NL8302619A - Gefluoralkyleerde carbapenemderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents
Gefluoralkyleerde carbapenemderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302619A NL8302619A NL8302619A NL8302619A NL8302619A NL 8302619 A NL8302619 A NL 8302619A NL 8302619 A NL8302619 A NL 8302619A NL 8302619 A NL8302619 A NL 8302619A NL 8302619 A NL8302619 A NL 8302619A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- mono
- hydrogen atom
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- -1 2-acetaminoethylthio Chemical group 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOOKTAOZEODOQQ-ULUSZKPHSA-N (5R)-6-(2-fluoropropan-2-yl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound FC(C)(C)C1[C@@H]2N(C=CC2)C1=O GOOKTAOZEODOQQ-ULUSZKPHSA-N 0.000 claims 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 4-azidosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- OLCNAIAJDKSZKI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-fluoropropan-2-yl)-4-oxoazetidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(F)C1C(CC(O)=O)NC1=O OLCNAIAJDKSZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZBVTUFJLHLSSP-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-2-oxobutanoic acid Chemical compound O=C(C(=O)O)C(C)=[N+]=[N-] SZBVTUFJLHLSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- HXBZCHYDLURWIZ-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 HXBZCHYDLURWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HGAJATUDMLMHDL-UHFFFAOYSA-N (2-butylazetidin-1-yl)-dimethylsilane Chemical compound C(CCC)C1N(CC1)[SiH](C)C HGAJATUDMLMHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSAZCGLIQYWPO-SECBINFHSA-N (2S)-2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](CS)NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KRSAZCGLIQYWPO-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WZKJVDAVEBGOMU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-(2-sulfanylethyl)carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)NCCS)C=C1 WZKJVDAVEBGOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CCl HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDLDGIJDXFCBM-UHFFFAOYSA-N 2-diazobutanoic acid Chemical compound CCC(=[N+]=[N-])C(O)=O MEDLDGIJDXFCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGQNNWCLGWWQG-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-2-yl)-2-oxobutanoic acid Chemical compound N1CCC1C(C(C(=O)O)=O)C VZGQNNWCLGWWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCMQMHCWAUMCD-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilylmethyl)but-3-enoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=C)CC(O)=O LRCMQMHCWAUMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEECRZVWPRQHHU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-(2-fluoropropan-2-yl)-4-oxoazetidin-2-yl]-2-oxobutanoic acid Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N1C(C(C1C(C(C(=O)O)=O)C)C(C)(C)F)=O FEECRZVWPRQHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOFPQMYMAKWKJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(4-oxoazetidin-2-yl)butanoic acid Chemical compound FCCC(C(=O)O)C1CC(N1)=O KCOFPQMYMAKWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193792 Aerococcus viridans Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F.CCNCC Chemical compound F[S](F)F.CCNCC XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OCYNUCYXCXRLTF-UHFFFAOYSA-N N'-(trimethyl-lambda4-sulfanyl)ethanimidamide Chemical compound CS(N=C(C)N)(C)C OCYNUCYXCXRLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N N-acetylcysteamine Chemical compound CC(=O)NCCS AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQZXEIKBJQRGV-VZLNHYCJSA-N OC(=O)C(=O)C(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H]1C(C)(C)O Chemical compound OC(=O)C(=O)C(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H]1C(C)(C)O TXQZXEIKBJQRGV-VZLNHYCJSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588912 Pantoea agglomerans Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-N Tetramethylthiourea Chemical compound CN(C)C(=S)N(C)C MNOILHPDHOHILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N copper;4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].CC(O)=CC(C)=O.CC(O)=CC(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002464 imidothioesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M silver nitrite Chemical compound [Ag+].[O-]N=O KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
% i x- * * - 1 -
Gefluoralkyleerde carbapenemderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op 6—(1'-fluorethyl)- en 6-(l’-fluor-l'-methylethylj-carba- penemen, alsmede op werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als chemotherapeutica.
In EPA 1628 is een zeer grote groep van carbapenemderivaten met antibiotische werking beschreven, doch 10 hierin is geen melding gemaakt van de gefluoralkyleerde ver bindingen volgens de uitvinding en hun gunstige antibiotische eigenschappen.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1, waarin Rj een waterstof-15 atoom of een methylgroep en R2 een waterstofatoom of een lage alkyl-, lage alkenyl- of cycloalkylgroep, die elk ongesubstitueerd of door amino, mono- of di-(lage)-alkylamino, lage acylamino, carboxyl, lage alkoxycarbonyl en/of carbamoyl mono- of poly-gesubstitueerd kan zijn, een groep met 20 formule 2c, waarin R^ een fenylgroep of een al of niet verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring die een of een aantal heteroatomen gekozen uit zuurstof, zwavel en/of stikstof bevat en die ongesubstitueerd of door fluor, chloor, broom, amino, mono- en/of di-(lage)-alkylamino, hydroxyl, lage 25 alkoxy, mercapto, alkylthio, fenylthio, sulfamoyl, guanidino, nitro, cyaan, lage acylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl en/of carbamoyl mono- of polygesubstitueerd kan zijn, weergeeft en p » 0, 1, 2 of 3, of een groep met formule 2, 2a of 2b, waarin R^, R^ en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn, 30 elk een waterstofatoom of een lage alkylgroep weergeven of waarin R^ en Rg en/of R^ en een van de Cl^-groepen met elkaar een ring kunnen vormen zoals Rg en Rg in formule 2 en R^ en Rg in formule 2a en 2b, welke ringen ongesubstitueerd of door alkyl, hydroxyl, carboxyl en/of di-(lage)-alkyl-.
35 8302 6 1 9 -----Λ 1 * f - 2 - amino mono- of poly-gesubstitueerd kan zijn, m = 2 of 3 en n = 1, 2 of 3, voorstellen, onder de voorwaarde dat indien Rj een waterstofatoom voorstelt en de groep die deze substituent bevat de R-configuratie bezit, R^ een andere 5 betekenis heeft dan acetylaminoethy1, of beschermde vormen en/of fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare ester-vormen daarvan, in vrije zuurvorm of zoutvorm of in de vorm van amfotere ionen.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 10 worden bereid door: a) Invoering van een -S-R^-groep in een verbinding met formule 3, waarin R} en R£ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, R_ een afsplitsbare groep en
O
' R^ een beschermende groep of een fysiologisch hydrolyseer- 15 bare en aanvaardbare estergroep voorstellen, of b) Uitwisseling van de hydroxylgroep in een verbinding met formule 4, of een voorloper daarvan, tegen fluor, waarbij in formule 4 Rj, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, en desgewenst van een aldus 20 verkregen verbinding de beschermende groep te verwijderen taf in j of desgewenst een aldus verkregen verbinding laVeên andere fysiologisch hydrolyseerbare, en aanvaardbare, estervorm > en/of beschermde vorm daarvan om te zetten en de aldus verkregen verbinding in vrije zuurvorm of zoutvorm of in 25 de vorm van een amfoteer ion te winnen.
Werkwijze A) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld in een inert oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, of acetonitril, bij voorkeur bij een. lage temperatuur, 30 bijvoorbeeld van ongeveer 0° C.
Werkwijze B) kan eveneens op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld onder toepassing van een dialkylaminozwaveltrifluoride, zoals diethylaminozwavel-trifluoride.
35 Het verwijderen van de beschermende groepen . .____ 8302619 \ s. t - 3 - wordt op een gebruikelijke wijze uitgevoerd, evenals het afscheiden en zuiveren van de verkregen produkten.
Het bereiden en in elkaar omzetten van esters, beschermde vormen en zoutvormen wordt eveneens op een ge-5 bruikelijke wijze uitgevoerd.
Werkwijzen voor het bereiden van carbapenemen in hun verschillende vormen is eveneens in de literatuur beschreven, bijvoorbeeld in de Europese octrooiaanvragen 1628, 10316, 17992, 37080, 37081, 38869, 50334, 33209, 10 44142, 60612, 61231, 44170, 59478 en 58317 en deze kunnen, indien ze geschikt daarvoor zijn, op overeenkomstige wijze voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding worden toegepast.
De uitgangsmaterialen met formule 3 zijn 15 nieuw en kunnen worden verkregen door substituent Rg in een verbinding met formule 5, waarin R,, R, en R_ de 1 ó o hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, in te voeren.
Voorbeelden van afsplitsbare groepen Rg zijn die welke door reaktie van de hydroxylgroep met een fosfor-20 zuuresterchloride, bijvoorbeeld met het difenylester- chloride van fosforzuur, of met een sulfonzuur, bijvoorbeeld met p-tolueensulfonzuur, worden gevormd.
De verbindingen met formule 4 kunnen analoog aan de hiervoor beschreven werkwijze A) uit verbindingen 25 met formule 5a worden verkregen. Deze werkwijze is gebrui kelijk en houdt het invoeren van de Rg-substituent gevolgd door een -S-R^-groep in.
De verbindingen met formule 5 zijn eveneens nieuw en kunnen bijvoorbeeld volgens de volgende reaktie-30 schema's of analoog aan methoden die in de hiervoor vermelde reaktiesehema 's zijn beschreven worden verkregen. Zie de reaktieschema's A en B op het formuleblad.
De in deze schema's weergegeven reakties kunnen onder toepassing van werkwijzen die gebruikelijk 35 zijn voor het betreffende type reaktie worden uitgevoerd.
8302619 ft' » - 4 -
Ringsluiting kan bijvoorbeeld in een inert oplosmiddel, zoals een aromatisch koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, in aanwezigheid van een katalysator van een overgangsmetaal, geschieden. Voorbeelden van een katalysator, van een over-5 gangsmetaal zijn rhodium (XI)-acetaat en koperacetylacetonaat.
De verbindingen met formules 5 en 5a kunnen in de onder C op het formuleblad weergegeven tautomere vormen voorkomen. De overige tussenprodukten zijn bekend of kunnen analoog aan . bekende methoden en/of zoals hierna 10 in de voorbeelden is beschreven worden verkregen.
Carbapenemen zoals die volgens de onderhavige uitvinding bevatten twee chiralecenta in de ring (5 en 6), zie formule 6. Ze kunnen in verschillende configuraties, zoals 6R,5R-, 6S,5S-, 6S,5R- of 6R,5S-isomeren, of als 15 mengsels daarvan, voorkomen. Hebben de toegepaste uitgangs materialen een speciale configuratie, dan zullen de verkregen eindprodukten dezelfde configuratie bezitten, terwijl gemengde uitgangsmaterialen gemengde eindprodukten zullen geven. De configuratie van deze verbindingen verandert dus 20 niet tijdens de reakties, zoals de hiervoor genoemde A) of B). Mengsels van isomeren kunnen volgens gebruikelijke methoden, zoals gefraktioneerde kristallisatie, worden gescheiden.
Het is bekend dat de biologische werking toegeschreven kan worden aan verbindingen waarin de 5-plaats 25 de R-configuratie bezit. Er is nog een chiraal-centrum aanwezig indien Rj een waterstofatoom voorstelt en dit blijft eveneens tijdens de reakties, zoals de hiervoor vermelde reaktie A), onveranderd. In reakties zoals B) echter, waarbij fluor wordt ingevoerd, treedt inversie op. Zo zal 30 fluorering van een 8-R-hydroxyl-uitgangsmateriaal een 8-S- fluoreindprodukt opleveren en omgekeerd,
De verbindingen met formule 1 in vrije vorm of in een gemakkelijk splitsbare estervorm vertonen een chemotherapeutische, in het bijzonder een antimicrobiele, 35 werking, zoals blijkt uit hun remmende werking op verschil- 8302619 « * * - 5 - lende bacteriën, zoals bijvoorbeeld Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aronson, Streptococcus pneumoniae, Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, 5 Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens en Salmonella typhimurium in vitro in een reeks verdunningsproeven in concentraties van bijvoorbeeld 0,001-50 yUg/ml en in vivo 10 in muizen in doseringen van bijvoorbeeld ongeveer 0,1-100 mg/ kg lichaamsgewicht.
