***»'• Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6cr-1-hydroksyetylopenemo-2-karboksylowego -3 Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-cr-l-hydroksy- etylopenemo-2-karboksylowego-3 nalezacych do grupy czynników przeciwbakteryjnych zawiera¬ jacych pierscien 2-azetydynonu //3-laktamowy/, a scislej 2-podstawionych kwasów 6a-l-hydro- ksyetylopenemo-2-karboksylowych-3.Aczkolwiek rózne 2-podstawione kwasy penemo-2-karboksylowe-3 zostaly juz uprzednio opisane, to wystepuje jednak stala potrzeba wytwarzania nowych zwiazków o pozadanych, prze¬ ciwbakteryjnych wlasciwosciach terapeutycznych.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli, w którym to wzorze R oznacza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe karbonylowa lub metylenowa, B oznacza grupe alkilenowa o 2-5 atomach wegla, alk oznacza grupe alkilenowa o 1-6 atomach wegla, a n oznacza 0 lub 1.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki, w których B oznacza grupe etylenowa, A oznacza grupe metylenowa, a n oznacza 1, w szczególnosci zas takie, w których R oznacza grupe 1,3-dioksacyklopentylo-4-metylowa lub l,3-dioksacyklopentylo-2-metylowa.Równiez korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza grupe etylenowa, A oznacza grupe karbonylowa, n oznacza 1, a alk oznacza grupe metylenowa, w szczególnosci zas takie, w których R oznacza grupe 2-okso-l,3-dioksacyklopentylo-4-metylowa.Dalszymi korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki, w których B oznacza grupe propyle- nowa, A oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa, a n oznacza 0, w szczególnosci takie, w których R oznacza grupe 1,3-dioksacykloheksylowa-5 lub 2-okso-l,3-dioksacykloheksylowa-5.Preparaty farmaceutyczne zawieraja zwiazek o wzorze 1 oraz dopuszczalny w farmacji roz¬ cienczalnik lub nosnik. Sposób zwalczania zakazen bakteryjnych u ssaków polega na podawaniu skutecznej przeciwbakteryjnie ilosci zwiazku o wzorze 1.2 145 185 Zwiazki o wzorach 1 sa uzyteczne jako czynniki przeciwbakteryjne i sa pochodnymi dwucykli- cznego ukladu o wzorze 3. W niniejszym opisie uklad o wzorze 3 okreslany jest jako "penem-2", a stosowana w nim numeracja atomów w pierscieniu zostala podana na rysunku wzoru 3. Atom wegla przylaczony do atomu wegla w pozycji 6 pierscienia ma numer 8. Stosowany w opisie skrót PNB" oznacza grupe p-nitrobenzylowa.Wzajemne polozenie mostkowego atomu wodoru w pozycji 5 i pozostalego atomu wodoru przy atomie wegla w pozycji 6 moze byc cis lub trans. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie izomery trans, które sa korzystne w zastosowaniach farmaceutycznych.Atom wegla w pozycji 5 ma absolutna konfiguracje R, zgodnie z przyjetym w opisie systemem R, S, podanym przez Preloga i Ingolda. Przykladowo, zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe l,3-dioksacykloheksylowa-5 nazywa sie /5R,6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo ]-2-/l,3-dioksa- cykloheksylo-5/-tio-3-karboksypenemem-2.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6a-l-hydroksyetylo- penemo -2- karboksylowego -3 o wzorze 1, w których R ma wyzej podane znaczenie, polega na przeksztalceniu droga wodorolizy zwiazku o wzorze 4, w którym R3 oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa.Zwiazki o wzorze 1 syntetyzuje sie stosujac sposoby przedstawione na schematach 1, 2 i 3 na rysunku.Jak pokazano na schematach 1 i 2, zwiazek o wzorze 1 mozna wytwarzac sposobem, którego pierwsza faze opisali Yoshida i wsp. w Chem. Pharm. Buli., 29, 2899-2909 /1981/, wychodzac ze znanego dwubromopenamu o wzorze 5. Dwubromopenam o wzorze 5 ulega reakcji wymiany z chlorkiem Ill-rz.-butylomagnezowym w temperaturze od okolo-90°C do okolo -40°C, korzystnie okolo -78°C, w obojetnym rozpuszczalniku, takimjak czterowodorofuran, eter etylowy lub toluen, korzystnie czterowodorofuran. Mozna równiez stosowac inne reagenty metaloorganiczne. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna traktuje sie in situ odpowiednim aldehydem, np. aldehydem octowym dla uzyskania pochodnej 1-hydroksyetylowej. Aldehyd dodaje sie w temperaturze okolo od -80°C do -60°C, korzystnie w temperaturze okolo -78°C dla aldehydu octowego.Otrzymany bromohydroksypenam o wzorze 6 poddaje sie uwodornianiu w celu usuniecia atomu bromu z pozycji 6. Odpowiednim katalizatorem uwodorniania jest metal szlachetny, taki jak pallad. Reakcje prowadzi sie w protycznym rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:1 meta¬ nolu i wody lub mieszanina 1:1 czterowodorofuranu i wody, korzystnie mieszanina 1:1 metanolu i wody. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem okolo od 98,1 do 362,6 kPa, korzystnie okolo 362,6 kPa, w temperaturze okolo od 0 do 30°C, korzystnie okolo 25°C.Otrzymany alkohol o wzorze 7 mozna ochraniac za pomoca trójalkilochlorowcosilanu o wzorze 17, w którym kazdy podstawnik R9 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, zas Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu. W reakcji z dwumetylo-III-rz.