KR870000524B1 - 2-디옥사시클로알킬티오 페넴유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

2-디옥사시클로알킬티오 페넴유도체의 제조방법

본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(I)의 2-디옥사시클로알킬티오-2-페넴-3-카복실산 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은

[여기에서,

A는 카보닐, 메틸렌 또는 티오카보닐이고

B는 탄소수 2내지 5의 알킬렌이고

alk는 탄소수 1내지 6의 알킬렌이고

n은 0 또는 1이다〕이고,

R₁은 수소이거나 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르 형성 그룹이다.

본 발명은 2-아제티딘온(베타락탐)환을 갖는 항균제에 관한 것이다. 화학적으로, 본 발명의 항균제는 6-알파-1-하이드록시에틸-2-치환된-2-페넴-3-카복실산 화합물이다.

특정한 2-치환된-2-페넴-3-카복실산화합물은 이전에 발표되었으나 바람직한 치료적 항균특성을 가진 신규화합물의 필요성이 계속 요구되고 있다.

본 발명의 범위내에는 다음 일반식(Ⅱ) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.

상기식에서,

R 및 R₁은 일반식(I) 화합물의 정의와 같다.

R₁이 수소, B가 에틸렌 A가 메틸렌, n이 1인 일반식(I) 또는 (Ⅱ) 화합물이 바람직하며 R이 1,3-디옥사시클로펜트-4-일메틸 또는 1,3-디옥사시클로펜트-2-일메틸인 경우 특히 바람직하다.

R₁이 수소, B가 에틸렌, A가 카보닐, n이 1이고 alk가 메틸렌인 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물도 역시 바람직하며 R이 2-옥소-1,3-디옥사시클로펜트-4-일메틸인 경우 특히 바람직하다.

R₁이 수소, B가 프로필렌, A가 메틸렌이고 n이 0인 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물 또는 바람직하며 R이 1,3-디옥사시클로헥스-5-일인 경우 특히 바람직하다.

또한 R₁이 수소, B가 프로필렌, A가 카보닐이고 n이 0인 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)화합물이 바람직하며 R이 2-옥소-1,3-디옥사시클로헥스-5-일 경우 특히 바람직하다.

본 발명에는 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물이 포함되며 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물의 항균적 유효량을 투여함을 특징으로 하여 포유류의 세균성 감염증을 치료하는 방법도 포함된다.

일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물은 항균제로 유용하며, 다음 일반식(Ⅲ)의 비시클릭 핵을 함유하는 유도체이다.

본 명세서에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 핵을 "2-페넴"이라 명명하며 상기와 같이 환상원자에 번호를 붙인다. 환상 탄소원자 6에 결합된 탄소원자의 번호는 8이다. 또한 본 명세서에 있어서 약자 "PNB"는 P-니트로벤질 그룹니다.

일반식(I) 화합물에서 다리목 탄소원자 5상의 수소 및 탄소 6상의 잔류 수소간은 시스 또는 트란스일수 있다. 본 발명은 두 이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물도 포함한다. 트란스 이성체가 통상적으로 약제학적 적용에 바람직하며 시스 이성체는 쉽게 트란스-이성체로 전환될 수 있다.

통상적으로 5번 탄소는 프레로그-인골드(Prelog-Ingold) R, S 입체화학적 명명법을 따른 R의 절대배위를 갖는다. 따라서, 예를 들어 R이 1,3-디옥사시클로헥스-5-일이고 R₁이 수소인 일반식(Ⅱ) 화합물은 (5R, 6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(1,3-디옥사시클로헥스-5-일)티오-3-카복실-2-페넴으로 명명된다.

주지될 수 있는 바와 같이, 신규화합물의 여러가지 광학적 활성 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 광학적 활성 이성체 및 이의 혼합물도 포함한다.

본 발명은 2-위치에서 일반식 R-S-잔기로 치환된 페넴에 관한 것이다.

본 발명은 3-카복실 그룹이, 생체내에서 가수분해될 수 있는 무독성 에스테르 그룹으로 에스테르화된 페넴을 포함한다. 이러한 에스테르는 포유류의 혈액 또는 조직내에서 쉽게 분해되어 상응하는 페넴-3-카복실산을 방출한다. 그러한 가수분해 용이한 에스테르-형성잔기의 대표적인 예로는 탄소수 3내지 8의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 태지 10의 1-(N-[알콕시카보닐]아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 탄소수 4 내지 12의 카복실알킬카보닐 옥시메틸 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸이 있다.

R₁이 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 형성하는 그룹인 일반식(I) 또는 (Ⅱ) 화합물을 제조하려면 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)의 산(R₁이 수소이다)을 염기와 반응시켜 상응하는 음이온을 형성시킨다. 적절한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 테트라-알킬암모늄 등이다. 음이온은 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 수용액, 예를들어 테트라하이드로푸란 및 중탄산나트륨 또는 테트라부틸-암모늄 수산화물을 함유하는 수용액을 동결건조시켜 제조할 수 있다.

생성된 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 음이온을 아세톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 반응-불활성 용매 중약 20 내지 약 50℃, 바람직하게는 25℃에서 R₁의 상응하는 염화물 또는 브롬화물과 반응시킨다.

일반식(Ⅱ) 화합물을 도식 A 내지 C에 따라 합성할 수 있다.

