel 10) a) N,N,N',N'-tetrametyl-S-metylisotioureajodid: Till 100 ml metyljodid och 200 ml diklormetan tillsättsunder iskylning 30 g tetrametyltiourea och blandningen omrörs sedan i 3 timmar i mörker och vid rumstemperatur. Efter tillsats av 500 ml eter kan den utfällda titelföreningen (Smp. l70°) direkt omsättas vidare. 462 492 - 8 ß 10 15 20 25 30 35 b) N,N,N',N'-tetrametyl-N"-(2-merkapto)etylguanidin-hydrojodid En lösning av 2,27 g cysteamin-HCI i 20 ml abs. dimetylformamid blandas vid rumstemperatur med 2,77 ml trietylamin och omrörs i 2 timmar. Fällningen avlägsnas och filtratet blandas med 5,48 g N,N,N',N'-tetrametyl-S-metylisotio- ureajodid. Efter 2 timmars omrörning vid rumstemperatur blandar man bland- ningen med 100 ml diisopropyleter och dekanterar från den resulterande bruna oljan. Denna olja uppsluts med 10 ml isopropanol, varpå titelföreningen kristalliserar. Efter filtrering tvättas återstoden en gång med isopropanol och en gång med diisopropyleter samt torkas för att ge titelföreningen med smp. 95°.
NMR (CDCl3): 2,10 (br, 1); 2,90-3,30 (m, 14); 3,42-3,70 (m, 2); 7,66 (br, 1). 1R(1<ßr)= 1615, isso mfl.
H) N,N,N'-trimetylmerkaptoacetamidin-nonafluorbutansulfonat (för Exempel 12): a) or-trityltio-N-metylacetamid Till en lösning av 26,55 g natrium i 1800 rnl etanol sätts 288,8 g tritylmerkaptan. Därefter tillsätter man droppvis under iskylning en lösning av 111,8 g N-metylkloracetamid i 1000 ml etanol, varpå en gråvit fällning bildas.
Efter avslutad tillsats fortsätts omrörningen vid rumstemperatur i 45 minuter, varefter blandningen koncentreras till halva volymen. Fällningen filtreras, tvättas med isopropanol, vatten och åter isopropanol samt torkas för att ge titelprodukten, smp. 200-210°.
NMR (CDC13): 2,48 (d, 3, J = 5,5 112); 3,13 (s, 2); 6,00 (br, 1); 7,l0-7,6O (m, 15). b) a-tri r fltio-N-metyltioacetamid 325 g a-trityltio-N-metylacetamid och 400 g Lawesson-reagens omrbrs i 6 timmar i 4000 m1 toluen vid 50°. Efter koncentration till ca 1300 ml avlägsnas det olösliga materialet, och återstoden tvättas med etylacetat. Det ursprungliga filtratet och etylacetatfasen slås samman och indunstas till torrhet. Den oljiga återstoden fås att kristallisera genom uppslutning med en liten mängd etanol för att ge titelprodukten, av vilken mer kan en allas genom kromatografi av moderluten över silikagel.
NMR (CDC13): 2,75 (d, 3, J = 5,5 Hz); 3,85 (s, 2); 7,20-7,60 (m, 15); 7,90 (br, 1). 1R(Kßr)=1s2o, 1440, 1360 crrfl. c) a-trityltio-N,S-dimetylättiksyraimidotioester-hydrojodid 136 g a-trityltio-N-metyltioacetamid omrörs i mörker i 20 timmar vid rumstemperatur i 800 ml metyljodid. 1500 ml etylacetat tillsätts sedan, och blandningen filtreras och genomtvättas två gånger med etylacetat för att ge ritelpfcaukren, smp. 13o-1ao°. k! 10 15 20 25 29 462 492 NMR (CZDZCIQ: 2,20 (s, 3); 3,08 (s, 3); 3,77 (s, 2); 7,20-7,60 (m, 15). 1R(1<ßr)= 1600 mfl. d) oz-trityltio-N,N,N'-trimetylacetamidin-hydrojodid Dlmetylamin kondenseras över en torrlskylare ned i en suspension av 170 g a-trityltio-N,S-dimetylättiksyraimidotioester-hydrojodid i 750 ml abs. diklor- metan under omrörning vid rumstemperatur (ca 200 ml), och den därefter klara lösningen omrörs i ytterligare 3 timmar vid rumstemperatur. Indunstning till torrhet utförs, och återstoden bringas att kristallisera genom uppslutning genom etylacetat. Filtrering och torkning ger titelprodukten, smp. l90°.
