DD226290A5 - Verfahren zur herstellung von 2-heterocycloalkylthiopenem-derivaten - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung bestimmter 2-Stickstoffheterocycloalkylthio-2-penem-3-carbonsaeure-Verbindungen,brauchbar als antibakterielle Mittel zur Behandlung von Saeugern.

Description

P.C. (PH) 6726/A/AI3

Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclöalkylthiopenem-

Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf eine Familie antibakterieller Mittel mit einem 2-Azetidinon (ß-'Lactam)-Ring. Chemisch sind die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel identifiziert als 6-c< -Hydroxyethyl-2-subst. -^-penem-B-carbonsäure-Verbindungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Wenngleich bestimmte 2-subst.^-Penem-S-carbonsäure-Verbindungen zuvor bereits offenbart worden sind, besteht weiterhin Bedarf an neuen Verbindungen mit wünschenswerten antibakteriellen therapeutischen Eigenschaften.

7 η ;. _ Π λ

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung der Forjmel

S-R

COOR-

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gerichtet, worin R

. -(AIk)-X-R₁

ist, worin X Imidazolyl, 1 , 2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl oder Tetrazolyl ist/ R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alk Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R_- Wasserstoff oder eine Gruppe, die einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet, ist.

Unter den Umfang der Erfindung fällt eine Verbindung der Formel

S-R

_ II

COOR.

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon/ worin R und R„ wie oben für Verbindungen der Formel I definiert sind,

Bevorzugte Verbindungen der Formel I und II umfassen solche, worin X Imidazolyl ist/ und besonders bevorzugte Verbindun-

gen umfassen solche, worin R 2-(Imidazol-1-yl)ethyl, (1-Methylimidazol-2-yl)methyl, (Imidazol-4-yl)methyl oder 1 - (Imidazoll-yl)prop-2-yl ist.

Von der vorliegenden Erfindung weiter umfaßt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder II und einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünner oder Träger aufweist, sowie ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Säuger unter Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder II.

Die Verbindungen der Formeln I und II sind als antibakterielle Mittel brauchbar und sind Derivate des bicyclischen Kerns der Formel

N

4

In der vorliegenden Beschreibung wird der Kern der Formel III durch die Bezeichnung "2-Penem" identifiziert, und Ringatome sind numeriert, wie gezeigt. Das Kohlenstoffatom am Ring-Kohlenstoff 6 erhält die Nr. 8. Auch wird in dieser Beschreibung die Abkürzung "PNB" für die p-Nitrobenzylgruppe gebraucht. -

Die Beziehung zwischen dem Wasserstoff am Brücken-Kohlenstoff 5 und dem verbleibenden Wasserstoff am Kohlenstoff 6 in Verbindungen mit der Formel I kann entweder eis oder trans sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl Isomere als auch deren Gemische. Das trans-Isomer wird im allgemeinen in pharmazeutischen Anwendungen bevorzugt und das cis-Isomer kann leicht in das trans-Isomer umgewandelt werden.

Im allgemeinen hat der Kohlenstoff 5 die nach der stereochemischen Prelog-Ingold-R,S-Regel mit R bezeichnete absolute Ste-

reochemie, die in dieser Anmeldung verwendet wird. So wird z. B. eine. Verbindung der Formel II, worin R₂ Wasserstoff und . R 1- (Imidazol-1-yl) prop-2-yl ist, als (5R,.6S) -6-f (R) -1 -Hydroxyethyl7-2-(1-(imidazo 1-1 -yl) prop-2-yl) -thio-3-carboxyl-2-penem bezeichnet.

Wie erkannt werden wird, sind verschiedene optisch aktive Isomere der neuen Verbindungen möglich. Die vorliegende Erfindung umfaßt solche optisch aktiven Isomeren sowie deren Gemische.

Die vorliegende Erfidnung ist auf Penem-Verbindungen gerichtet, " die in 2-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel -S-(AIk)-X-R. substituiert sind. Es wird erkannt werden, daß die von X umfaßten heterocyclischen Gruppen an Alk oder R-, an irgend welchen Imino- oder Methyliden-Stellungen an dem fünfgliedrigen heterocyclischen Ring hängen können. R^ und (Alk) haben vorzugsweise jeweils unabhängig 1 bis 4 Kohlenstoffatome und können entweder geradkettig oder .verzweigt sein.

Die vorliegende Erfindung umfaßt solche Penem-Verbindungen, in denen die 3-Carboxylgruppe verestert ist, um eine nichttoxische Estergruppe zu bilden, die in· vivo, d.h. in Säugerblut oder -gewebe hydrolysiert wird, um die entsprechende /' ϊ Penem-3-carbonsäure oder ein Salz, von dieser freizusetzen. Typische Beispiele für solche leicht hydrolysierbaren esterbildenden Reste sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(AIkoxycarbonyloxy)-ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(AlkoxycarbonyL)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-/AlkoxycarbonyIjamino)ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-But'yrolacton-4-γΙ, Carboxyalky!carbonyloxymethyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II, worin R₂ eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird, wird die Säure der Formel I oder II (R₂ ist 'Wasserstoff) mit einer Base zu dem entsprechenden Anion umgesetzt. Geeignete Kationen umfassen Natrium, Kalium, Calcium, Tetraalkylammonium und dergleichen. Das Anion kann durch Lyophilisieren einer wässrigen Lösung von I oder II, z.B. einer wässrigen, Tetrahydrofuran und Natriumbicarbonat oder Tetrabutylammoniumhydroxid enthaltenden Lösung, hergestellt werden.

Das anfallende Anion von I oder II wird mit dem entsprechenden Chlorid oder Bromid von R^ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, bei etwa 20 bis etwa 50⁰C, vorzugsweise 25⁰C, umgesetzt.

Die Verbindungen der Formel I oder II, worin R Wasserstoff ist, oder ein Salz von ihnen können nach den Schemata A - C synthetisiert werden.