도식 A에 기술한 바와 같이, 일반식(Ⅱ) 화합물은 공지된 일반식(Ⅳ)의 디브로모 페남으로부터 하기 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다 [참조 : Yoshida 등의 방법, Chem, Pharm. Bull. 29, 2899-2909 (1981)]디브로모 페남(Ⅳ)을 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 톨루엔, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성용매 중에서 약-90 내지 -40℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도로 ±-부틸마그네슘 클로라이드와 교환 반응시킨다. 다른 유기금속 시약을 사용할 수 도 있다. 생성된 반응혼합물을 등일반응계에서 적절한 알데하이드(예 : 1-하이드록시에틸 유도체의 경우 알데하이드)로 처리한다. 알데하이드는 약 -80 내지 -60℃에서, 아세트알데히드일 경우 바람직하게는 약 -78℃에서 가한다.

생성된 브로모 히드록시 페남(V)를 수소화하여 6-브로모치환기를 제거한다. 적절한 수소화 촉매는 팔라듐과 같은 귀금속 촉매이다. 반응을 1:1 메탄올-물 또는 1:1 테트라하이드로푸탄-물과 같은 양자성용매 중, 바람직하게는 1:1 메탄올-물중에서 약 1 내지 4기압, 바람직하게는 4기압 및 약 0 내지 30℃, 바람직하게는 25℃에서 수행시킨다.

생성된 일반식(Ⅳ)의 알콜은 다음 일반식의 트리알킬할로실란으로 보호될 수 있다.

상기식에서, R₉는 각기 탄소수 1 내지 6의 알킬이고

Q는 클로로, 브로모 또는 요도이다.

N,N-디메틸포름 아미드와 같은 극성, 비양자성 용매중, 이미다졸과 같은 아민 양자 수용체 존재하 약 5 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 디메틸 -±-부틸클로로실란은 일반식(Ⅶ)과 같은 트리알킬실릴 하이드록실 보호그룹을 형성한다.

일반식(Ⅷ)을 아세트산중, 약 90℃의 온도에서 수온 아세테이트로 처리하여 올레핀(Ⅷ)을 수득한다.

목적하는 아제티딘은 (Ⅸ)을 수득하려면, 올레핀(Ⅷ)을 디클로로메탄과 같은 반응-불활성용매중에서 약 -80 내지 -40, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 오존으로 처리한다.

도식 B에 기술한 바와 같이, 일반식(Ⅸ) 화합물을 일반식 M+R₁₀-S-C(S)-S-[여기서, R₁₀이 탄소수 1 내지 4의 알킬(바람직하게는 에틸)이고 M이 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속이다]의 트리티오카보네이트 염으로 처리하여 일반식(Ⅹ) 화합물을 수득한다. 이 (Ⅸ)에서 (Ⅹ)으로의 전환반응은 반응불활성인 유기용매, 물 또능 이의 혼합물, 바람직하게는 물 및 디클로로메탄의 혼합물중에서 약 0 내지 35℃, 바람직하게는 약 25℃로 수행한다.

일반식(Ⅹ) 화합물을, 각 알킬이 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 3급 알킬아민(예, 에틸디이소프로필아민) 존재하에서 P-니트로벤진 클로로-옥살레이트로 축합시켜 일반식(XI) 화합물을 수득한다. 이 축합반응은 반응-불활성 용매, 바람직 하게는 디클로로메탄 중에서 약 5 내지 25℃, 바람직하게는 약 10℃의 온도에서 수행한다.

생성된 일반식(XI) 화합물은, 트리클로로메탄과 같은 반응-불활성용매 내에서 약 40 내지 80℃, 바람직하게는 약 60℃의 온도로, 알킬이 탄소수 1내지 4인 트리알킬 포스파이트(예, 트리에틸포스스파이트)를 사용하여 폐환시켜 일반식(XⅡ)의 페넴을 수독한다.

화합물(XⅡ)의 티오그룹은 디클로로메탄과 같은 반응 불활성 용매 중에서 약 -10 내지 -30℃, 바람직하게는 -20℃의 온도에서 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용하여 상용하는 설폭사이드(XⅢ)로 산화시킨다.

설폭사이드(XⅢ)은 에탄올 또는 아세토니트릴과 같은 극성유기용매 중, 약 -50 -10℃ 내지 바람직하게는 약 -35℃의 온도에서 설폭사이드(XⅢ)과 반응하는 나트륨 또는 칼륨염을 사용하여 일반식 R-S-의 머캅타이드로 치환시킨다.

일반식 R-SH의 출발 머캅탄 또는 일반식 R-S-C(O)CH₃의 출발 티오 아세테이트는 대부분 공지되어 있으나 공지되어 있지 않은 화합물은 그 분야에 공지된 유사한 방법으로 제조할 수 있다 [참조 : J.L. Wardell, Preparation of Thiols, in The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, editor John Wiley & Soms, London, 1974, Chapter 4]. 알콜 및 적합한 디올산 존재하에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 알콜올 티올 및 티올에스테르로 전환시키는 방법은 하기 문헌을 참조하라 [참조 : Volante, Tetrabedrom Letters, 22, 3119-3122(1981)]

바람직하게는 일반식(XⅣ) 화합물의 트리알킬 실릴 그룹을 제거한 후 가수소분해시켜 산 보호그룹(PNS)을 제거하여 일반식(XV) 화합물을 수득한다. 트리알킬실릴 그룹은 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매 중에서 약 15 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃에서 테트리알킬암모늄 플루오라이드로 제거한다.