«
De verbindingen vertonen eveneens een remmende werking op β -lactamasen in een concentratie tussen 0,Ι-ΙΟ ^ug/ml. De enzymatische werking van β -lactamase-prepa-15 raten van gram-positieve en gram-negatieve bacteriën kan worden onderzocht onder toepassing van het chromogene substraat Nirtocefine (Lit: C.H. 0'Callaghan enmed., Novel method for detection of β -lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate; Antimicrobial Agents and Chemo-20 therapy, Vol. 1, No. 4, 283-288/1972). De remming vanβ - lactamase werd onderzocht in een 0,1 M fosfaatbuffer (pH * 7,0) onder toepassing van hetzelfde substraat. De enzymen worden tezamen met de remmers in geschikte concentraties bij 25° C voorgeincubeerd of de remmers en het substraat 25 (Nitrocefine) worden gelijktijdig toegevoegd en de remming van substraathydrolyse veroorzaakt door de remmers ten opzichte van de niet-geremde hydrolyse wordt gemeten. De werking wordt uitgedrukt in het percentage remming of in IC50 (= de concentratie van de remmer, die 50 % remming van 30 het enzyme veroorzaakt).
Deze remmende werking blijkt eveneens uit het opmerkelijke synergisme dat met andereβ -lactamantibio-tica tegen β -lactamase vormende bacteriën wordt gedemonstreerd. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 35 zijn stabiel tegen^ -lactamasen.
8302619 - 6 -
De verbindingen zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als chemotherapeutica, in het bijzonder als antibacterieel aktieve antibiotica.
Voor deze toepassing ligt een geschikte, 5 totale, dagelijkse dosis tussen ongeveer 1 en 6 gram, geschikt 2-4 malen daags in doseringen van ongeveer 250-3000 mg of in een vertraagde vorm toegediend.
Verbindingen die een vrije zoütvormende groep bevatten kunnen in deze vorm of in de vorm van een chemo-10 therapeutisch aanvaardbaar zout daarvan, welke vormen een overeenkomstige mate van werking als de vrije vormen be- r zitten, worden toegepast. Onder geschikte zoutvormen vallen alkalimetaal- en aardalkalimetaal- en ammonium- of amino zuur zoutvormen.
15 De verbindingen kunnen met gebruikelijke, chembtherapeutisch aanvaardbare, verdunningsmiddelen en dragers worden gemengd en in vormen zoals tabletten of capsules of parenteraal worden toegediend. Dergelijke preparaten maken eveneens deel uit van de uitvinding.
20 De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een werkwijze voor het bestrijden van bacteriën welke het omvat[toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding, en/of een chemotherapeutisch aanvaardbaar zout 25 daarvan, aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft en op dergelijke verbindingen voor toepassing als chemotherapeutische middelen, in het bijzonder als antibacterieel aktieve antibiotica.
De lage alkylgroepen bevatten 1-6 (bijvoorbeeld 30 1—4), in het bijzonder 1 of 2, koolstofatomen. Dienovereen komstig bevatten alkenyl- en alkynylgroepen 2-4, in het bijzonder 2 of 3, koolstofatomen. Cycloalkylgroepen bevatten bij voorkeur 3-6 koolstofatomen.
Men lage acylaminoalkyl wordt bijvoorbeeld 35 bedoeld: -CH0CH„.NH.G0.C_H_, -CH0; -CH.CH-; NH.C0.CÏÏ„.C.H_; 22 25 3 22 2Ö5 8302619 i * - 7 - -CH2Cïï2.NH.C0.CH2CH2.NH2; -CÏÏ2CH2.NH.CO.CH2.NH2. Onder heterocyclische groepen , zoals R^, vallen bijvoorbeeld de groepen vermeld onder 7 op het formuleblad en de morfoline-groep.
5 Beschermende groepen zijn die welke gewoonlijk in de chemie van antibiotica worden toegepast ter bescherming van hydroxyl, amino en carboxylgroepen. Hieronder vallen de p-nitrobenzyl-, p-nitrobenzyloxycarbonyl-, t-butyl-dimethylsilyl- en trimethylsilylgroep.
10 Fysiologisch hydrolyseerbare- en aanvaarbare -estergroepen (eveneens bekend als gemakkelijk splitsbare estergroepen) zijn die welke onder fysiologische omstandigheden hydrolyseren tot basen, die zelf fysiologisch aanvaardbaar zijn, onder welke esters acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 15 1-ethoxycarbonyloxyethy1, 5-indanyl en bij voorkeur pivaloyl- oxymethyl, hexanoyloxymethyl, ftalidyl, ethoxycarbonylmethoxy-methyl en 3-ethoxycarbonyl-l-acetonyl vallen.
Het zal duidelijk zijn dat bepaalde beschermende groepen eveneens fysiologisch hydrolyseerbare en 20 aanvaardbare groepen kunnen zijn en omgekeerd.
Aanbevolen substituenten zijn:
Rj * a) waterstof, b) de methylgroep, R2 = a) een lage alkylgroep, die desgewenst mono- of di-gesubstitueerd is door amino, 25 mono- of di-lage alkylamino, acylamino en carboxyl, b) -(CH^p-Ry, c) 2, 2a of 2b, bij voorkeur 2a, R4» R5> R6 30 = a) waterstof, een alkylgroep, in het bijzonder de methylgroep, b) gesloten ringen, R^ = a) individuele heterocyclische groepen, zoals hiervoor vermeld, 35 b) methyltetrazolyl, morfolinyl, 8302619 - 8 - ρ = Ο, 1, 2, 3, bij voorkeur 0 of 2, m = 2 of 3, bij voorkeur 2 en η = 1, 2 of 3, bij voorkeur 1.
5 Combinaties van deze betekenissen en de aanbevolen vormen daarvan zijn vooral van belang. Voorbeelden zijn Rj = waterstof of de methylgroep, = een lage alkylgroep, die desgewenst mono- of digesubstitueerd is door amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxyl, 10 imino, alkylimino en/of een heterocyclische groep, bijvoor beeld methyltetrazolyl en morfolinyl.
Voorbeelden van groepen van speciale verbindingen met formule 1 zijn die waarin R^ een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom, een lage alkylgroep, lage alkenyl-15 groep, cycloalkylgroep, die door amino, mono- of di-(lage)- alkylamino, lage acylamino, carboxyl, lage alkoxycarbonyl en/of carbamoyl gesubstitueerd kan zijn, waarbij indien een cycloalkylgroep door amino of mono- of di-(lage)-alkylamino is gesubstitueerd, het stikstofatoom ervan een 20 gedeelte van de ring kan vormen, of een groep met formule 2 of 2a, waarin R^, R,. en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een lage alkylgroep weergeven, en m en n de hiervoor gedefinieerde betékenissen voorstellen^ hebbenen'de carboxylgroep op de 2-plaats zich in vrije 25 vorm of in een beschermde of gemakkelijk splitsbare ester- vorm of in de vorm van een zout met een organisch of een organisch kation bevindt (Verbinding groep PI(2)).
Een andere groep is die waarin Rj een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, R£ een 30 waterstofatoom, een lage alkylgroep, een lage alkenylgroep, cycloalkylgroeP> die door amino, mono- of di-(lage)-alkyl-aminogroep, lage acylamino, carboxyl, lage alkoxycarbonyl en/of carbamoyl kan zijn gesubstitueerd, waarbij indien een cycloalkylgroep door amino of mono- of di-(lage)-alkyl-35 amino is gesubstitueerd^het stikstofatoom ervan een gedeelte 8302619 — ^ m •f ** - 9 - van de ring kan vormen, een groep met formule -(C^^-R^, waarin p = 0, 1, 2 of 3 en een fenylgroep of een al of niet verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring, die een of een aantal heteroatomen gekozen uit 0, S en/of N bevat, 5 of een groep met formule 2 of 2a, waarin R., R_ en R-, 4 b o die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstellen en m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, voorstelt en de carboxyl-groep op de 2-plaats zich in vrije vorm of in een beschermde 10 of gemakkelijk splitsbare estervorm of in de vorm van een zout met een organisch of anorganisch kation bevindt (verbinding groep P3).
Bijzonder aanbevolen afzonderlijke verbindingen zijn: (5RS, 6RS)-1-aza-6-(1(RS)-fluorethyl)-3-(N-15 dimethy1-N1-methylamidinomethylthio)-7-oxobieyclo /3,2,07- hept-2-een-2-carbonzuur en (5RS,6RS)-l-aza-6-(l-(RS)-fluorethyl) -3-(N-dimethyl-amidinomethylthio/-7-oxobicyclo /3,2,0J-hep t-2-een-2-carb onzuur.
20 Voorbeeld I:
De 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-6-/l (RS)-fluor-ethylj3-(2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminoethylthio7-7-oxo-bicyclo /3,2,07 hept-2-een-2-carbonzuur (werkwijze a).
25 Men voegde aan een ijskoude oplossing van 90 mg vaagde 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-/^f(RS)-fluorethyl7~bicyclo /3,2,07 heptaan-2-carbon-zuur in 20 ml absolute acetonitril eerst 0,06 ml diisopropyl-amine en daarna 0,06 ml vaneSifenylesterchloride van fosfor-30 zuur toe. Na 15 minuten bij 0° C voegde men 0,06 ml diiso- propylamine gevolgd door 73 mg 4-nitrobenzyloxycarbonyl-cysteamine in 5 ml absolute acetonitril toe. Men roerde nog 1 uur bij 0° C en verdeelde daarna het reaktiemengsel tussen ethylacetaat en een verzadigde oplossing van natrium-35 chloride in water. Na drogen boven magnesiumsulfaat werd de 8302319 -10- organische fase drooggedampt en het residu gechromatogra-feerd over silicagel (elutiemiddel: een mengsel van ethyl-acetaat en diisopropylether = 9:1).
5 NMR (CDC13): 1,52(dd, 3, J = 25,6 Hz); 2,7-3,6 (m, 7); 4,26 (tm, 1, J = 4 Hz); 4,98 (dq, 1, J = 48, 7 Hz); 5,22 (s,2); 5,26 (d,l,J=13,5 Hz); 5,52 (d, 1, J = 13,5 Hz); 7,53 ((d, 2, J = 9 Hz); 7,68 (d, 2, J = 9 Hz); 8,25 (d, 4, J = 9 Hz).
10
Het verwijderen van de beschermende groepen ter bereiding van (5RS,6RS)-3-(2-aminoethylthio)-l-aza-6-/1 (RS)-fluorethyl/-7-oxobicyclo /3,2,0/ hept-2-een-2-car-bonzuur kan als volgt worden uitgevoerd: 15 Men hydrogeneerde een suspensie van 50 mg van de 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-6-/l(RS)-fluorethyl/3-/2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminoethylthiol/- 7-oxobicyclo /3,2,0/ hept-2-een-2-carbonzuur en 50 mg 10 % palladium op kool in 20 ml tetrahydrofuran en 10 ml water 20 30 minuten bij kamertemperatuur en een waterstofdruk van 3 har in aanwezigheid van 5 ml van een 0,5 M 3-morfolino-propaansulfonzuurbufferoplossing (pH 7). Na affiltreren van de katalysator en uitwassen van het residu met water werden de samengevoegde filtraten geextraheerd met ethyl-25 acetaat en de waterfase werd gevriesdroogd. Dit lyofilisaat werd gezuiverd door chromatograferen over XAD 2 (elutiemiddel: water). Frakties met een UV-extinctie van 300 nm werden samengevoegd en gelyofiliseerd, waardoor het in de titel genoemde produkt werd verkregen. UV (pH 7 buffer): 30 max = 295 nm ( ^ * 8000).
Voorbeeld II:
De 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-3-(2-acetylaminoethyl-thio)-l-aza-6-(1-fluor-1-methylethyl)-7-oxobicyclo /3,2,0/-35 hept-2-een-2-carbonzuur (werkwij ze a).
8302619 -11-
Men voegde aan een ijskoude oplossing van 150 mg van de 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-(I-fluor-l-methylethyl)bicyclo £3,2,07 heptaan-2-carbonzuur in 10 ml absolute acetonitril eerst 0,11 ml 5 N-ethyldiisopropylamine gevolgd door(l,13 ml fosforzuurdifenyl- esterchloride toe. Na 15 minuten bij 0° C voegde men nog 0,22 ml N-ethyldiisopropylamine gevolgd door 70 mg N-acetyl-cysteamine in 5 ml absolute acetonitril toe. Men roerde nog 1 uur bij 0° C en verdeelde het residu tussen ethyl-10 acetaat en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water. De organische fase werd gedroogd boven magnesium-sulfaat en daarna drooggedampt. Het residu werd over silicagel gechromatografeerd (mengsel van ethylacetaat en aceton =7 : 3).
15
Voorbeeld III;
De 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-3-(2-acetylaminoethylthio)-l-aza-6-(l-fluor-l-methylethyl)-7-oxobicyclo /3,2,07 hept-20 2-een-2-carbonzuur (werkwijze b).