NMR (C2D2Cl4): 2,80-3,06 (m, 9); 3,32 (s, 2); 7,25-7,60 (m, 15); 8,58 (br, l). 1R(1<ßr)= 1640 cnfl. e) N,N,N'-trimetylmerkaptoacetamidin-nonafluorbutansulfonat 10 g a-trityltio-N,N,N'-trimetylacetamidinhydrojodid fördelas mellan 6N NaOH och eter för att ge den fria basen och löses sedan i 100 ml metanol.
Samtidigt bereds en lösning av 4,2 g silvernitrit i 500 ml metanol och 2,5 ml pyridin. Lösningarna slås samman och omrörs i 90 minuter vid rumstemperatur.
Den resulterande svartbruna fällningen filtreras och genomtvättas med metanol och eter. Därefter suspenderas den i 400 ml abs. diklormetan, vartill man sätter en droppe pyridin och därefter H25 under ca 20 minuter vid 00. Efter filtrering genom ett glasfilter koncentreras filtratet, blandas med toluen och indunstas åter till torrhet. Efter högvakuumtorkning upptas återstoden i ca 100 ml lN HCl och extraheras tre gånger med etylacetat. 10 g fast kaliumnonafluorbutan- sulfonat tillsätts, och blandningen extraheras 5 gånger med diklormetan. Efter koncentration av de sammanslagna extrakten utkristalliserar titelprodukten, smp. e0-65° (sömn).
NMR (CDCl3): 2,#2 (br, 1); 3,10-3,26 (m, 6); 3,37 (s, 3); 3,64 (br, 2); 8,04 (br, l).
Imkßri: 1650 Curl.
Claims (6)
1. -aza-6-(1(RS)-f1uoretyl)-3-(N-dímetyl-N'-metylamidinometyl- tio)-7-oxobicyklo[3.2.0]hept-
2. -en-2-karboxylsyra och (5RS,6RS)-1-aza-6-(1-(RS)-fluoretyl)-
3. -(N-dimetylamidino- metyltio)-7-oxobicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylsyra, eller 10 15 20 25 ” 462 492 salter eller amfojoner därav. 3. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att Rl är väte eller metyl och R2 är en grupp med formeln II eller IIa, där R4, R5 och R6 är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl och m och n har den i patentkravet 1 angivna definitionen, och karboxi- gruppen i 2-ställning är i fri form eller i form av ett salt med en organisk eller oorganisk katjon.
4. Kemoterapeutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening enligt något av patentkraven 1 till 3 eller en kemotera- peutiskt godtagbar salt- eller amfojonform därav tillsammans med ett kemoterapeutiskt godtagbart spädningsmedel eller en kemoterapeutiskt godtagbar bärare.
5. Förening enligt något av patentkraven 1 till 3 eller en kemoterapeutiskt godtagbar salt- eller amfojonform därav för användning som läkemedel.