-butylochlorosilanem, pro¬ wadzonej w obecnosci aminowego srodka wiazacego proton, takiego jak imidazol, w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku,takim jak N,N-dwumetyloformamid, w temperaturze okolo od 5°C do 40°C, korzystnie okolo 25°C, otrzymuje sie trójalkilosililowa grupe chroniaca grupe hydroksy¬ lowa, jak to pokazano we wzorze 8.W reakcji zwiazku o wzorze 8 z octanem rteciowym w kwasie octowym, w temperaturze okolo 90°C, otrzymuje sie olefine o wzorze 9.W celu otrzymania odpowiedniego azetydynonu o wzorze 10, olefine o wzorze 9 poddaje sie ozonowaniu w obojetnym rozpuszczalniku,takimjak chlorek metylenu, w temperaturze okolo od -80°C do -40°C, korzystnie okolo-78°C. Produkt reakcji traktuje sie alkanolem, takimjak metanol i otrzymuje sie azetydyne o wzorze 10.Jak pokazano na schemacie 2, zwiazek o wzorze 10 poddaje sie reakcji z sola trójtioweglanowa o wzorze M+Rio-S-C/S/-S~, w którym R1o oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, korzystnie etylowa, a M oznacza atom metalu, takiego jak sód lub potas. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 11.Przeksztalcenie zwiazku o wzorze 10 w zwiazek o wzorze 11 prowadzi sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, wodzie lub ich mieszaninie, korzystnie w mieszaninie wody i chlorku metylenu, w temperaturze okolo 0-35°C, korzystnie okolo 25°C.145 185 3 Zwiazek o wzorze 11 kondensuje sie z chloroszczawianem p-nitrobenzylu w obecnosci Hl-rz.-alkiloaminy, w której grupa alkilowa ma np. 1-4 atomy wegla, takiej jak etylodwuizopropylo- amina, i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12. Reakcje kondensacji prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w temperaturze okolo 5-25°C, korzystnie okolo 10°C.Otrzymany zwiazek o wzorze 12 poddaje sie reakcji cyklizacji za pomoca trójalkilofosforynu o 1-4 atomach wegla w grupie alkilowej, takiego jak fosforyn trójetylu. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze okolo 40-80°C, korzystnie okolo 60°C, i otrzymuje sie penem o wzorze 13.Grupe tiolowa w zwiazku o wzorze 13 utlenia sie do odpowiedniego sulfotlenku o wzorze 14, stosujac jako srodek utleniajacy np. kwas m-chloronadbenzoesowy. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku,takimjak chlorek metylenu, w temperaturze okolo od-10°C do -30°C, korzystnie -20°C.Sulfotlenek o wzorze 14 podstawia sie merkaptydem o wzorze R-S~, stosujac np. jego sól sodowa lub potasowa, która poddaje sie reakcji z sulfotlenkiem o wzorze 14 w polarnym rozpu¬ szczalniku organicznym, takim jak etanol lub acetonitryl, w temperaturze okolo od -50°C do -10°C, korzystnie okolo -35°C.Wyjsciowe merkaptany o wzorze R-SH lub wyjsciowe tiooctany o wzorze R-S-C/O/CH3, sa zwiazkami znanymi dla wielu znaczen R, a te, które nie sa znane mozna wytwarzac sposobami analogicznymi do znanych. Przeglad tych zwiazków mozna znalezc w pracy J.L. Wardella "Prepa- ration of Thiols" w "The Chemistry of the Thiol Groups", wydawca S. Patai,John Wiley and Sons, Londyn, 1974, rozdzial 4, albo w pracy Volante'a w Tetrahedron Letters, 22, 3119-3122 /1982/ dotyczacej konwersji alkoholi w tiole i tioloestry za pomoca trój fenylofosfiny i azodwukarboksy- lanu dwualkilu, w obecnosci alkoholu i odpowiednio tiolokwasu.W zwiazkach o wzorze 15 grupe trójalkilosililowa usuwa sie korzystnie przed wodoroliza ochronnej grupy kwasowej PNB i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 16. Grupe trójalkilosililowa usuwa sie za pomoca fluorku czteroalkiloamoniowego w rozpuszczalniku eterowym, takim jak czterowodorofuran, prowadzac reakcje w temperaturze okolo 15-40°C, korzystnie okolo 25°C.Przeksztalcanie zwiazku o wzorze 16 w zwiazek o wzorze 1 prowadzi sie stosujac typowa reakcje wodorolizy w warunkach zwykle stosowanych dla tego typu transformacji. Tak wiec, roztwór zwiazku o wzorze 16 miesza sie lub wstrzasa w atmosferze wodoru lub wodoru zmiesza¬ nego z obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak azot lub argon, w obecnosci katalitycznej ilosci metalu szlachetnego, takiegojak pallad na weglanie wapniowym lub pallad na ziemi okrzemkowej /celicie/. Odpowiednimi dla reakcji wodorolizy rozpuszczalnikami sa nizsze alkanole, takie jak metanol, etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan, estry o niskim ciezarze czasteczkowym, takie jak octan etylu lub octan butylu, woda oraz mieszaniny powyzszych rozpuszczalników.Zwykle jednak dobiera sie takie warunki, w których wyjsciowy zwiazek jest rozpuszczalny, takie np. jak wodne roztwory eterów np. wodny roztwór czterowodorofuranu i pH okolo7-8. Wodoro- lize prowadzi sie zwykle w pokojowej temperaturze i pod cisnieniem od okolo 49 do okolo 490 kPa.Katalizator stosuje sie na ogól w ilosci od okolo 10% do ilosci równej ilosci wyjsciowego zwiazku, chociaz mozna równiez stosowac wieksze ilosci. Reakcja zazwyczaj zachodzi w ciagu okolo jednej