Men voegde aan een tot -78° C gekoelde oplossing van 0,12 ml diethylaminozwaveltrifluoride en 75 mg kaliumfluoride in 5 ml absolute dichloormethaan een oplossing 25 van 150 mg van de 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-3-(2- acetylaminoethylthio)-1-aza-6-(1-hydroxy-1-methylethy1)-7-oxobicyclo £3,2,07 hept-2-een-2-carbonzuur in 5 ml absolute dichloormethaan toe. Daarna roerde men het mengsel 15 minuten bij -78° C en mengde het vervolgens met water. Na 30 toevoegen van nog meer dichloormethaan werden de fasen gescheiden en de organische fase gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en drooggedampt. Door chromatograferen van het residu over silicagel (mengsel van ethylacetaat en aceton =7:3) 35 verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 8302819 * -12- 206-210° C.
Analoog aan deze voorbeelden of op een andere wijze, zoals hiervoor beschreven, heeft men eveneens de volgende verbindingen met formule 1 bereid.
5 (Configuratie: 6RS,5RS; indien = H: 8RS): !0 --
Voor- Rj R2 Rg fysisch-che- beeld nische gege- vens 15 iv -ch2-(^^-no2 -ch2ch2.nh.coo.-
H
V Na -CH2CH2.NH.C0.CH3 ch3 20 /=\ / \
VI -CH2-<^^-N02 -CH2CH2-N^ ^0 H
VII Na -"- H
oc VIII Na -CH„CH -N N H
25 2 2 ch3 IX Na CH2 )\ max=295 30 N(CH ) /
X H -CH„CH_.N=C H
Δ A, v n(ch3)2 35 8302619 -13- (vervolg) Tabel 4f NH- / 2 \ 5 XI H -CH0CH (D) Η A max=298 2 \ COONa N-CH_ XII -ch-2<Q)-no2 -ch2-c^ ’c4F9S03h h 10 N(CH3)2
XIII H H
I5 m
XIV H -CH2~C\ H
n(ch3)2 20 /¾ XV H -CH.CH Η Λ max=294
25 XVI -CH2O02 -(CH2)4.CH3 H
xvii gh3 30 N-COO. ΪΆ-(Γ\ -NO XVIII 1 w
H
-L-COO.CH2- © -N02
8302 6 1 S
-14- (vervolg) Tabel
NHCOO. CH2-^^-N02 H
5 XIX -CH..CH
1 \ CH3
1T=N
I I
10 xx -CH2CH2- N^N CH3 CH3
XXI -"- H
15 A, /=\ 9
XXII -CH^h /)~m2 ”CH2,C CE H
n(ch3)2 20 ______
Voorbeeld XXIII:
De 4-nitrobenzylester van (5R,6R)-3-(2-acetylaminoethylthio)-25 i-aza-6-ΖΓΐ (S)-fluorethyl7-7-oxobicyclo £3,2,07 hept-2-een- 2-carbonzuur.
Analoog aan voorbeeld I.
30
Voorbeeld XXIV:
Het natriumzout van (5R>6R)-3-(2-acetylaminoethylthio)-l-aza-/*l (S)-fluorethyl2-7-oxobicyclo /3,2,07 hept-2-een-car-bonzuur.
35
8302 6 1 S
-15-
Analoog aan voorbeeld I. ma^=298.
Voorbeeld XXV; 5 De 4-nitrobenzylester van (+)-(5R,6R)-l-aza-6-/,I-(R)-fluor- eth.yl7~3- (2S)-/2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (4-nitrobenzyl-oxycarboaylamino)ethylthiQ7-7-oxobicyclo /3,2,07 hept-3-een-2-carbon2uur.
10 Men voegde 0,506 ml diisopropylethylamine en 0,486 ml difenylfosforzuuresterchloride bij -30° C en onder roeren toe aan een oplossing van 680,4 mg van de 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-3,7-dioxo-6-(l-(ES)-fluor-ethyl)-l-azabicyclo /3,2,07 heptaan-2-carbonzuur in 20 ml 15 dimethylformamide. Daarna liet men het reaktiemengsel 30 minuten staan bij -30° C en mengde het vervolgens met 0,404 ml diisopropylamine. Daarna druppelde men een oplossing van 1,016 g N-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-D-cysteine.
4-nitrobenzylester in 4 ml absolute dimethylformamide 20 toe, roerde het mengsel 30 minuten bij -30° C en verdunde het vervolgens met 200 ml dichloormethaan. De organische oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 140 ml van telkens een 0,1 M fosfaatbuffer met een pH van 8,4, 6,9 en 8,4 en gedroogd boven natriumsulfaat. Deze oplossing kan 25 voor het bereiden van de optische isomeren worden toege past.
/Set racemaat kan worden verkregen door de oplossing in dichloormethaan te filtreren, onder verminderde druk te concentreren tot ongeveer 20 ml en het residu 30 over silicagel te chromatograferen (een mengsel van benzeen en ethylacetaat = 3:1). De frakties met ÜV Rf van 0,30 (een mengsel van benzeen en ethylacetaat® 2:1) werden verzameld en gedroogd/.
Voor het bereiden van de isomeer werd de 35 oplossing in dichloormethaan drooggedampt, het residu ge- 8302618 -16- wassen met 20 ml chloroform en gedroogd. Het filtraat werd ingedampt tot een siroop en daarna over silicagel gechroma-tografeerd (elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethyl-acetaat = 3:1). De frakties werden samengevoegd en onder 5 verminderde druk drooggedampt. Het residu werd behandeld met 5 ml chloroform, gefiltreerd en gewassen met 10 ml chloroform. Aldus verkreeg een zwakgeel, amorf poeder, OQ _ LI-q = +27,9 (c = 0,5 in dichloormethaan). Voor de verdere zuivering werd dit poeder opgelost in 20 ml di-10 chloormethaan en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcen treerd tot ongeveer 1 ml en daarna met 1-2 ml chloroform behandeld, waardoor een zwakgeel, amorf poeder werd ver- 23 q kregen. ZToOp - +29° (c = 0,5 in dichloormethaan).
* 15 8302 6 1 δ ·% V * -17- NMR- SPECTRA.
Voorbeeld Spectrum: II,III 1/9 (d, 3, J = 20 Hz); 1/7 (d, 3, 3 = 20 Hz)? 2/0 (s, 3); 2,87- (CDCI/ 3,53 (m,.7); 4,32 (td, 1, 3 = 10 Hz, 2,7)? 5,25 (d, 1,3« 13,7 Hz)j 5,52 (d, 1, 3 » 13,7 Hz); 5,69 <br, 1); 7,67 (d, 2, J » 8 Hz); 8,24 (rf, 2,Js8 Hz).
XV 1/2 (dd, 3, 3 = 25 en · 6 Hz); 2,7-3,6 Cm, 7)? 4/6 (tm, 1, 3 = (CDC1/ 7 Hz),* 4,93 (dq, 1, 3 48 en 7 Hz); 5,22 (s, 2); 5,26 (d, l,Js 13,5 Hz); 5,52 (d, 1, J = 13/ Hz); 7/3 (d, 2, 3 = 9 Hz); 7,68 (d, 2, 3 = 9 Hz); 8,25 (d, 4, J = 9 Hz). - .
V 1,68 Cd, 3, 3 = 22/ Hz); 1,74 (d, 3,3 = 22,5 Hz); 2,00 Cs, 3); (D20) .2,85-3,14 (m, 2),- 3,16 (dd, 1, 3 = 17,5 en 9 Hz); 3,28 (dd, 1, . 3 = 17,5 en, 9,5 Hz); 3,42 (t, 2, 3 = 6,5 Hz); 3,65 (dd, 1, 3 = ' 17/ «x 9,5 Hz); 3,42 (t, 2, 3 » 6,5 Hz); 3,65 (dd, 1, 3 * 26,5 en 2,5 Hz); 4,27 (td, 1, 3 = 9,5 en' 2,5 Hz).
VZ 1,42 (dd, 3, 3 = 24 en 7 Hz); 2/5 (t, 4,3 = 4/ Hz); 2,60 (t, (CDCy 2, 3 = 7,5 Hz); 2,94-3,10 (m, 2); 3,30-3,45 (m, 2); 3/0 (t, 4, DMSO-d6) 3 = 4,5 H2); 3,66 (ddd, 1, 3 = 25, 6 en 2/ Hz); 4/3 (td, 1, 3 = 9 and 2/ Hz); 5/3 (dq, 1, 3 = 49 en: 6 Hz); 5,27 (d, 1, 3 = 14 Hz); 5,45 (d, 1, 3 = 14 Hz); 6,98 (br, 1); 7,72 (d, 2, 3 = 9,5 Hz); 8,20 (d, 2, 3 = 9,5 Hz).
- VII ' 1/8 (dd, 3, 3 = 25 en 6,5 Hz); 3,06-3/6 (m, 11); 4,02-4,12 (D20) (m, 4); 4/8 (td, 1, 3 = 9 en 3 Hz); 5,28 (dm, 1, J = 52 Hz).
VIII 1,43 (dd,' 3, 3 = 26 · . 6/ Hz); 2,59 (s, 3); 2,93 (dd, 1, 3 = 18 (D20) en 9 Hz); 3/2 (c!d, 1, 3 = 18 en 9.5 Hz); 3/6 (ddd, 1,3 = 27, 5 and 2/ Hz); 4,09 (td, 1, 3 = 9,5 en 2.8 Hz); 5/2 (dm, V .
8302619 .-18- X y*5 (dd, 3, 3 = 25 en 6,5 Hz); 2,90-3,03 (m, 12); 3,07-3,57 (D20) (m, 6); 3*67 (ddd, 1, J = 28, 5 .eri 2,5 Hz); 4,29 (td, 1, J = 9 eri 2.β> Hz); 5,14 (dm, 1, J = 49 Hz).
XI 1,41 (dd, 3, J = 6 en.. 25 Hz); 2,80-3,65 (m, 5); 3,75-3,97 (m, (D20) 1); 4,29 (dt, 1, J = 2,5.en 8^5 Hz); 5vll (m, 1, 3 = 6, 7,5 en' 48,8 Hz); XII 1,46 (dd, 3, J = 24 enl 7 Hz); 3,10-3,57 (m, 11); 3,63 (ddd, 1, (CDCy J = 24, 6.en, 2,5 Hz); 4,15 (d, 1, J = 12,5 Hz); 4,27 (d, 1, 3 = DMSO-dg) 12y5 Hz); 4,33 (td, 1, 3 » 9 en . 2,5 Hz); 5,05 (dm, 1, J = . . 49 Hz); 5,29 (d, 1, 3 = 14 Hz); 5,51 (d, 1, J a 14 Hz); 7,70 (d, 2, 3 = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J a 9 Hz); 8,90 (far, 1).
•j XIII ‘ 1,46 (dd, 3, 3 = 25 en Γ6,5 Hz); 3,12 (s, 3); 3,15 (s, 3); 3,25 .. ’ (D20) (dd, 1, 3 = 18 -en 9 Hz); 3,32 (dd, 1, 3 = 18 «η . 10 Hz); 3,36 (s, 3); 3,71 (ddd, 1, 3 = 27, 5 and 2,8 Hz); 4,01 (d, 1, 3 = 12,5 Hz); ^09 (d, 1, J a 1^5 Hz); 4,35 (td, 1, 3 = 9,5 en 2jB Hz); 5^25 (dm, 1, 3 =-- 49 Hz).
* * XIV 1,44 (dd, 3, 3 s 25 en 6,5 Hz); 3,14 .(d, 2, 3 = ^5 Hz); 3,17 (DzO) . (s, 3); 3,30 (s, 3); 3,71 (ddd, 1, 3 = 28, 5. en 2,5 Hz); 4,00 (s.
2); 4,31 (td, 1, 3 = 9,5 and 2,5 Hz); 5,15 (dm, 1, 3 = 49 Hz).
XVII · 0^70-1,05 (m, 3); 1,22-1,60 (m, 6); 1,52 (dd, 3, 3 = 25 · ' (CDClj) '-7 Hz); 2,67-3,00 (m, 2); 3*02-3,54 (m, 3); 4.,28 (dt, 1, 3 = 9,5 .en 2,5 Hz); 5,02 (dm, 1, 3 = 49 Hz); 5,26 (d, 1, 3 = 1^5 Hz); 5,52 (d, 1, 3 = 12y5 Hz); 7,68 (d, 2,3 = 9 Hz); 8,26 (d, 2, 3 = 9 Hz).
