DD232706A5 - Verfahren und herstellung von 2-diaxacycloalkylthiopenem-derivaten - Google Patents

Abstract

Gewisse 2-Dioxacycloalkylthio-2-penem-3-carbonsaeure-Verbindungen sind brauchbar als antibakterielle Mittel zur Behandlung von Saeugern und haben die Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worinA Carbonyl, Methylen oder Thiocarbonyl,B Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen,alk Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen,R1 Wasserstoff oder eine Gruppe, die zu einem Ester fuehrt, der in vivo hydrolysierbar ist, undn 0 oder 1 ist.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Dioxacycloalkylthiopenem-

Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung ist auf eine Familie antibakterieller Mittel, die einen 2-Azetidinon (ß-Lactam)-Ring enthalten, gerichtet. Chemisch sind die antibakteriellen Mittel dieser Erfindung als 6-oi-1 -Hydroxyethy 1-2-subst. ^-penem-S-carbonsäure-Verbindungen identifiziert.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Ziel der Erfindung

Wenngleich bestimmte 2-subst.-2-Penem-3-carbonsäure-Verbindungen früher offenbart worden sind, besteht ein Bedarf an neuen-Verbindungen., mit .wünschenswerten antibakteriellen therapeutischen Eigenschaften weiter.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung der Formel

17MSU-02C42Q5

OH

HC

_ N

/^s\

ι 1

S-R

COOR-,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gerichtet,

UIkI_n-

O -^O

A Carbonyl, Methylen oder Thiocarbonyl, B Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen, alk Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen,

R. Wasserstoff oder eine Gruppe, die zu einem Ester führt, der in vivo hydrolysierbar ist, und

η Null oder eins ist.

Im Bereich der vorliegenden Erfindung liegt eine Verbindung der Formel

OH

H ▼

"mn ι Q

H₃C

H .S

S-R

.N

COOR₁

II

oder ein pharmazeutisch annehmbares" Salz hiervon, worin "'"

R und R wie oben für Verbindungen der Formel I definiert sind.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I oder II umfassen solche,

worin R₁ Wasserstoff, B Ethylen, A Methylen und η eins ist; insbesondere, wenn R 1,3-Dioxacyclopent-4-ylmethyl oder

I ,S-Dioxacyclopent-^-ylrnethyl ist.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I oder II, worin R₁ Wasserstoff, B Ethylen, A Carbonyl, η eins und alk Methylen ist, insbesonders wennR2-Qxo-1_/3-dioxacyclopent-4-ylmethyl ist.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I oder II, worin R- Wasserstoff, B Propylen, A Methylen und η Null ist; insbesondere, wenn R 1,S-Dioxacyclohex-S-yl ist.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I oder II, worin R.. Wasserstoff, B Propylen, A Carbonyl und η Null ist; insbesondere wenn R 2-0xo-1,3-dioxacyclohex-5-yl ist.

Weiter von der vorliegenden Erfindung umfaßt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, eine Verbindung der Formel I oder

II und einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünner oder Träger umfassend,und ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder II.

Die Verbindungen der Formeln I oder II sind brauchbar als antibakterielle Mittel und sind Derivate des bicyclischen Kerns der Formel

-A-

In dieser Beschreibung wird der Kern der Formel III durch die Bezeichnung "2-Penem" identifiziert, und Ring-Atome sind wie gezeigt numeriert. Das am Ring-Kohlenstoff 6 hängende Kohlenstoffatom erhält die Ziffer 8. Auch wird'in dieser Beschreibung die Abkürzung "PNB" für die p-Nitrobenzylgruppe verwendet.

Die Beziehung zwischen dem Wasserstoff am Brücken-Kohlenstoff 5 und dem restlichen Wasserstoff am Kohlenstoff 6 in Verbindungen der Formel I kann entweder eis oder trans sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt beide Isomeren sowie deren Gemische. Das trans-Isomer ist in pharmazeutischen Anwendungen im allgemeinen bevorzugt, und das cis-Isomer kann leicht in das trans-Isomer umgewandelt werden.

Im allgemeinen wird der Kohlenstoff 5 die nach der stereochemischen Prelog-Ingold-R, S-Regel mit R bezeichnete absolute Stereochemie haben, die in dieser Anmeldung Anwendung findet. So wird z.B. eine Verbindung der Formel II, worin R 1 ,3-Dioxacyclohex-5-yl und R₁ Wasserstoff ist, als (5R, 6S)-6-/"(R)-1-üydroxyethyl7-2- (1 , S-dioxacyclohex-S-yl) thio-3-carboxyl-2-penem bezeichnet.

Ersichtlich sind verschiedene optisch aktive Isomere der neuen Verbindungen möglich. Die vorliegende Erfindung umfaßt solche optisch aktiven Isomeren sowie deren Gemische.

Die vorliegende Erfindung umfaßt solche Penems, in denen die 3-Carboxyl-Gruppe mit.einer nicht-toxischen Estergruppe, die in vivo hydrolysiert wird, verestert 'ist. Diese Ester werden in Säugerblut oder -gewebe raseh-zur ,Freisetzung der -entsprechenden Penem-3-carbonsäure gespalten. Typische Beispiele für solche leicht hydrolysierbaren esterbildenden Reste sind Alkan-

oyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)-ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)-

ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-i-{alkoxycarbonyloxy)-ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1 - (N-/Alkoxycarbonyl/amino)· ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, γ-Butyrolacton-4-yl, Carboxyalkylcarbonyloxymethyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II, worin R₁ eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird, wird die Säure der Formel I oder II (R₁ ist Wasserstoff) mit einer Base zur Bildung des entsprechenden Anions umgesetzt. Geeignete Kationen umfassen Natrium, Kalium, Calcium, Tetraalkylammonium und dergleichen. Das Anion kann durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von I oder»II, z.B. einer wässrigen Lösung, die Tetrahydrofuran und Natriumbicarbonat oder Tetrabutylammoniumhydroxid enthält, hergestellt werden.

