JP3112952B2 - カルバペネム側鎖中間体の合成方法 - Google Patents
カルバペネム側鎖中間体の合成方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、カルバペネム側鎖の合成、詳細にはチオエ
ーテル結合を介しカルバペネム核に結合している、ピロ
リジン基を含む側鎖又はその部分に関する。典型的に
は、ピロリジンは側鎖の部分であり、位置２で種々の置
換基で置換されている。
ーテル結合を介しカルバペネム核に結合している、ピロ
リジン基を含む側鎖又はその部分に関する。典型的に
は、ピロリジンは側鎖の部分であり、位置２で種々の置
換基で置換されている。
従来、これらの中間体化合物は、式： を有する４−ヒドロキシプロリン誘導体から製造され
る。典型的には、このような合成スキームには、保護基
の広範な使用が必要である。
る。典型的には、このような合成スキームには、保護基
の広範な使用が必要である。
同様に、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを
式 を有するチオラクトンに変換する方法もすでに報告され
ている。しかし、このチオラクトンは、カルバペネム抗
生物質の大規模合成にとっては不適切に保護されてい
る。
式 を有するチオラクトンに変換する方法もすでに報告され
ている。しかし、このチオラクトンは、カルバペネム抗
生物質の大規模合成にとっては不適切に保護されてい
る。
欧州特許公開第551993A1号（1993年７月21日公開）
は、活性なエステル化試薬と塩基を用い、続いて硫化水
素と塩基で処理する合成法に関する。
は、活性なエステル化試薬と塩基を用い、続いて硫化水
素と塩基で処理する合成法に関する。
本発明は、活性化試薬、即ちジフェニルホスフィン酸
クロリドを用い、驚くべきことは、工業的量を合成する
場合に達成される結果を改良する、上記の他の方法に対
する改良である。
クロリドを用い、驚くべきことは、工業的量を合成する
場合に達成される結果を改良する、上記の他の方法に対
する改良である。
発明の概要 式Ｉ ［式中、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
及びアリルオキシカルボニルから選択される保護基であ
る］ を有する化合物の合成方法であって、 （ａ）式II ［式中、Ｐは上記の通りである］ を有する化合物をジフェニルホスフィン酸クロリドと反
応させて、式III: を有する化合物を製造すること、 （ｂ）化合物IIIをメタンスルホニルクロリドと反応さ
せて、式IV: を有する化合物を製造すること、及び （ｃ）化合物IVを水中のNa2Sと一緒にして、式Ｉを有す
る化合物を製造すること、 を含むことを特徴とする上記方法を記載する。
ンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
及びアリルオキシカルボニルから選択される保護基であ
る］ を有する化合物の合成方法であって、 （ａ）式II ［式中、Ｐは上記の通りである］ を有する化合物をジフェニルホスフィン酸クロリドと反
応させて、式III: を有する化合物を製造すること、 （ｂ）化合物IIIをメタンスルホニルクロリドと反応さ
せて、式IV: を有する化合物を製造すること、及び （ｃ）化合物IVを水中のNa2Sと一緒にして、式Ｉを有す
る化合物を製造すること、 を含むことを特徴とする上記方法を記載する。
本明細書に記載する方法の別の面は、 式V: ［式中、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
及びアリルオキシカルボニルから選択される保護基であ
り； R1及びR2は独立に、水素、アリール、及びヘテロアリー
ルから選択され、ここで該アリール基及びヘテロアリー
ル基は、非置換であるか、又はC1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、C1-4アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、CO2H、
CO2C1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、Ｎ（C1-4アル
キル）２、SO3H、CN、SO2NH2、SO2C1-4アルキル、アリ
ール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１
〜３個の基で置換されている］ を有する化合物の製造方法であって、 （ａ）式II: ［式中、Ｐは上記の通りである］ を有する化合物をジフェニルホスフィン酸クロリドと反
応させて、式III: を有する化合物を製造すること、 （ｂ）化合物IIIをメタンスルホニルクロリドと反応さ
せて、式IV: を有する化合物を製造すること、 （ｃ）化合物IVを水中のNa2Sと一緒にして、式Ｉ を有する化合物を製造すること、及び （ｄ）化合物ＩをNHR1R2［式中、R1及びR2は上記の通り
である］と反応させて、式Ｖを有する化合物を製造する
こと、 を含むことを特徴とする上記方法に関する。
ンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
及びアリルオキシカルボニルから選択される保護基であ
り； R1及びR2は独立に、水素、アリール、及びヘテロアリー