Wie im Schema A gezeigt, kann eine Verbindung der Formel II nach der Arbeitsweise von Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull. 2_9, 2899-2909 (1981) aus dem bekannten Dibrompenam der Formel IV hergestellt werden. Das Dibrompenam (V) erfährt eine Austauschreaktion mit t-Buty!magnesiumchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa -90 und -40°C, bevorzugt etwa -76⁰C, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran. Andere metallorganische Reagentien können auch verwendet werden. Das anfallende Reaktionsgemisch wird in situ mit dem geeigneten Aldehyd, z.B. Acetaldehyd für das 1-Hydroxyethyl-Derivat, behandelt. Der Aldehyd wird bei zwischen etwa -80 und -60⁰C, bevorzugt etwa -76⁰C für Acetaldehyd, zugesetzt.

SCHEMA A

Br

Br

/-

'CO₂CH₃

IV

HO

Br

CR:

.N

'CO₂CH₃

CW,

lit»'

-N

VI

R₉-SiO

Im i-i

VII

CO₂CH₃

R^-SiO

-"¹I—^

λ NH

OAc

R Oi λ NH

R9	-S /	iO \	'/ 0	OAc
	/ R9	/ CH,		N V
			\/f
			Y
		CO9CH3

IX VIII

SCHEMA B

R₉- s ί

S ,S- C-SR

.NH

R₉-SiO

! I—

R^J

N.

Ίο

R₉- SiO

Jil.Jl.l.

11

.S-C-S-R

Rf*

IO

CCO₂PNB

XII XI

CO₂PNB

•sr

N.

CO _o PN

PNB

XIII

XIV

SR

XV

SCHEMA C

IX

R₉-SiO

.NH

Il

-S-C-SR

-S-C-SE

-N.

.Cl

CO₂PNB

»«Γ

XVII

R₉-SiO

l·

S U

S^C-SR

.N

ο /

XVI12

CO₂PNB R₉-SiJ

ο·

XIV

-S-C-SR

XVI

Das anfallende Bromhydroxypenam V wird hydriert, um den 6-Brom-Substituenten zu entfernen. Ein geeigneter Hydrierkatalysator ist ein Edelmetallkatalysator, wie Palladium. Die Reaktion wird in einem protischen Lösungs-mittel, wie 1:1 Methanol/ Wasser oder 1:1 Tetrahydrofuran/Wasser, bevorzugt 1:1 Methanol/ Wasser,bei einem Druck von etwa 1 bis 4 bar (1 bis 4 at), bevorzugt 4 bar (4 at),und einer Temperatur zwischen etwa 0 und 30 C, bevorzugt etwa 25 C, durchgeführt.

Der anfallende Alkohol der Formel VI kann mit einem Trialkylhalogensilan der Formel

R₀-Si-Q

geschützt werden, worin R_q bei jedem Auftreten ein Alkyl mit 1 bis ο Kohlenstoffatomen und Q Chlor, Brom oder Jod ist. So bildet Dimethyl-t-butylchlorsilan in Gegenwart eines Arnin-Protonenakzeptors, wie Imidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 5 und 40°C, bevorzugt bei etwa 25 C, eine Trialkylsilyl-Hydroxylschutzgruppe, wie in Formel VII gezeigt.

Behandeln von VII mit Quecksilber(II)acetat in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 90°C liefert das Olefin VIII.

Um das gewünschte Azetidinon IX zu erhalten, wird das Olefin VIII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und -40, bevorzugt bei etwa -76°C, ozoniert. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Alkanöl, wie Methanol, behandelt, um das Azetidinon IX zu ergeben.

Wie im Schema B gezeigt, wird eine Verbindung der Formel IX mit Trithiocarbonatsalz der Formel M ' R₁ -S-C (S)-S , worin R₁₁ _

10 ι ü

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Ethyl,ist und M ein Metall, wie Natrium oder Kalium, ist, behandelt, unreine Verbindung der Formel X zu erhalten. Diese Umwandlung von IX in X erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser, bevorzugt einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 35 C, bevorzugt bei etwa 25°C.

Die Verbindung der Formel X wird mit p-Nitrobenzylchlor-oxalat in Gegenwart eines.tert.-Alky!amins kondensiert, worin jedes Alkyl z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie Ethyl-di-isopropylamin, um die Verbindung der.Formel XI zu erhalten. Diese Kondensationsreaktion erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 5 bis 2 5°C, bevorzugt bei etwa 10°C.

Die anfallende Verbindung der Formel XI wird unter Verwendung eines Trialkylphosphits, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie Triethylphosph.it, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Trichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 80°C, bevorzugt bei etwa 60°C, cyclisiert, um das Penem der Formel XII zu erhalten.

Die.Thiogruppe der Verbindung XII wird zu dem entsprechenden Sulfoxid XIII mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis -30⁰C₁ bevorzugt bei -20°C oxidiert.

Das Sulfoxid XIII.wird mit dem Mercaptid der Formel R-S durch Verwendung von z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz, das mit dem Sulfoxid XIII in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 35 bis -50°C, bevorzugt bei etwa -35^CC umgesetzt wird, substituiert". z=rr'.:.- ·

Ausgangs-Mercaptane der Formel R-SH oder Ausgangs-Thioacetate der Formel R-S-C(O)CH₃ sind bekannt oder können nach auf dem Fachgebiet bekannten Analogieverfahren hergestellt werden. Zur Übersicht siehe J. L. Wardell, "Preparation of Thiols" in The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, John Wiley & Sons, London 1974, Kapitel 4.

Mercaptane oder deren Derivate, die erforderlich sind, können aus den entsprechenden Alkoholen, Halogeniden, p-To.luolsulfonaten, Methansulfonaten und dergleichen hergestellt werden. Geeignete Thiol-Derivate, die leicht in Thiole umgewandelt wer-V.--^: den können, umfassen Thioacetate (durch Verseifen) und t-Butylthioether oder p-Methoxybenzylthioether. (durch Behandeln mit Säure oder Quecksilber(II)-Salze).

S. auch Volante, Tetrahedron Letters _2_2, 3119-3122 (1981) zur Umwandlung von Alkoholen in Thiole und Thiolester unter Verwendung von Triphenylphosphin und einem Dialkyl-azodicarboxylat in Gegenwart des Alkohols und einer geeigneten Thiolsäure.

