CS241091B2 - Method of 2-heterocycloalkylthiopenemderivatives production - Google Patents

Description

Vynález se týká sikupiny antibakteriálních činidel obsahujících 2-azetidinonový (β-laktamový) .kruh. Chemicky je možno itato antibakteriální činidla podle vynálezu popsat jako 6a^,-hydroxyethyl-2-subst.-2-penem-3-kar- . boxyloVé kyseliny a jejich deriváty.

I když již . byly popsány určité deriváty 2-subst.-2-ipenem-3-karboxyloivé kyseliny, existuje přesto neustálá potřeba nových sloučenin, které by měly žádoucí terapeutické antibakteriální vlastnosti.

Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I lylovou, 1,2,4-triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu,

Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku a alk představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Je pochopitelné, že tyto nové sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě různých opticky aktivních isomerů, přičemž vynález zahrnuje jak tyto opticky aktivní isomery, tak i jejich směsi.

V souladu s tím tedy do rozsahu vynálezu spadají i sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém

R znamená zbytek vzorce —_;(alik)—X—Ri kde

X představuje imidazolylovou, 1,2,3-triazo241091 ve kterém

R má význam jako v obecném vzorci I, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Mezi výhodné sloučeniny vzorců I a II spadají .ty látky, v nichž X znamená imidazolylovou skupinu, a zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R představuje 2-(l-imidazo lyl) ethylovou, [ l-methylimidazol-2-yl ] methylovou, (4-lmldazolyl j methylovou nebo l-(-imidazolyl jprop-2-ylovou skupinu.

Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující jako účinné látky sloučeniny obecného vzorce I nebo II, a farmaceuticky upotřebitelné ředidlo nebo nosič, a způsob léčení bakteriální infekce u savců, který spočívá v aplikaci antibakteriálně ' účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.

Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou užitečné jako antibakteriální činidla a tyto látky jsou deriváty bicyklického jádra vzorce III

V tomto· textu se jádro vzorce III označuje výrazem ,,2-penem“ · a atomy v kruzích se číslují shora uvedeným způsobem. Uhlíkovému atomu navázanému na kruhový uhlík v poloze '6 je přiřazeno číslo 8. Pokud se v textu vyskytne zkratka „PNB“, jedná se o p-nitrobenzýlovou skupinu.

Vzájemná poloha vodíkového atomu na uhlíku v poloze 5 a zbývajícího vodíkového atomu na uhlíku v poloze 8 sloučenin obecného· vzorce I může být buď cis nebo trans. Vynález zahrnuje jak oba tyto isomery, tak i jejich směsi. Pro farmaceutické aplikace je obecně výhodný trans-isomer a cis-isomer lze na trans-isomer snadno převést.

Podle Prelog-Ingoldovy R, S stereochemické notace, která se v tomto· textu používá, má uhlík v poloze 5 obecně absolutní stereochemii označovanou R. Tak · například sloučeninou obecného vzorce II, v níž R představuje 1- (1-imidazolyl) prop-2-y lovou skupinu, je (5R, 6Sj-6-[ (R)-l-hydroxyethyl]- 2- [ 1 - (1-lmídazol j prop-2-yl ] thio-3-karboxy-2-penem.

Vynález popisuje penemderiváty substituované v poloze 2 zbytkem obecného vzorce —S—'('alk)—X—Ri

Heterocyklické skupiny představované symbolem X mohou být navázány na zbytek alk nebo Ri prostřednictvím kterékoli iminové nebo methylidenové skupiny svého pětičlenného heterocyklického kruhu. Symboly Ri a alk s výhodou představují nezávisle na sobě vždy alkylovou, resp. . .alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít buď přímý, nebo rozvětvený řetězec.

Karboxylové skupina v poloze 3 penemderivátů podle vynálezu může být esterifiikována za vzniku .netoxického esterového· seskupení, které se hydrolyzuje in vivo, tj. v krvi nebo tkání savce, za uvolnění odpovídající penem-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.

Typickými příklady takovýchto snadno hydrolyzovatelných esterotvorných zbytků jsou alkanoyloxymethylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethylová skupina obsahující 4 až 9 . atomů uhlíku, 1-methyl-l- [ alkanoyloxy) ethylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxyj ethylová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, 1-methyl-l-(alkoxykarbonyloxy) ethylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, N-(alkoxýkarbonyl)aminomethylová skupina obsahující 3 až 9 atomů uhlíku, 1- [ N- (alkoxykarbonyl ] amino ] ethylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, 3-ftalidylová skupina, 4-krotonolaktonylová skupina, y-butyrolakton-4-ylová skupina, karboxyalkylkarbonyloxymethylová skupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo 5-methyl-2-oxol,3-dioxoten-4-ylmethylová skupina.

K přípravě sloučenin nesoucích tento esterový zbytek hydrolyzovatelný in vivo, se kyselina odpovídající obecnému vzorci I nebo II nechá reagovat s bází za vzniku příslušného aniontu. Mezi vhodné kationty náležejí sodík, draslík, vápník, tetraalkylamoniový zbytek apod. Aniont je možno, připravit lyofilizací vodného roztoku sloučeniny obecného vzorce I nebo II, například vodného roztoku obsahujícího· tetrahydrofuran, a hydrogenuhliaitanu sodného či tetrabutylamoniumhydroxidu. .

Výsledný aniont sloučeniny obecného vzorce I nebo II se nechá reagovat s příslušným chloridem či bromidem esterotvorného zbytku v· inertním rozpouštědle, jako v acetonu či dlmethylformamidu, při teplotě zhruba. od 20 do· 50 °C, s výhodou při 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, v němž· Ri znamená atom vodíku, nebo jejich soli, je možno synteticky připravovat postupy podle následujících reakčních schémat A .až C. .

Br

Schéma A

Schéma В

CO^PNB ^r9~

S-R^_o

R₃

StO Is • 4li _

Rg ^ΐ’υ\·ιΐ).__|—s*CS-R J—N o

O CCO.PNB <XI>

(XV)

Schéma C

Jak je zřejmé ze schématu A, je možno sloučeninu obecného vzorce II připravit podle postupu, který popsali Yoshida a spol., Chem. Pharm. Bull., 29, 2 899 až 2 909 (1981), ze známého· dibr-ompenamu vzorce IV. Tento· dibrompenam vzorce IV se podrobí výměnné reakci s terc.butylmagnesiumchloridem při teplotě zhruba mezi —90 a —40 °C, s výhodou při teplotě okolo —76 °C, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, diethyletheru či toluenu, s výhodou v tetrahydrofuranu.