일반식(XV) 화합물의 일반식(Ⅱ) 화합물로의 전환은 통상적인 가수소분해반응을 사용하여 수행하며 이러한 형태의 전환반응의 통상방법으로 행한다.

따라서, 일반식(XV) 화합물용액을 귀금속 가수소분해촉매 [예, 팔라듐/탄산칼슘 또는 팔라듐/셀라이트(규조토)촉매]의 촉매량 존재하, 수소대기 또는 질소 혹은 아르곤과 같은 불활성 희석제와 혼합한 수소대기하에서 교반하거나 진탕한다. 이러한 가수소분해에 통상적으로 사용되는 용매는 저급알칸올(예, 메탄올), 에테르(예, 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 저분자량에스테르(예, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트), 물, 이들 용매의 혼합물이다. 그러나 출발물질이 pH 약 7 내지 8에서 수성 에테르(예, 수성 테트라하이드로푸란)와 같이 용해되는 조건을 선택하는 것이 일반적이다.

가수소화는 통상적으로 실은 및 약 0.5 내지 약 5kg/cm²의 압력에서 수행한다. 촉매는 통상적으로 출발물질의 약 10%(중량비) 내지 출발물질과 동량(중량비)으로 존재하나 과량 사용할 수도 있다. 통상적으로 일반식(Ⅱ) 화합물을 간단히 여과로써 희수한 다음 진공하에서 용매를 제거하고 약 1시간 후 반응을 수행시킨다. 팔라듐/탄산 칼슘을 촉매제로 사용할 경우, 생성물은 칼슘 염으로서 분리되고 팔라듐/셀라이트를 사용할 경우 생성물은 나트륨염으로 분리된다.

일반식(I) 또는 (Ⅱ) 화합물은 베타-락탐화합물에 사용하는 통상적인 방법으로 정제할 수 있다. 예를들어, 일반식(I) 화합물은 세파덱스상 겔 여과 또는 재결정화로써 정제할 수 있다.

또 다른 합성방법을 도식 C에 기술한다. 일반식(Ⅳ)의 아제티딘을 전술한 X제조방법을 사용하여 일반식 M⁺R-S-C(S)-S^-의 트리티오카보네이트와 반응시킨다.

생성된 트리티오카보네이트(XVA)를 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 바람직하게는 벤젠과 같은 비양자성용매 중, 약 25 내지 110℃ 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 (P-니트로벤질옥시카보닐) (디하이드록시) 메탄으로 처리하여 일반식(XⅥ)의 알콜을 수득한다.

상응하는 염화물(XⅦ)은 알콜(XⅥ)을 산수용체로 작용하는 간섭아민(예. 2,9-루티딘) 존재하, 반응-불활성 유기용매(예. 디클로로메탄) 중, 약 -10 내지 75℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 티오닐클로라이드로 처리하여 제조한다.

염화물(XⅦ)을 2,6-루티딘과 같은 3급아민존재하, 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매중, 약 25℃의 온도에서 트리페닐포스핀과 같은 트리아틸포스핀과 반응시켜 일반식(XⅣ) 화합물을 수득하고 이를 톨루엔과 같은 방향족 용매에서 환류시키는 방법으로 환화시켜 일반식(XⅣ)의 페넴을 수득한다.

일반식 M+P-S-(C=S)-S-의 트리티오카보네이트염은 적절한 일반식 R-SH의 머캅탄으로부터 제조하거나 일반식 RSC(O)CH₃의 티오아세테이트를 알칼리 금속 알콕사이드, 이어서 이황화탄소로 처리하여 제조한다.

전술한 요시다(Yoshida)등의 방법을 사용하여 페넴의 탄소 6에서의 입체화학 및 탄소 6에 결합된 하이드록시에틸 그룹은 일반식(Ⅱ)에서와 같다. 도식 B 또는 C를 사용한 폐환 생성물의 주요 입체화학은 페넴 환 위치 5의 수소가 탄소 6번상의수소에 대해 트란스이고 알파 배위인 것이다. 또는 입체화학이

하이드록시에틸일 수 있다.

일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물은 산성이며 염기성 제제와 염을 형성한다. 이 염은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 염은 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질 중에서 산성 및 염기성 성분을 통상적으로 화학양론적 비율로 접촉시키는 것과 같은 표준 방법으로 제조할 수 있다. 이들 염은 필요에 따라 여과하거나, 비용매로 침전시킨 후 여과하거나, 용매를 증발시키거나 수용액인 경우 동결건조시켜 회수한다. 염 형성에 사용되는 적절한 염기는 유기 및 무기, 염기 둘다이며 암모니아, 유기아민, 알칼리 금속수산화물, 탄산염, 중탄산염, 수소화물, 알콕사이드 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 수소화물, 알콕사이드이다. 이들 염기의 대표적인 예는 n- 프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 시클로헥실아민, 벤질아민 및 옥틸아민과 같은 1급아민 ; 디에틸아민, 모르폴린, 피를리딘 및 피페리딘과 같은 2급아민 ; 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸모프폴린 및 1,5-디아자비시클로(4,3,0]논-5-엔과 같은 3급아민 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화바륨과 같은 수산화물 ; 수소화칼슘, 수소화나트륨과 같은 수소화물 ; 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 탄산염 ; 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 중탄산염 ; 및 2-에틸헥사노에이트와 같은 장-쇄 지방산의 알칼리금속염이다.

바람직한 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물의 염은 나트륨, 칼륨 및 칼슘염이다.

약학적으로 허용되는 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)의 염은 통용시 바람직하지 못한 부작용이 없는 염이며 예를 들면 이들의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이다.