Das anfallende Anion von I oder II wird mit dem entsprechenden Chlorid oder Bromid von R₁ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, bei etwa 20 bis etwa 50⁰C, vorzugsweise bei 25⁰C, umgesetzt.

Die Verbindungen der Formel II können nach den Schemata A-C synthetisiert werden.

Wie in Schema A gezeigt, kann eine Verbindung der Formel II nach der Arbeitsweise von Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 2^_, 2899-2909(1981) aus dem bekannten Dibrompenam der Formel IV hergestellt werden. Das Dibrompenam (IV) erfährt eine Austauschreaktion mit t-Buty!magnesiumchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa -90 und -40°C, vorzugsweise etwa -78⁰C, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Andere organometallische

Reagentien können auch verwendet werden. Das anfallende Reaktionsgemisch wird in situ mit dem geeigneten Aldehyd behandelt, z.B. mit Acetaldehyd für das 1-Hydroxyethyl-Derivat. Der Aldehyd wird bei etwa -80 bis -60°C, vorzugsweise bei etwa -78°C für Acetaldehyd, zugesetzt.

Das anfallende Bromhydroxypenam V wird hydriert, um den 6-Brom-Substituenten zu entfernen. Ein geeigneter Hydrierkatalysator ist ein Edelmetallkatalysator, wie Palladium. Die Reaktion wird in einem protischen Lösungsmittel, wie 1:1 Methanol/Wasser oder 1:1 Tetrahydrofuran/Wasser, vorzugsweise 1:1 Methanol/Wasser, bei einem Druck von etwa 1 bis 4 bar (1 bis 4 at), vorzugsweise 4 bar, und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 30°C, vorzugsweise bei etwa 25°C, durchgeführt.

SCHEMA A

Br

Br

₂CH₃

IV

HO

O COoCH, 0

'CO₂CH₃

R₉-SiO

CO₂CH₃

J h-

R₉-SiO

OAc

-NH R₉-SiO

OAc

IX VIII

SCHEMA B

— C-SR

.NH

PNB

XII

R₉-SiO

LrtMIM I**"'

0'

'CCO₂PNB

XI

R₉-SiO

0 I

R₉-SiO

10

CO₂PNB

I 1ι··ι·ι

XIII

HO

Il

or

.N U

SR

CO₂PNB

XIV

V S

-N.

SR

O'

CO₂PNB

XV

SCHEIiA C

R₉-SiO R,

.NH

Il

.S-C-SR

XVA

R₉-SiO

R.

S-C-SR Cl

CO₂PNB

XVII

R₉-SiO

IΛ

R«

S ti

S-C-SR

CO₂PNB > XIV

-S-C-SR

CO₂PNB

XVI

XVIIl

Der anfallende Alkohol der Formel VI kann durch ein Trialkylhalogensilan der Formel

«9

R₉-Si-Q

R₉

geschützt werden, worin R_q jedesmal ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Q Chlor, Brom oder Jod ist. So bildet Dimethylt-butylchlorsilan in Gegenwart eines Amin-Protonenakzeptors, wie Imidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 5 und 40⁰C, vorzugsweise bei etwa 25°C, eine Trialkylsilyl-Hydroxylschutzgruppe, wie in Formel VII gezeigt.

Behandeln von VII mit Quecksilber(II)acetat in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 90°C liefert das Olefin VIII.

Um das gewünschte Azetidinon IX zu erhalten, wird das Olefin VIII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlorrnethan bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und -40°C, vorzugsweise bei etwa -78⁰C, ozoniert. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Alkanol, wie Methanol, behandelt, um das Azetidin IX zu ergeben.

Wie in Schema B gezeigt, wird eine Verbindung der Formel IX mit Trithiocarbonatsalz der Formel M R₁-S-C(S)-S^- behandelt, worin R^_Q Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethyl, und M ein Metall, wie Natrium oder Kalium, ist, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten. Diese Umwandlung von IX in'X wird in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser durchgeführt, vorzugsweise einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 35°C, vorzugsweise bei etwa 25°C.

Die Verbindung der Formel X wird mit p-Nitrobenzyl-chloroxalat in Gegenwart eines tert.-Alkylamins kondensiert, worin jedes Alkyl z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie Ethyl-di-isopropylamin, um !die Verbindung der Formel XI zu erhalten. Diese Kon-

densationsreaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 5 bis 25°C, bevorzugt bei etwa 10⁰C, durchgeführt.

Die anfallende Verbindung der Formel XI wird unter Verwendung eines Trialkylphosphits, worin jedes Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie Triethylphosphit, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Trichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 80°C, vorzugsweise bei etwa 60°C, cyclisiert, um das Penem der Formel XII zu erhalten.

Die Thiogruppe der Verbindung XII wird zu dem entsprechenden SuIfoxid XIII mit einem oxidierenden Mittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis -30°C, vorzugsweise -20°C, oxidiert.

Das Sulfoxid XIII wird mit dem Mercaptid der Formel R-S durch Verwendung von z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz substituiert, das mit dem Sulfoxid XIII in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50 bis -10 C, vorzugsweise bei etwa -35 C, umgesetzt wird.

Die Ausgangs-Mercaptane der Formel R-SH oder Ausgangs-Thioacetate der Formel R-S-C(O)CH₃ sind für viele der Bedeutungen von R bekannt, und solche, die nicht bekannt sind, können nach analogen, auf dem Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden. Zur Übersicht siehe J.L. Wardell, "Preparation of Thiols" in The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, John Wiley & Sons, London, 19 74, Kapitel 4. Siehe auch Volante, Tetrahedron Letters 2_2, 3119-3122 (1981) zur Umwandlung von Alkoholen in Thiole und Thiolester unter Verwendung von Triphenylphosphin und einem Dxalkylazodicarboxylat in Gegenwart des Alkohols und einer geeigneten Thiolsäure.