ルから選択され、ここで該アリール基及びヘテロアリー
ル基は、非置換であるか、又はC1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、C1-4アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、CO2H、
CO2C1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、Ｎ（C1-4アル
キル）２、SO3H、CN、SO2NH2、SO2C1-4アルキル、アリ
ール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１
〜３個の基で置換されている］ を有する化合物の製造方法であって、 （ａ）式II: ［式中、Ｐは上記の通りである］ を有する化合物をジフェニルホスフィン酸クロリドと反
応させて、式III: を有する化合物を製造すること、 （ｂ）化合物IIIをメタンスルホニルクロリドと反応さ
せて、式IV: を有する化合物を製造すること、 （ｃ）化合物IVを水中のNa2Sと一緒にして、式Ｉ を有する化合物を製造すること、及び （ｄ）化合物ＩをNHR1R2［式中、R1及びR2は上記の通り
である］と反応させて、式Ｖを有する化合物を製造する
こと、 を含むことを特徴とする上記方法に関する。
発明の詳細な説明 異なるように記載されていなければ、以下の定義を本
明細書記載の用語に適用する。
明細書記載の用語に適用する。
アルキル及び置換基のアルキル部分は、適宜、直鎖又
は分岐鎖の、１〜４個の炭素原子を含む一価炭化水素鎖
を含む。
は分岐鎖の、１〜４個の炭素原子を含む一価炭化水素鎖
を含む。
アリールは、交互（共鳴）二重結合を有する炭素原子
を含む、６〜10員の単環系及び二環系を指す。好適なア
リール基はフェニル及びナフチルである。
を含む、６〜10員の単環系及び二環系を指す。好適なア
リール基はフェニル及びナフチルである。
ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、
又はＮ）を含む、芳香族の５〜10員の単環系及び二環系
を指す。好適な窒素含有単環ヘテロアリール基は、ピリ
ジン、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、オキサゾリル、及び1,2,4−トリア
ゾリルを含む。唯一のヘテロ原子として酸素を含む好適
ヘテロアリール基はフラニルを含む。唯一のヘテロ原子
として硫黄を含む好適ヘテロアリール基はチエニルを含
む。
又はＮ）を含む、芳香族の５〜10員の単環系及び二環系
を指す。好適な窒素含有単環ヘテロアリール基は、ピリ
ジン、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、オキサゾリル、及び1,2,4−トリア
ゾリルを含む。唯一のヘテロ原子として酸素を含む好適
ヘテロアリール基はフラニルを含む。唯一のヘテロ原子
として硫黄を含む好適ヘテロアリール基はチエニルを含
む。
好適な二環ヘテロアリール基は、ベンゾチアゾリル、
ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニル、
インドリル及びイソインドリルを含む。
ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニル、
インドリル及びイソインドリルを含む。
置換される場合、アリール及びヘテロアリール基は、
以下のものからなる群から選択される１〜３個の基で置
換されうる:C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アル
キルチオ、ハロ、ヒドロキシ、CO2H、CO2C1-4アルキ
ル、NH2NHC1-4アルキル、Ｎ（C1-4アルキル）２、NHC
（Ｏ）C1-4アルキル、SO3H、CN、SO2NH2、SO2C1-4アル
キル、アリール、及びヘテロアリール。
以下のものからなる群から選択される１〜３個の基で置
換されうる:C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アル
キルチオ、ハロ、ヒドロキシ、CO2H、CO2C1-4アルキ
ル、NH2NHC1-4アルキル、Ｎ（C1-4アルキル）２、NHC
（Ｏ）C1-4アルキル、SO3H、CN、SO2NH2、SO2C1-4アル
キル、アリール、及びヘテロアリール。
必要な場合、アリール及びヘテロアリール上に場合に
よっては存在する置換基は保護形態でありうる。適切な
保護基の例は、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ
−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロロエチルオキシカルボニルベンズヒドリル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメ
チル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、2,2,2−
トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリ
メチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベン
ジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジ
ルメチル、ｔ−ブチル、及びアリルオキシカルボニルで
ある。好適なヒドロキシル保護基はトリメチルシリル及
びトリエチルシリルである。好適なカルボキシル保護基
はｐ−ニトロベンジル及びアリルである。
よっては存在する置換基は保護形態でありうる。適切な
保護基の例は、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ
−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロロエチルオキシカルボニルベンズヒドリル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメ
チル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、2,2,2−
トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリ
メチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベン
ジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジ
ルメチル、ｔ−ブチル、及びアリルオキシカルボニルで
ある。好適なヒドロキシル保護基はトリメチルシリル及
びトリエチルシリルである。好適なカルボキシル保護基
はｐ−ニトロベンジル及びアリルである。
多くの他の適切なヒドロキシル及びカルボキシル保護
基が当業界公知である。例えばGreene,T.W.ら、Protect
ive Groups in Organic Synthesis,John Wiley ＆ Son
s,Inc.,1991を参照されたい。
基が当業界公知である。例えばGreene,T.W.ら、Protect
ive Groups in Organic Synthesis,John Wiley ＆ Son
s,Inc.,1991を参照されたい。
Ｐは、プロリン窒素原子上の保護基を表す。Ｐ基は、
ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及
びアリルオキシカルボニルから選択される。最適のＰ基
は、ｔ−ブトキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル（PNZ）である。
ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及
びアリルオキシカルボニルから選択される。最適のＰ基
は、ｔ−ブトキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル（PNZ）である。
出発物質として本明細書で用いる化合物IIはＮ−保護
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである。２−
カルボキシル基は化合物ジフェニルホスフィン酸クロリ
ドを用いて活性化される。ジフェニルホスフィン酸クロ
リドは、過剰の塩基の存在下溶媒中で化合物IIと反応さ
せる。ここで有用な溶媒には、ジクロロメタン、アセト
ニトリル、トルエン、及びテトラヒドロフラン、又はそ
れらの混合物が含まれる。この反応で有用な塩基にはト
リアルキルアミンが含まれる。好適なトリアルキルアミ
ンはジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）及びトリエ
チルアミンを含む。
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである。２−
カルボキシル基は化合物ジフェニルホスフィン酸クロリ
ドを用いて活性化される。ジフェニルホスフィン酸クロ
リドは、過剰の塩基の存在下溶媒中で化合物IIと反応さ
せる。ここで有用な溶媒には、ジクロロメタン、アセト
ニトリル、トルエン、及びテトラヒドロフラン、又はそ
れらの混合物が含まれる。この反応で有用な塩基にはト
リアルキルアミンが含まれる。好適なトリアルキルアミ
ンはジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）及びトリエ
チルアミンを含む。
典型的には、ジフェニルホスフィン酸クロリドの使用
量は出発化合物とほぼ等モル量である。化合物IIとジフ
ェニルホスフィン酸クロリドの反応は、典型的には低
温、即ち約０℃〜約−40℃で行う。好ましくは、反応温
度を約−10℃に維持する。
量は出発化合物とほぼ等モル量である。化合物IIとジフ
ェニルホスフィン酸クロリドの反応は、典型的には低
温、即ち約０℃〜約−40℃で行う。好ましくは、反応温
度を約−10℃に維持する。
位置２にジフェニルホスフィニルオキシカルボニル基
を有する化合物IIIを同一容器でメタンスルホニルクロ
リド（MsCl）と反応させて、化合物IVを製造する。この
反応は、僅かにモル過剰の、ピリジン、コリジン、ルチ
ジンなどの存在下、僅かにモル過剰のMsClを用い、溶媒
中で行う。このメシル化反応は、約１〜４時間、低温、
例えば約０〜約−40℃で行いうる。好ましくは、反応温
度を約−10℃に維持する。