Je možno použít i jiná organokovová činidla. Na vzniklou reakční směs se in sítu působí příslušným aldehydem, jako například acetaldehydem pro přípravu 1-hydroxyethylderivátu. Aldehyd se přidává při teplotě zhruba mezi —80 a —60 °C, s výhodou při teplotě cca —76 °C v případě acetaldehydu.

Výsledný bormhydroxypenam vzorce V se k odstranění bromu v poloze 6 hydrogenuje. Vhodným hydrogenačním katalyzátorem je katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako· paládia. Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, jako ve směsi stejných dílů methanolu a vody nebo· tetrahydrofuranu a vody, s výhodou ve směsi stejných dílů methanolu a vody, za tlaku zhruba od 0,1 do 0,4 MPa, s výhodou 0,4 MPa a při teplotě cca 0 až 30· °C, s výhodou okolo· 25 °C.

Vzniklý alkohol vzorce VI je možno chránit reakcí s trialkylhalogensilanem obecného vzorce

R9

R9—Si—Q 1'

R9 ve kterém

R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Q představuje chlor, brom nebo· jod.

Tak působením dimethyl-terc.butylchlorsilanu v přítomnosti aminového' akcepto.ru protonů, jako imidazolu, v polárním aprotidkém rozpouštědle, jako v N.N-dimethylformamidu při teplotě zhruba od 5 do 40 cc, s výhodou při teplotě okolo 25 °C, vznikne trialkylsilylová chránicí skupina hydroxylové funkce, jak je uvedena ve vzorci VII.

Reakcí sloučeniny vzorce VII s octanem rtuťnatým v· kyselině octové při teplotě zhruba 90 °C se získá olefin vzorce III.

K získání žádaného azetidinonu vzorce IX se olefin vzorce VIII ozonisuje v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě zhruba mezi —80 a —40 °C, s výhodou okolo —76 ^CC a na reakční produkt se působí alkanolem, jako methanolem, za vzniku azetidinonu vzorce IX.

Jak je uvedeno ve schématu B, působí ' se na sloučeninu vzorce IX solí trithiouhličité kyseliny obecného vzorce

M + Rio—S—C(S)—S~ ve kterém :Rto znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupinu ethylovou a

M představuje kov, jako sodík nebo draslík, za vzniku sloučeniny vzorce X.

Tato konverse sloučeniny vzorce IX na sloučeninu vzorce X se provádí v organickém rozpouštědle nebo ve vodě, výhodně ve směsi vody a dichlormethanu, při teplotě v rozmezí · zhruba od 0 do 35 °C, s výhodou okolo 25· °C.

Sloučenina vzorce X se kondenzuje s p-nitrobenzyl-chloroxalátem v přítomnosti · terciárního alkylaminu, v němž každá · alkylová část obsahuje například 1 až 4 atomy uhlíku, jako· v přítomnosti ethyl-diisopropylaminu, za vzniku sloučeniny vzorce XI. Tato kondenzační reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, při teplotě zhruba od 5 do 25 °C, s výhodou okolo 10 °C.

Vzniklá sloučenina vzorce XI se cyklizuje působením trialkylfosfitu, v němž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako triethylfosfítu, v inertním rozpouštědle, jako v trichlormethanu, při teplotě zhruba od 40 do 80 °C, s výhodou okolo 60 ^OC, na penemderivát vzorce XII.

Thiosikupina sloučeniny vzorce XII se oxiduje na sulfoxidové seskupení (viz sloučeninu vzorce XIII) působením oxidačního činidla, jako m-ch'lorperbenzoové kyseliny, v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě v rozmezí zhruba od —10 do —30 °C, s výhodou při —20 °C.

Sulfoxid vzorce XIII se substituuje mer' kaptidickým · seskupením R—S“ za použití například příslušné sodné či draselné soli, která se podrobí · reakci se sulfoxidem vzorce XIII v polárním organickém rozpouštědle, jako v ethanolu nebo acetonitrilu, při teplotě zhruba od 35 do —50 °C, s výhodou při .teplotě okolo^ —35 °C.

. Výchozí merkaptany vzorce R—SH nebo výchozí thloacetáty vzorce R—S—C(O)CH5 jsou buď známé, nebo je lze připravit postupy analogickými metodami známých z dosavadního' stavu techniky. Pro přehled těchto metod viz J. L. Wardell, „Preparation of Thiols“ v The Chemistry of the Thiol Group, ed. S. Patai, John Wiley et Sons, London •1974, kapitola 4.

Potřebné merkaptany nebo jejich deriváty .je možno připravit z odpovídajících alkoholů, halogenidů, p-toluensulfonátů, methansulfonátů apod. Mezi vhodné deriváty thiolů, které se snadno na thioly převádějí, náležejí thioacetáty (zmýdelněním) a terc.butylthioethery nebo p-methoxybenzylthioéthery [působením kyseliny nebo rtuťných solí).

Volante v Tetrahedron Letters, 22, 3 119 až 3· 122 (19'81) popisuje konversi alkoholů na thioly a thiolestery za použití trifenylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu v přítomnosti alkoholu a příslušné thiolkyseliny.

Ze sloučenin vzorce XIV se trialkylsilylová skupina s výhodou odstraňuje před hydrogenolýzou sloužící k odstranění chránící skupiny karboxylové funkce (PNB). TrialkyteHylová skupina se odstraní působením tetraalkylamoniumfluoridu v etherickém rozpouštědle, jako' v tetrahydrofuranu, při teplotě zhruba od 15 do 40 °C, s výhodou při teplotě okolo. 25 °C, za vzniku sloučeniny vzorce XV.