6. Förfarande för framställning av en förening enligt patentkravet 1 eller ett salt eller en amfojon därav k ä n n e t e c k n a t av att man A) inför en grupp -S-R2 i en förening med formeln III f cua-clz--l/ltla m R] á coon3 där R1 och R2 har den ovan angivna definitionen, R8 är en lämnande grupp, och R3 är en skyddsgrupp eller en fysiologiskt hydrolyserbar och godtagbar estergrupp, eller B) utbyte: OH-gruppen i en förening med formeln IV OH I smyg-fm :v R; '_ cooa3 32 462 492 eller en prekursor därtill mot fluor, varvid i formeln IV R1, R2 och R3 har den ovan angivna definitionen, och vid behov avskyddar en sålunda erhállen förening eller vid behov om- vandlar en sálunda erhållen förening till eller till en annan 5 fysiologiskt hydrolyserbar - och godtagbar - esterform och/- eller skyddad form därav och utvinner den sålunda erhållna föreningen i form av fri syra eller salt eller i form av en amfojon.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH453982 | 1982-07-26 | ||
| CH565482 | 1982-09-24 | ||
| CH764882 | 1982-12-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8304124D0 SE8304124D0 (sv) | 1983-07-25 |
| SE8304124L SE8304124L (sv) | 1984-01-27 |
| SE462492B true SE462492B (sv) | 1990-07-02 |
Family
ID=27174888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8304124A SE462492B (sv) | 1982-07-26 | 1983-07-25 | 6-('-fluoretyl)- och 6-(l'-fluor-l'-metyl-etyl)-karbapenemer foerfarande foer framstaellning daerav och deras anvaendning som kemoterapeutika |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720490A (sv) |
| AT (1) | AT386600B (sv) |
| AU (1) | AU1724183A (sv) |
| CA (1) | CA1250839A (sv) |
| CH (1) | CH661729A5 (sv) |
| DE (1) | DE3390137T1 (sv) |
| DK (1) | DK340483A (sv) |
| ES (1) | ES8506018A1 (sv) |
| FI (1) | FI832619A (sv) |
| FR (1) | FR2530634B1 (sv) |
| GB (1) | GB2124625B (sv) |
| HU (1) | HUT34029A (sv) |
| IL (1) | IL69324A0 (sv) |
| IT (1) | IT1194339B (sv) |
| NL (1) | NL8302619A (sv) |
| PT (1) | PT77094B (sv) |
| SE (1) | SE462492B (sv) |
| WO (1) | WO1984000547A1 (sv) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4997936A (en) * | 1977-10-19 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| CH662117A5 (de) * | 1983-10-03 | 1987-09-15 | Sanraku Inc | Carbapenemderivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US4665169A (en) * | 1985-09-11 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| DE3787815T2 (de) * | 1986-02-19 | 1994-03-24 | Sanraku Inc | Azetidinonderivate. |
| US4948165A (en) * | 1988-01-26 | 1990-08-14 | Nissan Motor Company, Limited | Proportioning valve assembly for an actively controlled suspension system |
| JPH09202789A (ja) * | 1995-11-20 | 1997-08-05 | Suntory Ltd | ペネム誘導体およびこれを含有する抗菌剤 |
| US7932381B2 (en) * | 2005-02-15 | 2011-04-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing carbapenem derivative and intermediate crystal therefor |
| CN116987278B (zh) * | 2023-08-04 | 2024-07-26 | 青岛江达金塑制品有限公司 | 一种低温可自愈合聚硅氧烷超分子弹性体及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
| EP0017992A1 (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-29 | Merck & Co. Inc. | 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates |
| US4235922A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4372965A (en) * | 1979-10-15 | 1983-02-08 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- And 2-substituted-thio-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid S-oxides |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| DE3169321D1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-04-25 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| EP0044170A1 (en) * | 1980-07-11 | 1982-01-20 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
| PT73791B (en) * | 1980-10-17 | 1983-10-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0060612A1 (en) * | 1981-02-04 | 1982-09-22 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives |
| ES514240A0 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
-
1983
- 1983-07-19 FI FI832619A patent/FI832619A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-20 FR FR8312131A patent/FR2530634B1/fr not_active Expired
- 1983-07-22 NL NL8302619A patent/NL8302619A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-22 GB GB08319761A patent/GB2124625B/en not_active Expired
- 1983-07-23 AT AT0903783A patent/AT386600B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-23 WO PCT/EP1983/000193 patent/WO1984000547A1/de active Application Filing
- 1983-07-23 DE DE19833390137 patent/DE3390137T1/de not_active Ceased
- 1983-07-23 CH CH1227/84A patent/CH661729A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-25 CA CA000433093A patent/CA1250839A/en not_active Expired
- 1983-07-25 SE SE8304124A patent/SE462492B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-25 DK DK340483A patent/DK340483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-25 HU HU832614A patent/HUT34029A/hu unknown
- 1983-07-25 PT PT77094A patent/PT77094B/pt unknown
- 1983-07-25 AU AU17241/83A patent/AU1724183A/en not_active Abandoned
- 1983-07-25 IL IL69324A patent/IL69324A0/xx unknown
- 1983-07-26 ES ES524424A patent/ES8506018A1/es not_active Expired
- 1983-07-26 IT IT22230/83A patent/IT1194339B/it active
-
1985
- 1985-10-30 US US06/793,011 patent/US4720490A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT34029A (en) | 1985-01-28 |
| IL69324A0 (en) | 1983-11-30 |
| NL8302619A (nl) | 1984-02-16 |
| DK340483D0 (da) | 1983-07-25 |
| FR2530634B1 (fr) | 1986-11-14 |
| ES524424A0 (es) | 1985-06-16 |
| CH661729A5 (de) | 1987-08-14 |
| FI832619A (fi) | 1984-01-27 |
| SE8304124D0 (sv) | 1983-07-25 |
| SE8304124L (sv) | 1984-01-27 |
| ES8506018A1 (es) | 1985-06-16 |
| GB2124625A (en) | 1984-02-22 |
| IT8322230A0 (it) | 1983-07-26 |
| AU1724183A (en) | 1984-02-02 |
| PT77094B (en) | 1986-02-26 |
| ATA903783A (de) | 1988-02-15 |
| DE3390137T1 (de) | 1984-09-20 |
| WO1984000547A1 (en) | 1984-02-16 |
| PT77094A (en) | 1983-08-01 |
| DK340483A (da) | 1984-01-27 |
| GB8319761D0 (en) | 1983-08-24 |
| US4720490A (en) | 1988-01-19 |
| FR2530634A1 (fr) | 1984-01-27 |
| GB2124625B (en) | 1986-03-19 |
| IT1194339B (it) | 1988-09-14 |
| FI832619A0 (fi) | 1983-07-19 |
| IT8322230A1 (it) | 1985-01-26 |
| AT386600B (de) | 1988-09-12 |
| CA1250839A (en) | 1989-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189559B (en) | Process for preparing 2-penem compounds | |
| CH651047A5 (de) | 2-penem-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| SE449489B (sv) | Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitet | |
| US4258040A (en) | Cephalosporin compounds | |
| SE462492B (sv) | 6-('-fluoretyl)- och 6-(l'-fluor-l'-metyl-etyl)-karbapenemer foerfarande foer framstaellning daerav och deras anvaendning som kemoterapeutika | |
| CA2338816A1 (en) | Novel carbapenem derivatives | |
| DE3122523C2 (sv) | ||
| CA1207753A (en) | 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69807722T2 (de) | Carbapenemderivate | |
| GB2128187A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| HU194892B (en) | Process for producing new peneme derivatives | |
| EP0517065A1 (de) | Tetrazyklische beta-Lactam Antibiotika und Verfahren zur ihrer Darstellung | |
| BASKER et al. | 6-(SUBSTITUTED METHYLENE) PENEMS, POTENT BROAD SPECTRUM INHIBITORS OF BACTERIAL β-LACTAMASE I. RACEMIC 6-ETHYLIDENEPENEMS | |
| JPS6222786A (ja) | 複素環メチレンペネム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| US4720491A (en) | Fluoralkylatedcarbapenem derivatives | |
| US4060687A (en) | Cephalosporins having a 3-α substituted alkyl grouping | |
| SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| CA1248520A (en) | Penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
| EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5055463A (en) | Spirocyclic 6-amido carbapenems | |
| JP2003183282A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| US4760058A (en) | Penam derivatives | |
| EP0265117A1 (en) | 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials | |
| HTANI et al. | Synthesis of several new carbapenem antibiotics | |
| CA2023143A1 (en) | 2-(heterocyclylheteroaryliumalkyl) phenyl carbapenem antibacterial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8304124-4 Effective date: 19930204 Format of ref document f/p: F |