일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물 및 이들 염의 시험관내 활성은 여러 미생물에 대한 최소억제농도(MIC's, mcg/㎖)를 측정하여 입증할 수 있다. 하기의 방법은 항생제 감응시험에 관한 국제공동연구에 의해 추천된 방법(참조 : Friccson 및 Sberris, Acta. Pathologica et Micriobiologia Scandinav, Supp. 217, Section B:64-68 [1971])이며 접종복제기로 뇌심장침출(BHI) 한천을 사용한다. 일야, 증식튜브를 표준접종물로 사용하기 위해 100배 희석한다. (약 0.002㎖ 중에 20,000 내지 10,000개의 세포가 한천표면에 착상된다 ; BHI 한천 20㎖/접시) 시험약물의 초기농도가 200mcg/㎖인 12개의 시험화합물의 2배 희석액을 사용한다. 37℃에서 18시간 후 플레이트를 판독할 때 단일 콜로니는 무시한다. 시험균의 감응성(MIC)은 육안으로 판단하여 증식을 완전히 억제시킬 수 있는 화합물의 최소농도이다.

일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염은 인체를 포함한 포유류의 세균 감염증, 예를 들어 스타필로코커스 아우레우스(Stapbylococcus aureus)의 균주에 의한 감염증을 퇴치하는데 적절하다.

본 발명에 따르는 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 경구 또는 비경구, 즉 근육내, 피하, 복강내 또는 정맥내 투여할 수 있다. 활성성분 대담체의 비는 활성성분의 화학적 성질, 용해도 및 안정성 뿐 아니라 예정량에 따라 좌우된다. 페넴화합물에 대한 약학적으로 허용되는 담체의 비는 통상 약 1:10 내지 4:1의 범위이다. 경구투여용으로, 본 발명의 화합물을 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로키제, 산제, 시럽제, 엘릭서제, 수성액제 및 헌탁제 등과 같은 형태로 사용할 수 있다. 정제의 경우에 있어서, 사용할 수 있는 담체에는 락토오즈, 나트륨시트레이트 및 인산염이 포함된다. 전분과 같은 붕해제 및 마그네슘스테아레이트, 나트륨라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 정제에 통상 사용된다. 캅셀제에 유용한 희석제에는 락토오즈 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜이 포함된다. 경구용으로 수성헌탁제가 필요한 경우, 활성성분을 유화제 및 헌탁화제와 혼합한다. 감미제 및/또는 향미제도 가할 수 있다. 비경구투여의 경우, 활성성분의 멸균용액을 제조하여 용액의 pH를 적절히 조정하고 완충시킨다. 정맥내 투여용의 경우에는 용질의 총농도를 조절하여 동장성 제제로 만들어야 한다.

환자에게 투여할 적량은 의사가 결정한 것이며 이는 환자 개개인의 연령, 체중 및 반응뿐 아니라, 증세의 성질이나 중증도에 따라 변화시킬 수 있다. 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 통상 1일 체중 kg당 약 10 내지 약 200mg을 경구투여하며, 비경구 투여의 경우에는 1일 체중 kg당 약 10 내지 400mg을 투여한다. 어떤 경우에는 이들 용량을 초과하여 투여할 수도 있다.

다음 실시예 및 제조실시예는 추가로 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 적외선(IR) 스펙트럼은 브롬화칼륨원판(KBr 원판), 누졸 멀(Nujol mull)로서 또는 클로로포름(CHCl₃), 메틸렌클로라이드(CH₂Cl₂) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 용액으로서 측정되며, 특유흡수밴드는 미크론 또는 파장수(cm^-1)로 나타낸다. 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 듀테로클로로포름(CDCl₃) 또는 퍼듀테로워터(D₂O) 또는 퍼듀테로디메틸설폭사이드(DMSO-d₆) 또는 이들의 혼합물 중의 용액에 대해 측정하여, 피크위치를 테트라메틸실란으로부터 백만다운필드(downfild)로 표시한다. 피크형에 대해 다음 약자를 사용한다 : S, 단일선;d, 이중선;t, 삼중선;q, 사중선;m, 다중선;b, 브로드;w, 미약;c, 복합선. 약자"SS" 및 "SSS"는 부분입체 이성체가 존재하기 때문에 특정양자가 2 또는 3개의 단일선으로 나타나는 것을 표시한다. 실시예 및 제조실시예 전반에 걸쳐, 약자 "PNB"는 P-니트로벤질 그룹을 나타낸다.

[실시예 1]

니트륨(

-6-[(

)-1-히드록시에틸]-2-(1,3-디옥사시클로헥스-5-일) 티오-2-페넴-3-카복실레이트

증류수 8㎖ 및 테트라하이드로푸란 8㎖ 중의 10% 팔라듐/규조토 41mg 현탁액의 pH를 0.02M 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 약 7.5로 조정한다. 테트라하이드로푸란 4㎖ 및 증류수 4㎖ 중의 P-니트로벤질(

)-6-[(

)-1-히드록시에틸]-2-(1,3-디옥사시클로헥스-5-일) 티오-2-페넴-3-카복실레이트 41mg 용액을 가하고 생성된 혼합물을 수소 55p, s, i에서 75분간 수소화시키고 10% 팔라듐/규조토를 반응 혼합물에 가한 다음 현탁액의 pH를 0.02M 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 약 7.0으로 조정한다. 혼합물을 수소 55p, s, i에서 75분간 수소화한 다음 여과시켜 촉매를 제거하고 여과액을 진공 중에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 생성된 수용액의 pH를 7.0으로 조정하고 에틸아세테이트 20㎖씩으로 2회 추출한다. 수상을 동결 건조하여 비결정성 고체인 표제 생성물 30mg(수율 96%)을 수득한다. 표제화합물의 IR 스펙트럼(누졸 멀 : Nujol mull)은 5.67미크론이다.