Konverze sloučeniny vzorce XV na sloučeninu vzorce I nebo II se uskutečňuje za pomoci běžné hydrogenolytické reakce a provádí se postupem obvyklým· pro tento typ reakcí. Tak lze postupovat tak, že se roztok sloučeniny vzorce XV míchá nebo třepe v atmosféře vodíku nebo směsi vodíku s inertním ředidlem, jako je dusík nebo argon, v· přítomnosti katalytického· množství katalyzátoru hydrogenolýzy na bázi ušlechtilého· kovu, jako je paládium na uhličitanu vápenatém nebo paládium na křemelině.

Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkanoly, jako methanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se volí taková rozpouštědla a podmínky, aby došlo к rozpuštění výchozího materiálu.

Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě místnosti a za tlaku zhruba od 0,05 do 0,5 MPa. Katalyzátor je obvykle přítomen · v množství od cca 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost výchozího materiálu, až do hmotnosti odpovídající hmotnosti .výchozího· materiálu, i když je možno použít i větší množství katalyzátoru.

Reakce obvykle trvá asi 1 hodinu, načež se sloučenina obecného vzorce I nebo II izoluje jednoduše filtrací a následujícím odpařením rozpouštědla ve vakuu.

V případě použití paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru se produkt často izoluje ve formě vápenaté soli a při použití paládia na křemelině se produkt často izoluje ve formě soli sodné.

Sloučeninu obecného vzorce I nebo· II je možno vyčistit metodami běžnými pro β-laktamové sloučeniny. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo II vyčistit sloupcovou chromatografií, filtrací na gelu Sephadex nebo přeikrystalováním.

Alternativní syntetický postup popisuje reakční schéma C. Azetidinon vzorce IX se nechá reagovat s trithiokarbonátem obecného vzorce

M + R—S—C(S)—S~ ve kterém

Μ znamená kov, jako sodík nebo draslík, za použití postupu popsaného výše pro přípravu sloučeniny vzorce X.

Na vzniklý trithiokarbonát vzorce XVA se působí (p-nitrobenzyloxykarbonyl) (dihydrcxy) methanem v aprotickém rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu nebo dimethylformamidu, výhodně v benzenu, při teplotě v rozmezí zhruba od, 25 do 110 °C, δ výhodou při teplotě okolo 80 °C, za vzniku alkoholu vzorce XVI.

Odpovídající chlorid vzorce XVII se z alkoholu vzorce XVI připraví působením thionylchloridu v inertním organickém rozpouštědle, jako v dichlormethanu, v přítomnosti bráněného- aminu, který slouží jako akceptor kyseliny, jako 2,6-lutidinu, při teplotě v rozmezí zhruba od —10 do 75 °C, s výhodou při teplotě 0 °C.

Chlorid vzorce XVII se podrobí reakci s triarylfosfinem, jako s trifenylfosfinem, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, v přítomnosti terciárního aminu, jako

2,6-lutidinu, při teplotě zhruba 25 °C, za vzniku sloučeniny vzorce XVIII, která se cylklizuje záhřevem к varu pod zpětným chladičem v aromatickém rozpouštědle, jako v toluenu, za vzniku penemderivátu vzorce XIV.

Soli trithiouhličité kyseliny, vzorce M ⁺ R— _S—(C = S)—S~ se připravují z příslušného merkaptanu vzorce R—SH nebo reakcí thioacetátu obecného vzorce RSC(O)CH3 s alkoxidem alkalického kovu a pak se sirouhlíkem.

Při použití výše popsaného postupu, který publikovali Yoshida a spol., odpovídá stereoichemie na uhlíkovém atomu v poloze 6 penemu, jakož i hydroxyethylové skupiny navázané na uhlík v poloze 6 stavu uvedenému ve vzorci II. Při použití -cyklizace ve smyslu schémat В nebo C má produkt takové základní stereochemické uspořádání, že vodík v- poloze 5 penemového kruhu je ve trans-poloze к vodíku v. poloze 6 a má ď-konfiiguraci.

Sloučeniny obecných vzorců I а II jsou kyselé a tvoří soli se zásadami. Tyto soli spadají do rozsahu vynálezu. Zmíněné soli lze připravit standardními technikami, jako realkcí 'kyselé a zásadité složky, obvykle ve stechi-om-etrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo parciálně vodném prostředí, tak, jak je to pro ten který případ vhodné.

Vzniklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací.

' Zásaditá činidla vhodná к přípravě solí mohou být jak organická, tak anorganická a zahrnují amoniak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydroigenuhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož í hydroxidy, uhličitany, hydridy a .alkoxidy kovů alkalických zemin.

Jako reprezentativní příklady takovýchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy, jako diethylamin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, N-ethylipiperidin, N-methylmorfolin a l,5-diazabicyklO'[4,3,'0]non-'5-en, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný -a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný -a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhličiitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkalickými kovy, jako natrium-2-ethylhexanoát.

Výhodnými solemi sloučenin obecných vzorců I -а II jsou soli sodné, draselné .a vápenaté.

Farmaceuticky upotřebitelnými solemi sloučenin obecného vzorce I nebo II jsou soli nemající výrazné nepříznivé vedlejší účinky při běžně užívaném množství a patří mezi ně například soli sodné, -draselné nebo' vápenaté.

Antibakt-eriální účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich solí in vitro je možno prokázat měřením jejich minimálních inhibičních koncentrací (МГС) v ^g/m! pro řadu mikroorganismů.

'Následující postup je doporučen v práci International Collab-orative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Eri-c-cson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Section B: 6 468 (1971) ] a používá se při něm agaru s nálevem z mozlku a srdce a zařízení к opakované inokulaci.

Jako standardní inokulum se používá stonásobně zředěný Obsah zkumavek s kulturou pěstovanou ipřes n-oc. Misky obsahující vždy 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce se inokulují tak, že se na povrch agaru nanese 20000 -až 10 000 buněk v· objemu zhruba 0,002 ml.

Pracuje se s řadou dvanácti dvojnásobných ředění testované sloučeniny, přičemž počáteční koncentrace činí 2ΟΌ ^g/iril. Plotny se vyhodnocují po osmnáctihodin-ové inkubaci při teplotě 37 °C, přičemž jednotlivé kolonie sé neberou v úvahu.