Für Verbindungen der Formel XIV wird die Trialkylsilylgruppe bevorzugt vor der Hydrogenolyse zur Entfernung der Säureschutzgruppe (PNB) entfernt, um eine Verbindung der Formel XV zu erhalten. Die Trialkylsilylgruppe wird mit einem Tetraalkylammoniumfluorid in einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15 bis 40 C, bevorzugt bei etwa 25°C, entfernt.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel I oder II erfolgt unter Anwendung einer herkömmlichen Hydrogenolysereaktion und wird in herkömmlicher Weise für diese Art von Umwandlung durchgeführt. So wird eine Lösung einer Verbindung der Formel XV unter, einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart einer kataly tischen Menge eines EdeLmetall-Hydrogenolysekatalysators, wie Palladium-auf-Calciumcarbonat oder Palladium-

auf-Celite (eine Diatomeenerde)-Katalysator, gerührt oder geschüttelt. Bequeme Lösungsmittel für diese Hydrogenolyse sind niedere Alkanole, wie Methanol, Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermolekulare Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat, Wasser, und Gemische dieser Lösungsmittel·.. Doch ist es üblich, Bedingungen zu wählen,unter denen das Ausgangsmaterial löslich ist. Die Hydrogenolyse erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 5 bar (etwa 0,5

2 bis etwa 5 kg/cm ). Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einer Menge gleich dem Gewicht des Ausgangsmaterials, vorhanden, wenngleich größere Mengen eingesetzt werden können. Die Reaktion braucht üblicherweise etwa 1 h, worauf die Verbindung der Formel I oder II einfach durch Filtrieren und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen wird. Wenn- Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator verwendet wird, wird das Produkt häufig als Calciumsalz isoliert, ^ und wenn P-alladium-auf-Ceiite (eine Diatomeenerde) verwendet wird, wird das Produkt oft als NatriumsaLz isoliert.

Die Verbindung der Formel I oder II kann nach herkömmlichen Methoden für ß-Lactam-Verbindungen gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I oder II durch Säulenchromatographie, Gelfiltration an Sephadex oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Eine alternative Synthesemethode ist.in Schema C gezeigt. Das Azetidinon der Formel IX wird mit einem Trithiocarbonat der Formel M R-S-C(S)-S", worin M ein Metall,.wie Natrium oder Kalium ist, unter Anwendung der zuvor zur Herstellung von X beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt.

Das anfallende Trithiocarbonat XVA wird mit (p-Nitrobenzyloxycarbonyl)(dihydroxy)methan in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, bevorzugt Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 110 C, bevorzugt

bei etwa 80⁰C, behandelt, um den Alkohol der Formel XVI zu ergeben.

Das entsprechende Chlorid XVII wird aus dem Alkohol XVI durch Behandeln mit Thionylchlorid in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan ,in Gegenwart eines gehinderten Amins, das als Säure-Akzeptor dient, wie 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 75 C bevorzugt 0°C, hergestellt.

Das Chlorid XVII. wird mit einem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tert.-Amins, wie 2,6-Lutidin, bei einer Temperatur von etwa. 2 5 C umgesetzt, um die Verbindung der Formel XVIII zu erhalten, die durch Rückflußkochen in einem aromatischen Lösungsmittel, -wie Toluol, cyclisiert wird, um das Penem der Formel XIV zu ergeben.

Trithiocarbonatsalze der Formel M^R-S-(C=S)-S werden aus dem geeigneten Mercaptan der Formel R-SH oder durch Behandeln eines Thioacetats der Formel RSC(O)CH₃ mit einem Alkalimetallalkoholat, dann mit Kohlenstoffdisulfid hergestellt.

Bei Anwendung der zuvor erwähnten Arbeitsweise von Yoshida et al. ist die Stereochemie am Kohlenstoff 6 des Penem sowie die am Kohlenstoff 6 hängende Hydroxyethylgruppe die in Formel II gezeigte. Die prinzipielle Stereochemie des Produkts des Ringschlusses unter Anwendung der Schemata 3 oder C ist die, bei der der Wasserstoff an Penem-Ringstellung 5 trans zum Wasserstoff am Kohlenstoff 6 und in ^-Konfiguration ist.

Die Verbindungen der Formel I oder II sind sauer und bilden mit basischen Mitteln Salze. Solche Salze werden als unter den Umfang dieser Erfindung fallend angesehen. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B. durch

Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich im stöchiometrischen Verhältnis, in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren, Fällen mit Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Eindampfen des. Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, die in geeigneter Weise bei der Salzbildung eingesetzt werden, gehören sowohl zu organischen als auch anorganischen, und sie umfassen Ammoniak, organische Amine,.Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoholate sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoholate. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine', wie ne-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Qctylamin; sekundäre Amine,- wie Diethylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin;.tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Ethy !piperidin., N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo/4,3,0/non-5-en; Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoholate, wie Natriumethylat und Kaliumethylat; Hydride, wie Calciurahydrid und Natriumhydrid.; : Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat; und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-ethylhexanoät.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I oder II sind Natrium-, Kalium-.und Calciumsalze.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der. Formel I oder II sind solche, die frei von wesentlichen nachteiligen Nebenwirkungen bei der Menge üblicher Anwendung sind, und sie umfassen z.B. die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze.

Die antibakterielle Aktivität in vitro der Verbindungen der Formel I oder II und deren Salze können durch Messen ihrer Mindesthemmkonzentrationen (MHK) in pg/ml gegenüber einer Viel-

zahl von Mikroorganismen nachgewiesen werden. Die befolgte Arbeitsweise ist die von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et xMicrobiologia Scandinav, Supp. 217, Abschnitt B: 6468 (1971)) empfohlene und verwendet Hirn-Herz-Infusions-(BHI)-Agar und die Inoculum-Reproduktionsvorrichtung. Röhren für das Wachstum über Nacht werden zur Verwendung als Standard-Inoculum 100-fach verdünnt (20 000 bis 10 000 Zellen in etwa 0,002 ml werden auf die Agar-Oberfläche gebracht; 20 ml BHI-Agar/Platte) . Zwölf 2-fach-Verdünnungen der Testverbindung werden eingesetzt, mit einer Anfangskonzentration des Testwirkstoffs von 200 pg/ml. Einzelkolonien bleiben außer Betracht, wenn die Platten nach 18 h bei 37 C abgelesen werden. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus ist die geringste konzentration der Verbindung, die vollständige Wachstumshemmung, beurteilt mit dem bloßen Auge, hervorzurufen vermag.