과정을 반복하여 표제화합물을 수율 85%로 수득한다. 스펙트럼 데이타는 다음과 같다.

NMR(D₂O, 250MH₂) : 1.29[3H,d,J=6.5Hz] ; 3.57[1H,m] ; 3.90[2H,m] ; 3.92[1H,dd,J=6.0,1.4Hz] ; 4.24[1H,qd,J=6.5,6.0Hz] ; 4.29[2H,m] ; 4.86q 4.94[2H, 둘다 d,j_AB=6.5Hz] ; 및 5.68[1H,d,J=1.4Hz] ppm. IR(KBr 원판) : 3040(b), 2966(b), 2846(w), 1770(s), 1593, 1378, 1295, 1169, 1136, 1053, 1020 및 924cm^-1. UV(H₂O) (괄호안은 흡광상수) : 254(4470) 및 320(5240)나노메터, [d]_D(H₂O : +139.0

[실시예 2]

일반식(XV) 화합물을 사용하고 실시예 1 방법을 행하여 상응하는 일반식(Ⅱ) 화합물을 나트륨 염으로 수득하는데 이의 R기 및 적외선 스펙트럼 특성을 표 1에 기술하였다. 괄호 안의 매질이다.

[표 1]

[제조실시예 A]

P-니트로벤질(

)-6-[(

)-1-히드록시에틸-2-(1,3-디옥사시클로-헥스-5-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트

무수 테트라하이드로푸란 4ml중의 P-니트로벤질(

)-6-[(

)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(1,3-디옥사시클로헥스-5-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트 70mg(0.12밀리몰) 용액에 테트라하이드로푸탄 중의 아세트산 0.07ml(1.2밀리몰) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 0.36ml(0.36밀리몰)을 가한다. 질소하실온에서 40시간 교반한 후 에틸아세테이트를 가하고 생성된 용액을 포화중탄산 나트륨수용액 25ml, 물 25ml 및 포화염화나트륨 수용액 25ml로 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시킨다. 조생성물(70mg)을 2:1 클로로포름-에틸아세테이트로 응출하면서 실리카겔(35g)상에서 크로마토그래피하여 표제화합물 46mg(수율 82%)을 수득한다.

표제화합물의 디클로로메탄 용액의 IR 스펙트럼은 5.58, 5.91 및 6.58미크론이다. 표제화합물의 퍼듀테로디메틸설폭사이드 용액의 250MHz, NMR스펙트럼은 1.17(d,3H) ; 3.54(m,1H) ; 3.76 내지 3.95(c,3H) ;402(m,1H) ; 4.2(m,2H) ; 4.82(q,2H) ; 5.25(d,1H) ; 5.38(q,2H) ; 5.78(d,1H) ; 7.7(d,2H) ; 및 8.25(d,2H)ppm에서 피크를 나타낸다.

과정을 반복하여 표제화합물을 94% 수율로 수득한다. 융점 : 214 내지 215℃(테트라하이드로푸탄으로부터). 스펙트럼 데이타는 다음과 같다.

NMR(DMSO-d₆, 250MHz) : 1.17[3H,d,J=6.Hz ; 3.53[1H,m] ; 3.82[2H,m] ; 3.90 1H,dd,J=6,1Hz] ; 4.01[1H,m] ; 4.20[2H,m ; 4.79 & 4.83[2H, 둘다 d,j_AB=6Hz ; 5.26[1H,d,J=Hz] ; 5.31 & 5.45[2H, 둘다 d,j_AB=14Hz] ; 5.78[1H,d,J=1Hz] ; 7.69[2H,d,J=9Hz] ; 및 8.24[2H,d,J=9Hz]ppm. IR(KBr원판) : 3452,2965,2851(w), 1776(s), 1693(s), 1609(w), 1520, 1502, 1376, 1220, 1194, 1176, 1135, 1119, 1047 및 1023cm^-1

[제조실시예 B]

일반식(XⅣ) 화합물을 사용하고 제조실시예 방법 A를 행하여 상응하는 일반식(XV) 화합물을 수득하고 이의 R기, 수율 및 스펙트럼특성을 표 2에 기술하였다.

[표 2]

[제조실시예 C]

P-니트로벤질(

)-6-[(

)-1-

-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(1,3-디옥사시클로헥스-5-일)티오-2-페넴-3-카복실레이트

나트륨메톡사이드(27mg, 0.5밀리몰)를 질소하에서 -35℃로 냉각시킨 무수에탄올 5ml 중의 1,3-디옥사시클로헥스-5-일티오아세테이트(81mg, 0.5밀리몰) 용액에 가한다. -35℃에서 45분 후, -50℃로 냉각시켜 둔 테트라하이드로푸란 5ml 중의 조 P-니트로벤질(

)-6-[(

)-1-

-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트 300mg(약 0.5밀리몰) 용액을 가한다. 생성된 용액을 -35℃에서 60분간 교반한 다음 아세트산 0.029ml(약 0.5밀리몰)을 가하고 용액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 50ml에 용해시키고 생성된 용액을 순서대로 포화중탄산나트륨수용액 25ml, 물 25ml, 포화염화나트륨 수용액 25ml로 세척한다. 에틸아세테이트층을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔(100g)상에서 조생성물(360mg)을 크로마토그래피하여 표제화합물 70mg(수율 24%)을 점성의 고무질로 수득한다.