Citlivost (МГС) pokusného' organismu je nejnižší koncentrace testované látky, která je při posuzování pouhým okem schopna úplně inhibovat růst organismu.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo ΙΊ a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou vhodné pro potlačování bakteriálních infekcí způsobených u savců citlivými bakterie241091

-в mi, například citlivými* kmeny Staphylococcus aureus. Zmíněné látky . lze používat i v humánní medicíně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, -subkutánně, intraperitoneálně nebo intravenosně, a to buď samotné, nebo v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem. Poměr účinné látky k nosiči -závisí na chemické povaze, rozpustnosti a - stabilitě -účinné látky, jakož i na uvažovaném dávkování.

Poměr farmaceuticky upotřebitelného nosiče -k penemderivátu se normálně pohybuje zhruba od 1: - 10 do 4:1. K orálnímu podání je možno sloučeniny podle vynálezu používat ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a - suspenzí apod.

V případě tablet je možno jako· nosič používat například loktosu, citronan sodný -a soli kyseliny fosforečné. Při výrobě tablet se obvykle používají různé desintegrační přísady, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát horečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek.

Mezi ředidla - použitelná k přípravě kapslí náležejí laktosa a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Jsou-li pro orální - aplikaci požadovány vodné suspenze, jé možno účinnou látku kombinovat s emulgátory o sirspendačními činidly, přičemž lze rovněž přidávat -sladidla nebo/a -aromotické přísady.

K parenterální aplikaci se -obvykle připravují sterilní - roztoky účinné látky, jejichž pH je vhodně upraveno o pufrováno. U přípravků k introvenosní aplikaci je nutno -kontrolovat celkovou koncentraci rozpuštěných složek, aby preparát byl isotonický.

Vhodnou - dávku pro daného pacienta v humánní medicíně stanoví ošetřující lékoř. Toto -dávka se může měnit v- závislosti na věku, hmotnosti a odezvě pociento na preparát, jakož i na povaze a závažnosti symptomů choroby.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo Π se normálně používají v -dávkách pohybujících se při orální aplikaci v rozmezí zhruba od 10 do - 200 mg/kg tělesné hmotnosti denně a při orální aplikaci v rozmezí zhruba od 10 do 400 - mg/kg tělesné hmotnosti - denně.

V některých případech ovšem může být nutné použití dávek vymykajících se z tohoto rozmezí.

Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu - vžádném směru neomezuje.

Infračervená -spektra (IC) byla měřena buď v tabletách s bromidem draselným (KBr-technika), nebo v suspenzi v nujolu (nujol), nebo v roztoku v -chloroformu (chloroform), methylenchloridu (methylenchlorid) nebo dimethylsulfoxidu (dimethylsulfoxid) o poloho diagnostických absorpčních -pásů je udávána buď v μΐη, nebo ve vlnočtech (cm-1).

Nukleární magnetická resononční spektra (NMR) byla - měřena v roztocích v deuterochloroformu nebo v perdeuterodimetУylsulfoxidu, nebo v jejich -směsích, o polohy signálů- se vyjadřují v ppm oproti - tetramethylsilonu. K popisu tvaru signálů se používají následující zkratky:

s singlet d -dublet t triplet q kvartet m multiplet š široký signál c komplex

Zkratky „ss“ o „sss“ znamenají, že příslušný proton se v důsledku přítomnosti diostereomerů jeví ve formě dvou, resp. tří singletů.

Příklad 1

Natrium- (5Ř,6S) -6- [ (R) -l-hydroxy-ethyl ] -2- [ {1-imid azo ly i ) ethy lthio ] -2-penem-3-karboxylát

Suspenze 38 mg 10'% paládia na kremelině v 10 ml tetrahydrofuranu a 10- ml vody se 0,,01 N vodným roztokem kyseliny -chlorovodíkové upraví na pH 7,0, přidá se k ní roztok 38 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-imida ч o !yl) ethylthio-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu o 5 ml destilované vody, výsledná směs se 75 minut hydrogenuje za tloku vodíku -0,385 MPo, pak se k ní přidá 38 mg 10% paládia na křemelině, hodnota pH - -suspenze se 0,02 M vodným roztokem УydrogecuУličitacu sodného upraví na 7,0 o směs se 75 -minut hydrogenuje za tlaku vodíku -0,385 MPo.

Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se - k odstranění - ιtttraУydrofuracu zahustí ve vakuu, výsledný vodný roztok se upraví na pH 7,0 a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Lyofilizací vodného roztoku se získá 23 mg (výtěžek 80 % ] sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.

IC (KBr - technika): 2,93, 5,65 o 6,28 ^m.

NMR (25'0 MHz, perdeuterodimetУylsulfoxid):

1,16 (d, 3H),

3.2 (m, 2H),

3.54 (m, -1H),

3.92 (m, 1H),

4,18 (m, 2H),

35.54 (s, 1H),

6,88 (s, 1H),

7.2 (s, 1H) o

7,65 (s, 1H) ppm.

Příklad- 2

Natrium- (5R,6S) -6- [ - (R) -l-hydroxyethyl ] -2241091

- [4-imida.zo'lyl) methyl.thio-2-penem-3-karboxylát

Postup -popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití p-mtrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-1-6a-hydroxyethyl ] -2- [ 4-imidazo lyl) methylthio-2-penem-3-karboxylátu jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 38 °/o se získá natrium-

- [ 5R,6S ] -6- [ - [R j-l-hydroxyethyi ]-2-{ 4-imídazolyl)methylthio-2-penem-3-karboxylát.

IČ [KBr-technika): 2,93, 5,65 a 6,26 ^m.

Použije-li se jako výchozí materiál p-nitrnbenzyl -- [5R,6íS) -d - [ [ R) -1-hydroxyethyl ] -2-[1-[ 1-imIdazolyl) prop-2-yl 1 thio-2-penem-3-karboxylát odvozený . od méně polárního dlastereomeru, získá se ve výtěžku 97,5 % odpovídající sodná sůl produktu obecného vzorce II.

IC [suspenze v nujolu): 5,65 ₍«m.

Obdobně použije-li se jako výchozí materiál sloučenina obecného vzorce XV, v .němž R znamená l-[l-imidazoiyl)prop-2-ylový zbytek, odvozená od polárnějšího diastereomeru, získá se ve výtěžku 60 % odpovídající sodná sůl produktu obecného vzorce II.