godziny. Zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie droga saczenia i odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Gdy jako katalizator stosuje sie pallad na weglanie wapniowym, wówczas produkt jest wyodrebniany w postaci soli wapniowej, natomiast gdy stosuje sie pallad na celicie, wówczas uzyskuje sie sól sodowa.Zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac sposobami stosowanymi zwykle dla zwiazków /5-laktamowych. Przykladowo, zwiazek o wzorze 1 mozna oczyszczac za pomoca filtracji moleku¬ larnej na zelu Sephadex lub droga rekrystalizacji.Alternatywna synteze pokazano w schemacie 3. Azetydyne o wzorze 10 poddaje sie reakcji z trójtioweglanem o wzorze M+R-S-C/S/-S~,w którym M oznacza atom metalu, takiego jak sód lub potas, stosujac postepowanie opisane uprzednio dla wytwarzania zwiazku o wzorze 11.Otrzymany trójtioweglan o wzorze 18 traktuje sie /p-nitrobenzylooksykarbonylo/dwu- hydroksy/ metanem w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak benzen, toulen lub dwumetylo- formamid, korzystnie benzen, w temperaturze okolo 25-110°C, korzystnie okolo 80°C. Otrzymuje sie alkohol o wzorze 19.4 145 185 Chlorek o wzorze 20 wytwarza sie z alkoholu o wzorze 19, w reakcji z chlorkiem tionylu prowadzonej w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, w obec¬ nosci duzej przestrzennie aminy sluzacej jako srodek wiazacy kwas, takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze okolo od -10°C do 75°C, korzystnie 0°C.Chlorek o wzorze 20 poddaje sie reakcji z trójarylofosfina, taka jak trójfenylofosfina, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze okolo 25°C. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 21, który poddaje sie cyklizacji ogrzewajac w temperaturze wrzenia w aromatycznym rozpuszczalniku, takim jak toluen i otrzymuje sie penem o wzorze 15.Sole trójtioweglanowe o wzorze M+ R-S-/C = SAS" wytwarza sie z odpowiedniego merkap- tanu o wzorze R-SH lub w reakcji tiooctanu o wzorze RSC/O/CH3 z alkoksylanem metalu alkalicznego i nastepnie reakcji z dwusiarczkiem wegla.Przy zastosowaniu omówionego sposobu syntezy, opisanego przez Yoshida'a i wsp., konfigu¬ racja przy atomie wegla w pozycji 6 penemu oraz grupy hydroksyetylowej przy tym samym atomie wegla, jest taka, jaka okazano we wzorze 1. Podstawowa konfiguracja produktu reakcji zamykania pierscienia wedlug schematu produktu reakcji zamykania pierscienia wedlug schematów 2 lub 3jest taka, ze atom wodoru w pozycji 5 pierscienia penemu ma konfiguracje trans w stosunku do atomu wodoru w pozycji 6 i jest to konfiguracja a. Alternatywnie, konfiguracje te mozna opisac jako 5R, 6S i 6-/R/-l-hydroksyetyl.Zwiazki o wzorze 1 sa kwasami i moga tworzyc sole z czynnikami zasadowymi. Takie sole wchodza takze w zakres wynalazku. Mozna je wytwarzac typowymi sposobami, takimijak reakcja miedzy skladnikiem kwasowym i zasadowym, wzietymi zwykle w stosunku stechiometrycznym, w wodnym, niewodnym lub czesciowo wodnym srodowisku. Sole te wyodrebnia sie droga saczenia, wytracania nierozpuszczalnikami i saczenia, odparowania rozpuszczalnika lub, w przypadku wodnych roztworów, liofilizacji. Czynnikami zasadowymi, odpowiednimi do tworzenia soli, sa zwiazki typu organicznego i nieorganicznego, takiejak amoniak, aminy organiczne, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alkoksylany metali alkalicznych, a takze wodorotlenki, weglany, wodorki i alkoksylany metali ziem alkalicznych. Reprezentatywnymi przykladami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe, takie jak n-propyloamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksy- loamina, benzyloamina i oktyloamina, aminy drugorzedowe, takie jak dwuetyloamina, morfolina, pirolidyna i piperydyna, aminy trzeciorzedowe, takie jak trójetyloamina, N-etylopiperydyna, N-metylomorfolina i 1,5-dwuazabicyklo [4,3,0] nonen-5, wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy i wodorotlenek barowy, alkoksylany, takie jak etoksylan sodowy i etoksylan potasowy, wodorki, takie jak wodorek wapniowy i wodorek sodowy, weglany, takie jak weglan potasowy i weglan sodowy, wodoroweglany, takie jak wodoro¬ weglan sodowy i wodoroweglan potasowy oraz sole z metalami alkalicznymi kwasów tluszczowych o dlugich lancuchach, takich jak 2-etylokapronian sodowy.Korzystnymi solami zwiazków o wzorze 1 sa sole sodowe, potasowe i wapniowe.Dopuszczalnymi w farmacji solami o wzorze 1 sa takie, które nie wywoluja znaczacych dzialan ubocznych przy zwykle stosowanych ilosciach i naleza do nich np. sole sodowe, potasowe lub wapniowe.Aktywnosc in vitro zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli mozna wykazac droga oznaczenia najmniejszego stezenia hamujacego/MIC/ w/yg/ml wobec róznych drobnoustrojów. Stosuje sie w tym celu postepowanie zalecane przez International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing[Ericcson i Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav.,Supplement 