디클로로메탄용액 중의 표제화합물의 IR 스펙트럼은 5.59, 5.9 및 6.57미크론이다. 듀테로클로로포름용액 중의 표제화합물의 NMR스펙트럼은 0.03(s,3H) ; 0.06(s,3H) ; 0.8(s(9H) ; 1.25(d,3H) ; 1.25(d,3H) ; 3.4-3.86(c,4H) ; 4.0-4.5(c,3H) ; 4.63(d,1H) ; 4.95(d,1H) ; 5.27(q,2H) ; 5.63(d,1H) ; 7.56(d,2H) ; 및 8.18(d,2H)ppm이다.

과정을 반복하여 융점 113 내지 134℃인 표제화합물을 수율 65%로 수득한다(디에틸에테르/페트롤륨에테르) 스펙트럼 데이타는 다음과 같다.

NMR(CDCl₃, 250MHz) : 0.04[3H,s] ; 0.07[3H,s] ; 0.83[9H,s] ; 1.26[3H,d,J=6.3Hz] ; 3.5-3.75[3H,m] ; 3.75 [1H,dd,J=4.0,1.5Hz] ; 4.2-4.4[3H,m] ; 4.67 & 4.97[2H, 둘다 d,J_AB=6.2Hz] ; 5.21 & 5.42[2H, 둘다 d,J_AB=13.7Hz] ; 5.67[1H,d,J=1.5Hz] ; 7.61[2H,d,J=8.7Hz] ; 및 8.21[2H,d,J=8.7Hz]ppm. IR(KBr원판) : 2946,2927,2850,1797(s), 1697(s), 1610,1512,1374,1345,1320,1230,1189,1168,1122,1064,1025,982,931,835,801 및 772cm^-1.

[제조실시예 D]

적절한 티오아세테이트를 사용하고 제조실시예 방법 C를 사용하여 상응하는 일반식(XIV) 화합물을 수득하고 이의 R기, 수율 및 스펙트럼 특성을 표 3에 기술한다(괄호안은 용매)

[표 3]

[제조실시예 E]

P-니트로벤질(

)-6-[(

)-1-

-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-에틸설피닐-2-페넴-3-카복실레이트

염화메틸렌 25ml 중의

-클로로과벤조산 970mg(4.78밀리몰, 순도 85%) 용액을 질소 대기하에서 -20℃로 냉각시킨 염화메틸렌 125ml 중의

-니트로벤질(

)-6-[(

)-1-

-부틸디메틸-실릴옥시에틸]-2-에틸티오-2-페넴-3-카복실레이트 2.5g(4.78밀리몰)용액에 가한다. 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 다음 포화중탄산나트륨 용액을 70ml씩으로 2회, 물 70ml 및 포화염화나트륨수액용 70ml로 순서대로 세척한다. 염화메틸렌용액을 무수황산나트륨으로 세척하고 진공 중에서 농축시켜 표제화합물(2.2g, 수율 86%)을 황색포옴으로 수득한다.

표제화합물의 IR 스펙트럼(디클로로메탄용액)은 5.54, 5.86 및 6.53미크론이다. 표제화합물의 NMR 스펙트럼(듀테로클로로포름용액)은 0.06, 0.08, 0.1 및 0.12(4s 전부 6H) ; 0.8(s,9H) ; 1.12 내지 1.58(m,6H) ; 3.1(m,2H) ; 3.86(m,1H),4.3(m,1H),5.3(m,2H) ; 5.67(2d, 전부 1H) ; 7.54(d,2H) ; 및 8.18(d,2H)ppm이다.

[제조실시예 F]

P-니트로벤질(

)-6-[(

)-1-

-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-에틸티오-2-페넴-3-카복실레이트

-니트로벤질 옥살릴클로라이드(5.85g, 0.024몰)를 질소대기하에서 10℃로 냉각시킨 메틸렌클로라이드 70ml 중의 탄산칼슘 4.8g(0.048몰) 및 (3-알파-

-부틸디메틸실릴옥시에틸-4-에틸티오(티오카보닐)티오-2-옥소 아제티딘 7.3g(0.02몰)의 화합물에 가한다. 메틸렌클로라이드 20ml 중의 디이소프로필에틸아민 4.17ml(0.024몰) 용액을 12℃ 이하의 온도를 유지시키는 비율로 적가한다. 혼합물을 10℃에서 60분간 교반하고 빙냉각수 50ml씩으로 2회 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 점성오일을 수득한다. 생성된 조 P-니트로벤질(3-알파-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-옥소-아제티디닐)옥소아세테이트를 에탄올이 없는 클로로포름 300ml에 용해시키고 생성된 용액을 질소하에서 환류시키면서 에탄올이 없는 클로로포름 50ml 중의 트리에틸포스파이트 6.85ml(0.04몰)용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 생성된 용액을 16시간 동안 환류시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 95 : 5 톨루엔에틸아세테이트로 용출하면서 실리카겔(800g)상에서 크로마토그래피하여 표제화합물 5.5g(수율 53%)을 황색포움으로 수득한다.

표제화합물의 IR 스펙트럼(디클로로메탄용액)은 5.56, 5.89 및 6.54미크론이다. 표제화합물의 NMR 스펙트럼(듀테로클로로포름용액)은 0.07(s,3H) ; 0.1(s,3H) ; 0.85(s,9H) ; 1.12 내지 1.53. (m,6H) ; 2.97(q,2H) ; 3.7(m,1H) ;4.25(m,1H) ; 5.3(q,2H) ; 5.63(d,1H) ; 7.38(d,2H) ; 및 8.18(d,2H)ppm이다.

중간체 4-에틸티오(티오카보닐)티오아제티딘은의 NMR 스펙트럼(듀테로클로로포름)은 0.06(s,6H) ; 0.8(s,9H) ; 1.14 내지 1.62(m,6H) ; 3.14 내지 3.63(m,3H) ;4.33(m,1H) ; 5.16(s,2H) ; 6.7(d,1H) ; 7.5(d,2H) ; 및 8.17(d,2H)ppm이다.

[제조실시예 G]

3-알파-

-부틸디메틸실릴옥시에틸-4-에틸티오(티오카보닐)티오-2-옥소-아제티딘

에탄에티올(8.5ml, 0.115몰)을, 질소대기하에서 0내지 5℃로 냉각시킨 물 250ml 중의 수산화나트륨 4.18g(0.104몰) 용액에 가한다. 이황화탄소 7.73ml(0.12몰)을 가하고 15분 후 혼합물을 0내지 5℃에서 35분간 교반한다. 염화메틸렌 500ml 중의 4-아세톡시-3-

-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-아제티딘은 15.0g(0.0522몰) 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 강하게 교반한다. 수상을 분리하고 염화메틸렌 150ml씩으로 2회 추출한다. 합한 염화메틸렌분획을 물 200ml씩으로 2회, 포화염화나트륨수용액 200ml로 1회 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공 중에서 농축시킨다. 조표제생성물(18g)을 99 : 1 클로로포름-에틸아세테이트로 용출하면서 실리카겔(500g)상에서 크로마토그래피하여표제트리티오카보네이트 9.1g(수율 48%을 황색포움으로 수득한다.

표제화합물의 IR 스펙트럼(디클로로메탄용액)은 5.62 및 9.2미크론이다. 표제화합물의 NMR 스펙트럼(듀테로클로로포름)은 0.08(s,6H) ; 0.8(s,9H) ;1.02 내지 1.5(m,6H) ; 3.0 내지 3.48(m,3H) ; 4.12(m,1H) ; 5.54(d,1H) ; 및 6.57(b,1H)ppm이다.

[제조실시예 H]

1,3-디옥사시클로헥스-5-일 P- 톨루엔설포네이트

P-톨루엔설포닐클로라이드(38.1g, 0.2몰)을 질소하 0℃로 냉각시킨 피리딘 200ml 중의 글리세롤 포르말 [1,3-디옥산-5-올 67% 및 (1,3-디옥소란-4-일) 메탄올 33%를 함유하는 혼합물] 20.8g(0.2몰) 용액에 가한다. 반응혼합물을 0℃에서 1/2시간, 이어 25℃에서 20시간 교반한다. 혼합물을 6N 염산수용액 500ml에 가하고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 200ml씩으로 4회 추출한다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 N염산용액 200ml씩으로 2회, 물 200ml씩으로 2회, 포화염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 진공 중에서 오일로 농축시킨다. 조생성물을 디-이소프로필에테르 500ml에 용해시키면 이때 목적하는 1,3-디옥사시클로헥스-5-일 토실레이트가 결정화된다. 여과하여 융점 91 내지 92℃인 백색결정성 토실레이드 17.4g을 수득한다. 또다른 결정성 토실레이트 4.3g을 모액으로 수득한다(총수율 42%) 표제화합물의 NMR 스펙트럼(듀테로클로로포름용액)은 2.45(s,3H) ; 3.54 내지 4.13(c,4H) ; 4.26 내지 4.6(m,1H) ; 4.75(s,2H) ; 7.3(d,2H) ; 및 7.8(d,2H)ppm이다.

[제조실시예 I]

1,3-디옥사시클로펜트-4-일메틸

-톨루엔설포네이트

-톨루엔설포닐클로라이드(76.2g, 0.4몰)을 질소하 0℃로 냉각시킨 피리딘 100㎖중의 글리세롤 포르말[1,3-디옥사시클로헥스-5-올 67% 및 (1.3-디옥사시클로펜트-4-일)메탄올 33%를 함유하는 혼합물] 104.1g(1몰) 용액에 가한다. 0℃에서 20시간 방치한 후 반응혼합물을 실온이 되게 하고 6N 수성염산 1500㎖에 가한다. 생성된 용액을 에틸아세테이트 1500㎖씩으로 4회 추출한다. 합한 에틸아세테이트 추출액을 6N 염산수용액 500㎖씩으로 2회, 물 500㎖씩으로 2회, 포화염화나트륨 수용액 500㎖로 1회 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시킨다.

오일성 생성물(78.4g)은 1,3-디옥사시클로펜트-4-일메틸토실레이트와 1,3-디옥사시클로헥스-5-일로실레이트 약 2:1 혼합물이며, 이를 연속공정인 정제과정(제조실시예 k)을 거치지 않고 사용한다.