IC [suspenze v nujolu): 5,66

Příklad 3

Kaleium-[5R,65)-6-[ [R)-1-hydroxyethyl] -2- [l-methylimidazol^-yl) methylthio-2-penem-3-karboxylát

K suspenzi 0,12 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém, ve 20 ml védy a 10 ml tetrahydrofuranu, která byla předhydrogenována vodíkem za tlaku. 0,385 MPa, · se přidá roztok 0,12 g p-nitrobenzyl-[5R,6S)-6-[ [R)-1-hydr oxyethyl )-2-[ 1-methyli midazo-2-yl) methylthio‘-2-penem-3--karboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody.

Směs se 45 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,3'85 MPa, pak se k ní přidá dalších 0.12 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém a -směs se ještě 60 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,385 MPa.

Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se k odstranění tetrahydrofuranu zahustí ve vakuu. Vodný roztok se promyje třikrát vždy 25 ml ethylacetátu a lyofílizuje se. Získá se 74 mg [výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.

IC [KErdechnilka): 2,92, 5,7 a ·6,28 ₍um.

NMR [250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid):

1,1'6 [d, 3H],

3.55 až 3,7 [m spolu s s při 3,64, celkem 4H),

3,94 [m, 1H),

4,21 [q, 2H),

5.56 К 1H),

6,8 [s, 1H) a

7,1 [s, 1h) ppm.

Příprava A p - Nitrobenzyl- [5R,6S) -8- [ [ R) -1-hydroxyethyll -2- [ 1-ímidazolyl 1 ethylthio-2 --penem-3dkarboxylát

K roztoku 152 mg [0,258 .mmol) p-nitrobenzyl-{5R.6S)-6-[ [ R)-1-.erc.bu tyldimeíhylsilyloxyethyl] -2-[ · [1-im i drrzo !y i ) ethylthio ] ^-penem-S-karboxylátu v 7 ml tetrahydrcfuranu se přidá 0,15 ml [2,58 mmol) kyseliny · octové · a 0,774 ml [0,774 mmol) 1M roztoku 'tetr^,ait^u^1^l^lαшoc.iu.níluoгidu v tetrahydrofuranu.

Po· dvacetičtyrhodinovém míchání pod dusíkem při teplotě místnosti se přidá 5'0 ml ethylacetátu a výsledný roztok se postupně promyje 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličita.nu sodného, 30 ml · vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.

Ethylacetátové· vrstva -se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt -o· hmotnosti 152 mg se vyčistí chromatografii na sloupci 50 g silikagelu za použití -směsi ethylacetátu a methanolu. [85 : : 15) jako elučního činidla. Získá se 77 mg [výtěžek 6'3 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.

IČ [roztok v dichlormethanu): 5,57, 5,,92 a

6,58 /..m,.

NMR [ deuteroehloroforrn):

1,34 íd, 3H).

2,76 až 3,38 [c, 24-1),

3,72 [m, 1H).

4,24 [m, 3H), .

5,28 [q, 2H),

5.62 [d, 1H),

6,93 [m, 2H),

7.5 [d, 3H). a

8.13 [d, 2H) ppm.

P ř í p r a v a. B

Postup popsaný v přípravě A se používá k získání sloučenin obecného vzorce XV z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV. Vyrobené produkty [významy symbolu R), jakož i fyzikální údaje [používaná rozpouštědla jsou uvedena. v závorkách) jsou shrnuty do následující tabulky I: 241091

1В

Tabulka I

IC (/zm)

NMR (ppm) Výtěžek (%)

R (4-imid.azo ly 1) methyl

5,57, 5,92 a 6,56 (dichlormeťhan) (l-methylimidazol-2-yl) methyl

5,6 a 5,92 (nu jol)

1- (1-imidazo.lyl) prop-2-yl (z méně polárního diastereomeru)

5,58, 5,89 a 6,59 (dichlormethan)

1,28 (d, 3H),

3,68 (m, 1H),

4.2 (c, 3H),

5,27 (q, 2H),

5.6 (d, 1H),

6,98 (s, 1H),

7.6 (m, 3H),

8.2 (d, 2H) (deuterochlorof orm)

1,17 (d, 3H),

1^,64 (s, 3H),

3,87 (m, 1H),

4,0 (m, 1H),

4,42 (q, 2H),

5.24 (d, 1H),

5.37 (q, 2H),

5,75 (d, 1H),

6,83 (d, 1H),

7,14 (d,lH),

7.7 (d, 2H),

8.24 (d, 2H), (250 MHz, perdeuterodimethylsulf o-xid)

1.37 (d, 6H),

3.3 až 4.5 (c. 6H),

5.3 (q, 2H),

5,58 (d, 1H),

6.86 (m, 1H),

6,98 (m, 1H),

7,44 (m) a

7,52 (d) (celkem 3H),

8,16 (d, 2H) (deuterochlorof orm)

63,5

1- (1-imidazolyl) prop-2-yl (z polárnějšíhodiastereomeru)

5,59, 5,9 a 6,59 (dichlorméthan)

1,36 (d, 6H),

3.28 až 4,45 (c, 6H),

5.28 (q, 2H),

5,62 (d, 1H),

6,86 (m, 1H),

6,96 (m, 1Ή),

7,42 (m) a

7,52 (d) (celkem 3H),

8,12 ,(d, 2H) (deuterochlorolorm)

39,8

Příprava C p-Nitrobenzyl- (5R,'6S) - 6 - [ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxyeťhyl ] -2- [ (1-imidazolyl) ethylthioj-2-penem-3-karboxylát·

K roztoku 715 mg (4,22 mmol) 2-(imldazolyljethyl-thioacetátu ve 35 ml bezvodého ethanolu, ochlazenému na —35 °C, se pod dusíkem přidá 228 mg (4,22 mmol) methoxidu sodného. Po 65 minutách, během nichž se směs ochladí na —35 °C, se přidá roztok 2,5 g (cca 4,22 mmol) surového p-nitroben zyl- (5R,6S) -i6- [ (R) -1ter c.butyldimethylsily 1oxyethyl]-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-karboxylátu ve 35 ml tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na —50 °C.

Výsledný roztok se 75 minut míchá při teplotě mezi —35 °C a —40 °C, načež se k němu přidá 0,24 . ml (4,22 mmol) kyseliny octové a roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek .se· rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 75 ml vody a 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.

4 10 91 výchozí thioacetát použije 1-inethyli.mliiazoll-2-ylmθthyl--hioacetá·t. Ve výtěžku 44 % se získá sloučenina uvedená v názvu.

Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a. zahustí se ve vakuu. Chromatografií surového produktu -o hmotností 3.08 g na 500 g silíkagelu, za použití směsí ethylacetátu a methanolu (90:10) jako elučního činidla, se získá 980 mg (39 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve ' formě vískózního pryslkyřičnatého materiálu.

IČ (dichlormetham): 5,58, 5,92 a 6,57 μΐη.

NMR (deuterochloroform):

0,03 (s, 3H),

0.08 (s, 3H),

0,8 (s, 9H),

1.23 (d. 3H),

2,75 až 3,4 (c, 2H),

3,72 (m, 1H),

4.28 (m, 3H),

5.3 (q, - 2H),

5,66 (d, 1H),

7fi (m, 2H),

7.6 (d, 3H) a

8.2 (d, 2Ή) ppm.

Příprava ΰ p-Ni.trobenzyl- (‘5R,i^S) -6- [ (R) -1-terc.butyldinethylsilyloxyethyl ] -2- (4-imidazolyl) me'thylthíO-2-penen-3-karboxylát

Oippkuje se .postup popsaný v .přípravě C s tím rozdílem, že se namísto thioacetátu uvedeného v přípravě C použije jako výchozí materiál im.idazol-4-ylmeihyll-hiΌacetát, Ve výtěžku 15 % 'se získá sloučenina uvedení). v názvu.

IČ . (roztok v dichllormethanu):

5,58, 5,92 a 6,57 pm.

NMR (deuterochloro-íorm):

0,02 (s, 3H),

0,06 (s, 3H).

0,8 (s, 9H),

1,22 (d, 3H),

3,68 (m, 1H),

4.2 (ο, 3H),

5.24 (q,2H),

5.6 (d, 1H), .

6,97 (s, 1H),

7.4 (d) a

7,57 (s) (celkem 3H) a

8,18 (d, 2H) ppm.

Příprava E p-Niitrobenzyl- (5R,6S) -6- [ [ R) -1-terc.butyldimethylsilylc’xyethyl]-2-(l-lnethylinidazol-2-yl)nethylthio-2-penem-3-karboxyIát

Opakuje se postup popsaný v přípravě C s tím rozdílem, že se namísto methoxidu sodného použije ethoxid sodný, a že se jako

Ič (suspenze v nujolu). 5,58 a 5,9 ^m.

NMR (deuterochloroform) :

0,08 (s, 3H),

0,03 (s, 3H),

0,84 (s, 9H),

1.24 (d, 3H), ,

3,56—3,8 (rn spolu --s s při 3,7, celkem 4H), 13Í95 až 4,44 (m spolu s s při 4,3, celkem 3H),

5.24 (q, 2H),

564 (d, 1H),

6.8 (d, 1H),

6.9 (d, 1H),

7,5 (d. 2H),

8.1 (d, 2H) ppm.

Příprava F p-NiiTobenzyl--5R,6S)-6-[ (R)-l-ter.c.butyldinethylsilyloxyethyl!-2-et^b^ y^]^$ull:inn yl-2l·-pen em-3-kar boxy lát

K roztoku 2,5 g (4,78 mmol) p-nitrobenzyl- (5R,6'S )-6- [ (R )-l-terc.butyl.dimethylsilyloxyethyl]-2-ethylthio-2-penem-3-karboxylátu ve 125 ml - methylenchiloridu, ochlazenému na —20 °C, -se v dusíkové atmosféře přidá roztok 970 mg - (4,78 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 85%) ve 25 mililitrech methylenchloridu. Směs se 3 hodiny míchá .při teplotě —20 °C, načež se postupně promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 70 ml vody a 70 ml nasyceného vodného roztoku chloridu, sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým. síranem sodným a -zahustí se ve vakuu na. ž'lutý pánovitý zbytek tvořený sloučeninou uvedenou v názvu. Výtěžek produktu činí 2,2 (86%).

IČ (roztok v dichllormethanu): 5,54, 5,86 6,53 /um.

NMR (deuttrcrchloroforin):

0,06, -0,08, 0,1 a 0,12 ( 4s, celkem 6H),

0,8 (s, 9H), 1.12 až 1,58 (m, 6H),

3.1 (m, 2H),

3,86 (m, - 1H),

4.3 [m, 1H),

5.3 (m, 2H),

0,67 a 5.78 (2d, celkem .114),

7,54 (d, 2H) a 8,13 - (d, 2H) ppm.

Příprava G n-Nitrobenzyl- (51R6S) -6- [ (R ] -1-terc.butyldimeťhylsilyloxyethyl ]-2-ethylthio-2-penem-3-karboxylát

K směsi 7,3 g (0,02 mol) (5R, 66)-6-( (R)-l-terc.buityldimethylsilyloxyethyl]-4-ethylt-hio(thiokarbonyl)thio-2-oxioazetidinu a 4,8 g (0,0'48 m,ol) uhliičitanu vápenatého v 70 ml methylenchloridu, ochlazené na 10 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 5,85 g (0,024 mol) p-nitrobenzyl-oxalylchloridu, načež se takovou rychloístí, aby se teplota udržela pod 12 °C, přikape roztok 4,17 ml (0,024 mol) diisopropylethylaminu ve 20 ml meťhylenchloridu. Směs se 60 minut míchá při teplotě 10i °C, pak se promyje dvakrát vždy 50 mil ledově chladné vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu na viskózní olej. Vzniklý surový p-nitrobenzyl- [ · 3ias- (R )-terc.butyldimethylsilyloixyethyl-2-oxoazetidinyljoxoacetát se rozpustí ve 300 ml chloroformu prostého· ethanolu a k tomuto· roztoku se pod dusíkem za varu pod zpětným chladičem během 2 hodin přikape roztok 6,85 ml (0,04 mol) triethylfosfitu v 50, ml chloroformu prostého ethanolu. Výsledný roztok se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek poskytne chromatogralfií na 800 g silikagelu, za použití směsi toluenu a ethylacetátu (95:5) jako elučního· činidla 5,5 g (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého pánovitého materiálu.

IČ (roztok v dichlormethanu):

5,56, 5,89 a 6,54 μη.

NMR (deuterochlorofor):

0,07 (s, 3H),

0,1 (s, 3H),

0,85 (s, 9H),

1,12 až 1,53 (m, 6H),

2,97 (q, 2H), 3,7 (m, 1H),

4,25 (m, 1H),

5,3 (q, 2H),

5,63 (d, 1H),

7,38 (d, 2H) a

8,18 (d 2H) ppm.

NMR spektrum intermediárního 4-eťhylthio'(thiokarbonyl)thioazetidonu, měřené v roztoku v deuterochloroformu, obsahuje následující signály:

0,06 (s, 6H),

0,8 (s, 9H),

1.14 až 1,62 (m, 6H),

3,14 až 3,63 (m, 3H),

4,33 (m 1H),

5.16 (s, 2H),

6,7 (d, 1H),

7,5 (d, 2H) a

8.17 (d, 2H) ppm.

Příprava· H

-(R)-torc.Butyldimethyl'Silyloxyethyl-4-ethylthiof thiokarbonyl )thio-2-oxoazetidin

K roztoku 4,18 g (0,104 mol) hydroxidu sodného ve 256 ml vody, ochlazenému na 0 až 5 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 8,5 mililitru (0,1155. mol) ethanthiolu. Po 15 minutách se přidá 7,73 ml (0,12 mol) sirouhlíku, směs se 35 minut míchá pří teplotě 0 až 5 °C, načež se k ní přidá roztok · 15,0 g (0,0522 mol) 4-acetoxy-3-terc.butyldimet'hylsilyloxyethyl-2-azetidinonu v 500 ml methylenchloridu a reakční směs se při teplotě místnosti 24 hodiny intensivně míchá. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 150. ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové frakce se promyjí dvakrát vždy 200 ml vody a ·200 ml nasyceného vodného· roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surová sloučenina o· hmotnosti 18 g se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (99 : : 1) jako elučního· činidla. Získá se 9,1 g (výtěžek 48 %) iriihiokarb'oná·tu uvedeného v názvu, ve formě žlutého pánovitého materiálu.

IC (roztok v dichlormethanu):

5,62 a 9,2 pm..

NMR (deuterochloroform):

0,08 (s, 6H),

0,8 (s, 9H),

1,02 až 1,5 (m, 6H), ‘3,0 až 3,48 (m, 3H),

4,12 (m, 1H),

5,54 (d, 1«) a

6,57 (š, 1H) ppm.

Příprava I

2- (1-Imidazolyl) ethyl-thioacetát

Směs 4,0 g (0,015 mol) 2-(l-imidazolyl)-ethyl-tosylátu a 2,6 g (0,0225 mol) thio•octanu draselného ve 100 ml acetonu se přes noc zahřívá pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje· a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a 100- ml vody, ethylacetátová vrstva se promyje 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se podrobí ·thrcmaicgrafii na sllikagelu za použití směsi ethylacetátu a metanolu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 1,0 g (výtěžek 39%) thioacetátu uvedeného v názvu, ve formě nažloutlého oleje.

NMR (deu'iercchlcrofcrm):

2;36· (s, 3H),

3,17 (t, 2H), 4,08 (t, 2H),

6,9 (d, 1H),

6,98 (d, 1ÍH) a

7,47 (s, 1H) ppm.

Příprava J

2- (1-Imidazolyl Jethyl-tosylát

Roztok 2,24 g [0,02 mol) 2-(1-imidazolyl )ethanollu a 4,88 g (0,04 mol) 4-dimeithylaminopyridinu ve 100 ml methylenchloridu se pod dusíkem ochladí na · 0 °C a přidá se k němu , 3,8 g (0,02 mol) ip--oluensulfonylchloridu. Výsledný roztok se míchá nejprve 3 hodiny při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti, přidá se k němu 100 mililitrů vody a pH směsi se IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 7,0. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje se 70 ml nasyceného vodného rozteku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a . zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek o hmotnosti 4,2 g, tvořený sloučeninou uvedenou v názvu.

NMR [deuterochloroform):

2,42 (s, 3H),

4,23 (s, 4H),

6,86 (d, 1H),

7,0 (d, lH) a

7,16 až 7,8 (m, 5H) ppm.

Příprava K

Imidazolé-ylmethyllthioacetát

K roztoku 890 mg (7,8 mmol) thioctanu draselného ve 30 ml ethanolu se přidá 800 miligramů (5,2 mmol) 4-[chlormethyl)imidazol-hydrochloridu. Výsledná směs se pod dusíkem přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu к suchu a k zbytku se přidá 100 ml ethylacetátu a 100 mililitrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, postupně se promyje 70 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 70 ml vody a 70 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se podrobí chromatografií na 150· g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 · :1) jako elučního činidla. Získá se 300 mg (37%) thioacetátu uvedeného· v názvu, ve . formě nažloutlého oleje.

NMR (deutercchlloroform):

2,32 (s, 3H),

4,14 (s, 2H),

6,99 (s, 1H) . a

7,64 (s, 1H) ppm.

Příprava L (l-Methylimida'zol-2-yl) methyl-thioacetát

Roztok 1,0 g (0,0089 mol) (1-methylimid azol-2-yl) methanolu, 4,7 ml tetrachlormethanu a 2,93 g (0,011 mol) trifenylfosfinu ve 35 ml -^l^hl^i^^^^^ormu se pod dusíkem 2 . hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 2.5 °C, přidá se k ní 2,8 g (0,0'089 mol) tetr-abuty lamonium-thioacetátu a výsledný roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Celá směs se nanese na sloupec 200 g silikagelu, který se vymývá směsí methylenchloridu a acetonu (2:1). Získá se ·600 mg produktu kontaminovaného nečistotou, která se odstraní opakovanou chromatografií na sloupci 200 g silikagelu. Elucí směsí methylenchloridu .a acetonu (4:1) se získá 0,3 g (výtěžek 29%) thioacetátu uvedeného v názvu, ve formě nažloutlého oleje.

NMR (deuterochloroform):

2,37 (s, 3H),

3,58 (s, 3H),

4,18 (s, 2-H),

6,72 (d, 1H) a

6,81 (d, 1H) ppm.