Die Verbindungen der Formel I oder II und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eignen sich zur Steuerung von bakteriellen Infektionen durch suszeptible Bakterien in Säugern, den Menschen eingeschlossen, z.B. Infektionen., die durch empfängliche Stämme von Staphylococcus aureus verursacht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan, intraperitoneal oder intravenös, alleine oder kombiniert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger wird von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht gezogenen Dosierung abhängen. Das Verhältnis des pharmazeutisch annehmbaren Trägers zur Penem-Verbindung wird normalerweise im Bereich von etwa 1:10 bis 4:1 liegen. Für orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten- oder Rundpastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dergleichen verwendet werden. Im Falle von Tabletten umfassen verwendbare Trä-

ger Lactose,- Natriuracitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und gleitfähigmachende Mittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Brauchbare Verdünnungsmittel für Kapseln umfassen Lactose und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn für orale Verwendung wässrige Suspensionen erforderlich sind, kann der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel können zugesetzt werden. Für parenteraleVerabreichung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird· geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so gesteuert sein,, daß.die Zubereitung isotonisch wird.

Der verschreibende Arzt wird die geeignete Dosis für einen vorgegebenen menschlichen Patienten bestimmen., und sie kann mit . dem Alter, Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Natur und Schwere der Symptome variieren. Die Verbindungen der Formel I' oder II werden normalerweise oral, in Dosierungen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosierungen von etwa 10 bis etwa 4CO mgAg Körpergewicht pro Tag verwendet. In manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.

Die folgenden Beispiele und Herstellungen dienen lediglich der v/eiteren Veranschaulichung. Infrarot (IR)-Spektren wurden entweder als Kaliumbrorrtid-Preßlinge (KBr-Preßling) , Nujolaufschlämmungen (Nujol) oder als Lösungen in Chloroform (CHCl-,), Methylenchlorid (CH₂Cl₂) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) gemessen, und diagnostische Absorptionsbanden sind entweder in pm oder in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische Resozanz (NMR)-Spektren wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl-) oder Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSÖ-d,.) oder Gemischen von diesen gemessen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million von Tetra-

methylsilan nach niederem Feld hin ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett; ·. b = breit; c = komplex. Die Abkürzungen "ss" und "sss" geben an, daß ein bestimmtes Proton als zwei bzw. drei Singuletts auftrat, aufgrund des Vorliegens von Diastereomeren. In den Beispielen und Herstellungen bedeutet die Abkürzung "PNB" die p-Nitrobenzyl-Gruppe.

Beispiel 1

Natrium-(5R,6S)-6-/"(R)-1~hydroxyethyl7-2-/*(imidazol-1-yl)-ethylthiο IJ -2-penem-3-carboxylat

Eine Suspension von 38 mg 10 % Pailadium-auf-Diatorneenerde in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wurde mit 0,01 η wässriger Salzsäurelösung auf einen pH von 7,0 eingestellt. Eine Lösung von 38 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-(imidazol-1-yl)ethylthio-2-penem-3-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml destilliertem Wasser wurde zugesetzt und das anfallende Gemisch bei 3,79 bar (55 psi) Wasserstoff für 75 min hydriert; 38 mg 10 % Pallacium-auf-Diatomeenerde wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und der pH der Suspension mit 0,02 m wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Das Gemisch wurde bei 3,79 bar (55 psi) Wasserstoff 75 min hydriert, dann wurde der Katalysator abfiltriert und das FiI-trat im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran zu entfernen. Der pH der anfallenden wässrigen Lösung wurde auf 7,0 eingestellt und die Lösung"mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann lyophilisiert, was 23 mg (80 % Ausbeute) der Titelverbindung als amorphen Feststoff ergab.

Das Infrarotspektrum der Titelverbindung als Kaliumbrcmid-Preßling hatte Absorptionen bei 2,93, 5,6 5 und 6,2 8 um.

Das 250 MHz-NMR-Spektrum einer Perdeuterodimethylsulfoxid-

Lösung der Titelverbindung hat Peaks bei 1,16 (d,3H); 3,2 (m,2H)? 3,54 (m,1H); 3,92 (m,1H); 4,18 (m,2H); 5,54 (s,1H); 6,8 8 (s_f1H); 7,2(s,1H) und 7,6 5 (s,1H) ppm.

Beispiel 2

Natrium-(5R,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-2-(imidazol-4-yl)-me thy lthio-2-penem- 3- carboxy lat

Die Arbeitsweisen von Beispiel 1 wurden angewandt, wobei p-Nitrobenzyl-natrium-(5R, 6S) -6-/(R) -1-6-«:-hydroxyethyl}-2- (imidazo 1-4-yl) me thy lthio-2-penem-3-carboxy lat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, um Natrium-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydoxyethyl/-2- ^-imidazolylmethylthio^-penem-S-carboxylat in 38 % Ausbeute zu erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts als Kaliumbromid-Preßling hatte Absorptionen bei 2 , 93, 5,65 und 6,26 um.

Bei Verwendung von p-Nitrobenzyl-(SR,6S)-6-/"(R)-1-hydroxyethyl/-'2-/T-(imidazol-1-yl)prop-2-yl7thio-2-penem-3-carboxylat als Ausgangsmaterial> abgeleitet vom weniger polaren Diastereomeren, wurde das entsprechende Natriumsalz des Produkts der Formel II in 97,5 % Ausbeute erhalten (IR (Nujol-A.ufschlämmung): 5, 65. um) .

Ähnlich wurde bei Verwendung der Verbindung der Formel XV, worin R 1-(Imidazol-1-yl)prop-2-yl ist, als Ausgangsmaterial abgeleitet vom polareren Diastereomeren, das entsprechende Natriumsalz des Produkts der Formel.II in 60 % Ausbeute erhalten (IR (Nujol-Aufschlämmung): 5,66 um).

Beispiel 3

Calcium-'(5R, 6S)-6-/(R) -1 -hydroxyethyl/-2- (1 -methy!imidazo 1-2-yl)methythio-2-penem-3-carboxylat

Eine Lösung von 0/12 g p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6-/"(R) -1 -hydroxy-

ethyl/-2-(1-methylimidazol-2-yl)methylthio-2-penem-3-carboxylat in 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 0,12 g 5% Palladium-auf-Calciurncarbonat in 20 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, die bei 3,79 bar (55 psi) Wasserstoff vorhydriert worden war. Das Gemisch wurde bei 3,79 bar (55 psi) Wasserstoff 45 min hydriert, dann wurden 0,12 g 5 % Palladium-auf-Calciumcarbonat zugesetzt und das Gemisch bei 3,79 bar (55 psi) weitere 60 min hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran .zu entfernen. Die wässrige .Lösung wurde mit drei 25 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen, dann lyophilisiert, w/ was 74 mg (82 % Ausbeute) der Titelverbindung als amorphen Feststoff ergab.

Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung als Kaliumbromid-PreßTing hatte Absorptionen bei 2,92, 5,7 und 6,28 um.

Das 250 MHz-NMR-Spektrum einer Perdeuterodimethylsulfoxid-Lösung der Titelverbindungen hatte-Peaks bei 1,16 (d,3H); 3,55-3,7 (m mit s bei 3 , 64/insgesamt 4H) ; 3,94 (in, 1H);. 4,21 (q,2H); 5,56 (S₇IH); 6,8 (s,1H) und 7,1 (s,1H) ppm.

Herstellung A

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-(imidazol-1-yl) ethylthio-2-penem-3 -carboxylat -'

Zu einer Lösung von 152 mg (0,258 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl/-2-/'(imidazol-1-yl)ethylthio/-2-penem-3-carboxylat in 7 ml Tetrahydrofuran wurden 0,15 ml (2,58 mMol) Essigsäure und 0,774 ml (0,774 mMol) einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 24 h Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurden 50 ml Ethylacetat zugesetzt und die anfallende Lösung mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriümchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiern Na-

triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (152 mg) wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (50 g) unter Eluieren mit 85:15 Ethylacetat/Methanol gereinigt, um 77 mg (63 % Ausbeute) der Titelverbindung als amorphen Feststoff zu ergeben.

Das Infrarot-Spektrum einer Dichlormethan-Lösung der Titelverbindung zeigte Absorptionen bei 5,57, 5,92 und 6,58 pm.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 1,34 (d.,3H); 2,76-3,38 (c,2H); 3,72 (m,1H); 4,24 (m,3H); 5,28 (q,2H); 5,62 (d,1H); 6,93 (m,2H); 7,5 . (d,3H) und 8,13 (d,2H) ppm.

Herstellung B

. Die Arbeitsweisen'der Herstellung A wurden angewandt, um die Verbindung der Formel XV, worin R und die physikalischen . Daten wie in Tabelle I gezeigt sind, aus der entsprechenden Verbindung der Formel XIV zu erhalten. Die Lösungsmittel sind in Klammern .angegeben.

Tabelle I

Fl . IR . (pm) NMR (ppm) Ausbeute (%)

(Imidazol-4-yl- 5,57, 5,92 und 1,28 (d,3H);

methyl 6,56 (CH₉Cl₉) 3,68 (m,1H);

4,2 (c,3H);

5,27 (q,2H);

5,6 (d,1H);

6,98 (s,1H);

7,6 (m,3H)

und 8,2 (d,2H)

(CDClJ

(1 -Methyl-imid- 5,6 und 5,92 1 ,7 (d, 3H) ;

azol-2-yl)methyl (Nujol) 3,64 (s,3H) ;

3,87 (m,1H);

4,0 (m,1H); 4,42(q,2H);

5,24 (d,1H) ;5,37(q,2H);

5,75 (d,lH);6,83(d,1H);

7,14 (d,1H);7,7 (d,2H)

und 8,24 (d,2H) . (25OxMHz,

EMSO-d,.)

Tabelle I (Fortsetzung)

R	IR (um)	reren Diastereo-	NMR(ppm)	Ausbeute(%)
1-(Imidazol-1-	5,58, 5,89 und	mer)	1,37 (d,6H);	63,5
yl)-prop-2-yl	6,59 (CH2Cl2)		3,3-4,5 (c,6H);
(aus dem we			5,3 (q,2H); c. co /-j IWI ·
niger polaren			—' / —'V. \ ' J- / Jl-I/ /
Diastereaner)			o / OO yii / in j j 6,98 (m,1H);
			7,44 (m) und
			7,52 (d) (insgesamt
			3H) und 8,16 (d,2H).
			(CDCl3)
1-(Imidazol-1-	5,59, 5,9 und		1,36 (d,6H);	39,8
yl) -prop-2-yl	6,59 (CH0Cl0)		3,28-4,45 (c,6H);
(aus den pola			5,28 (q,2H);
5,62 (d,1H);
6,86 Cm, 1H);
6,96 Cm, 1H) ;
7,42 (nt) und
7,52 (d) (insgesamt
3H) und 8,12 (d,2H)
(CDCln)

Herstellung C

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2- ( (imidazol-1-yl)ethylthio)-2-penem-3-carboxylat

Natriummethylat (228 mg, 4,22 mMol) wurde zu einer Lösung von 715 mg (4,22 mMol) 2-(Imidazolyl)ethylthioacetat in 35 ml wasserfreiem Ethanol, auf -35°C gekühlt, unter Stickstoff gegeben. Nach 65 min bei -35°C wurde eine Lösung von 2,5 g (ca. 4,22 mMol) rohes p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R) -1-t-butyldimethylsil— oxyethyl/-2-ethylsulfiny1-2-penem-3-carboxylat in 35 ml Tetrahydrofuran, die auf -50°C gekühlt worden waren, zugegeben. Die anfallende Lösung wurde 7 5 min bei -3 5 C bis -40 C gerührt, dann wurden 0,24 ml (4,22 mMol) Essigsäure zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethylacetat gelöst und die anfallende Lösung wurde mit 75 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung,

75 ml Wasser und 75 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rohprodukts (3,08 g) an Siliciumdioxidgel (500 g) unter Eluieren mit. 90:10 Ethylacetat/Methanol ergab 980 mg (39 %) der Titelverbindung als viskoses Harz.

Das IR-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethan hatte Absorptionen bei 5,58, 5,92 und 6,57 um.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverb indung hatte Peaks bei 0,03 (s,3H); 0,08 (s,3H); 0,8 (s, 9H); 1,23 (d,3H); 2,75-3,4 (c,2H); 3,72 (m,1H); 4,28 (m,3H); 5,3 (q,2H); 5,66 (d,1K); 7,0 (m, 2H); 7,5 (d,3H) und 8,2 (d, 2H) ^:ppm.

Herstellung' D

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyiy-2- (imidazol-4-yl)methylthio ^-penem^-carboxylat

Die Arbeitsweisen der Herstellung C wurden angewandt unter Ersatz von Imidazol-4-ylmethyl-thioacetat als Thioacetat, um die Titeiverbindung in 15 % Ausbeute zu erhalten.

Das IR-Spektrum einer.Dichlormethanlösung der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,58, 5,92 und 6,57 um.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroformlösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,02 (s,3H); 0,06 (s,3H); 0,8 (s,9H); 1,22 (d,3H); 3,66 (m,1H); 4,2 (c, 3H); 5,24 (g, 2H); 5,6 (d, 1H); 6,97 (s,1H); 7,4 (d) und 7,57 (s) (insqes. 3H) und 8,18 (d,2H) ppm.

Herstellung E

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyl-2-(1-methylimida2ol-2-yl)methylthio-2-penem-3-carboxylat

Die Arbeitsweisen der Herstellung C wurden angewandt, unter Ersatz von Natriumethylat statt Natriummethylat und unter Verwendung von i-Methylimidazol-2-ylmethyl-thioacetat als Thioacetat, um die Titelverbindung in 44 % Ausbeute zu erhalten.

Das IR-Spektrum einer Nujol-Aufschlämmung der Titelverbindung hatte Absorptionen bei 5,58 und 5,9 pm.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 0,03 (s,3H); 0,06 (s,3H); 0,84 ('s,9H); •1,24 (d,3H); 3,56-3,8 (m mit s bei 3,7, insgesamt 4H); 3,95-4,44 (m mit s bei 4,3, insgesamt 3H); 5,24 (q-, 2H); 5,64 (d,1H); 6,8 (d,1H); 6,9 (d,1H); 7,5 (d,2H); 8,1 (d,2H).

Herstellung F

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyidimethylsilyloxyethyl/-2 -e thy 1 su If iny 1-2 -penem- 3 -carboxy lat

Eine Lösung von 970 mg (4,78 mMol,'85 % Reinheit) m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 2,5 g (4,78 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsiIyloxyethyl/-2-ethylthio-2-penem-3-carboxylat in 125 ml Methylenchlorid, auf -20 C gekühlt, unter einer Stickstof fatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei -20 C gerührt, dann nacheinander mit zwei 70 ml-Portionen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im.Vakuum zu einem gelben Schaum der Titelverbindung (2,2 g, 86 % Ausbeute) eingeengt.

Das IR-Spektrum der Titelverbindung als Dichlormethan-Lösung hatte Absorptionen bei 5,54, .5,86 und 6,53 μΐη. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroformlösung hatte Peaks bei 0,06, 0,08, 0,1 und 0,12 (4s, insgesamt 6H); 0,8 (s, 9H); 1,12-1,58 (m, 6H); 3,1 (m, 2H); 3,86 (m,1H); 4,3 (m, 1H); 5,3 (m,2H); 5,67 und 5,78 (2d, insgesamt 1H); 7,54 (d, 2H) und 8,18 (d,2H) ppm.

Herstellung G

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/"(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyiy-2-ethylthio- 2 -penem-3 - carboxy lat '

p-Nitrobenzyioxälylchlorid (5,85 g,.0,024 Mol) wurde zu einem Gemisch von 7,3 g (0,02 Mol) (5R, 6S) -6-/"(R) -1 -t-Butyldimethylslly.l-oxyethyl7-4-ethylthio(thiccarbonyl)thio-2-oxo-azetidin und 4,8 g (0,048 Mol) Calciumcarbonat in 70 ml Methylenchlorid, auf 10°C unter Stickstoffatmosphäre gekühlt, gegeben. Eine Lösung von 4,17 ml (0,024 Mol) Diisopropylethylamin in 20 ml Methylenchlorid wurde mit einer· Geschwindigkeit zugetropft, sodaß die Temperatur-unter T2°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde min bei 1O⁰C gerührt,. dann mit zwei 50 rul~Portionen eiskaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen Öl.eingeengt. Das anfallende rohe . p-Nitrobenzyl-(3-«r-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl-2-oxo-azetidinyl)oxo-acetat wurde in 300 ml ethanol-freiem Chloroform gelöst,und die anfallende Lösung wurde unter Stickstof f· rückflußgekocht , während eine Lösung von 6,85 ml (0,04 Mol) Triethylphosphit in 50 ml ethanolfreiem Chloroform über 2 h zugetropft wurde. Die anfallende Lösung wurde 16 h rückflußgekocht, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel (800 g) unter · Elution mit 95:5 Toluol/Ethylacetat chromatographiert, um 5,5 g (53 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben.

Das Infrarotspektrum der Titelverbindung als Dichlormethanlösung hatte Absorptionen bei 5,56, 5,89 und 6,54 um. Das NMR-Spektrum der Titelverbindung als Deuterochloroformlösung hatte Peaks bei 0,07 (s,3H); 0,1 (s,3H); 0,85 (s,9H); 1,12-1,53 (m,6H); 2,97 (q,2H); 3,7 (m,1H); 4,25 (m,1H); 5,3 (q, 2H); 5,63 (d,1H); 7,38 (d,2H).und 8,18 (d,2H) ppm.

Das NMR-Spektrum der 4-Ethylthio-(thiocarbonyl)thiö-azetidinon-Zwischenstufe als Deuterochloroformlösung hatte Peaks bei 0,06 (S₇OH); 0,8 (s,9H); 1,14-1,62 (m,6H); 3,14-3,63 (m,3H); 4,33 (m,1H); 5,16 (s,2H); 6,7 (d,1H); 7,5 (d,2H) und 8,17. (d, 2H) ppm.

Herstellung H

3-d-(R)-t-Butyldiinethylsilyloxyethyl-4-ethylthio(thiocarbonyl) thio-2-oxQ-a2etidin

Ethanthiol (8,5 ml, 0,115 Mol) wurde zu einer Lösung von 4,18 g (0,104 Mol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser, unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0-5°C gekühlt, gegeben. Nach 15 min wurden 7,73 ml (0,12 Mol) Schwefelkohlenstoff zugesetzt und das Gemisch 5 5 min bei 0 bis 5°C gerührt. Eine Lösung von 15,0 g (0,0522 Mol) 4-Acetoxy-3-t-butyldiinethylsilyloxyethyl·- 2-azetidinon in 500 ml Methylenchlorid wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig bei Raumtemperatur für.24 h gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit zwei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Fraktionen wurden mit zwei 200 ml-Portionen Wasser und 200 ml Portionen gesättigter wässriger Natriuxr.chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Titelprodukt (18 g) wurde an Siliciumdioxidgel (500 g) unter Elution mit 99:1 Chloroforoi/Ethylacetat chromatographiert, um 9,1 g (48 % Ausbeute) des Titel-Trithiocarbonats als gelben Schaum zu ergeben.

Das Infrarot-Spektrum der Titelverbindung in Dichlormethanlösung hatte Absorptionen bei 5,62 und 9,2 pm. Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei- 0,08 (s,6H); 0,8 (s,9H); 1,02-1,5 (m,6H); 3,0-3,48 (m, 3H); 4,12 (m,1H); 5,54 (d,1H) und 6,57 (b,1H) ppm.

Herstellung I

2-(Imidazol-1-yl)ethyl-thioacetat

Ein Gemisch aus 4,0 g (0,015 Mol) 2- (Imidazol-1-yl)ethyltosylat und 2,6 g (0,0225 Mol) Kaliumthioacetat in 100 ml Aceton wurde über Nacht unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch würde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gelöst und die Ethylacetatschicht wurde mit ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und-im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 9:1 Ethylacetat/Methanol chromatographiert, um 1,0 g (39 % Ausbeute) des Titel-Thioacetats als gelbliches Öl-zu ergeben.

Das.NM'R—Spektrum einer Deuterochloroformlösung der Titelverbindung zeigte Peaks bei 2,36 (s,3H); 3,17 (t,2H);' 4,08 (t, 2H); 6,9 (d,1H); 6,98 (d,1H) und 7,47 (s,1H) ppm.

Herstellung J

2-(Imidazol-1-yl)ethyl-tosylat

Eine Lösung von 2,24 g (0,02 Mol) 2-(Imidazol-1-yl)-ethanol und 4,88 g (0,04 Mol) 4-Dimethylaminopyridin in 100 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff auf 0°C gekühlt, und 3,8 g (0,02 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zugesetzt. Die anfallende Lösung wurde 3 h bei 0 C, dann über Nacht bei Raum-

temperatur gerührt. 100 ml Wasser wurden zugesetzt, und der pH des Gemischs wurde mit 1 η wässriger. Salzsäurelösung auf 7,0 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (4,2 g) der Titelverbindung eingeengt.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroformlösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,42 (s,3H); 4,23 (s,4H); 6,36 (d,1H); 7,0 (d,1H) und 7,16-7,8 (m,5H) ppm.

Herstellung K Imidazol-4-yl-methyl-thioacetat

Zu einer Lösung von 890 mg (7,8 mMol) Kaliumthioacetat in 30 ml Ethanol wurden 800 mg (5,2 mMol) 4-(Chlormethyl)imidazol-Hydrochlorid gegeben. Das anfallende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. 100 ml Ethylacetat und 100 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurden zum Rückstand gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 70 ml gesättigter 'wässriger Natriumbicarbonatlösung, 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter wässriger Natriuinchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Siliciumdioxidgel (150 g) unter Elution mit 9:1 Etnylacetat/Methanol chromatographiert, um 300 mg (37% ) des Titel-thioacetats als gelbliches Öl zu ergeben.

Das NMR-Spektrum einer Deuterochloroform-Lösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,32 (s,3H); 4,14 (s,2H); 6,99 (s,1H) und 7,64 (s,1H) ppm.

- zn -

Herstellung L (1-Methylimidazol-2-yl)methyl-thioacetat

Eine Lösung.von 1,0 g (0,0089 Mol) (1-Methylimidazol-2-yl)-methanol, 4,7 ml Tetrachlorkohlenstoff und 2,93 g (0,011 Mol) Tripheny!phosphin in 35 ml; Chloroform wurde 2 h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25 C gekühlt, und 2,8 g (0,0089 Mol)'.Tetrabutylammoniumthioacetat wurden zugesetzt und die anfallende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das ganze Reaktionsgemisch wurde auf eine Siliciumdioxidgel-Säule (200 g) gebracht. Elution mit 2:1 Methylenchlorid/Aceton lieferte 600 mg Produkt, mit einer Verunreinigung verschmutzt, die durch wiederholte Säulehchromatogräphie an Siliciümdioxidgel (2OO g) entfernt wurde. Elution mit 4:1 Methylenchlorid/Aceton lieferte 0,3 g (20 % Ausbeute) des Titel-Thioacetats als gelbliches Öl.

Das.'NMR-Spektrum einer Deuterochloroformlösung der Titelverbindung hatte Peaks bei 2,37 (s,3H); 3,58' (s,3H); 4,18 (s,2H); 6,72 (d,iH) und 6,81 (d, 1H) ppm·.

Herstellung M ,

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyldimethylsiloxyethyl/-2- (1- (imidazo 1-1-yl) prop-2—yl) thio-2-penem-3-carboxyl.at

Natriummethylat (36,5 mg, 0,68 mMol) wurde zu einer Lösung von (2-(Methylcarbonvlthio)propyl)imidazol (130 mg, 0,71 mMol) in 7 ml wasserfreiem Ethanol, die auf -35°C unter Stickstoff gekühlt worden war, gegeben. Die anfallende Lösung wurde. 1 h bei -25°C gerührt, dann auf -40⁰C gekühlt.

Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-/(R)-1-t-butyl-dimethylsilyloxyethyl_7"*2-ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylat in 7 ml wässerfreiem Tetrahydrofuran, die auf -50⁰C gekühlt wor-

den war, wurde zugesetzt, und die anfallende Lösung wurde 50 min bei -40 C gerührt. Essigsäure (0,68 mMol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (40 ml) gelöst und die anfallende Lösung mit 30 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung, 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an Siliciumdioxidgel (150 g) unter Elution mit 95:5 Ethylacetat/Methanol chromatographiert, um 72 mg (18,5 % Ausbeute) des weniger polaren Diastereomeren, 124 mg (31 % Ausbuete) eines Gemischs von Diastereomeren und 7 2 mg (18,5 % Ausbeute) des polareren Diastereomeren zu ergeben.

Weniger polares Diastereomer IR(CH₂Cl₂): 5,57, 5,88 und 6,54 um.

NMR(CDCl₃): 0,04 (s,3H); 0,06 (s,3H); 0,8-2 (s,9H); 1,23 (d, 3H); 1,3 (d,3H); 3,37-4,46 (c,5H); 5,25 (q, 2H); 5,56 (d,.iH); 6,86 (m,1H); 6,98 (m,1H); 7,42 (m,iH); 7,54 (d,2H) und 3,12 (d,2H) ppm.

Polareres Diastereomer

IR(CH₂Cl₂): 5,58, 5,92 und 6,58 pm.

NI4R(CDC1₃): 0,05 (s,3H); 0,08 (s,3H); 0,83 (s,9H); 1,26 (d,3H); 1,32 (d,3H); 3,35-4,47 (c,5H); 5,24 (q,2H); 5,58 (d,1H); 6,86 (m,1H); 6,97 (m,1H); 7,4 (m,1H); 7,5 (d,2H) und 8,1 (d,2H) ppm.

Herstellung N

(2-Methylcarbonylthio) propyl) imidazol

Eine Lösung von 500 mg (1,8 mMol) (2-(p-Methylpheny1-sulfonyloxy)propyl)imidazol und 1,14 g (3,6 mMol) Tetrabuty!ammonium-

thioacetat in 30 ml Aceton wurde über Nacht unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 40 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit 40 ml Wasser, 40 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, 40 ml Wasser und 40 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (80 g.) unter Elution mit 95:5 Ethylacetat/Methanol gereinigt, um 160 mg der Titelverbindung (48 % Ausbeute) zu ergeben. .

NMR (CDCl₃): 1,22 (d,3H); 2,32 (s,3H); 3,56-4,27 (c,3H); 6,95 (m,iH); 7,0 (in,1H) und 7,44 (m,1H) ppm.

Herstellung 0 (2- (p-Methylphenylsulfonyloxy)propyl)imidazol

p-Toluolsulfonylchlorid (1,9 g, 0,01 Mol) wurde portionsweise zu einer Lösung von 1 -(1-Imidazolyl)-2-propanol (1,26 g, 0,01 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (2,44 g, 0,02 Mol) in 60 ml Methylenchlorid, die unter Stickstoff auf 0°C gekühlt worden war, gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei O⁰C₇ dann über Nacht bei 25°C gerührt. Wasser (60 ml) wurde zugesetzt und der pH des anfallenden Gemischs mit/1 η wässriger Salzsäurelösung auf 7,0 eingestellt. Die Methylenchloridlösung wurde abgetrennt, mit, 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (200 g) unter Elution mit 9:1 Ethylacetat/Methanol gereinigt, um 1,5 g (54 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.

NMR (CDCl₃): 1,27 (d,3H); 2,42 (s,3H); 3,97-4,2 (c,3H);

4,77 (m,1H); 6,75 (m,1H); 7,15 (m,1H); 6,9 (m,1H); 7,2 (d,2H) und 7,6 (d,2H) ppm.

Herstellung P (2-Hydroxypropyl) iinidazol

Ein Gemisch aus 27,8 g (0,41 Mol)·Imidazol und 41,2 ml (0,48 Mol) Propylencarbonat in 70 ml Toluol wurde 5 h unter einer Stickstoffatmosphäre rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die untere Produktschicht von der Toluolschicht abgetrennt und durch Vakuumdestillation gereinigt. 43,5 g (84 % Ausbeute) Produkt wurden als farblose Flüssigkeit, Sdp. 145-148° (1,8 nan) erhalten.

Claims (8)

1. P.C. (PH) 6726/A/AIB

   Erf inching s an spruch

   '1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   ^H? /S^ .SR

   HC

   ! 1

   .N.

   V COOR₀

   O 2

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin ^R

   X Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder Tetrazolyl ist,

   R. Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,

   R2 Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die einen Ester bildet,

   der in vivo hydrolysiert wird, und
   Alk Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

   gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I, worin R- eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, hydriert wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

   R₂ Wasserstoff und R 1- (Imidazol-1-yl)prop-2-yl oder (Imidazol-4-yl)methyl ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ Wasserstoff und R 2-(Imidazol-1-yl)ethyl ist.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ Wasserstoff und R (1-Methylimidazo1-2-yl)methyl ist. .
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   TT /S — _*-*-> -n^ >·ΟΛ

   — II

   0 COOR₂

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin

   -(AIk)-X-R₁

   X Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder Tetrazolyl ist,

   R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,

   R Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die einen Ester bildet, der in vivo hydrolysiert wird/ und

   Alk Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

   gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II, worin R₂ eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, hydriert wird.
6. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R_ Wasserstoff und R 1-(Imidazol-1-yl)prop-2-yl oder (Imidazol-4-yl)methyl ist.
7. 7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R~ Wasserstoff und R 2-(Imidazol-1-yl)ethyl ist.
8. 8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ Wasserstoff und R (1-Methylimida2ol-2-yl)methyl ist.