217, Sekcja B: 64-68 /l 971/]. Wykorzystuje sie agar mozgowo-sercowy /BHI/ i urzadzenie do nanoszenia inokulum. Hodowle z probówek w ciagu nocy rozciencza sie 100x i stosuje sie jako standardowe inokulum, które umieszcza sie na 20 ml agaru BHI na kazdej plytce w ilosci okolo 0,002 ml zawierajacej 20000 - 10000 komórek. Stosuje sie dwanascie dwukrotnych rozcienczen kazdego testowanego zwiazku, rozpoczynajac od stezenia 200//g/ml. Plytki odczytuje sie po 18 godzinach inkubowania w temperaturze 37°C, nie biorac pod uwage pojedynczych kolonii. Wrazliwosc /MIC/ testowego drobnoustroju okresla sie jako najnizsze stezenie zwiazku, przy którym zachodzi calkowite zahamowanie wzrostu, oceniane golym okiem. W tabeli 1 podano wyniki badan doswiadczalnych.145 185 5 T a b e 1 a 1 Aktywnosc przeciwbakteryjna pochodnych 2-/dioksacykloalkilo/tiopenemu Najnizsze stezenie mhibitu- jace /MIC/ Zwiazek /drobnoustrój/ml/ 1 Drobnoustrój Staph. aur.Staph.epi.Strep.faec.Strep.pyog.Strep.pneum.E.coli Kleb.pn.Kleb.oxy.Past.mult.Serr.mar.Neiss.sic.Ent.aerog.Ent.colae.Prov.stua.Prov. ret.Morg.morg.Aa 2 5 52 110 400 87 111 126 6 54 203 12 125 129 266 470 9 31 24 1 17 0 40 9 13 25 1 Ba 3 0,05 0,05 0,05 0,05 0,20 0,05 1,56 3,12 0,025b 0,025b 0,025b 0,20 1,56 0,20 0,025b 0,20 0,20 0,39 0,05 0,78 0,025 0,10 1,56 25 1,56 3,12 C" 4 0,39 0,39 0,78 0,39 1,56 0,39 6,25 25 0,20 0,lb - 12,5 50 6,25 1,56 6,25 6,25 25 0,78 25 0,20 6,25 25 100 12,5 25 Da 5 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 0,39 1,56 12,5 0,10 0,05 - 12,5 50 6,25 1,56 12,5 25 25 0,20 50 0,10 6,25 25 50 25 12,5 0,20 0,20 0,20 0,10 0,39 0,20 0,78 12,5 0,05 0,025b 0,025b 3,12 12,5 3,12 0,39 3,12 3,12 6,25 0,20 12,5 0,05 1,56 12,5 12,5 6,25 6,25 aZwiazki o wzorze 1, w którym R ma odpowiednie, podane nizej znaczenie: A l,3-dioksacykloheksyl-5 /Przyklad 1/ B l,3-dioksacyklopentylo-4-metyl /Przyklad 11/ C l,3-dioksacyklopentylo-2-metyl /Przyklad 11/ D2-okso-l,3-dioksacyklopentylo-4-metyl /Przyklad 11/ b Najnizsze podane stezenie. Rzeczywista wartosc MIC moze byc nizsza.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich dopuszczalne w farmacji sole sa zdolne do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, w tym u ludzi, takich jak np, infekcje wywolane przez wrazliwe szczepy staphylococcus aureus.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, to znaczy domiesniowo, podskórnie, dootrzewnowo lub dozylnie, same lub razem z dopuszczal¬ nym w farmacji nosnikiem. Stosunek skladnika aktywnego do nosnika zalezy od natury, rozpu¬ szczalnosci i trwalosci skladnika aktywnego, a takze od zamierzonego dawkowania. Stosunek dopuszczalnego w farmacji nosnika do zwiazku penemowego powinien na ogól wynosic od 1:10 do 4:1. Do podawania doustnego zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, romboidalnych pastylek, kolaczyków, proszków, syropów, eliksirów, wodnych roztwo¬ rów i zawiesin itp. W przypadku tabletek, nosnikami moga byc takie substancje jak laktoza, cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego. Dla sporzadzania tabletek mozna zwykle stosowac rózne dezintegranty, takiejak skrobia oraz lubrykanty, takie jak stearynian magnezu, laurylosiar- czan sodowy i talk. Uzytecznymi rozcienczalnikami dla kapsulek sa laktoza oraz glikole polietyle¬ nowe o duzym ciezarze czasteczkowym. Gdy potrzebne sa wodne zawiesiny do podawania doustnego, wówczas skladnik aktywny miesza sie z czynnikami emulgujacymi i zawieszajacymi.6 145 185 Mozna tez dodawac srodki slodzace i/lub aromatyzujace. Do podawania pozajelitowego sporza¬ dza sie zwykle jalowe roztwory skladnika aktywnego i pH tych roztworów doprowadza sie do odpowiedniej wartosci i buforuje. Dla podawania dozylnego, calkowite stezenie rozpuszczonych skladników powinno dawac roztwór izotoniczny.Przepisujacy lekarz powinien okreslic odpowiednia dawke dla indywidualnego pacjenta, która jest zmienna w zaleznosci od wieku, ciezaru ciala i reakcji tego pacjenta, a takze od charakteru i stopnia nasilenia choroby. Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie zwykle doustnie w dawce od okolo 10 do 200 mg/kg ciezaru ciala na jeden dzien, zas pozajelitowo w dawce od okolo 10 do okolo 400 mg/kg ciezaru ciala na jeden dzien, w niektórych przypadkach moze byc konieczne dawkowanie inne niz powyzej podane.