Příp rava M p-Nitrobenzyl- (5R,6 S) -6- [ (R) -1-terc.butyldimethyisil yl o x у ethyl ] -2- [ 1- (1-imidazolyl) prop-2-yl jl^hii o-2-pe n em-3 -ikarboxylát

K roztoku 130 mg (0,71 mmol) [2-(methylkarbonylthiojpropyljimidazolu v 7 ml bezvodého ethanolu, ochlazenému na —35 stupňů Celsia, se pod dusíkem přidá 36,5 mg (0,68 mmol) methoxidu sodného. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě —25 °C, pak se ochladí na —40. °C, přidá se k němu roztok p-nitrobenzyl-(5R,6S )-6-( (R)-l.-terc.butyldimethylsilyloxyethyl j -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-karhoxylátu v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na —50 °C, a výsledný roztok se 50 minut míchá při teplotě —40 °C. Po- přřdání 0,68 mmol kyseliny octové se roztek zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje 30 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml vody a 30 ml nasyceného· vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a chromatografuje se na 150 g silikagelu za použití směsí ethylacetátu a methandlu (95 : 5) jako elučního činidla. Získá se 72 mg (výtěžek 18,5 %) méně polárního diastereomenu, 124 mg (výtěžek 31 %) směsi diastereomerů a 72 mg (výtěžek 18,5 %) polárnějšího diastereomeru.

Méně polární diastereomer:

IC (dichlormethan):

5,57, 5,88 a 6,54 ,«m.

NMR (deuterochloroform):

0,04 (s, ЭН),

0,06 (s, 3H),

0,82 (s, 9H),

1.23 (d, 3H),

1.3 (d, ЭН),

3,37 — 4,46 (с, 5H), '5,25 (q, 2H),

5,56 (d, 1H),

6,86 (m, 1H),

16,98 (m, 1«),

7,42 (m, 1H),

7,54 (d, 2H) a

8,12 (d, 2H) ppm.

Polárnější diastereomer: iC (dichlormethan):

5,58, 5,92 a 6,58 μτη.

NMR (deuterochloroform):

0,05 (s, 3H),

0,08 (s, ЭН),

0,83 (s, 9H),

1,26 (d, 3H),

1,32 (d, 3H),

3,36 až 4,47 (с, 5H),

5.24 (q, 2H),

5,58 (d, 1H),

6,86 (m, 1H),

6,97 (m, 1H),

7.4 (m, 1H),

7.5 (d, 2Ή) a

8,1 (d, 2H) ppm.

Příprava N [ 2- (Methylkarbonylthio) propyl ] imidazol

Roztok 500 mg (1,8 mmol) [2-(p-methylfenylsulfonyloxy)propyl]lmidazolu a 1,14 g (3,6 mmol) tetrabutýlamonium-thloacetátu ve 30 ml acetonu se pod dusíkem přes noc zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu к suchu a zbytek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se postupně promyje 40 ml vody, 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 40 ml vpdy a 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci 80 g sllíkagelu, který se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu (95 : 5). Získá se 160 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (deuterochloroform):

2,32 (s, 3H),

3,56 až 4,27 (с, 3H),

6,95 (m, 1H),

7,0 (m, 1H) a

7,44 (m, 1H) ppm.

Příprava O [2- (p-Methylf enylsulf onyloxy Jipropyll ] imidazol

К roztoku 1,26 g (0,0.1 mol) 1-(1-imidazolyl)-2-propanolu a 2,44 4 (0,02 mol) 4-dimethylaminopyridlnu v 60 ml methylenchlorldu, který byl ochlazen na 0 °C, se pod dusíkem po částech přidá 1,9 g (0,01 mol) p-toluensulfonylchilorldu. Výsledný roztok se míchá nejprve 30 minut při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě 25 °C. Po přidání 60 ml vody se pH výsledné směsi IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 7,0, méthylenchloridový roztok se oddělí, promyje se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu к suchu. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci 200 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (výtěžek 54%) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (deuterochloroform) :

1,27 (d, 3H),

2,42 (s, 3H),

3,97 až 4,2 (с, 3H)

4,77 (m, 1H),

6,75 (m, 1H),

7,15 (m, 1H),

6,9 (m, 1H),

7,2 (d, 2H) a

7,6 (d, 2H) ppm.

Příprava P (2-Hydroxypropyl) imidazol

Směs 27,8 g (0,41 mol) Imidazolu a 41,2 mililitru (0,48 mol) propylen-karbonátu v 70 ml toluenu se v dusíkové atmosféře 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, spodní vrstva produktu se oddělí od toluenové vrstvy a vyčistí se vakuovou destilací.

Získá se 43,5 g (výtěžek 84 %) žádaného produktu ve formě bezbarvé kapaliny o teplotě varu 145 až 148 °C/240 Pa.

1,22 (d, ЭН),

Claims (8)

1. Způsob výroby 2-heterocykl.oallkylth.iopenemderivátů obecného vzorce I

HO н₃с r~Y I|

COOH

(.1) ve kterém

R znamená zbytek vzorce —(allk)~X—Rt kde

X představuje imidazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu,

Rt znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alk představuje -alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě isomerů nebo směsí isomerů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vy značující se tím že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IA,

HO ve kterém

R má shora uvedený význam a

Ra znamená chránící skupinu karboxylové funkce, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vy,znač-ující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, ,za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R - představuje l-( rimidazolyljprop-. -2-ylovou nebo (4-imidazolyl) methylovou skupinu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující- se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, z,a vzniku sloučeniny obecného vzorce

I, ve kterém R představuje 2-(l-imidazolyljethylovou skupinu.

4. Způsob podle bodu - 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje {l-methylimidazoi-2-yl)methylovou skupinu.

5. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce II ve kterém ‘

R má význam jako v bodu 1 a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se. hydrogenuje sloučenina obecného- vzorce IIA ve kterém

R a R2 mají význam jako v bodu 1, a výsledný- produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že -se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R představuje l-(liimidazolyl)prop-2-ylovou nebo· (4-imidazolyl ]methylovou skupinu.

7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R představuje 2(l-imidazolyl)ethylovou skupinu.

8. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R představuje (1-methylimidazoI-2-yl) methylovou skupinu.