_ 12 _

Für Verbindungen der Formel XIV wird die Trialkylsilylgruppe vorzugsweise vor der Hydrogenolyse zum Entfernen der Säureschutzgruppe (PNB) entfernt, um eine Verbindung der Formel XV zu erhalten. Die Trialkylsilylgruppe wird mit einem Tetraalkylammoniumfluorid in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15 bis 40°C, vorzugsweise bei etwa 25°C, entfernt.

Umwandeln einer Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel II erfolgt unter Anwendung einer herkömmlichen Hydrogenolyse-Reaktion, und erfolgt für diese Art von Umwandlung herkömmlicherweise. So wird eine Lösung einer Verbindung der Formel XV unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Edelmetall-Hydrogenolysekatalysators, wie einem Palladiumauf-Calciumcarbonat- oder einem Palladium-auf-Celite (eine Diatomeenerde) Katalysator, gerührt oder geschüttelt. Passende Lösungsmittel für diese Hydrogenolyse sind niedere Alkanole, wie Methanol; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; niedermolekulare Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat; Wasser; und Gemische dieser Lösungsmittel. Es ist jedoch üblich, Bedingungen zu wählen, unter denendas Ausgangsmaterial löslich ist, wie wässrige Ether, z.B. wässriges Tetrahydrofuran,bei einem pH von etwa 7-8. Die Hydrogenolyse erfolgt gewöhnlichbei Raumtemperatur und bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 5 bar (etwa 0,5 bis etwa 5 kg/cm²) . Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einer Menge gleich dem Gewicht des Ausgangsmaterials, zugegen, wenngleich größere Mengen verwendet werden können. Die Reaktion erfordert gewöhnlich etwa 1. h, worauf die Verbindung der Formel II einfach durch Filtrieren und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen wird. Wenn Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator verwendet wird, wird das Produkt als Calciumsalz isoliert, und wenn Palladium-auf-Celite verwendet wird, wird das Produkt als Natriumsalz isoliert.

Die Verbindungen der Formel I oder II können nach für ß-Lactain-Verbindungen herkömmlichen Methoden gereinigt werden. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel I durch Gelfiltration an Sephadex oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Eine alternative Synthesearbeitsweise ist im Schema C gezeigt. Das Azetidin der Formel IX wird mit einem Trithiocarbonat der Formel M⁺R-S-C(S)-S", worin M ein Metall, wie Natrium oder Kalium, ist, unter Anwendung der zuvor zur Herstellung von X beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt.

Das anfallende Trithiocarbonat XVA wird mit (p-Nitrobenzyloxycarbonyl)(dihydroxy)methan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, vorzugsweise Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25-11O⁰C, vorzugsweise bei etwa 8O⁰C, behandelt, um den Alkohol der Formel XVI zu ergeben.

Das entsprechende Chlorid XVII wird aus dem Alkohol XVI durch Behandeln mit Thionylchlorid in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines gehinderten Amins, das als Säureakzeptor dient, wie 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -1O bis 75°C, vorzugsweise bei O⁰C, hergestellt.

Das Chlorid XVII wird mit einem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur von etwa 25°C umgesetzt, um die Verbindung der Formel XVIII zu erhalten, die durch Rückflußkochen in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, cyclisiert wird, um das Penem der Formel XIV zu ergeben.

4- ··

Trithiocarbonatsalze der Formel M R-S-(C=S)-S werden aus dem geeigneten Mercaptan der Formel R-SH oder durch Behandeln eines Thioacetats der Formel RSC(O)CH₃ mit einem Alkalimetallalkoholat,

gefolgt von Schwefelkohlenstoff, hergestellt.

Durch Anwendung der zuvor erwähnten Arbeitsweise von Yoshida et al. ist die Stereochemie am Kohlenstoff 6 des Penem sowie die Hydroxyethylgruppe am Kohlenstoff 6 die in Formel II gezeigte. So ist die hauptsächliche Stereochemie für das Produkt des Ringschlusses nach den Schemata B oder C die, bei der der Wasserstoff an der Penem-Ring-Position 5 trans zum Wasserstoff am Kohlenstoff 6 ist und in of-Konfiguration. Alternativ kann die Stereochemie als 5R,6S; 6-(R)-1-Hydroxyethyl beschrieben werden.

Die Verbindungen der Formel I oder II sind sauer und bilden Salze mit basischen Mitteln. Solche Salze werden als im Rahmen dieser Erfindung liegend angesehen. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, wie durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in einem stöchiometrischen Verhältnis, in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. .Sie werden dann durch Filtrieren, durch Fällen mit einem Nicht-Lösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, die bei der Salzbildung in geeigneter Weise eingesetzt werden, gehören sowohl zu den organischen als auch anorganischen Typen, und sie umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoholate, sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo/4 ,3,O/non-5-en; Hydroxide, wie -Natriumhydroxid,- Rali-umhydrö'xid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoholate, wie Natriumethylat und Kaliumethylat; Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid; Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Bicarbonate, wie Natriumbi-

carbonat und Kaliumbicarbonat; und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-ethylhexanoat.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I oder II sind Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Formel I oder II sind solche, die frei von wesentlichen nachteiligen Nebenwirkungen bei der Dosis gewöhnlicher Anwendung sind, und sie umfassen z.B. die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze von diesen.

Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel I oder II und ihrer Salze kann durch Messen ihrer Mindesthemmkonzentrationen (MHK-Werte) in ug/ml gegenüber einer Vielfalt von Mikroorganismen demonstriert werden. Die befolgte Arbeitsweise ist die von International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Abschnitt B: 64-68 /19 717) empfohlene und verwendet Hirn-Herz-Infusions(BHI) Agar und die Inocula replizierende Vorrichtung. Röhrchen für das Wachstum über Nacht werden zur Verwendung als Standard-Inoculum 100-fach verdünnt (20 000 bis 10 000 Zellen in etwa 0,002 ml werden auf die Agar-Oberflache gebracht; 20 ml BHI-Agar/Platte). Zwölf 2-fach-Verdünnungen der Testverbindung werden verwendet, wobei die Ausgangskonzentration des Testwirkstoff: 200 μg/ml ist. Einzelne Kolonien bleiben außer Betracht, wenn die Platten nach 18 h bei 37°C abgelesen werden. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die in der Lage ist, vollständige Wachstumshemmung hervorzurufen, beurteilt mit dem freien Auge.

Die Verbindungen der Formel I oder II und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon eignen sich zur Kontrolle bakterieller Infektionen in Säugern, den Menschen eingeschlossen, z.B. Infek-

tionen, verursacht durch suszeptible Stämme von Staphylococcus aureus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, d. h. intramuskulär, subkutan, intraperitoneal oder intravenös, alleine oder kombiniert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger,verabreicht werden. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger wird von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht gezogenen Dosierung abhängen. Das Verhältnis des pharmazeutisch annehmbaren Trägers zu der Penem-Verbindung wird normalerweise im Bereich von 1:10 bis 4:1 sein. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen dieser Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten-, Rundpastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dergleichen verwendet werden. Im Falle von Tabletten umfassen Träger, die verwendet werden können, Lactose, Natriumeitrat und Salze von Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Brauchbare Verdünnungsmittel für Kapseln umfassen Lactose und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung erforderlich sind, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel können zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und die pH-Werte der Lösungen werden geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen gesteuert werden, um das Präparat isotonisch zu machen. Der verschreibende Arzt wird letztlich die für einen gegebenen menschlichen Patienten geeignete Dosis bestimmen, und diese kann erwartungsgemäß mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Natur und der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die Verbindungen der Formel I oder II werden normalerweise oral in Dosierungen im Bereich von etwa 10 bis

etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosen von etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet. In manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele und Herstellungen sind lediglich zur weiteren Veranschaulichung gegeben. Infrarot (IR-)Spektren wurden entweder als Kaliumbromid-Preßlinge(KBr-Preßling), Nujolaufschläirtmungen oder als Lösungen in Chloroform (CHCl,,), Methylenchlorid (CH₂Cl₂) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) gemessen, und diagnostische Absorptionsbanden sind entweder in Mikrometern oder in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl-.), Perdeuterowasser (D₉O) oder Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d_r) oder Gemischen von diesen gemessen,

und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: S = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett; b = breit; w = schwach; c = komplex. Die Abkürzungen "ss" und "sss" bedeuten, daß ein bestimmtes Proton als zwei bzw. drei Singuletts aufgrund des Vorliegens von Diastereoisomeren auftrat. In den Beispielen und Herstellungen bedeutet die Abkürzung "PNB" die p-Nitrobenzylgruppe.

Beispiel 1

Natrium-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl7~2-(1,3-dioxacyclohex-5-yl)thio-2-penem-3-carboxylat

Der pH einer Suspension von 41 mg 10% Palladium - auf-Diatomeenerde in 8 ml destilliertem Wasser + 8 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,02 m wässriger Natriumbicarbonatlösung auf ca. 7,5 eingestellt. Eine Lösung von 41 mg p-Nitrobenzyl —(5R,6S) -

6/(R)-I-hydroxyethyl/-2- (1., S-dioxacyclohex-S-yl) thio-2-penem-3-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml destilliertem Wasser wurde zugesetzt und das anfallende Gemisch wurde bei 3,85 bar (55 psi) Wasserstoff 75 Minuten hydriert. Weitere 40 mg 10 % Palladium - auf-Diatomeenerde wurden zum Reaktionsgemisch gegeben ,und und der pH der Suspension wurde mit 0,02 m wässriger Natriumbicarbonatlösung auf ca. 7,0 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 3,85 bar (55 psi) Wasserstoff 75 Minuten hydriert, dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der pH der anfallenden wässrigen Lösung wurde auf 7,0 eingestellt,und die Lösung wurde mit zwei 20 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann lyophilisiert, was 30 mg (96 % Ausbeute) des Titelprodukts als amorphen Feststoff ergab. Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Nujol-Aufschlämmung hatte eine Absorption bei 5,67 um.

Die Arbeitsweisen wurden wiederholt., um die Titelverbindung in 85 % Ausbeute zu erhalten. Die Spektraldaten sind wie folgt: NMR (D₂0,250MHz) : 1,29 /3H, d, J = 6,5 Hz/; 3,57 /"1H, m/; 3,90 /2 H, m/; 3,92 /1H, dd, J = 6,0, 1,4 Hz/; 4,24 /1H, qd, J = 6,5, 6,0 Hz/; 4,29 /2H, m/; 4,86 und 4,94 /2H, beide d,J^=O,5 Hz/; und 5,68 /1H, d, J = 1,4 Hz/ ppm. IR (KBr-Preßling): 3040 (b), 2966 (b), 2846 (w), 1770 (s), 1593, 1378, 1295, 1169, 1136, 1053, 1020 und 924 cm"¹. UV(H₂O) (Extinktionskoeffizient in Klammern): 254(4470) und 320(5240) nm.

Beispiel 2

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden unter Verwendung von Verbindungen der Formel XV angewandt/'um- die -entsprechenden Verbindungen der Formel II als Natriumsalz zu erhalten, deren R und Infrarot-Spektrum-Eigenschaften wie in Tabelle 1 gezeigt sind, mit dem Medium in Klammern.

Tabelle 1

R IR (pm) Ausbeute (%)

1,3-DiOXaCyCIo- 5,7 (Nujol-Auf- 80

pent-4-ylmethyl schlämmung)

1 ,3-DiOXaCyCIo- 2,93, 5,65 und 82

pent-2-ylmethyl 6,26 (KBr-Preßling)

2-0XO-1,3-dioxa- 2,94, 5,66 und 71

cyclopent-4-ylmethyl 6,28 (KBr-Preßling)

Herstellung A

p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(1,3-dioxacyclo-hex-5-yl)thio-2-penem-3-carboxylat

Zu einer Lösung von 70 mg (0,12 mMol) p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) 6-/"(R) -1 -t-butyldimethylsilyl-oxyethyl_/-2- (1 , 3-dioxacyclohex-5-yl)thio-2-penem-3-carboxylat in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden 0,07ml (1,2 mMol) Essigsäure und 0,36 ml (0,36 mMol) einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 40 h Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden 40 ml Ethylacetat zugegeben, und die anfallende Lösung wurde mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (70 mg) wurde an Siliciumdioxidgel (35 g) unter Eluieren mit 2:1 Chloroform/Ethylacetat chromatographiert, um 4 6 mg (82 % Ausbeute) des Titelprodukts zu ergeben.

Das Infrarot-Spektrum einer Dichlor-methan-Lösung der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,58, 5,91 und 6,58 um. Das 250 MHz^NMR-Spektrum einer Perdeuterodimethylsulfoxid-

Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 1,17 (d,3H); 3,54 (m,iH); 3,76-3,95 (c,3H); 4,02 (m,1H); 4,2 (m,2H); 4,82 (q,2H); 5,25 (d,1H); 5,38 (q,2H); 5,78 (d,1H); 7,7 d,2H); und 8,25 (d,2H) ppm.

Die Arbeitsweise wurde wiederholt, um die Titelverbindung in 94 % Ausbeute zu erhalten, Schmp. 214 - 215°C (aus Tetrahydrofuran). Die Spektraldaten sind wie folgt: NMR (DMSO-d-., 250 MHz): 1,17 /3H, d, J = 6 Hz/; 3,53 /1H, m/; 3,82 /2H, m/; 3,90 /1H, dd, J = 6, 1 Hz/; 4,01 /*1H, m/; 4,20 /"2H, mj; 4,7 und 4,83 /2H, beide d, J^ = 6 EzJ-, 5,26 /"1H, d, J = EzJ; 5,31 und 5,45 /2H, beide d, J = 14 EzJ; 5,78 /"1H, d, J = 1 Hz/; 7,69 /2H, d, J = 9 EzJ; und 8,24 /2H, d, J = 9 SzJ ppm. IR (KBr-Preßling) : 3452, 2965, 2851.(w), 1776(S), 1609(w), 1520, 1502, 1376, 1220, 1194, 1176, 1135, 1119, 1047 und 1023 cm~¹.

Herstellung B

Die Arbeitsweisen der Herstellung A wurden unter Verwendung von Verbindungen der Formel XIV angewandt, um die entsprechenden Verbindungen der Formel XV zu erhalten, deren R, Ausbeute und Spektraleigenschaften, mit Lösungsmittel in Klammern, wie in Tabelle 2 gezeigt sind.

Tabelle 2

R IR (um) NMR (ppm) Ausbeute (%)

1,3-DiOXaCyCIo- 5,59," 5,92 und 1,24 (d,3H); pent-4-ylmethyl 6,58 (CH₉Cl₉) 3,0-3,27 (m,2H) ;

3,48-4,4 (c,6H);

4 ^

(s, 1H); '5,3 (q,2H); 5,6 (d,1H); 7,55 (d,2H); und 8,12 (d,2H) (CDCl₃)

Tabelle 2 (Fortsetzung)

R	IR	(um)	NMR (ppm) Ausbeute(%)
1,3-Dioxacyclopent-	5,58	, 5,92	1,26 (d, 3H); 25
2-yl-methyl	und	6,57	3,18 (d, 2H);
	(CH0	Cl0)	5,64-4,5 (c,6H);
			5,0 (t,iH); 5,3
			(g,2H); 5,6
			(d,1H); 7,6 (d,2H);
			und 8,2 (d,2H) (CDCl3)
2-0x0-1,3-dioxa-	5,58	, 5,92	1,26 (d,3H); 52
cyclopent-4-yl-	und	6,58	2,96 (d,2H);
methyl	(CH9	Cl9)	3,7 Cm,1H);
			4,0-5,0 (c,4H);
			5,3 (q,2H); 5,62
			(d,1H); 7,58 (d,2H);
			und 8,18 (d,2H) (CDCl3)

Herstellung C

p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6-/"(R) -1 -t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-(1,3-dioxacyclohex-5-yl)thio-2-penem-3-carboxylat

Natriummethylat (27 mg, 0,5 itiMol) wurde zu einer Lösung von 1,S-Dioxacyclohex-S-yl-thioacetat (81 mg, 0,5 mMol) in 5 ml wasserfreiem Ethanol, gekühlt auf -35 C, unter Stickstoff gegeben. Nach 45 min bei -3 5 C wurde eine Lösung von 300 mg (ca. 0,5 mMol) rohen p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-/"(R) -1 -t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylsulfiny1-2-penem-3-carboxylats in 5 ml Tetrahydrofuran, die auf -50⁰C gekühlt worden war, gegeben. Die anfallende Lösung wurde 60 min bei -3 5°C gerührt, dann wurden 0,029 ml (0,5 mMol) Essigsäure zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und die anfallende Lösung nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 25- ml·-Wasser und .-.25 ml -gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rohprodukts (3 60 mg) an Siliciumdioxidgel (100 g) unter Eluieren mit Chloroform ergab 70 mg (24%

Ausbeute) des Titelprodukts als viskoses Harz.

Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethan-Lösung hatte Absorptionen bei 5,59, 5,9 und 6,57 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung in einer Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,03 (s,3H); 0,06 (s,3H); 0,8 (s,9H);. 1,25 (d, 3H); 3,4-3,86 (c, 4H); 4,0-4,5 (c,3H); 4,63 (d, 1H); 4,95 (d,1H); 5,27 (q, 2H); 5,63 (d,1H); 7,56 (d,2H); und 8,18 (d,2H) ppm.

Die Arbeitsweise wurde wiederholt, um die Titelverbindung in 65 % Ausbeute zu erhalten, Schmp. 133-134°C (aus Diethylether/ Petrolether). Die Spektraldaten sind wie folgt: NMR(CDCl₃, 25OMHz): 0,04 (3H,s); 0,07 (3H,s); 0,83 (9H,s); 1,26 (3H,d, J=6,3 Hz); 3,5-3,75 (3H,m); 3,75 (1H,dd,J=4,0, 1,5 Hz); 4,2-4,4 (3H,m); 4,67 und 4,97 (2H, beide d, J = 6,2 Hz); 5,21 und 5,42 (2H, beide d, J^ = 13,7 Hz); 5,67 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,61 (2H, d, J = 8,7 Hz); und 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz) ppm. IR(KBr-Preßling): 2946, 2927, 2850, 1797(S), 1697(S), 1610, 1512, 1374, 1345, 1320, 1230, 1189, 1168, 1122, 1064, 1025, 982, 931, 835, 801 und 772 cm"¹.

Herstellung D

Die Arbeitsweisen der Herstellung C wurden unter Verwendung des geeigneten Thioacetats angewandt, um die entsprechende Verbindung der Formel XIV zu erhalten, wobei R, Ausbeute und Spektraleigenschaften, mit den Lösungsmitteln in Klammern, in Tabelle 3 gezeigt sind.

Tabelle 3

IR (um) NM R (ppm) Ausbeute (%)

1,3-Dioxacy-

clopent-4-yl-

methyl

1,3-Dioxacyclopent-2-y!methyl

2-Oxo-l,3-dioxacyclopent-4-ylmethyl

5.6, 5.92 und 6.57 (CH₂Cl₂)

5.58, 5.9 und 6.57 (CH₂Cl₂)

5.58, 5.9 und 6.57 (CH₂Cl₂) 2.9 3.7

4.0 5 (c,4H); (q,2H); 5.6 (d,lH); 7.53 (d,2H); und 8.14 (d,2H); (CDCl₃)

5.25

5.6

7.53

41

0.03 (s,3H); 0.06 (s,3H); 0.83 (s,9H);

1.23 (d,3H); 2.97 - 3.22 (m,2H); 3.5 4.4 (c,5H); 4.83 (s,IH); 5.02 (S,IH); 5.26 (q,2H); 5.6 (d,lH); 7.54 (d,2H); und 8.13 (d,2H) (CDCl₃)

0.03 (s,3H);

0.06 (s,3H),

0.82 (s,9H),

1.24 (d,3H);

3.17 (d,2H); 3.63 - 4.5 (c,5H); 5.02 (t,lH); 5.3 (q,2H); 5.62 (d,lH); 7.58 (d,2H); und

3.18 (d,2H) (CDCl₁)

0.0 2 Ts,3H); 0.06 (s,3H); 0.8 2 (s,9H); 1.23 (d,3H); 2.92 (d,2H); 3.7 (m,lH); 4.0 - 5.0

Herstellung E

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-i-t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat

Eine Lösung von 970 mg (4,78 mMol, 85 % Reinheit)m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 2,5 g (4,78 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl_J7-2-ethylthio-2-penem-3-carboxylat in 125 ml Methylenchlorid, auf -20°C gekühlt, unter einer Stickstof f atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei - 20 C gerührt, dann nacheinander mit zwei 70 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum der Titelverbindung (2,2 g, 86 % Ausbeute) eingeengt.

Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Dichlormethan-Lösung hatte Absorptionen bei 5,54, 5,86 und 6,53 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung* als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,06, 0,08, 0,1 und 0,12 (4s, insgesamt 6H); 0,8 (s, 9H); 1,12-1,58 (m, 6H); 3,1 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 5,3 (m, 2H); 5,67 und 5,78 (2d, insgesamt 1H); 7,54 (d, 2H); und 8,18 (d, 2H) ppm.

Herstellung F

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxylethyl/-2-ethylthio-2-penem-3-carboxylat

-p-Nitrobenzyloxalylchlorid (5,85 g, 0,O24 Mol) ^wurde.-zu einem Gemisch von 7,3 g (0,02 Mol) (3-c<-t-Butyldiinethylsilyloxyethyl-4-ethylthio(thiocarbonyl)thio-2-oxo-azetidin und 4,8 g (0,048 Mol) Calciumcarbonat. in 70 ml Methylenchlorid, auf 10 C gekühlt, unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Eine Lösung

von 4,17 ml (0,024 Mol) Diisopropylethylainin in 20 ml Methylenchlorid wurde mit einer Geschwindigkeit zugetropft, um die Temperatur unter 12 C zu halten. Das Gemisch wurde 60 Minuten bei 10°C gerührt, dann mit zwei 50 ml-Portionen eiskalten Wassers gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt. Das anfallende rohe p-Nitrobenzyl- (S-o^-t-butyldimethylsilyloxyethyl-^-oxo-azetidin-

yl)oxoacetat wurde in 300 ml ethanolfreiem Chloroform gelöst und die anfallende Lösung unter Stickstoff rückflußgekocht, während eine Lösung von 6,85 ml (0,04 Mol) Triethylphosphit in 50 ml ethanolfreiem Chloroform über 2 Stunden zugetropft wurde. Die anfallende Lösung wurde 16 Stunden rückflußgekocht, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdiox-

idgel (800 g) unter Eluieren mit 95:5 Toluol-Ethylacetat chromatographiert, um 5,5 g (53% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben.

Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Dichlormethan-Lösung hatte Absorptionen bei 5,56, 5,89 und 6,54 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 0,07 (s,3H); 0,1 (s,3H); 0,85 (s,9H); 1,12-1,53 (m,6H); 2,97 (q,2H); 3,7 (m,1H); 4,25 (m,1H); 5,3 (q,2H); 5,63 (d,1H); 7,38 (d,2H); und 8,18 (d,2H) ppm.

Das NMR-Spektrum der Zwischenstufe,4-Ethylthio(thiocarbonyl) thio-azetidinon als Deuterochlorgform-Lösung hatte Peaks bei 0,06 (s,6H); 0,8 (s, 9H); 1,14-1,62 (in, 6H).; 3,14-3,63 (m,3H); 4,33 (m,1H); 5,16 (s,2H); 6,7 (d,1H); 7,5 (d,2H); und 8,17 (d,2H) ppm.

Herstellung G

3-öl-t-Butyldimethylsilyloxyethyl-4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxo-azetidin

Ethanthiol (8,5 ml, 0,115 Mol) wurde zu einer Lösung von 4,18 g (0,104 Mol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser auf 0 - 5 C gekühlt, unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 15 Minuten, wurden 7,73 ml (o,12 Mol) Schwefelkohlenstoff zugegeben und das Gemisch 3 5 Minuten bei 0 - 5 C gerührt. Eine Lösung von 15,0 g (0,0522 Mol) 4-Acetoxy-3-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-azetidinon in 500 ml Methylenchlorid wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit zwei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Fraktionen wurden mit zwei 200 ml-Portionen Wasser und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Titelprodukt (18 g) wurde an Siliciumdioxidgel (500 g) unter Eluieren mit 99:1 Chloroform/Ethylacetat eluiert, um 9,1 g (48 % Ausbeute) des Titel-Trithiocarbonats als gelben Schaum zu ergeben.

Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethan-Lösung hatte Absorptionen bei 5,62 und 9,2 um. Das NMR-Spektrum der Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,08 (s,6H); 0,8 (s,9H); 1,02-1,5 (m,6H); 3,o-3,48 (m,3H); 4,12 (m,1H); 5,54 (d,1H); und 6,57 (b,1H) ppm.

Herstellung H

1, S-Dioxa'cyclohe'-x-S-yl-p-toluols-u'lf ofi'ät "" "' ' ·-

p-Toluolsulfonylchlorid (38,1 g, 0,2 Mol) wurde zu einer Lösung von 20,8 g (0,2 Mol) Glycerinformal (ein Gemisch aus 67

1,3-Dioxan-5-ol und 33 % 1,3-Dioxolan-4-yl)methanol) in 200 ml Pyridin,auf 0 C gekühlt, unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h bei 0 C, dann 20 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zu 500 ml 6 η wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben und das anfallende Gemisch mit vier 200 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit zwei 200 ml-Portionen 1 η wässriger Chlorwasserstoff säurelösung, zwei 200 ml-Portionen Wasser und 200 m gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wa serfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 500 ml Diisopropylether gelöst, worauf das gewünschte 1,3-Dioxacyclohex-5-yl-tosylat kristallisierte. Filtration lieferte . 17,4 g weißen kristalline: Tosylats, Schmp. 91-92°C. Weitere 4,3 g kristallinen Tosylats wurden aus den Mutterlaugen erhalten (Gesamtausbeute 42 %). Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 2,45 (s,3H); 3,54-4,13 (c,4H); 4,26-4,6 (m,1H); 4,75 (s,2H); 7,3 (d,2H); und 7,8 (d,2H) ppm.

Herstellung I

1,3-Dioxacyclopent-4-ylmethyl-p-toluolsulfonat

p-Toluolsulfonylchlorid (76,2g, 0,4 Mol) wurde zu einer Lösung von 104,1 g (1 Mol) Glycerinformal (ein Gemisch aus 67 % 1,3-Dioxacyclohex-5-ol und 33 % (1,3-Dioxacyclopent-4-yl)methanol) in 1000 ml Pyridin auf 0°C unter Stickstoff gekühlt, gegeben. Nach 20 h Stehen bei 0 C konnte sich das Reaktionsgemisch auf' Raumtemperatur erwärmen und wurde zu 1500 ml 6 η wässriger Salzsäure gegeben. Das anfallende Gemisch wurde mit vier 500 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert... Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit zwei 500 ml-Portionen 6 η wässriger Salzsäurelösung, zwei 500 ml-Portionen Wasser und 500 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein-

geengt. Das ölige Produkt (78,4 g) bestand etwa aus einem 2:1-Gemisch aus 1,3-Dioxacyclopent-4-ylmethyl-tosylat und 1, S-Dioxacyclohex-S-yl-tosylat, das ohne Reinigung in einer nachfolgenden Stufe (Herstellung K) verwendet wurde.

Herstellung J

1,S-Dioxacyclohex-S-yl-thioacetat

Eine Lösung von 28,0 g (0,108 Mol) 1,S-Dioxacyclohex-S-ylp-tosylat und 24,6 g (0,216 Mol) Kaliumthioacetat in 500 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff 20 h auf 80 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1000 ml Wasser verdünnt. Das anfallende Gemisch wurde mit sechs 300 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit vier 500 ml-Portionen Wasser und 500 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Destillation des Produkts lieferte 6,25 g (36 % Ausbeute) des Titel-T.hioacetats, Sdp. 70°C (53 Pa bzw. 0,4 mm).

Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte die Peaks bei 2,34 (s,3H); 3,4-4,36 (c,5H); und 4,8 (q,2H) ppm.

Die Arbeitsweise wurde wiederholt, um die Titelverbindung in 49 % Ausbeute zu erhalten, Sdp. 85-89°C (93 Pa bzw. 0,7 mm). NMR (CDDl₃, 25OMHz): 2,34 (3H, s); 3,7-3,85 (3H, m); 4,05-4,2 (2H, m); 4,79 (1H, d, J = 6,2 Hz); und 4,89 (1H, d,

^Jgem ^{= 6}'^{2 Hz}> ~PP^m·. _' ~ ' ^ " ""

- - 29 -

Herstellung K

(1,3-Dioxacyclopent-4-yl)methyl-thioacetat

Ein Gemisch aus 78 g (0,3 Mol) 1,S-Dioxacyclopent-^-yl-tosylat (aus Herstellung I) und 27,4 g (0,24 Mol) Kaliumthioacetat in 1500 ml Aceton wurde über Nacht unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 500 ml Ethylacetat + 500 ml Wasser gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit zwei 500 ml-Portionen Wasser und 500.ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, der aus einem in einem Öl suspendierten Feststoff bestand, wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, was 20,8 g (54 %) 1,3-Dioxacyclopent-4-yl-methyl-tosylat, Sdp. 65-7O°C (27 Pa bzw. 0,2 mm) ergab.

Das feste Produkt wurde mit Ether gewaschen, um 18,4 g 1,3-Dioxacyclohex-5-yl-tosylat zu ergeben.

Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung zeigte Peaks bei 2,37 (s, 3H);- 3,1 (d, 2H); 3,4-4,4 (c, 3H); 4,86 (s, H); und 5,02 (s, 1H) ppm.

Herstellung L (1,3-Dioxacyclopent-2-yl)methyl-thioacetat

Ein Gemisch aus 5,0 g (0,03 Mol) 2-Brommethyl-1,3-dioxacyclopentan -und 5,13 g'/(OyO4 5 -Mol) Kaliumthioacetat in 60 ml Aceton wurde über Nacht unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuuir eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser ver-

teilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Ethylacetat-Portionen wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert, um 4,0 g (83 % Ausbeute) des gewünschten Thioacetats als Öl zu ergeben.

Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 2,36 (s, 3H); 3,16 (d, 2H); 3,94 (c, 4H); und 5,0 (t, 1H) ppm.

Herstellung M

2-Oxo-i,3-dioxacyclopent-4-ylmethyl-thioacetat

Diisopropyl-azodicarboxylat (3,9 ml., 0,o2 Mol) wurde zu einer Lösung von 5,2 g (o,02 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, auf 0 C gekühlt, unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde bei 0 C 30 Minuten gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Zu diesem Gemisch wurde bei 0 C eine Lösung von 1,18 g (0,01 Mol) Glycerincarbonat und 1,4 ml (0,02 Mol) Thioessigsäure in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 C, dann 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 70 ml Ethylacetat und 70 ml Wasser verteilt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit zwei 50 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über- wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet- und...im Vakuum ein- _ geengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel unter Elution mit Methylenchlorid chromatographiert, um 600 mg unreinen Materials zu ergeben. Weitere Reinigung des unreinen Produkts durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel und Eluieren mit

3:1 Hexan/Ethylacetat lieferte 220 mg (13 % Ausbeute) des gewünschten Thioacetats als Öl.

Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroform-Lösung hatte Peaks bei 2,4 (s, 3H); 3,25 (d, 2H); und 3,94-5,07 (c, 3H) ppm.

Claims (9)

1. Erfindungsanspruch

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R

   A Carbonyl, Thiocarbonyl oder Methylen ist, B Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, alk Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

   R. Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die zu einem Ester führt, der in vivo hydrolysierbar ist, und

   η Null oder eins ist, gekennzeichnet durch die Stufe der umwandlung einer Verbindung der Formel

   COOR.

   zur entsprechenden Verbindung der Formel I-durch Hydrogenolyse,

   worin R, eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, die durch Hydrogenolyse entfernt wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R. Wasserstoff, B Ethylen, A Methylen, η eins und alk Methylen ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R 1 , 3-Dioxacyclopent-4-ylinethyl oder 1 , 3-Dioxacyclopent-2-ylmethyl ist.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₁ Wasserstoff, A Carbonyl, η eins und alk Methylen ist.
5. 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß R 2-Oxo-i,3-dioxacyclopent-4-ylmethyl ist.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₁ Wasserstoff, B Propylen, A Methylen oder Carbonyl und η
   Null ist.
7. 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß R 1,3-Dioxacyclohex-5-yl oder 2-0xo-1,3-dioxacyclohex-5-yl
   ist.
8. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel I

   OH

   ^H3^C

   .N-

   S-R

   COOR₁

   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, worin R

   A Carbonyl, Thiocarbonyl oder Methylen ist, B Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,.

   alk Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R₁ Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die zu einem Ester

   führt, der in vivo hydrolysierbar ist, und η Null oder eins ist.
9. 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß R^ Wasserstoff und R 1, B-Dioxacyclopent^-ylmethyl, 1,3-Dioxacyclopent-2-ylmethyl, 2-0xo-1,3-dioxacyclopent-4-ylmethyl, 1,3-Dioxacyclohex-5-yl oder 2-0xo-1,3-dioxacyclohex-5-yl ist.