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklady III-XV dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych. Widma w podczerwieni /IR/ wykonywano w pastylkach z bromkiem potasowym, zawiesinach w oleju parafinowym /nujolu/ lub roztworach w chlorofor¬ mie, chlorku metylenu lub dwumetylosulfotlenku /DMSO/. Pasma absorpcji podawano albo w mikrometrach albo w liczbach falowych /cm"1/. Widma protonowego rezonansu jadrowego /PMR/ wykonywano w roztworach w deuterochloroformie /CDCI3/, deuterowanej wodzie /D2O/ lub deuterowanym dwumetylosulfotlenku /DMSO-de/albo tez w ich mieszaninach. Pozy¬ cje sygnalów okreslano w czesciach na milion w dól pola od czterometylosilanu. Stosowano nastepujace skróty dla opisu sygnalów: s-singlet, d-dublet, t-tryplet, q-kwartet, m- multiplet, b-szeroki, w-slaby, c-kompleks. Skróty "es" i "sss" oznaczaja, ze dany proton wystepuje w postaci odpowiednio dwóch lub trzech singletów, ze wzgledu na obecnosc diasteroizomerów. Skrót "PBN" oznacza grupe p-nitrobenzylowa.Przyklad I. Sól sodowa kwasu /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-/l,3-dioksacyklo- heksylo-5/tio-penemo -2-karboksylowego-3.Sporzadzono zawiesine 41 mg 10% palladu na ziemi okrzemkowej w mieszaninie 8 ml destylowanej wody i 8 ml czterowodorofuranu. WartoscpH zawiesiny doprowadzono do okolo 7,5 za pomoca 0,02 molarnego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego. Nastepnie dodano roztwór 41 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetyo]-2-/l,3-dioksa- cykloheksylo-5-/tio-penemo-2-karboksylowego-3 w 4 ml czterowodorofuranu i 4 ml destylowanej wody. Powyzsza mieszanine uwodorniono pod cisnieniem okolo 337,8 kPa wodoru w ciagu 75 minut, po czym dodano dalsze 40 g 10% palladu na ziemi okrzemkowej i wartosc pH zawiesiny doprowadzono do okolo 7,0 za pomoca 0,02 molarnego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego. Mieszanine dalej uwodorniano pod cisnieniem okolo 337,8 kPa wodoru w ciagu 75 minut, po czym katalizator odsaczono i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia czterowodorofuranu. WartoscpH pozostalego roztworu wodnego doprowadzono do 7,0 i ekstrahowano 2x20 ml octanu etylu. Faze wodna zliofilizowano i otrzymano 30 mg /96%/ tytulowego zwiazku w postaci bezpostaciowego osadu. W widmie IR w nujolu obserwowano pasmo absorpcji przy 5,67 //m.Powyzsze postepowanie powtórzono i otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 85%.Widmo PMR /D2O, 250 MHz/ 6: 1,29/d, 3H, J = 6,5 Hz/, 3,57/m, 1H/, 3,90/m, 2H/, 3,92/dd, 1H, J = 6,0i l,4Hz/,4,24/qd, 1H, J = 6,5i6,0Hz/,4,29/m,2H/,4,86i4,94/ dd, 2H, Jab = 6,5 Hz/, 5,68/d, LH, J= 1,4 Hz/ppm.Widmo IR/KBr/: 3040/b/, 2966/b/, 2846/w/, 1770/s/, 1593, 1378,1295,1169,1136,1053, 1020 i 924 cm"1.Widmo UV/H20/: 254/4470/ i 320/5240/nm/w nawiasach wspólczynnik ekstynkcji/. Skre- calnosc [a]D= + 139,0° /woda/.Przyklad II. Powtórzono postepowanie z przykladu I, stosujac zwiazki o wzorze 16 i otrzymujac odpowiednie zwiazki o wzorze 1 w postaci soli sodowych. Wartosci R i dane widmowe w podczerwieni podano w tabeli 2.145 185 Tabela2 7 R 1,3-dioksacyklopentylo-4-metyl 1,3-dioksacyklopentylo-2-metyl 2-okso-1,3-dioksacyklo-pentylo-4-metyl IR /mikronów/ 5,7 /nujol/ 2,93,5,65 i 6,26 /KBr/ 2,94, 5,66 i 6,28 /KBr/ Wydajnosc /%/ 80 82 71 Przykladni. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-/l,3- dioksacykloheksylo-5/tiopenemo-2-karboksylowego-3.Do roztworu 70 mg /0,12 milimola/estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R, 6S/-6-[/R/-l-III- rz.-butylodwumetylosililooksyetylo] -2-/1,3 -dioksacykloheksylo-5 /tio-penemo -2-karboksylo- wego-3 w 4 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodano 0,07 ml/l ,2 milimola/ kwasu octowego i 0,36 ml /0,36 milimola/ 1 molarnego roztworu florku czterobutyloamoniowego w czterowodoro- furanie. Calosc mieszano w ciagu 40 godzin w pokojowej temperaturze pod azotem, po czym dodano 40 ml octanu etylu i otrzymany roztwór przemyto 25 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego, 25 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego.Roztwór octanowy suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 70 mg surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na 35 g zelu krzemionkowego, stosujac do elucji mieszanine 2:1 chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 46 mg /82%/ tytulowego zwiazku.Widmo IR/CH2CI2/: 5,58, 5,91 i 6,58//m.Widmo PMR /DMSO-d6,250 MHz/6: 1,17/d, 3H/, 3,54/m, 1H/, 3,76-3,95/c, 3H/, 4,02/m, 1H/, 4,2/m, 2H/, 4,82/q, 2H/, 5,25/d, 1H/, 5,38/q, 2H/, 5,78 /d, 1H/, 7,7/d, 2H/ i 8,25/d, 2H/ppm.Powyzsze postepowanie powtórzono i otrzymano z wydajnoscia 95% tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 214-215°C, po krystalizacji z czterowodorofuranu.Widmo PMR /DMSO-de, 250 MHz/ó: 1,17/d, 3H, J = 6 Hz/, 3,53/m, 1H/, 3,82/m, 2H/, 3,90/dd, 1H,J = 6 i 1 Hz/, 4,01/m, 1H/, 4,20/m, 2H/, 4,79 i 4,83/dwa d, Jab = 6 Hz/, 5,26/s, 1H, J = Hz/, 5,31 i 5,45/dwa d, 2H, Jab = 14 Hz/, 5,78/d, 1H, J = 1 Hz/, 7,69/d, 2H, J = 9 Hz/, 8,24/d, 2H,J = 9 Hz/ppm.Widmo IR /KBr/: 3452, 2965, 2851/w/, 1776/s/, 1693/s/, 1609/w/,1520, 1502, 1376, 1220, 1194,1176, 1135, 1119, 1047 i 1023 cm'1.Przyklad IV. Powtarzajac postepowanie z przykladu III i stosujac zwiazki o wzorze 15, otrzymano odpowiednie zwiazki o wzorze 16. Wartosci R i wlasciwosci spektralne podano w tabeli 3.T a b e 1 a 3 R IR /mikronów/ PMR/ppm/ Wydajnosc /%/ 1,3-dioksacyklopen- 5,59,5,92 i 1,24/d, 3H/, 3,0-3,27 69 tylo-4-metyi 6,58/CH2Cl2/ /m,2H/, 3,48-4,4/c, 6H/, 4,83/s, 1H/, 5,0/s, 1H/, 5,3/q,2H/, 5,6/d, 1H/, 7,55/d, 2H/,8,12/d,2H/ /CDC13/ 1,3-dioksacyklopen- 5,58,5,92 i 1,26/d, 3H/,3,18/d, 25 tylo-2-metyl 6,57/CH2Cl2/ 2H/, 5,64-4,5/c, 6H/, 5,0/t,lH/, 5,3/q, 2H/, 5,6/d, 1H/, 7,6 /d, 2H/, 8,2/d, 2H/ /CDCb/ 2-okso-1,3-dioksa- 5,58,5,92 i 1,26/d, 3H/,2,96/d, 52 cyklopentylo-4-metyl 6,58/CH2Cl2/ 2H/, 3,7/m, 1H/, 4,0- 5,0/c,4H/, 5,3/q, 2H/,5,62/d,lH/, 7,58/d,2H/, 8,18 /d, 2H//CDCI3/8 145 185 Przyklad V.Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rz.-butylodwumetylo- sililooksyetylo]-2-/l,3-dioksacykloheksylo-5/tio-penemo-2-karboksylowego-3.Do roztworu 81 mg /0,5 milimola/ tiooctanu 1,3 - dioksacykloheksylu-5 w 5 ml bezwodnego etanolu, ochlodzonego do temperatury -35°C, dodano pod azotem 27 mg /0,5 milimola/ metoksy- lanu sodowego. Calosc przetrzymywano w temperaturze -35°C w ciagu 45 minut, a nastepnie dodano ochlodzony do temperatury -50°C roztwór 300 mg /okolo 0,5 milimola/ surowego estru p-nitrobenzylowego kwasu /5R, 6S/-6-[/RAl-III—rz.-butylodwumetylosililooksyetylo]-2-etylo- sulfinylo-penemo-2-karboksylowego-3 w 5 ml czterowodorofuranu. Calosc mieszano w ciagu 60 minut w temperaturze -35°C, po czym dodano 0,029 ml /0,5 milimola/kwasu octowego i roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i roztwór przemyto kolejno 25 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego, 25 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego. Warstweoctanowa suszono nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 360 mg surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac chloro¬ formem. Otrzymano 70 mg /24%/ tytulowego zwiazku w postaci gestego gumowatego produktu.Widmo IR /CH2Cl2/:5,59, 5,9 i 6,57 //m.Widmo PMR /CDCI3/6:0,03/s, 3H/, 0,06/s, 3H/, 0,8/s, 9H/, 1,25/d, 3H/, 3,4-3,86/c, 4H/, 4,0-4,5/c, 3H/, 4,63/d, IH/, 4,95/d, IH/, 5,27/q, 2H/, 5,63/d, IH/, 7,56/d, 2H/ i 8,18/d, 2H/ppm.Powtarzajac powyzsze postepowanie otrzymano z wydajnoscia 65% tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 133-134°C, po krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego.Widmo PMR /CDCI3,250 MHz/<5:0,04/s, 3H/, 0,07/s, 3H/,0,83/s, 9H/, 1,26/d, 3H,J = 6,3 Hz/, 3,5-3,75/m, 3H/, 3,75/dd, LH, J = 4,0 i 1,5 Hz/, 4,2-4,4/m, 3H/, 4,67 i 4,97/dwa d, 2H, Jab=6,2Hz/, 5,21 i 5,42 /dwa d, 2H, JAB= 13,7 Hz/, 5,67/d, IH, J= 1,5 Hz/, 7,61/d, 2H, J = 8,7 Hz/ i 8,21/d, 2H, J = 8,7 Hz/ppm.Widmo IR /KBr/: 2946,2927, 2850, 1797/s/, 1697/s/,1610, 1512, 1374, 1345, 1320, 1230, 1189, 1168, 1122, 1064, 1025, 982, 931, 835, 801 i 772 cm"1.Przyklad VI. Powtórzono postepowanie z przykladu V, stosujac odpowiedni tiooctan.Otrzymano odpowiednie zwiazki o wzorze 15. Wartosc R i wlasciwosci spektralne podano w tabeli 4.R 1,3-dioksacyklo- pentyJo-4-metyl 1,3-dioksacyklo- pentylo-2-metyl 2-okso-l,3-dio- ksacyklopentylo- -4-metyl IR/mikronów/ 5,6, 5,92 i 6,57/CH2Cl2/ 5,58, 5,9 i 6,57/CH2Cl2/ 5,58, 5,9 i 6,57/CH2Cl2/ Tabela 4 PMR /ppm/ 0,03/s, 3H/, 0,06/s, 3H/, 0,83/s,9H/, 1,23/d, 3H/, 2,97-3,22/m, 2H/, 3,5- 4,4/c,5H/, 4,83/s, IH/, 5,02/s, IH/, 5,26/q, 2H/, 5,6/d, IH/, 7,54/d, 2H/, 8,13/d,2H//CDCl3/ 0,03 /s, 3H/, 0,06 /s, 3H/, 0,82/s,9H/, 1,24/d, 3H/, 3,17/d,2H/, 3,63-4,5 /c, 5H/, 5,02/t, IH/ 5,3/q, 2H/, 5,62/d, IH/, 7,58/d, 2H/, 8,18/d, 2H/, /CDC13/ 0,02/s, 3H/, 0,06/s, 3H/, 0,82/s, 9H/, 1,23 /d, 3H/, 2, 92/d, 2H/, 3,7/m, IH/, 4,0-5,0 /c, 4H/, 5,25/q, 2H/, 5,6/d, IH/, 7,53/D, 2H/, 8,14/d, 2H/,/CDCl3/ Wydajnosc /%/ 37 41 27145 185 9 Przyklad VII. Esterp-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/-6-[/R/-l-IH-rz.-butylodwumetylo- sililooksyetylo]-2-etylo-sulfinylo-penemo-2-karboksj4owego-3.Do ochlodzonego do temperatury -20°C roztworu 2,5 g /4,78 milimoli/estru p-nitrobenzy- lowego kwasu /5R, 6S/-6-[/R9-l-III-rz.-butylodwumetylosililooksyetylo]-2-etylotiopenemo-2- karboksylowego-3 dodano pod azotem roztwór 970 mg /4,78 milimoli/85% kwasu m-chloronad- benzoesowego w 25 ml chlorku metylenu. Calosc mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze -20°C, po czym kolejno przemyto 2x70 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego, 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego. Roztwór w chlorku metylenu suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mano 2,2 g /86%/ tytulowego zwiazku w postaci zóltego piankowatego osadu.Widmo IR /CH2C12/: 5,54, 5,86 i 6,53 //m.Widmo PMR/CDCl3/(5:0,06,0,08,0,1 l,0,12/4s,6H/,0,8/s,9H/,l,12-l,58/m,6H/,3,l/m, 2H/, 3,86/m, 1H/, 4,3/m, 1H/, 5,3/m, 2H/, 5,67 i 5,78/2d, 1H/, 7,54/d, 2H/, i 8,18 /d, 2H/ppm.Przyklad VIII. Ester p-nitrobenzylowy kwasu /5R, 6S/-6-[/R/-l-IH-rz. butylodwumetylo- sililooksyetylo]-2- etylotio-penemo-2-karboksylowego-3.Do ochlodzonej do temperatury 10°C mieszaniny 7,3 g/0,02 mola/ 3 a-III-rz.