XVIII 0,8-1^02 (m, 3); 1^20-1|56 (m, 6); 1,51 (d, 3, 3 a 2^5 Hz); (CDCI3) 1,58 (d, 3, 3 -. 21,5 Hz); 2.r86 (t, 2, 3 = 7 Hz); 3,11 (dd, 1, 3 = Q 16 en' 7 Hz); 3,33 (dd, 1, -J = 16 en 8 Hz); 3,39 (dd, 1,3 = 18 ^ en 3 Hz); 4?32 (dt,.l, 3 = 8 en 3 Hz); 5,27 (d, 1, 3 = 14 Hz); 8302619 • .. -19- 5,55 (d, 1, 3 = 14 Hz); 7,70 (d, 2,3=9 Hz); 8,26 (d, 2, 3 a 9 Hz).
‘mn 1*51 (dd, 3, 3 = 24,5en 7 Hz); 2,0-2,4 (m, 2); ^64-3,0* (m, (CDCI3) 1); 3,10-3,90 (m5 5); 4,0-4,9 (m, 2,5)? 5,1-5,64 (m, 6,5); 7,34- 7.67 (m, 6); 8,04-8,36 (m, 6).
'XIX 1,20-1,37 (m, 3); 1,50 (dd, 3, J = 24 en Q Hz); 2,62-3,56 (m, (CDCI3) 6); 3,95-4,30 (m, 1); 4,80-5,32 (m, 1); 5,22 Cs, 2); 3,28 (d, 1, 3 = 1^,5 Hz); 5,54 (d, 1, 3 = 14,5 Hz); 7,52 (d, 2, 3 = 9 Hz); · 7|70 (d, 2, 3 = 9 Hz); 8,26 (d, 4, J = 9 Hz).
.XXT ^48 (d, 3, 3 = 21,5 Hz); 1,56 Cd, 3, J = 21,5 Hz); 2,56 Cs, 3); ' (CDClj) 2,70-3,53 Cm, 5); 4,25 Ctd, 1, 3 = 9,5 en 2,5 Hz); 4,51 Ct, 2, I J = 7 Hz); 5,28 Cd, 1, 0 = 13,5 Hz); 5,52 Cd, 1, J = 13^ Hz); 7.68 Cd, 2, 3 - 9 Hz); 0,28 (d, 2, J = 9 Hz).
XXI . 1,50 (dd, 3, 3 s 24.5 en 6,5 Hz); 2,56 Cs, 3); 2,74-3,56 (m, 5); CCDClj) 4,24 (td, 1, 3 s 9 en 2,5 Hz); 4,30-4,60 (m, 2); 5,02 Cdm, 1, J = 49 Hz); 5,27 Cd, 1, 3 = 14,5 Hz); 5,49 (d, 1, 3'= 14,5 Hz); v' 7,67 Cd, 2, 3 = 9 Hz); 8,27 Cd, 2, J = 9 Hz).
- ^11 1,45 (dd, 3, J = 24 en 6,5 Hz); 3,11 Cs, 3); 3,23 (s, 3); 3,30- {CDCy 3,60 Crn, 2); 3,71 (dad, 1,3 = 25, 5,5 en 2,5 Hz); 4,26 (s, 2); DMSÜ-dg 4,30 (td. 1, 3 = 10 en 2,5 Hz); 5,04 (dm, 1, 3 = 48 Hz); 5,30 (d, 1, 3 = 15 Hz); 5,5G (d, 1, 3 = 15 Hz); 7,72 (d, 2, 3 = 9 Hz); 8,25 Cd, 2, 3 = 9 Hz); 9,03 (br, 1): 9,75 (br, 1).
. ‘ XXIII 1,57 (dd, 3, 3 = 23,5 en 6,3 Hz); 2,0 (s, 3); 2,87-3,74 (rn, 7);
(CDCl^/ 4,34 (td, 1,3 = 9 en 2,7 Hz): 5,02 (dm, 1, 3 = 49 Hz); 5j3Q
Aceton-dó) Cd, 1, 3 = 16 Hz); 5,55 (d, 1, 3 = 16 Hz); 6,78 (br, 1); 7,72 Cd, ^ 2, 3 = 9 Hz); 8,28 (d, 2, 3 = 9 Hz).
^ De benodigde uitgangsmaterialen kunnen als volgt worden bereid: 8302619 -20- A) De 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-£\ (RS)-fluorethylj-bicyclo D>,2,01 heptaan-2-carbonzuur (voor de voorbeelden IV, VI-VIII, X-XVI, XVIII, XIX en XXI); 5 /reaktieschema A, de stappen g)-k)7 a) De benzylester van (3RS,4RS)-3-£l (RS)-fluorethyl_7-2-oxoazetidine-4-yl-azijnzuur.
10 Men voegde aan een tot -78° C afgekoelde oplossing van 1,5 ml diethylaminozwaveltrifluoride in 4 ml absolute dichloormethaan een oplossing van 2,52 g van de' benzylester van (3211,4115)-3-/1 (SR)-hydroxyethylJ-2-oxoazeti-dine-4-yl-azijnzuur (bereid analoog aan D.G. Melillo en med., 15 Tetrahedron Letters 21, 2783 £Ï9807) in 4 ml absolute di chloormethaan toe. Daarna roerde men het mengsel 5 minuten bij -78° C en mengde het met een overmaat van een koude, verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Na toevoegen van nog meer dichloormethaan werden de fasen gescheiden, 20 de organische fase boven magnesiumsulfaat gedroogd en droog- gedampt. Door chromatograferen van het residu over silica-gel (een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat =2:1) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 40-43° C.
25 IR(CHC13):1765,1730 cm"1 NMR (CDCl3):l,45(dd,3,J=24,6,5Hz);2,68(dd,l,J=16,9 Hz); 2,86(dd,1,J=16,5,5Hz);3,01(ddd,1,J=18,5,7,2,5Hz);4,02(ddd, 1,J=9,5,5,2,5Hz);4,97(dq,1,J=48,6,5 Hz);5,18(s,2);6,25(br,l); 30 7,40(s,5).
b) (3RS,4RS)-3-/~l (RS)-fluorethyl7-2-oxoazetidine-4-yl-azijnzuur.
35 Een mengsel van 700 mg van de overeenkomstige 8302619 -21- benzylester en 50 mg 10 % palladium op kool in 50 ml ethanol werd 30 minuten gehydrogeneerd bij een waterstofdruk van 10 bar. Door filtreren en droogdampen van het filtraat verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 5 137-141° C.
IR(KBr):3317,2983,2577,1720 cm”1 NMR (CDC13/C030D):1,45 (dd,3,J=23,5, 6,5 Hz); 2,62 (dd, I, J=I6, 9Hz); 2,80 (dd, 1, J 16, 4,5 Hz); 3,01 (ddd,l,J=21, 10 6,5 2,5 Hz); 4,00 (ddd,1,J=9,4, 5, 2,5 Hz); 4,98 (dq,2,J=49,5, 6,5 Hz).
c) De 4-nitrobenzylester van /~(3RS,4RS)-3-£l (RS)-fluorethyl7~ 2- oxoazetjdine-4-y1?-(2-oxo)-boterzuur.
15
Men roerde een oplossing van 352 mg (3RS,4RS)- 3- jfl (RS)-fluorethyl2-2-oxo-azetidine-4-yl-azijnzuur in 15 ml absolute tetrahydrofuran 5 uren bij kamertemperatuur met 359 g carbonyldiimidazool. Tegelijkertijd mengde men 20 een oplossing van 995 mg van de mono-4-nitrobenzylester van md.onzuur in 15 ml absolute tetrahydrofuran met 253 mg magnesiumethanolaat en roerde 1 uur bij kamertemperatuur. Daarna werden de twee oplossingen samengevoegd en roerde men dit totale mengsel 16 uur bij kamertemperatuur. Ver-25 volgens verdunde men het mengsel met ether en waste met 0,1 N zoutzuur. De waterfase werd nog eetmaal geextraheerd met ethylacetaat en de samengevoegde extrakten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en drooggedampt. Door chroma-tograferen van het residu over silicagel (ethylacetaat) 30 verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 115-118° C.
IR(CH2C12):3407,2928,1770,1720,1525,1350 cm”1 NMR (CDC13):1,47 (dd,3,J=18,7 Hz); 2,86 (dd,1,J-18,5,10Hz); 35 ^94 (ddd,l,J*18, 7, 2 Hz); 3,09 (dd,1,J=18,5, 4Hz); 3,58 8302619 -22- (s,2); 4,00 (ddd,1,J=10, 4, 2 Hz); 4,93 (dq,l,J=48,7 Hz); 5,28 (s,2); 6,18 (br,l); 7,52 (d, 2, J;9Hz); 8,26 (d, 2, J=9Hz).
5 d) De 4-nitrobenzylester van /(3RS,4RS)-3-/l (RS)-fluorethyl/- -2-oxoazetidine-4-yl7~(2-oxo-3-diazo)-boterzuur.
Men voegde aan een met ijs gekoelde oplossing van 469 mg van de 4-nitrobenzylester van (3RS,4RS )-3-/1 (RS)-10 fluorethyl?-2-oxoazetidine-4-yl-(2-oxo)-boterzuur en 374 mg 4-carboxybenzeensulfonylazide in 15 ml ethylacetaat in een portie 0,67 ml triethylamine toe. Na verwijderen van het koelbad zette men het roeren bij kamertemperatuur voort, gedurende welke tijd neerslag werd gevormd. Dit werd afge-15 filtreerd en het filtraat werd eenmaal gewassen met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Door verwijdering van het oplosmiddel verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 138-141° C.
20 IR (KBr): 3414,3204,2135,1760,1720,1650,1520 cm"1 NMR(CDCl3):l,45<dd,3,J=23,5, 7 Hz); 3,04 (ddd,1,J=19,7, 2 Hz); 3,06 (dd,l,J=18, 10Hz); 3,44 (dd,l,J=18,4 Hz);4,04 (ddd,l, J=10,4, 2Hz); 4,98 (dq,J = 48,7 Hz); 5,38 (s,2); 6,17 25 (br,1); 7,58 (d, 2, J=9 Hz); 8,31 (d, 2, J = 9 Hz).
e) De 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-/1 (RS)-fluorethyl7-bicyclo £3,2,Q7 heptaan-2-carbonzuur.
30 Men verwarmde een suspensie van de 4-nitroben- zylester van (3RS,4RS)-3-/1(RS)-fluorethyl7-2-oxoazetidine- 4-yl-(2-oxo-3-diazo)-boterzuur en 2 mg rhodium(II)-acetaat in 5 ml absolute benzeen 5 minuten in een argonatmosfeer.
Na afkoelen tot kamertemperatuur filtreerde men de kataly-35 sator af en dampte het filtraat droog. De in de titel ge- 6302619
X
-23- noemde verbinding werd als een kleurloze, opgeschuimde hars verkregen.
IR(CH2C12)=1775,1750,1525,1350 cnf1 5 NMR (CDC13): 1,52 (dd,3,J$25,7Hz); 2,52 (dd,1,J*18,5, 7,5 Hz); 2,96 (dd,l,J«I8,5, 7 Hz); 3,35 (ddd,l,J=I8, 8, 2 Hz); 4,20 (td,1,J=7, 2Hz); 4,80 (s,l); 5,11 (dm,l,J-48 Hz); 5,26(d,l,J= 12,5 Hz); 5,37 (d,1, J-12,5 Hz); 7,58 (d,2,Js9 Hz); 8,29 (d, J=9Hz).
10 B) De 4-nitrobenzylester van (5RS, 6RS) -1 -aza-3 ,.7-dioxo-6-(1-fluor-1-methylethyl)bicyclo £3,2,0^7 heptaan-2-carbonzuur voor de voorbeelden II, V, IX, XVII en XX):
15 ^(reaktieschema Aa)-k)J
a) 2-oxo-3-trans-(1-hydroxy-l-methylethyl)-4-(2-trimethyl-silyIdithian-2-yl)-methyl-1-tert.hutyldimethyls ilylazetidi-ne.
20
Men voegde bij -75° C aan een oplossing van 10,1 g diisopropylamine in 500 ml absolute tetrahydrofuran 75 ml van een 1,6 N oplossing van n-butyllithium in hexaan toe. Na 20 minuten bij -75° C voegde men 20 g 1-tert.butyl-25 dimethyl-2-ΟΧΟ-4-(-trimethylsilyldithian-2-yl)methylazeti- dine toe, na 20 minuten gevolgd door 17 ml absolute aceton. Vervolgens verdunde men het reaktiemengsel met 500 ml van een verzadigde ammoniumchlorideoplossing en extraheerde met ethylacetaat. Door drogen en concentreren van de extrak-30 ten verkreeg men het in de titel genoemde produkt.
NMR(CDCl3):0,26(s,15); 0,98(s,9)j 1,24 (s,3); l,40(s,3); 1,80-2,10(m,2); 2,34(d,l,J*l Hz); 2,40(s,l); 2,60-3,00 (m,4); 3,19 (d,l,J$2Hz); 3,80 (s,l); 3,90 (m,l).
35 8302619 -24- t>) Trimethylsilyl--(2-oxo-3-trans-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-1-tert.butyldimethylsilylazetidine-4-yl)me thy lketon.
Men kookte 28 g 2-oxo-3-trans-(l-hydroxy-1-5 methylethy1)-4-(2-trimethyIs ilyldithian-2-yl)-methyl-1-tert.
butyldimethylsilylazetidine, 23,65 g rood mercurioxyde en 43 g mercurichloride 1 uur in 400 ml 95 % methanol. Na affiltreren van de kwikzouten concentreerde men het filtraat en verdeelde het verkregen residu tussen ethylacetaat en 10 een verzadigde ammoniumchlorideoplossing. Door drogen en concentreren van de organische fase verkreeg, men de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie.
MR (CDC13): 0,22 (s,6); 0,24(s,9); 0,98(s,9); 1,30(s,3); 1,34(s ,3); 15 2,84 (d,l,J±2 Hz); 2,88(dd,1,J*19 en 10 Hz); 3,28(dd,1,J=19 en 3,6 Hz); 3,86 (ddd,1,J=10, 3,6 en 2 Hz).
c) 1-Tert.butyldimethyIs ilyl-2-oxo-3-trans-(1-hydroxy-1-methylethyl·)azetidine-4-y1-azijnzuur♦ 20
Men kookte 5 g trimethylsilyl-(2-oxo-3-trans-(1-h.ydroxy-l-methy le thyl)-l-tert.buty ldimethylsilylaze tidi-ne-4-yl)methylketon 1 uur in 120 ml methanol met 10 ml 30 % waters tof peroxyde. Na droogdampen nam men het verkre-25 gen residu op in ethylacetaat, extraheerde twee malen met een 5 % oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en extraheerde de waterfase nog eenmaal met ethylacetaat. De waterfase werd bedekt met ethylacetaat, de pH met halfgeconcentreerd zoutzuur ingesteld op 3,5 en 30 na afscheiden van de ethylacetaatfase werd weer twee malen geextraheerd met ethylacetaat. Na drogen en verwijderen van het oplosmiddel van de samengevoegde ethylacetaat-extrakten verkreeg men de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie.
35 8 3 0 2 8 1 9 -25- NMR(CDC13): 0,22 (s,3); 0,24 (s,3); 0,96 (s,9); 1,32 (s,3); 1,34 (s,3)J 2,56 (dd,l,J=19 en 10 Hz); 2,92 (dd, 1, J=19 en 3,6 Hz); 3,11 (d,l,J=2 Hz); 3,86 (ddd,l,J=lO, 3,6 en 2 Hz).
5 d) De benzylester van l-tert.butyldimethylsilyl-2-oxo-3- (trans)-(1-hydroxy-1-methylethyl)-azetidine-4-y1-azijnzuur.
Men mengde 5 g l-tert.butyldimethylsilyl-2- oxo-3-trans-(1-hydroxy-I-methylethyl)azetidine-4-y1-azijn- 10 zuur, 1,71 ml benzylalkohol en 300 mg 4-dimethylamino- pyridine in 30 ml absolute dichloormethaan snel met een oplossing van 4 g dicyclohexylcarbodiimide en roerde dit mengsel nog 2 uren bij kamertemperatuur. Na toevoegen van
U&D
50 ml ether en 50ïdiisopropylether filtreerde men, waste 15 het verkregen residu zorgvuldig uit met ether en dampte het verkregen filtraat droog. Dit residu werd gechromatografeerd over een geringe hoeveelheid silicagel, waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie verkreeg.
20 NMR (CDC13): 0,16 (s,3); 0,18 (s,3); 0,90 (s,9); 1,24 (s,3), 1,26 (s,3); 2,53 (dd,l,J=16,2 en 10,6 Hz); 2,63 (s,l); 2,82 (dd, 1,J=*16,2 en 4 Hz); 3,02 (d,l,J - 2,7 Hz); 3,83 (ddd,l,J*.: 10,6, 4 en 2,7 Hz); 5,10 (s,2); 7,37 (s,5).
25 e) De benzylester van (3RS,4RS)-3-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-oxoazetidine-4-y1-azijnzuur.
Men voegde aan een ijskoude oplossing van 30 3,7 g van de benzylester van l-tert.butyldimethylsilyl-2-oxo- 3-(trans)-(1-hydroxy-1-methylethyl)azetidine-4-y1-azijnzuur in 130 ml van een mengsel van methanol en water (9:1) 6,6 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Daarna roerde men het mengsel eerst 30 minuten bij 0° C en vervolgens 3,5 uur bij 25° C.
35 De oplossing werd geconcentreerd en het residu werd opgenomen 8302519 s -26- in ethylacetaat, eenmaal gewassen met een waterige natrium-chlorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg.
5 NMR (CDC13)« 1,24 (s,3); 1,34 (s,3); 2,60-2,84 (m,3); 2,87 (d,1,J=1,8 Hz); 3,94 (dd,l,J=8, 6,3 en 1,8 Hz); 5,13 (s,2); 6,57 (br,1); 7,37 (s,5).
10 f) De benzylester van (3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-methylethyl)- 2-oxoazetidine-4-yl-azijnzuur.
Men voegde aan een tot -78° C afgekoelde koude oplossing van 3 ml diethylaminozwaveltrifluoride en 15 1,7 g kaliumfluoride in 80 ml dichloormethaan een oplossing van 3,2 g van de benzylester van (3SR,4RS)-3-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-oxoazetidine-4-yl-azijnzuur in 170 ml dichloormethaan toe. Daarna roerde men het mengsel 15 minuten bij -78° C en mengde vervolgens met water , Na toevoegen van 20 nog meer dichloormethaan scheidde men de fasen en waste de organische fase met een verzadigde natriumchloride-oplossing, droogde boven magnesiumsulfaat en dampte droog.
Door chromatograferen van het residu over silicagel (een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en cyclohexaan) 25 verkreeg men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 112-116° C.
NMR (CDCl3):l,42(d,3,J=21,5 Hz); 1,52 (d,3,J=21,5 Hz); 2,62 (dd,1,J=16,2 en 9 Hz); 2,84 (dd,l,J=16,2 en 4,5 Hz); 3,00 30 (dd, 1,J =21,5 en 2,7 Hz); 4,01 (ddd,l,J=9, 4,5 en 2,7 Hz); 5,16 (s,2); 6,14 (br,l); 7,39 (s,5).
g) (3RS,4RS)-3-(1-fluor-1 -methylethy1)-2-oxoazetidine-4-y1-azijnzuur.
35 S3 0 2 6 1 9 -27-
Een mengsel van 1 g van de benzylester van (3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-methylethy1)-2-oxoazetidine-4-yl-azijnzuur en 0,5 g 10 % palladium op kool in 80 ml methanol werd 3,5 uur onder een waterstofdruk van 1 bar gehydroge-5 neerd. Door filtreren en droogdampen van het filtraat ver kreeg men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 118-122° C.
NMR (CDClo/DMS0-d,): 1,43 (d,3,J=21,6 Hz); 1,52 (d,3,J=2I,6 3 o 10 Hz); 2,57 (dd,l,J=l6,2 en 9 Hz); 2,72 (dd,l,J=l6,2 en 5,4
Hz); 3,00 (dd, 1, J=23,5 en 2,5 Hz); 3,96 (ddd,l,J = 9, 5.4 en 2,5 Hz).
h) De 4-nitrobenzylester van /‘(3RS,4RS)-3-(l-fluor-l-methyl-15 ethyl)-2-oxazetidine-4-yl7~(2-oxo)-boterzuur.
Men loste 700 mg (3RS,4RS)-3-(l-£luor-l-methyl-ethyl)-2-oxoazetidine-4-yl-azijnzuur op in 20 ml tetrahydro-furan, mengde bij -20° C met 600 mg carbonyldiimidazool en 20 roerde 3 uren bij +20° C. Tegelijkertijd suspendeerde men 900 ml van de 4-nitrobenzylester van malonzuur en 420 mg magnesiumethanolaat in 20 ml tetrahydrofuran en roerde 3 uren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men de eerst verkregen oplossing toe aan deze tweede oplossing en roerde 25 nog een nacht. Vervolgens goot men het mengsel uit op ether en extraheerde het met 1 N zoutzuur en water. Door drogen van de organische fase gevolgd door kolomchromatogra-fie van het residu, verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.
30 NMR (CDC13): 1,44 (d, 3, J=21,5 Hz); 1,52 (d, 3, J * 21,5 Hz); 2,86 (dd, 1, J = 18 en 10 Hz); 2,98 (dd, 1, J = 20 en 3.5 Hz); 3,06 (dd, 1, J = 18 en 4,5 Hz); 3,58 (s,2); 4,02 (dt, 1, J = 10 en 3,5 Hz); 5,30 (s,2); 6,16 (br,l); 7,58 35 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J » 9 Hz).
8302619 , J * -28- i) De 4-nitrobenzylester van (3RS,4RS)-3-(l-fluor-l-methyl-ethyl)-2-oxoazetidine-4-yl-(2-oxo-3-dia2o)-Ï)Oterzuur.
Men voegde aan een ijskoude oplossing van 5 0,22 g van de 4-nitrobenzylester van (3RS,4RS)-3-(l-fluor- 1- methylethyl)-2-oxoazetidine-4-y1-(2-oxo)-boterzuur en 0,17 g 4-carboxybenzeensulfonylazide in 20 ml acetonitril 0,34 ml triethylamine toe. Na verwijdering van het koelbad roerde nog 30 minuten bij kamertemperatuur. Daarna mengde 10 men het mengsel met 100 ml ethylacetaat, waste eerst, met een 5 % natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens met water en droogde boven magnesiumsulfaat. Door verwijderen van het oplosmiddel verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.
15 j) De 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-(1-fluor-l-methylethyl)-bicyclo £3,2,0J heptaan-2-carbonzuur.
Men verhitte een suspensie van 0,19 g van de 20 4-nitrobenzylester van (3RS,4RS)-3-(l-fluor-l-methylethyl)- 2- oxoazetidine-4-yl-(2-oxo-3-diazo)-boterzuur en 20 mg rhodium(II)-acetaat in 100 ml benzeen 10 minuten in een argonatmosfeer op 80° C. Na afkoelen tot kamertemperatuur filtreerde men de ktalysator af en dampte het filtraat 25 droog, waardoor men de in de titel genoemde verbinding ver kreeg .
C) De 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-(l-fluor-l-methylethyl)bicyclo /3,2,0j heptaan-2-earbonzuur 30 (voor de voorbeelden II, V, IX, XVII en XX);
Zreaktieschema Ha), b)ii - e)ii)7 a) De 4-nitrobenzylester van l-tert.butyldimethylsilyl-2-oxo-35 3- (trans)-^(1-hydroxy-1-methylethyl)-azetidine-4-yl7~(2-oxo)- 8302619 -29- boterzuur.
Men loste 1,2 g l-tert.butyldimethylsilyl-2-oxo-3-trans-(I-hydroxy-I-methylethy1)-azetidine-4-y1-azijn-5 zuur op in 20 ml tetrahydrofuran, mengde deze oplossing bij -20° C met 1 g carbonyldiimidazool en roerde 3 uren bij 20° C. Tegelijkertijd suspendeerde men 1,9 g van de 4-nitro-benzylester van matonzuur en 0,7 g magnesiumethanolaat in 30 ml tetrahydrofuran en roerde 3 uren bij kamertempera-10 tuur. De verdere reaktie en extraktie vond op analoge wijze als beschreven bij B)h) plaats.
NMR(CDC13): 0,22 (s,6); 0,96 (s,9); 1,32 (s,6); 2,74 (s,l); 2.86 (dd,1,J=I8 en 9 Hz); 2,92 (d,l,J=2,7 Hz); 3,14 (dd, 1, 15 J“18 en 4 Hz); 3,60 (s,2); 3,88 (ddd,l,Js9,4 en 2,7 Hz); 5,30 (s,2); 7,54 (d, 2, J= 9 Hz); 8,28 (d,2, J= 9 Hz).
b) De 4-nitrohenzylester van 2-oxo-3-(trans)-(1-hydroxy-l-methylethyl)azetidine-4-y1-(2-oxo)boterzuur.
20
Men voegde aan een ijskoude oplossing van 1,4 g van de 4-nitrobenzylester van 1-tert.butyldimethylsilyl-2-ΟΧΟ-3-(trans)-(1-hydroxy-1-methylethyl)azetidine-4-yl-(2-oxo)boterzuur in 60 ml van een mengsel van methanol en 25 water (9 : 1) 2 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Daarna roerde men het mengsel 30 minuten bij 0° C en vervolgens 5,5 uur bij 25° C. Het opwerken geschiedde op analoge wijze als beschreven bij B)e).
30 NMR (CDC13): 1,26 (s,3); 1,35 (s,3); 2,82 (d,l,J=2,7 Hz); 2.86 (dd, 1, J= 19 en 8,6 Hz); 3,06 (dd,l, J= 19 en 5 Hz); 3,60 (s,2); 3,96 (ddd,l, J=8,6, 5 en 2,7 Hz); 5,28 (s,2); 6,37 (br,1); 7,57 (d,2, J = 9 Hz); 8,27 (d,2,J= 9 Hz).
35 8302619 -30- c) De 4-nitrobenzylester van 3-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-oxoazetidine-4-yl-(2-oxo-3-diazo) -boterzuur.
Men voegde aan een ijskoude oplossing van 5 0,45 g van de 4-nitrobenzylester van 2-oxo-3-(trans)-(l- bydroxy-1-methylethyl)azetidine-4-yl-(2-oxo)boterzuur en 0,33 g 4-carboxybenzeensulfonylazide in 30 ml acetonitril 0,67 ml diethylamine toe. De verdere behandeling geschiedde analoog aan B)i).
10 NMR (GDC13): 1,30 (s,3); 1,38 (s,3); 2,94 (d,l,J = 2,2 Hz); 3,08 (dd, I, J = 18 en 8,8 Hz); 3,37 (dd, 1, J = 18 en 5 Hz); 3,98 (ddd,l,J*8,8, 5 en 2,2 Hz); 5,38 (s,2); 6,10 (br,l); 7,56 (d, 2, J=9 Hz); 8,30 (d, 2, J=9 Hz).
% 15 d) De 4-nitrobenzylester van (5RS,6$R)-l-aza-3,7-dioxo-6-(1-hydroxy-l-methylethyl)bicyclo £?,2,07 heptaan-2-carbon-zuur.
20 Men verhitte een suspensie van 0,4 g van de nitrobenzylester van 3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-oxoaze-tidine-4-yl(2-oxo-3-diazo)boterzuur en 40 mg rhodium(II)-acetaat in 250 ml absolute benzeen 10 minuten in een argon-atmosfeer. De overige werkwijze geschiedde op overeehkom-25 stige wijze als beschreven bij B)j).
MR (CDC1 ); 1,40 (s,3); 1,46 (s,3); 2,49 (dd,l,J=19 en 7,6 Hz); 2,92 (dd, 1, J - 19 en 7,2 Hz); 3,26 (d,l,J=2 Hz); 4,16 (td, 1, J= 7,4 en 2 Hz); 4,60 (s,l); 5,28 (d, 1, J=13,5 30 Hz); 5,34 (d,l, J= 13,5 Hz); 7,46 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d,2,J = 9 Hz).
e) De 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6- (1-fluor-l-methylethyl(bicyclo Z3,2,Q7 heptaan-2-carbonzuur. 35 8302 6 1 9 -31-
Hen voegde aan een -78° C koude oplossing van 0,3 ml diethylaminezwaveltrifluoride en 170 mg kalium-fluoride in 8 ml dichloormethaan een oplossing van 0,35 g van de 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-5 (I -hydroxy-1 -me thy lethy 1) -b icy c lo £3,2,9.7 heptaan-2-carbon- zuur in 17 ml absolute dichloormethaan toe. Daarna roerde men het mengsel 15 minuten bij -78° C en mengde het vervolgens met water. De verdere behandeling geschiedde analoog aan B)f). Smeltpunt: 132-135° C.
10 NMR (CDC13)ï 1,51 (d,3,J=21 Hz); 1,58 (d,3,J=21 Hz); 2,56 (dd,1,J=18,4 en 7,5 Hz); 2,84 (dd,l,J=18 en 6,7 Hz); 3,36 (dd, 1, J=21 en 2,2 Hz); 4,07-4,31 (m,l); 4,78 (s,l); 5,24 (d,1,J=9,5Hz); 5,40 (d,l,J=9,5Hz); 7,58 (d,2,J=9Hz); 8,23 15 (d,2,J=9 Hz).
D) De 4-nitrobenzylester van 3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-methyl-ethyl) -2-oxoazetidine-4-yl7~(2-oxo)-boterzuur (reaktieschema B,b)i), c)i).
20 a) De 4-nitrobenzylester van (3RS,4RS)-l-tert.butyldimethyl-silyl-3-(1-fluor-1-methylethyl)-2-oxo-azetidine-4-yl-(2-oxo)-boterzuur.
25 Men voegde aan een oplossing van 14,4 ml dimethylaminozwaveltrifluoride en 18 g kalium fluoride in 500 ml dichloormethaan met een temperatuur van -78° C een oplossing van 18 g van de 4-nitrobenzylester van (3RS,4RS)-1-tert.butyldimethyIs ilyl-3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2- 30 oxoazetidine-4-yl-(2-oxo)-boterzuur in 400 ml dichloor methaan toe. De verdere werkwijze was als beschreven in B f) (elutiemiddel een mengsel van dichloormethaan en ethyl-acetaat = 20:1).
35 IK(CH Cl ): 1740, 1520 cm'1.
8302618 -32- b) De 4-nitrobenzylester van /(3RS,4RS)-3-(1-fluor-1-methylethyl j^-oxoazetidine^-ylJ-^-oxojboterzuur
Men. voegde aan een ijskoude oplossing van 5 5,8 g van de 4-nitrobenzyles.ter van (3RS,4RS)-l-tert.butyl- dimethylsilyl-3-(1-fluor-1-methylethyl)-2-oxoazetidine-4-yl-(2-oxo)boterzuur in 250 ml van een mengsel van methanol en water (9 : 1) 8,3 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Daarna roerde men het mengsel eerst 30 minuten bij 0° C en 10 vervolgens 5 uren bij 25° C. De methanol wordt afgedestil leerd en het produkt wordt gekristalliseerd.
E) De 4-nitrobenzylester van (5RS,6SR)-3-(2-aeetylamino-ethy lthio) -1 -aza-6-(1 -hydroxy-1 -methylethyl) -7-oxobicyclo-15 /3,2,0? hept-2-een-2-carbonzuur (voor voorbeeld III)
Men voegde aan een ijskoude oplossing van 300 mg van de 4-nitrobenzylester van (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-(l-hydroxy-l-methylethyl)bicyclo /3,2,0? heptaan-2-20 carbonzuur in 20 ml absolute acetonitril eerst 0,22 ml N- ethyldiisopropylamine en vervolgens 0,26 ml fosforzuur-difenylesterchloride toe. Na 15 minuten bij 0° C voegde men nogéens. 0,22 ml N-ethyl-diisopropylamine gevolgd door 140 mg N-acetylcysteamme in 5 ml absolute acetonitril toe.
25 Daarna roerde men nog 1 uur bij 0° C en verdeelde het reaktiemengsel tussen ethylacetaat en een verzadigde natrium-chlorideoplossing. De organische fase werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, drooggedampt en het residu over silicagel (een mengsel van ethylacetaat en aceton =7:3) gechromato-30 grafeerd.
NMR (CDC13): 1,36(s,3); 1,44(s,3); 2,00(s,3); 2,86-3,64 (m,7); 4,28 (td,l, J=j en 2,7 Hz); 5,25 (d,l,J=13,5 Hz); 5,56 (d,1,J=13,5 Hz); 5,92 (br,l); 7,68 (d,2,J=9 Hz); 8,26 35 (d,2,J = 9 Hz).
8302619 -33- F) De 4-nitrobenzylester van (5R,6R)-l-aza-3,7-dioxo-6-/l (S)-fluorethyl/bicyclo /3,2,07 heptaan-2-carbonzuur (voor de voorbeelden XXIII en XXIV); 5 a) De methylester van 6 (R)-/*l-(S) fluorethyl7penicillaan- zuur.
Men voegde in een argonatmosfeer en bij een temperatuur van -78° C aan een suspensie van 6,15 g kalium-10 fluoride in 200 ml absolute dichloormethaan 10 ml diethyl- aminozwaveltrifluoride toe. Vervolgens voegde men aan deze suspensie bij -78° C een oplossing van 12,5 g van de methylester van 6-trans-/"l-(R)-hydroxyethyl7penicillaanzuur toe. Na 45 minuten op -78° C te hebben gehouden verwijderde 15 men het koelbad en roerde nog 1 uur bij kamertemperatuur.
Vervolgens werd het reaktiemengsel twee malen geextraheerd met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (dichloormethaan) waardoor de olieachtige, in de titel genoemde, 20 verbinding werd verkregen.
NMR(CDC13): 1,48 (s,3); 1,54 (dd,3,J=23,5 en 6,5 Hz); 1,65 (s,3); 3,55 (ddd,l,J=28, 3,5 en 2 Hz); 3,79 (s,3); 4,52 (s,l); 5,03 (ddq,I,J?49, 6,5 en 3,5 Hz); 5,55 (d, I, J * 25 2 Hz).
IR(CHC13): 1770, 1750 cm”1.
b) (3R)-4-acetoxy-3-/l(S)-fluorethyl7-l-(3-methyl-2-een-boterzuur-methylester-2-y1)-2-oxoazetidine .
30
Men voegde aan een oplossing van 7,1 g van de methylester van 6(R)-/l-(S)fluorethyl7penicillaanzuur in 200 ml ethylacetaat 21,7 g mercuriacetaat toe en roerde daarna nog I uur bij 100° C. Na afkoelen werd het mengsel 35 gefiltreerd, drooggedampt en drie malen ingedampt met tolueen.
8302615 -34-
Het verkregen residu werd opgenomen in ethylacetaat en het onoplosbare gedeelte werd afgefilteerd. Het filtraat werd drie malen gewassen met 400 ml water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd. De in de titel genoemde 5 verbinding kristalliseerde uit, smeltpunt: 94-97° C.
IR(CHC13): 1770, 1720 cm”1.
c) De methylester van isopropylideen-£3 (R)-(l-(S)fluorethyl)-10 4 (R)-£2- (4-nitrobenzyloxycarbonylmethyl) allyl7-2-oxoazeti- dine-l-yl7azijnzuur.
Men voegde aan een oplossing van 6,5 g (3R)-4-acetoxy-3-/'l (S)-fluorethylj-1 - (3-methy 1-2-een-boter-15 zuur-methylester-2-yl)-2-oxoazetidine en 8,77 g van de 4-nitrobenzylester van 3-methyleen-4-trimethylsilylboter-zuur (bereid volgens K. Itoh enmed., Chem. Comm. 1977, 500) in 30 ml nitromethaan bij -20° C en in een argon-atmosfeer langzaam 9,2 ml trimethylsilyltriflaat toe.
20 Na 15 minuten bij -20° C werd het koelbad verwij derd en het roeren nog 2 uren bij kamertemperatuur voortgezet.
Het mengsel werd met 100 ml ethylacetaat verdund, geextraheerd met een bufferoplossing (pH 7), gedroogd 25 boven magnesiumsulfaat en drooggedampt. Door chromatogra- feren over silicagel (een mengsel van dichloormethaan en ether = 10:1) verkreeg men het olieachtige, in de titel genoemde, produkt.
30 NMR(CDC13): 1,54 (dd,3,J=24 en 7Hz); 1,94 (s,3); 2,20 (s,3); 2,4 (dd,1, J=15 en 8,5 Hz); 2,56 (dd,l,J=15 en 5,5 Hz); 3,13 (ddd,1,J=24,5, 5,5 en 2,5 Hz); 3,14 (s,2); 3,74 (s,3); 4,17 (ddd,1,J=8,5, 5,5 en 2,5 Hz); 4,98 (dm,l,J=48 Hz); 5,02 (m,2); 5,22 (s,2); 7,52 (d,2,J=9 Hz); 8,22 (d, 2, J = 35 9 Hz).
8302 6 1 9 ·* -35- IR(CHC13):1750 cm"1.
d) De 4-nitrobenzylester van 4-^(R)-(2 (S)f luorethyl)-2-oxoazetidiiie-4 (R) -ylJ-3-oxo-boterzuur.
5
Men leidde ozon bij -78° C door een oplossing van 850 mg van de methylester van isopropylideen-/3(R)—(1— (S)fluorethy1)-4(R)-/2-(4-nitrobenzyloxycarbonylmethy1)-allyl7-2-oxoazetidine-l-yl7azijnzuur in 10 ml dichloormethaan, 10 totdat de oplossing blauw werd. Vervolgens voegde men stik stof toe totdat de kleur verdween. Na toevoegen van 1 ml dimethylsulfide verwarmde men het mengsel tot kamertemperatuur en roerde 2 uren. Men verwijderde de dichloormethaan en loste het verkregen residu op in 5 ml methanol en roerde 15 na toevoegen van 1 druppel triethylamine gedurende 30 minu ten. Na verwijderen van het oplosmiddel mengde men het residu met 200 ml ether, extraheerde drie malen met water, droogde boven magnesiumsulfaat en concentreerde. Door chro-matograferen over silicagel verkreeg men het olieachtige, 20 in de titel genoemde produkt.
NMR(CDC13): 1,52(dd,3,J=24,5 en 7 Hz); 2,86-3,06 (m,2); 3,07 (ddd,l,J*27, 3,5 en 2,7 Hz); 3,60 (s,2); 4,01 (ddd,l, J = 7,5, 6,5 en 2,7 Hz); 5,04 (dm,l,J=46 Jz); 5,30 (s,2); 25 6,08 (hr,I); 7,56 (d,2,J=9HZ); 8,29 (d,2, J=9 Hz).
e) De 4-nitrobenzylester van 4-/3(R)-(l-(S)fluorethy1)-2-oxoazetidine-4(R)-yl7-3-oxo-2-diazoboterzuur.
30 Men druppelde onder roeren en onder koelen met ijs aan een oplossing van 100 mg van de 4-nitrobenzylester van 4-£}(R)-(l-(S)fluorethyl)-2-oxoazetidine-4(R)-ylJ- 3-oxoboterzuur en 77 mg 4-carboxybenzeensulfonylazide in 5 ml acetonitril 0,31 ml triethylamine toe en roerde daar-35 na nog 15 minuten bij kamertemeratuur. Vervolgens verdunde
ö302 6 1 S
ί* -36- men het mengsel met 40 ml ethylacetaat, waste eenmaal met een 5 % hicarhonaatoplossing en tweemaal met water, droogde boven magnesiumsulfaat en concentreerde, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg.
5 NMR(CDC13): 1,52 (dd,3,J=24,5 en 7 Hz); 3,10 (dm,l,J- 25 Hz); 3,17 (dd,1,J=18 en 8,5 Hz); 3,33 (dd,l,J=18 en 5 Hz); 4,02 (ddd,1,j=8,5, 5 en 2,5 Hz); 5,03 (dm, 1, J=48,5 Hz); 5,39 (s,2); §04 (hr,1); 7,58 (d,2, J=9Hz); 8,30 (d,2, J=9 Hz).
10 f) De 4-nitrobenzylester van (5R,6R)-l-aza-3,7-dioxo-6-/“I (S)-fluorethyljbicyclo Z3,2,0] heptaan-2-carbonzuur.
Men ontgaste een oplossing van 100 mg van 15 de 4-nitrohenzylester van 4-£3(R)-(l-(S)fluorethyl)-2-oxo- azetidine-4(R)-yl7-3-oxo-2-diazoboterzuur in 20 ml benzeen door hierdoor gedurende 15 minuten en onder roeren krachtig argon door te leiden. Daarna voegde men een katalytische hoeveelheid rhodium(II)-acetaat toe en bracht het reaktie-20 vat in een van tevoren verwarmd bad met een temperatuur van 80° C. Nadat men het reaktiemengsel 15 minuten op 80° C had gehouden filtreerde men af en concentreerde het filtraat, waardoor men het in de titel genoemde produkt verkreeg.
25 NMJ. (CDC13): 1,59 (dd,3,J = 24 en 7 Hz); 2,50 (dd,l,J=18 en 8 Hz); 2,94 (dd,l,J=18 en 7 Hz); 3,48 (ddd,1,J=26,4 en 2,5 Hz); 4,22 (td, 1, J=7 en 2,5 Hz); 4,10-4,92 (m,0,5); 4,80 (s,1); 5,16-5,50 (m, 2,5); 7,56 (s,2,J=9 Hz); 8,30 (d, 2, J = 9 Hz).
30 G) N,N,NT ,NT -tetramethy 1-N ”-( 2-mer cap to ) ethy lguanidine. hydroj odide (voor voorbeeld X).
a) Ν,Ν,Ν* ^’-tetramethyl-S-methylisothioreumjodide.
35 8302619 -37-
Men voegde onder koelen met ijs aan 100 ml methyljodide en 200 ml dichloormethaan 30 g tetramethyl-thioureum toe en roerde daarna het mengsel 3 uren in donker hij kamertemperatuur. Na het toevoegen van 500 ml ether kan 5 men de neergeslagen, in de titel genoemde, verbinding (smeltpunt: 170° C) direkt verder laten reageren.
b) N,N,NTJTlfcetramethyl-Nt ,-(2-mercapto)ethylguanidine.hydro-jodide.
10
Men mengde een oplossing van 2,27 g cysteamine HC1 in 20 ml absolute dimethylformamide bij kamertemperatuur met 2,77 ml triethylamine en roerde dit reaktiemengsel gedurende 2 uren. Daarna verwijderde men het neerslag en 15 mengde het verkregen filtraat met 5,48 g Ν,Ν,Ν*,Ν'-tetra- methyl-S-methylisothioureumjodide. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur mengde men het mengsel met 100 ml diiso-propylether en decanteerde van de verkregen bruine olie.
Deze olie werd behandeld met 10 ml isopropanol, waarna 20 de in de titel genoemde verbinding kristalliseerde. Na filtreren waste men het residu eenmaal met isopropanol en eenmaal met diisopropylether en droogde, waardoor men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 95° C verkreeg.
25 NMR(CDC13)= 2,10 (br,1); 2,90-3,30 (m,l4); 3,42-3,70 (m,2); 7,66 (br, 1).
IR(KBr): 1615, 1580 cm”1.
30 Η) N,N,NT-trimethyImercaptoaceetamidine.nonafluorbutaansulfo- naat (voor voorbeeld XII); a) tl -tritylthio-N-methylaceetamide.
35 Men voegde aan een oplossing van 26,55 g 8302 S 1 9 -38- natrium in 1800 ml ethanol288,8 gtritylmercaptan toe. Daarna druppelde men onder koelen met ijs een oplossing van 111,8 g N-methylchlooraceetamide in 1000 ml ethanol toe, waardoor een grijs-wit neerslag wordt gevormd. Na het toevoegen 5 roerde men nog 45 minuten hij kamertemperatuur en concen treerde het mengsel daarna tot de helft van zijn volume.
Het neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met isopropanol, water en weer met isopropanol en gedroogd, waardoor men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 10 200-210° C verkreeg.
NMR(CDC13): 2,48 (d,3, J = 5,5 Hz); 3,13 (s,2); 6,00 (br,l); 7,10-7,60 (m, 15).
15 h) -tritylthio-N-methylthioaceetamide.
Men roerde 325 g ol> -tritylthio-N-methylaceet-amide en 400 g Lawesson-reagens 6 uren bij 50° C in 4000 ml tolueen. Na concentreren tot ongeveer 1300 ml verwijderde 20 men het onoplosbare materiaal en waste het residu met ethyl- acetaat. Men voegde het oorspronkelijke filtraat en de ethyl-acetaatfase samen en dampte het geheel droog. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd door het met een weinig ethanol te behandelen, waardoor men de in de titel 25 genoemde verbinding verkreeg, waarvan meer kan worden ver kregen door chromatograferen van de moederloog over silica-gel.
NMR(CDC13): 2,75 (d, 3, J - 5,5 Hz); 3,85 (s,2); 7,20-7,60 30 (m, 15) ; 7,90 (br,l).
IR(KBr): 1520, 1440, 1360 cm"1.
c) Het waterstofjodide van deimidothioester van -trityl-thio-N,S-dimethylazij nzuur♦ 35
830261S
-39-
Men roerde 136 g ^ -tritylthio-N-methylthio-aceetamide in donker 20 uren bij kamertemperatuur in 800 ml methyl jodide. Daarna voegde men 1500 ml ethylaeetaat toe, filtreerde het mengsel en waste het twee malen met 5 ethylaeetaat, waardoor men de in de titel genoemde verbin ding met een smeltpunt van 130-140° C verkreeg.
NMR(C2D2C14): 2,20 (s,3); 3,08 (s,3); 3,77 (s,2); 7,20-7,60 (m,15).
10 IR(KBr): 1600 cm-"1.
d) dj, -tritylthio-Ν,Ν,Ν*-trimethylaceetamidine.hydrojodide.
Men condenseerde dimethylamine met een koeler 15 met droogijs in een suspensie van 170 g van het hydrojodide van de imidothioester van -tritylthio-N,S-dimethylazijn-zuur in 170 ml absolute dichloormethaan, onder roeren en bij kamertemperatuur (ongeveer 200 ml) en roerde de aldus verkregen heldere oplossing nog 3 uren bij kamertemperatuur. 20 Men dampte droog en kristalliseerde het residu door behan delen met ethylaeetaat. Door filtreren en drogen verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 190° C.
NMR(C2D2C14): 2,80-3,06 (m,9); 3,32 (s,2); 7,25-7,60 (m,15); 25 8,58 (br,I).
IR(KBr): 1640 cm"1.
e) N^N’-trimetiiylmercaptoaceetamidine.nonafluorbutaansulfo-naat.
30 /
Men verdeelde 10 g Ok “tritylthio-N,N,N’-tri- methylaceetamidine.hydrojodide tussen 6 N natriumhydroxyde en ether, waardoor men de vrije base verkreeg, die men vervolgens oploste in 100 ml methanol. Tegelijkertijd werd 35 een oplossing van 4,2 g zilvemitriet in 500 ml methanol en 8302619 -40- 2,5 ml pyridine bereid. De oplossingen werden samengevoegd en 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het verkregen, zwartbruine, neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met methanol en ether. Daarna werd het gesuspendeerd in 400 ml 5 absolute dichloormethaan, waaraan men 1 druppel pyridine toevoegde en vervolgens, ongeveer 20 minuten bij 0° C, zwavelwaterstof. Na filtreren door een glasfilter concentreerde men het filtraat, mengde het met tolueen en dampte het weer droog. Na het drogen onder hoog—vacuum nam men 10 het verkregen residu op in ongeveer 100 ml 1 N zoutzuur en extraheerde drie malen met ethylacetaat. Men voegde 10 g vast kaliumnona—fluorbutaansulfonaat toe en extraheerde het mengsel vijf malen met dichloormethaan. Na concentreren van'de samengevoegde extrakten kristalliseerde de in de titel 15 genoemde verbinding uit. Smeltpunt: 60-65° C (ontl.).
NMR(,CDC13): 2,42 (br,l); 3,10-3,26 (m,6); 3,37 (s,3); 3,64 (hr,2)} 8,04 (br,l).
IR(KBr): 1650 cm"1.· 20 8302619
Claims (12)
1. Een 6-(1’-fluorethy1)- of 6-(I-'fluor-l’-meth.ylethyl)-carbapenem, met uitzondering van (5RS,6RS)-1-aza-6(1(R)-fluorethyl)-3-(2-aceetaminoethylthio)-7-oxo-bicyclo £3,2,07 hept-2-een-2-carbonzuur.
2. Verbindingen met formule 1, waarin Rj een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt en een waterstofatoom of een lage alkyl-, lage alkenyl- of cycloalkylgroep, waarvan elk ongesubstitueerd of door amino, mono- % di-(lage)-alkylamino, lage acylamino, carboxyl, 10 lage alkoxycarbonyl en/of carbamoyl mono- of polygesub- titueerd kan zijn, een groep met formule 2c, waarin R^ een fenylgroep of een al of niet verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring die een of meer heteroatomen gekozen uit 0, S en/of N bevat en die ongesubstitueerd of door fluor, chloor, 15 broom, amino, mono- en/of di-(lage)-alkylamino, hydroxyl, lage alkoxy, mercapto, alkylthio, fenylthio, sulfamoyl, guanidino, nitro, cyaan , lage acylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl en/of carbamoyjmono- of polygesubstitueerd kan zijn, weergeeft en p * 0, 1, 2 of 3, of een groep met formule 20 2, 2a of 2b, waarin R^, Rg en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een lage alkylgroep weergeven, of waarin R^ en Rg en/of Rg en een van de CH^-groepen verbonden kunnen zijn tot een ring, evenals Rg en Rg in formule 2 en R^ en Rg in formules 2a en 2b, welke ringen 25 ongesubstitueerd of door alkyl, hydroxyl, carboxyl en/of di-(lage)-alkylamino mono- of polygesubstitueerd kunnen zijn, m = 2 of 3 en n = 1, 2 of 3, voorstelt, onder de voorwaarde dat indien R^ een waterstofatoom is en de groep die deze substituent bevat de R-configuratie bezit, R2 geen acetyl-30 aminoethylgroep is, of beschermende vormen en/of fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare estervormen daarvan, in vrije zuurvorm of zoutvorm of in de vorm van een amfoteer 8302619 -42- ion .