を有する化合物IIIを同一容器でメタンスルホニルクロ
リド（MsCl）と反応させて、化合物IVを製造する。この
反応は、僅かにモル過剰の、ピリジン、コリジン、ルチ
ジンなどの存在下、僅かにモル過剰のMsClを用い、溶媒
中で行う。このメシル化反応は、約１〜４時間、低温、
例えば約０〜約−40℃で行いうる。好ましくは、反応温
度を約−10℃に維持する。
その後、化合物IVを硫化ナトリウムと水と一緒にし、
チオラクトンＩを形成させる。本質的には、反応は約−
10℃〜ほぼ室温で行いうる。好ましくは、硫化ナトリウ
ムと水を素早く加え、外界温度で数時間反応を行わせ
る。
チオラクトンＩを形成させる。本質的には、反応は約−
10℃〜ほぼ室温で行いうる。好ましくは、硫化ナトリウ
ムと水を素早く加え、外界温度で数時間反応を行わせ
る。
化合物IVの化合物Ｉへの変換が完全に行われた後、化
合物Ｉを同一容器で、アンモニア、又は第１アミンもし
くは第２アミンと一緒にして、式Ｖを有する化合物を形
成させる。この時点で、他の溶媒、例えばイソプロパノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、トルエン、アセ
トニトリル、酢酸エチルなどを加え、化合物Ｖの結晶化
が起り易くし、その単離を容易にする。また、この段階
で、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィ
ン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィンの添加は、化合
物Ｖに対応するジスルフィドの生成を少なくするのに有
用でありうる。
合物Ｉを同一容器で、アンモニア、又は第１アミンもし
くは第２アミンと一緒にして、式Ｖを有する化合物を形
成させる。この時点で、他の溶媒、例えばイソプロパノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、トルエン、アセ
トニトリル、酢酸エチルなどを加え、化合物Ｖの結晶化
が起り易くし、その単離を容易にする。また、この段階
で、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィ
ン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィンの添加は、化合
物Ｖに対応するジスルフィドの生成を少なくするのに有
用でありうる。
大部分の第１アミン及び第２アミンHNR1R2［式中、R1
及び／又はR2は、水素、アリール、又はヘテロアリール
を表す］は、僅かに加熱すると化合物Ｉと反応する。一
般的に、反応は、ほぼ室温〜約100℃で、数分〜数時間
にわたり進行する。
及び／又はR2は、水素、アリール、又はヘテロアリール
を表す］は、僅かに加熱すると化合物Ｉと反応する。一
般的に、反応は、ほぼ室温〜約100℃で、数分〜数時間
にわたり進行する。
本明細書で記載する発明は、本質的に単一反応容器で
行うことができるので、化合物IIからの化合物Ｖの経済
的製造が可能である。
行うことができるので、化合物IIからの化合物Ｖの経済
的製造が可能である。
本発明を、以下の非限定的実施例で更に説明する。
実施例１ A. トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ジフ
ェニルホスフィニルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンの合成 乾燥THF（1.0L）中の化合物II−ａ（35.0g,151mmol）
とDIPEA（60mL,344mmol）の溶液を、−20℃で、THF（50
mL）中のジフェニルホスフィン酸クロリド（37.5g,155m
mol）の溶液と20分間かけて一緒にした。反応混合液を
−20℃で90分間攪拌し、化合物III−ａを製造した。化
合物III−ａは単離とキャラクタリゼーションを行うこ
とができ、又は単離せずに次の段階で使用できる。
ェニルホスフィニルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンの合成 乾燥THF（1.0L）中の化合物II−ａ（35.0g,151mmol）
とDIPEA（60mL,344mmol）の溶液を、−20℃で、THF（50
mL）中のジフェニルホスフィン酸クロリド（37.5g,155m
mol）の溶液と20分間かけて一緒にした。反応混合液を
−20℃で90分間攪拌し、化合物III−ａを製造した。化
合物III−ａは単離とキャラクタリゼーションを行うこ
とができ、又は単離せずに次の段階で使用できる。
B. トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ジフ
ェニルホスフィニルオキシカルボニル−４−メタンスル
ホニルオキシ−Ｌ−プロリンの合成 単離とキャラクタリゼーション無しに、工程Ａからの
反応混合液を−20℃で90分間攪拌した後、ピリジン（1
3.0mL,161mmol）を加え、続いてTHF（50mL）中のメタン
スルホニルクロリド（19.8g,171mmol）の溶液を15分か
けて加えた。反応混合液を20℃で２時間攪拌し、その後
30分間−５℃に温め、化合物VI−ａを製造した。メタン
スルホニル置換化合物は単離とキャラクタリゼーション
を行うことができ、又は単離とキャラクタリゼーション
無しに次の反応で使用できる。
ェニルホスフィニルオキシカルボニル−４−メタンスル
ホニルオキシ−Ｌ−プロリンの合成 単離とキャラクタリゼーション無しに、工程Ａからの
反応混合液を−20℃で90分間攪拌した後、ピリジン（1
3.0mL,161mmol）を加え、続いてTHF（50mL）中のメタン
スルホニルクロリド（19.8g,171mmol）の溶液を15分か
けて加えた。反応混合液を20℃で２時間攪拌し、その後
30分間−５℃に温め、化合物VI−ａを製造した。メタン
スルホニル置換化合物は単離とキャラクタリゼーション
を行うことができ、又は単離とキャラクタリゼーション
無しに次の反応で使用できる。
C. Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−チア−５−アザ
ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オンの合成 工程Ｂからの反応液を−５℃に温めた後、H2O（60m
L）中のNa2S・H2O（45.0g,187mmol）の溶液を一度で加
え、二相反応混合液を得た。二相混合液を室温に温め、
６時間攪拌した。次に、得られた懸濁液をトルエンと水
に分配した。
ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オンの合成 工程Ｂからの反応液を−５℃に温めた後、H2O（60m
L）中のNa2S・H2O（45.0g,187mmol）の溶液を一度で加
え、二相反応混合液を得た。二相混合液を室温に温め、
６時間攪拌した。次に、得られた懸濁液をトルエンと水
に分配した。
有機層を、HCl（2.0M）、NaHCO3（1.0M）、及びブラ
インで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮し、油状残渣
を得た。油状残渣のエーテル／酢酸エチルからの結晶化
により、標記化合物（29.4g,88mmol）を得た。
インで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮し、油状残渣
を得た。油状残渣のエーテル／酢酸エチルからの結晶化
により、標記化合物（29.4g,88mmol）を得た。
融点91℃；［α］Ｄ＝−88.0℃（ｃ＝1.01;CHCl3）。1 H−NMR（CD2Cl2,−20℃;400MHz）δ1.42（s,3H）,2.07
（dt,J2.5,J11.3,1H）,2.13（m,J11.3,1H）,3.48及び3.
53（m,J1.1,J10.2,1H）,3.74（m,J2.8,J10.1,1H）,4.11
（m,1H）,4.42及び4.53（m,J0.9,1H）;13C−NMR（CD2Cl
2,−20℃;100MHz）δ29.9/30.0（ｑ）,43.3/43.9
（ｌ）,49.9/50.6（ｄ）,54.3/54.7（ｔ）,65.3/66.1
（ｄ）,82.5/82.6（ｓ）,155.5/155.7（ｓ）,201.1/20
1.6（ｓ）。
（dt,J2.5,J11.3,1H）,2.13（m,J11.3,1H）,3.48及び3.
53（m,J1.1,J10.2,1H）,3.74（m,J2.8,J10.1,1H）,4.11
（m,1H）,4.42及び4.53（m,J0.9,1H）;13C−NMR（CD2Cl
2,−20℃;100MHz）δ29.9/30.0（ｑ）,43.3/43.9
（ｌ）,49.9/50.6（ｄ）,54.3/54.7（ｔ）,65.3/66.1
（ｄ）,82.5/82.6（ｓ）,155.5/155.7（ｓ）,201.1/20
1.6（ｓ）。
実施例２ 実施例１からのチオラクトンＩ−ａを単離せずに、以
下の第１欄に示すアミンと一緒にして、以下の第２欄に
示すシスＮ−保護４−チオール置換プロリン誘導体を製
造できる。
下の第１欄に示すアミンと一緒にして、以下の第２欄に
示すシスＮ−保護４−チオール置換プロリン誘導体を製
造できる。
実施例３ 実施例１、工程Ａに記載の方法を用い、第１欄の化合
物をジフェニルホスフィン酸クロリドと反応させて、第
２欄の化合物を製造する。
物をジフェニルホスフィン酸クロリドと反応させて、第
２欄の化合物を製造する。
実施例４ 実施例１、工程Ｂに記載の方法を用い、第１欄の化合
物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、第２欄の
化合物を製造する。
物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、第２欄の
化合物を製造する。
実施例５ 実施例１、工程Ｃに記載の方法を用い、第１欄の化合
物を水中のNa2Sと反応させて、第２欄の化合物を製造す
る。
物を水中のNa2Sと反応させて、第２欄の化合物を製造す
る。
実施例６ 実施例２に記載の方法を用い、第１欄の化合物を第２
欄のアミンと反応させて、第３欄の化合物を製造する。
欄のアミンと反応させて、第３欄の化合物を製造する。
ある特定の具体例を実施例で詳細に記載したが、本発
明の範囲内で多数の別の具体例が存在する。
明の範囲内で多数の別の具体例が存在する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 495/08 C07D 207/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】式I: ［式中、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
及びアリルオキシカルボニルから選択される保護基であ
る］ を有する化合物の合成方法であって、 （ａ）式II ［式中、Ｐは上記の通りである］ を有する化合物をジフェニルホスフィン酸クロリドと反
応させて、式III: を有する化合物を製造すること、 （ｂ）化合物IIIをメタンスルホニルクロリドと反応さ
せて、式IV: を有する化合物を製造すること、及び （ｃ）化合物IVを水中のNa2Sと一緒にして、式Ｉを有す
る化合物を製造すること、 を含むことを特徴とする上記方法。 - 【請求項２】式V: ［式中、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
及びアリルオキシカルボニルから選択される保護基であ
り； R1及びR2は独立に、水素、アリール、及びヘテロアリー
ルから選択され、ここで該アリール基及びヘテロアリー
ル基は、非置換であるか、又はC1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、C1-4アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、CO2H、
CO2C1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、Ｎ（C1-4アル
キル）２、SO3H、CN、SO2NH2、SO2C1-4アルキル、アリ
ール、及びヘテロアリールからなる群から選択される１
〜３個の基で置換されている］ を有する化合物の製造方法であって、 （ａ）式II: ［式中、Ｐは上記の通りである］ を有する化合物をジフェニルホスフィン酸クロリドと反
応させて、式III: を有する化合物を製造すること、 （ｂ）化合物IIIをメタンスルホニルクロリドと反応さ
せて、式IV: を有する化合物を製造すること、 （ｃ）化合物IVを水中のNa2Sと一緒にして、式Ｉ を有する化合物を製造すること、及び （ｄ）化合物ＩをNHR1R2［式中、R1及びR2は上記の通り
である］と反応させて、式Ｖを有する化合物を製造する
こと、 を含むことを特徴とする上記方法。 - 【請求項３】化合物IIを、塩基の存在下にジフェニルホ
スフィン酸クロリドと反応させることを特徴とする請求
項１に記載の方法。 - 【請求項４】塩基がトリアルキルアミンであることを特
徴とする請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】トリアルキルアミンが、ジイソプロピルエ
チルアミン及びトリエチルアミンからなる群から選択さ
れることを特徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】化合物IIIを、塩基の存在下にメタンスル
ホニルクロリドと反応させて、式IVを有する化合物を製
造することを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】塩基が、ピリジン、コリジン、及びルチジ
ンからなる群から選択されることを特徴とする請求項６
に記載の方法。 - 【請求項８】水中のNa2Sを、温度約−10℃〜ほぼ室温で
化合物IVと反応させて、式Ｉを有する化合物を製造する
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】Ｐが、ｔ−ブトキシカルボニル又はｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルを表すことを特徴とする
請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】化合物IIを、塩基の存在下にジフェニル
ホスフィン酸クロリドと反応させることを特徴とする請
求項２に記載の方法。 - 【請求項１１】塩基がトリアルキルアミンであることを
特徴とする請求項10に記載の方法。 - 【請求項１２】トリアルキルアミンが、ジイソプロピル
エチルアミン及びトリエチルアミンからなる群から選択
されることを特徴とする請求項11に記載の方法。 - 【請求項１３】化合物IIIを、塩基の存在下にメタンス
ルホニルクロリドと反応させて、式IVを有する化合物を
製造することを特徴とする請求項２に記載の方法。 - 【請求項１４】塩基が、ピリジン、コリジン、及びルチ
ジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項
13に記載の方法。 - 【請求項１５】水中のNa2Sを、温度約−10℃〜ほぼ室温
で化合物IVと反応させて、式Ｉを有する化合物を製造す
ることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項１６】Ｐが、ｔ−ブトキシカルボニル又はｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルを表すことを特徴とす
る請求項２に記載の方法。 - 【請求項１７】NHR1R2が、 からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に
記載の方法。
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