-butylodwumetylosililo- oksyetylo-3-etylotio/tiokarbonylo/tio-2-oksoazetydyny i 4,8 g /0,048 mola/ weglanu wapniowego w 70 ml chlorku metylenu dodano pod azotem 5,85 g /0,024 mola/ chlorku p-nitrobenzylooksalilu.Nastepnie wkroplono roztwór 4,17 ml /0,024 mola/ dwuizopropyloetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu z taka szybkoscia, by utrzymac temperature ponizej 12°C. Calosc mieszano w ciagu 60 minut w temperaturze 10°C, po czym przemyto 2x50 ml lodowato zimnej wody, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac gesty oleisty produkt. Otrzymany surowy /3a-III-rz.-butylodwumetylosililooksyetylo-2-ketoazetydyny- lo/ketooctan p-nitro-benzylu rozpuszczono w 300 ml chloroformu wolnego od etanolu i roztwór ogrzewano pod azotem w temperaturze wrzenia, wkraplajac w tym czasie w ciagu dwóch godzin roztwór 6,85 ml /0,04 mola/ fosforanu trójetylu w 50 ml wolnego od etanolu chloroformu.Roztwór ogrzewano w ciagu 16 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografowano na 800 g zelu krzemionkowego,eluujac mie¬ szanina 95:5 toluenu i octanu etylu. Otrzymano 5,3 g/53%/tytulowego zwiazku w postaci zóltego piankowatego osadu.Widmo IR/CH2CI2/: 5,56 5,89 i 6,54/ym.Widmo PMR /CDCl3/(5: 0,07/s, 2H/, 0,1/s, 3H/, 0,85/s, 9H/, 1,12-1,53/m, 6H/, 2,97/q, 2H/, 3,7/m, 1H/, 4,25/m, 1H/, 5,3/q, 2H/, 5,63/d, 1H/, 7,38/d, 2H/ i 8,18/d, 2H/ ppm.Widmo PMR /CDCI3/ przejsciowego 4-etylotio/tiokarbonylo/tioazetydynonu 6: 0,06/s, 6H/, 0,8/s, 9H/, 1,14-1,62/m, 6H/, 3,14-3,73/m,3H/, 4,35/m, 1H/, 5,16/s, 2H/, 6,7/d, 1H/, 7,5/d, 2H/ i 8,17/d, 2H/ ppm.Przyklad IX. 3a-III-rz.-butylodwumetylosililooksyetylo-4-etylotio/tiokarbonylo/tio- 2-ketoazetydyna.Do ochlodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 4,18 g /0,104 mola/ wodorotlenku sodo¬ wego w 250 ml wody dodano pod azotem 8,5 ml /0,115 mola/ etanotiolu. Po uplywie 15 minut dodano 7,73 ml /0,12 mola/ dwusiarczku wegla i calosc mieszano w ciagu 35 minut w temperaturze 0-5°C. Nastepnie, dodano 15,0 g /0,0522 mola/ 4-acetoksy-3-III-rz. butylodwumetylosililooksy- etylo-2-azetydynonu w 500 ml chloru metylenu i calosc silnie mieszano w ciagu 24 godzin w pokojowej temperaturze. Faze wodna oddzielono i ekstrahowano 2x150 ml chlorku metylenu.Polaczone fazy organiczne przemyto 2x200 ml wody i 200 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 18 g surowego tytulowego zwiazku, który chromatografowano na 500 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina 99:1 chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 9,1 g /48%/ tytulowego trójtioweglanu w postaci zóltego piankowatego osadu.Widmo IR /CH2C12/: 5,62 i 9,2 fjm.Widmo PMR /CDCI3/6:0,08/s, 6H/, 0,8/s, 9H/, 1,02-1,5/m, 6H/, 3,0-3,48/m, 3H/, 4,12/m, 1H/, 5,54/d, 1H/ i 6,57/b, lH/ppm.10 145 185 Przyklad X.p-Toluenosulfonian l,3-dioksacykloheksylu-5.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 20,8 /0,2 mola/ mieszaniny zawierajacej 67% 1,3-dioksanolu-5 i 33% /l ,3-dioksolanylo-4/metynolu w 200 ml pirydyny dodano pod azotem 38,1 g /0,2 mola/chlorku p-toluenosulfonylu. Calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie w ciagu 20 godzin w temperaturze 25°C. Mieszanine dodano do 50 ml 6 n kwasu solnego i ekstrahowano 4x200 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemyto 2x200 ml In kwasu solnego, 2x200 ml wody i 200 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy oleisty pro¬ dukt rozpuszczono w 500 ml eteru dwuizopropylowego uzyskujac krystalizacje pozadanego tosy- lanu 1,3-dioksacykloheksylu-5. Po przesaczeniu uzyskano 17,4 g bialego krystalicznego tosylanu o temperaturze topnienia 91-92°C. Druga porcje 4,3 g krystalicznego tosylanu otrzymano z lugów macierzystych. Laczna wydajnosc wynosila 42%.Widmo PMR/CDCl3/(5:2,45/s, 3H/, 3,54-4,13/c, 4H/, 4,26-4,6/m, 1H/, 4,75/s, 2H/, 7,3/d, 2H/, 7,8/d, 2H/ ppm.Przyklad XI. p-Toluenosulfonian l,3-dioksacyklo-pentylo-4-metylu.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 104,1 g mieszaniny 67% 1,3-dioksacyklo- heksanolu-5 i 33%/l ,3-dioksacyklopentylo-4/-metanolu w 1000 ml pirydyny dodano pod azotem 76,2 g /0,4 mola/ chlorku p-toluenosulfonylu. Calosc pozostawiono w ciagu 20 godzin w tempera¬ turze 0°C i po osiagnieciu pokojowej temperatury dodano 1500 ml 6n kwasu solnego. Otrzymana mieszanine ekstrahowano 4x500 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemyto 2x500 ml 6n kwasu, 2x500 ml wody i 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 78,4 g oleistego produktu, który byl mieszanina okolo 2:1 tosylanu 1,3 -dioksacyklopentylo-4-metylu i tosylanu l,3-dioksacykloheksylu-5.Produkt ten stosowano bez oczyszczania w nastepnym etapie /przyklad XIII/.Przyklad XII. Tiooctan l,3-dioksacykloheksylu-5.Roztwór 28,0 g /0,108 mola/ p-tosylanu l,3-dioksacykloheksylu-5 i 24,6 g /0,216 mola/ tiooctanu potasowego w 500 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w ciagu 20 godzin pod azotem, w temperaturze 80°C. Mieszanine reakcyjna nastepnie ochlodzono do pokojowej temperatury, rozcienczono 1000 ml wody i ekstrahowano 6x300 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemyto 4x500 ml wody i 500 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany oleisty produkt destylowano i uzyskano 6,25 g /36%/ tytulowego