[제조실시예 J]

1,3-디옥사시클로헥스-5-일티오아세테이트

디메틸포름아미드 500㎖중의 칼륨 티오아세테이트 24.6g(0.216몰) 및 1,3-디옥사시클로헥스-5-일-P-토실레이트 28.0g(0.108몰)의 용액을 질소하 90℃에서 20시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 1000㎖로 희석한다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 300㎖씩으로 6회 추출한다. 합친 에틸아세테이트 추출물을 몰 500㎖씩으로 4회 및 포화염화나트륨 수용액 500㎖로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 오일로 농축시킨다. 생성물을 증류시켜 융점 70℃(0.4mm)인 표제티오아세테이트 6.25g(수율 36%)을 수득한다.

표제화합물의 NMR 스펙트럼(듀테로클로로포름용액)은 2.34(s,3H) ; 3.4 내지 4.36(c,5H) ; 및 4.8(q,2H)ppm이다.

각정을 반복하여 융점 85 내지 89℃(0.7mm)인 표제화합물을 49%수율로 수득한다.

NMR(CDCl₃, 250MHz) : 2.34(3H,s) ; 3.7 내지 3.85(3H,m) ; 4.05 내지 4.2(2H,m) ; 479(1H,d,Jgen=6.2Hz) ; 및 4.89(1H,d,Jgem=6.2Hz)ppm.

제조실시예 K

(1,3-디옥사시클로펜트-4-일)메틸티오아세테이트

아세톤 1500㎖중의 칼륨티오아세테이트 27.4(0.24몰) 및 1,3-디옥사시클로펜트-4-일 토실레이트(제조실시예 I로부터) 78g(0.3몰) 혼합물을 질소하에서 하룻밤 환류시킨다. 반응혼합물을 진공중에서 농축하고 잔사를 에틸아세테이트 500㎖ 및 물 500㎖에 용해시킨다. 수층을 에틸아세테이트 500㎖로 추출한다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 물 500㎖로 2회, 포화염화나트륨 수용액 500㎖로 1회 세척하여 무수황산나트륨선상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시킨다. 오일 중에 현탁되어 있는 고체로 이루어진 잔사를 여과한다. 여과물을 감압하에서 증류하여 융점이 65 내지 70℃(0.2mm)인 1,3-디옥사시클로펜트-4-일-메틸토실레이트 20.8g(54%)을 수득한다.

고체생성물을 에테르로 세척하여 1,3-디옥사시클로헥스-5-일 토실레이트 18.4g을 수득한다.

표제화합물의 NMR 스펙트럼(듀테로클로로포름용액)은 2.37(s,3H) ; 3.1(d,2H) ; 3.4 및 4.4(c,3H), 4.86(s,H) ; 및 5.02(s,1H)ppm이다.

[제조실시예 L]

(1,3-디옥사시클로펜트-2-일)메틸티오아세테이트

아세톤 60㎖중의 칼륨티오아세테이트 5.13g(0.045몰) 및 2-브로모메틸-1,3-디옥사시클로펜탄 5.3g(0.03몰)의 혼합물을 질소하에서 하룻밤 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌으로 용출하면서 실리카겔상으로 크로마토그래피하여 불순물 600mg을 수득한다. 불순물을 3:1 헥산/에틸아세테이트로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피로써 정제하여 바람직한 티오아세테이트 220mg(수율 13%)을 오일로 수득한다.

표제화합물의 NMR 스펙트럼(듀테로클로로포름용액)은 2.4(s,3H) ; 3.25(d,2H) ; 및 3.94 내지 5.07(c,3H)ppm이다.

Claims (9)

1. 다음 일반식 (A)의 화합물을 가수소분해시켜 상응하는 일반식(I) 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서

   R은

   

   [여기에서,

   A는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌이고

   B는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌이고

   alk는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌이고

   n은 0 또는 1이다]이고

   R₁은 수소이거나 생체 내에서 가수분해가능한 에스테르형성그룹이고,

   R₃는 가수소분해시 제거되는 카복실산 보호그룹이다.
2. 제1항에 있어서, R₁이 수소, B가 에틸렌, A가 메틸렌, n은 alk가 메틸렌인 방법.
3. 제2항에 있어서, R이 1,3-디옥사시클로펜트-4-일메틸 또는 1,3-디옥사시클로펜트-2-일메틸인 방법.
4. 제1항에 있어서, R₁이 수소, A가 카보닐, m이 1이거나 alk가 메틸렌인 방법.
5. 제4항에 있어서, R이 2-옥소-1,3-디옥사시클로펜트-4-일메틸인 방법.
6. 제1항에 있어서, R₁이 수소, B가 프로필렌, A가 메틸렌 또는 카보닐이고 n이 0인 방법.
7. 제6항에 있어서, R이 1,3-디옥사시클로헥스-5-일 또는 2-옥소-1,3-디옥사시클로헥스-5-일인 방법.
8. 제1항에 있어서, 일반식(I) 화합물이 하기 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염인 방법.

   

   상기식에서,

   R은

   

   [여기서,

   A는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌이고

   B는 탄소수 2내지 5의 알킬렌이고

   alk는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌이고

   n은 0 또는 1이다]이고

   R₁은 수소이거나 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르 형성그룹이다.
9. 제8항에 있어서, R₁이 수소이고 R이 1,3-디옥사시클로펜트-4-일메틸, 1,3-디옥사시클로펜트-2-일메틸, 2-옥소-1,3-디옥사시클로펜트-4-일메틸, 1,3-디옥사시클로헥스-5-일 또는 2-옥소-1,3-디옥사시클로헥스-5-일인 방법.