3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin Rj een waterstofatoom of de methylgroep en R£ een lage alkylgroep, die desgewenst mono- of di-gesubstitueerd is 5 door amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, carboxyl, imino, alkylimino en/of een heterocyclische ring, bijvoorbeeld methyltetrazolyl of morfoliiiyl, voorstellen.
4. (5RS,6RS)-l-aza-6-(l (RS)-fluorethyl)-3-(N-dimethy 1-N' -me thy lamidinomethy Ithio) -7-oxobicy clo-/3,2, Oj- 10 hept-2-een-2-carbonzuur en (5RS,6RS)-l-aza-6-(l-(RS)-fluor- ethyl)-3-(N-dimethyl-amidinomethylthiq7-7-oxobicyclo-/3,2,07-hept-2-een-2-carbonzuur volgens conclusie 3, of beschermde vormen en/of fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare estervormen daarvan, in de vorm van een vrij zuur, zout of 15 amfoteer ion.
5. Een verbinding volgens conclusie 2, waarin Rj een waterstofatoom en R£ een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een lage alkenylgroep, een cycloalkylgroep, enf die door amino, mono-Tof di-(lage)-alkylamino, lage acyl- ent 20 amino, carboxyl, lage alkoxycarbonyl/jf carbamoyl gesub stitueerd kan zijn, waarbij indien een cycloalkylgroep door amino of mono- of di-(lage)-alkylamino is gesubstitueerd, het stikstofatoom ervan deel uit kan maken\an de ring, of een groep met formule 2 of 2a, waarin R^, R^ en R^, die 25 al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een lage alkylgroep weergeven en m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, voorstellen en de carboxylgroep op de 2-plaats zich in vrije vorm of in beschermde vorm of in een gemakkelijk splitsbare estervorm of in de vorm van 30 een zout met een organisch of anorganisch kation bevindt.
6. Een verbinding volgens conclusie 2 waarin Rj een waterstofatoom of een methylgroep en een waterstofatoom, een lage alkylgroep, lage alkenylgroep, en* cycloalkylgroep, die door amino, mono-/of. di-(lage)-alkyl-35 amino, lage acylamino, carboxyl, lage alkoxycarbonyl en/of 8302619 -43- carbamoyl gesubstitueerd kan. zijn, waarbij indien een cycloalkylgroep door amino of mono- of di-(lage)-alkylamino is gesubstitueerd, het stikstofatoom ervan deel uit kan maken van de ring, een groep met formule , waarin 5 p = 0, I, 2 of 3 en Ry een fenylgroep of een al of niet verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring die een of een aantal heteroatomen gekozen uit 0, S en/of N weergeeft, of een groep met formule 2 of 2a, waarin R., Rc en R,, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een lage 10 alkylgroep weergeven en m en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, voorstellen en de carboxylgroep op de 2-plaats zich in vrije vorm of in een beschermde vorm of gemakkelijk splitsbare estervorm of in de vorm van een zout met een organisch of anorganisch kation bevindt.
7. Een chemotherapeutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens een der conclusies 1-6 en/of een chemotherapeutisch aanvaardbare zout-en/of amfo-teer ion-vorm daarvan desgewenst tezamen met een chemotherapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager 20 bevat.
8. Werkwijze voor het bestrijden van bacteriën, met het kenmerk, dat men aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft een doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen volgens een der conclusies 1-6 25 en/of een chemotherapeutisch aanvaardbare zout en/of amfo- teer ion.vorm daarvan toedient.
9. Verbindingen volgens een der conclusies 1-6 of een chemotherapeutisch aanvaardbare zout- of amfoteer ion.vorm daarvan voor toepassing als geneesmiddel.
10. Werkwijze voor het bereiden van een ver binding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de hydroxylgroep in een overeenkomstig 6—(I'-hydroxyethyl)-of 6-(lT-hydroxy-l'-methylethyl)-carbapenem uitwisselt tegen chloor.
11. Werkwij ze voor het bereiden van een ver- 8302619 -44- binding volgens conclusie 2 door A) een -S-E^-groep in een verbinding met formule 3 * waarin Rj en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, R0 een afsplitsbare groep en R„ een bescher- O J 5 mende groep of een fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaard bare estergroep voorstellen, in te voeren, of B) de hydroxylgroep in een verbinding met formule 4, of een voorloper daarvan, uit te wisselen tegen fluor., waarbij in formule 4 Rj, R£ en R^ de hiervoor gede- 10 finieerde betekenissen hebben, en desgewenst van een aldus verkregen verbinding de beschermende groep af te splitsen of desgewens t een aldus verkregen verbinding in een of andere, fysiologisch hydrolyseerbare, en aanvaardbare, estervorm en/ of beschermde vorm daarvan om te zetten en de aldus ver- 15 kregen verbinding in vrije vorm of in zoutvorm of in de vorm van een amfoteer ion te winnen.
12. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 20 ι/' Cf 8302619
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH453982 | 1982-07-26 | ||
CH453982 | 1982-07-26 | ||
CH565482 | 1982-09-24 | ||
CH565482 | 1982-09-24 | ||
CH764882 | 1982-12-31 | ||
CH764882 | 1982-12-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8302619A true NL8302619A (nl) | 1984-02-16 |
Family
ID=27174888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8302619A NL8302619A (nl) | 1982-07-26 | 1983-07-22 | Gefluoralkyleerde carbapenemderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4720490A (nl) |
AT (1) | AT386600B (nl) |
AU (1) | AU1724183A (nl) |
CA (1) | CA1250839A (nl) |
CH (1) | CH661729A5 (nl) |
DE (1) | DE3390137T1 (nl) |
DK (1) | DK340483A (nl) |
ES (1) | ES8506018A1 (nl) |
FI (1) | FI832619A (nl) |
FR (1) | FR2530634B1 (nl) |
GB (1) | GB2124625B (nl) |
HU (1) | HUT34029A (nl) |
IL (1) | IL69324A0 (nl) |
IT (1) | IT1194339B (nl) |
NL (1) | NL8302619A (nl) |
PT (1) | PT77094B (nl) |
SE (1) | SE462492B (nl) |
WO (1) | WO1984000547A1 (nl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4997936A (en) * | 1977-10-19 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
CH662117A5 (de) * | 1983-10-03 | 1987-09-15 | Sanraku Inc | Carbapenemderivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
US4665169A (en) * | 1985-09-11 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
DE3787815T2 (de) * | 1986-02-19 | 1994-03-24 | Sanraku Inc | Azetidinonderivate. |
US4948165A (en) * | 1988-01-26 | 1990-08-14 | Nissan Motor Company, Limited | Proportioning valve assembly for an actively controlled suspension system |
JPH09202789A (ja) * | 1995-11-20 | 1997-08-05 | Suntory Ltd | ペネム誘導体およびこれを含有する抗菌剤 |
US7932381B2 (en) * | 2005-02-15 | 2011-04-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing carbapenem derivative and intermediate crystal therefor |
CN116987278A (zh) * | 2023-08-04 | 2023-11-03 | 浙江永通新材料股份有限公司 | 一种低温可自愈合聚硅氧烷超分子弹性体及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
EP0017992A1 (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-29 | Merck & Co. Inc. | 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates |
US4235922A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
US4372965A (en) * | 1979-10-15 | 1983-02-08 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- And 2-substituted-thio-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid S-oxides |
IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
EP0037082B1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
EP0044170A1 (en) * | 1980-07-11 | 1982-01-20 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
PT73791B (en) * | 1980-10-17 | 1983-10-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
EP0060612A1 (en) * | 1981-02-04 | 1982-09-22 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives |
ES514240A0 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
-
1983
- 1983-07-19 FI FI832619A patent/FI832619A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-20 FR FR8312131A patent/FR2530634B1/fr not_active Expired
- 1983-07-22 NL NL8302619A patent/NL8302619A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-22 GB GB08319761A patent/GB2124625B/en not_active Expired
- 1983-07-23 DE DE19833390137 patent/DE3390137T1/de not_active Ceased
- 1983-07-23 AT AT0903783A patent/AT386600B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-23 CH CH1227/84A patent/CH661729A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-23 WO PCT/EP1983/000193 patent/WO1984000547A1/de active Application Filing
- 1983-07-25 PT PT77094A patent/PT77094B/pt unknown
- 1983-07-25 SE SE8304124A patent/SE462492B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-25 IL IL69324A patent/IL69324A0/xx unknown
- 1983-07-25 HU HU832614A patent/HUT34029A/hu unknown
- 1983-07-25 DK DK340483A patent/DK340483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-25 CA CA000433093A patent/CA1250839A/en not_active Expired
- 1983-07-25 AU AU17241/83A patent/AU1724183A/en not_active Abandoned
- 1983-07-26 IT IT22230/83A patent/IT1194339B/it active
- 1983-07-26 ES ES524424A patent/ES8506018A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-10-30 US US06/793,011 patent/US4720490A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES524424A0 (es) | 1985-06-16 |
AU1724183A (en) | 1984-02-02 |
IT8322230A0 (it) | 1983-07-26 |
FI832619A0 (fi) | 1983-07-19 |
IT8322230A1 (it) | 1985-01-26 |
CH661729A5 (de) | 1987-08-14 |
GB2124625A (en) | 1984-02-22 |
SE462492B (sv) | 1990-07-02 |
SE8304124D0 (sv) | 1983-07-25 |
FR2530634B1 (fr) | 1986-11-14 |
US4720490A (en) | 1988-01-19 |
PT77094B (en) | 1986-02-26 |
GB2124625B (en) | 1986-03-19 |
IT1194339B (it) | 1988-09-14 |
DK340483A (da) | 1984-01-27 |
SE8304124L (sv) | 1984-01-27 |
ATA903783A (de) | 1988-02-15 |
DK340483D0 (da) | 1983-07-25 |
IL69324A0 (en) | 1983-11-30 |
AT386600B (de) | 1988-09-12 |
ES8506018A1 (es) | 1985-06-16 |
CA1250839A (en) | 1989-03-07 |
PT77094A (en) | 1983-08-01 |
DE3390137T1 (de) | 1984-09-20 |
FI832619A (fi) | 1984-01-27 |
HUT34029A (en) | 1985-01-28 |
GB8319761D0 (en) | 1983-08-24 |
FR2530634A1 (fr) | 1984-01-27 |
WO1984000547A1 (en) | 1984-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI73219C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma och som laekemedel anvaendbara 6-substituerade 2-penem-3-karboxylsyrafoereningar. | |
US4539149A (en) | β-Lactam antibacterial agents | |
CH651047A5 (de) | 2-penem-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
FR2528847A1 (fr) | Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques | |
NL8302619A (nl) | Gefluoralkyleerde carbapenemderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
EP0114752B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
FR2542316A1 (fr) | Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires | |
CA1300604C (en) | Methoxymethyl compounds | |
FR2533568A1 (fr) | Nouveaux antibiotiques de la classe des carbapenems, et leur application pharmaceutique | |
EP0301394A1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
DE2912483A1 (de) | Beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
DE69016719T2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen. | |
EP0114750A2 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
EP0125208A1 (de) | Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
KR910009290B1 (ko) | 플루오르 알킬레이티드 카르바 펜엠 유도체의 제조방법 | |
EP0112283B1 (de) | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
FR2551441A1 (fr) | Derives de aminomethyl-2-penem, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques | |
US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
CS259892B2 (en) | Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production | |
FR2541279A1 (fr) | Derives de l'acide 1-aza-7-oxo-bicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylique | |
EP0201459A1 (de) | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
HU188983B (en) | Process for producing formamidyl-beta-lactames | |
GB2184440A (en) | Fluoralkylatedcarbapenem derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: SANRAKU INCORPORATED |
|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: MERCIAN CORPORATION |
|
BV | The patent application has lapsed |