tiooctanu o temperaturze wrzenia 70°C/okolo 5,3 Pa.Widmo PMR /CDCb/ 6: 2,34/s, 3H/, 3,4-4,36/c, 5H/ i 4,8/q, 2H/ ppm.Powyzsze postepowanie powtórzono i otrzymano z wydajnoscia 49% tytulowy zwiazek o temperaturze wrzenia 85-89°C/okolo 9,3 Pa.Widmo PMR /CDCI3,250 MHz/ 6: 2,34/s, 3H/, 3,7-3,85/m, 3H/, 4,05-4,2/m, 2H/, 4,79/d, 1H, Jgem = 6,2 Hz/ i 4,89/d, 1H, Jgem = 6,2 Hz/ppm.Przyklad XIII.Tiooctan /l,3-dioksacyklopentylo-4-/-metylu.Mieszanine 78 g /0,3 mola/ tosylanu 1,3 - dioksacyklopentylo-4-metylu /z przykladu XI/ i 27,4 g /0,24 mola/tiooctanu potasowego w 1500 ml acetonu ogrzewano pod azotem w ciagu nocy w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna zatezono nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 500 ml octanu etylu i 500 ml wody. Warstwe wodna ekstrahowano 500 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octowe przemyto 2x500 ml wody i 500 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala zawiesine produktu stalego w oleju przesaczono i prze¬ sacz destylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 20,8 g /54%/ tiooctan 1,3- dioksacyklopentylo-4-metylu o temperaturze wrzenia 65-70°C /okolo 2,7 Pa.Staly produkt przemyto eterem etylowym i uzyskano 18,4 g tosylanu 1,3-dtoksacyklo- heksylu-5.Widmo PMR tytulowego zwiazku /CDC13/ 6:2937/s, 3H/, 3,1/d, 2H/, 3,4-4,4/c, 3H/, 4,86/s, lH/i5,02/s, lH/ppm.145185 n Przyklad XIV.Tiooctan /l,3-dioksacyklopentylo-2-/-metylu.Mieszanine 5,0 g /0,03 mola/ 2-bromometylo-l,3-dioksacyklopentanu i 5,13 g /0,045 mola/ tiooctanu potasowego w 60 ml acetonu ogrzewano w ciagu nocy w temperaturze wrzenia, pod azotem. Mieszanine przesaczono i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc podzielono pomiedzy 100 ml octanu etylu i 60 ml wody. Warstwe wodna ekstrahowano 50 ml octanu etylu i polaczone ekstrakty octanowe przemyto 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego. Roztwór octanowy suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionko¬ wym, eluujac chlorkiem metylenu. Uzyskano 4,0 g /83%/zadanego tiooctanu w postaci oleistego produktu.Widmo PMR /CDC13/ 6: 2,36/s, 3H/, 3,16/d, 2H/, 3,94/c, 4H/ i 5,0/t, lH/ppm.Przyklad XV. Tiooctan 2-keto-l,3-dioksacyklopentylo-4-metylu.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 5,2 g /0,02 mola/ trójfenylofosfiny w 50 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodano pod azotem 3,9 ml /0,02 mola/ azodwukarboksylanu dwuizopropylu. Calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, obserwujac wytracenie sie osadu. Do powyzszej mieszaniny wkroplono w temperaturze 0°C roztwór 1,18 g /0,01 mola/ weglanu gliceryny i 1,4 ml /0,02 mola/ kwasu tiooctowego w 20 ml bezwodnego czterowodorofu¬ ranu. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie w ciagu 2,5 godziny w pokojowej temperaturze.Mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc podzie¬ lono pomiedzy 70 ml octanu etylu i 70 ml wody. Warstweoctanowa przemyto 2x50 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego, 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, a nastepnie suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, eluujac chlorkiem metylenu. Uzyskano 600 mg zanieczyszczonego produktu. Po dalszym jego oczyszczaniu chromatograficznym na zelu krzemionkowym z zastosowaniem do elucji mieszaniny 3:1 heksanu i octanu etylu, otrzymano 220 mg /l3%/ pozadanego tiooctanu w postaci oleju.Widmo PMR /CDCI3/Ó: 2,4/s, 3H/, 3,25/d, 2H/, 3,94-5,07/c, 3H/ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6a-1-hydroksyetylopenemo-2-karboksy- lowego-3 o wzorze 1 lubjego dopuszczalnej w farmacji soli, w którym to wzorze R oznacza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe karbonylowa lub metylenowa, B oznacza grupe alkilenowa o 2-5 atomach wegla, alk oznacza grupe alkilenowa o 1-6 atomach wegla, a n oznacza 0 lub 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa, przeksztalca sie droga wodorolizy. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 1,3 -dioksacyklopentylo-4-metylowa, 1,3 - dioksacyklopentylo-2- metylowa, 2-okso-l,3-dioksacyklopentylo-4-metylowa, 1,3-dioksacykloheksylowa -5 lub 2-okso- l,3-dioksacykloheksylowa-5, wodorolizie poddaje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe ochronna grupy karboksylowej.145185 OH u T H H3C0-N- /(alk)n- V Wzór 2 OH STS-R COOH Wzór 1 u H3C o 1 0 * Wzór 3 .SYS-R COOR3 Br-f-TS\ HO Br ''COfHi O * * Wzór 5 H9 "CO2CH3 Wzór 6 rfV 0 ''CO£H3 Wzór 7 Wzór i» R3-SiQ / Im, r-T / .1—ML R9-SiO 0 C02CH3 Wzór 8 CAc /tfzifr-/0 U CO£H3 Schemat 1 Wzór 9145185 R9-SiO fo / /"'i—1 / R9 70J-NH R9/j Wzór 10 R9 .S~C~SRio NH Wzór 11 R9-SiO c 0^N C02PNB O N CAPNB WzórK I Wzór 15 MOHu H, f H £„^S S-R H3C i-N- " HO O " COOH ' CI N C02PNB Wzór 1 Wzór 16 Schemat 2145185 R, R9-Si-Q R9 Wzór 17 IVtfLNH —* R^'"^j-S-C-SR R9 1 D (APNB O ^YOH to-20 C02PNB R9 S Rg-SO S-C-SR Ffc fW'"H — Rq-SlO C02PNB ° CAFNB Schemat 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL