JPS6051192A - ２−ヘテロシクロアルキルチオペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アゼチジノン（ベーター２クタム］環を含
む抗菌剤の群に関する。

化学的には、本発明の抗菌剤は６−アルファーヒドロキ
シエチル−２−置換−２−ペネム−３−カルボン酸化合
物として同定される。

ある種の２−置換−２−ペネム−３−カルボン酸化合物
が以前に公開されているが、好ましい抗菌治療の性質を
持つ新規の化合物が必要とされて来た。

？Ｈ 〔式中： Ｒは式 ％式％ （式中Ｘはイミダゾリル、１，２．３−トリアゾリル、
１１２１４−１ノアソ°１ノルまたはテトラゾリルでろ
り； Ｒ３は水素または炭素数１−４のアルキルでろり、およ
びａＬｋは炭素数１−４のアルキレンでるる） でらり、および Ｒ７は水素または１Ｋ　４更で加水分解さｇるエステル
全形成する基でめる〕 の化合物またはその医薬として適当な塩に関する。

本発明の範囲に式 【式中ＲおよびＲ２は式Ｉの化合物で定義された通りで
ある） の化合物またはその医薬として適当な塩も包含される。

式■および■の良好な化合物はＸがイミダゾリルの化合
物であり、Ｒが２−（イミダゾール−１〜イルンエチル
、（１−メチルイミダゾール−２−イル−メチル、（イ
ミダゾール−４−イル）メチルまたは１−（イミダゾー
ル−１−イルフブロピー２−イルが特に良好な化合物で
ある。

式１１たは■の化合物および医薬として適当な希釈剤ま
たは担体からなる薬剤組成物：および式ｌまたは川の化
合物を抗菌剤として有効な貝投与する事による咄乳顛に
おける細菌感染の治療の方法も本発明に含まれる。

式Ｉおよび■の化合物は抗菌剤として有益でめり、弐■
の二環性骨格の誘導体で必る：この明細書を通して、弐
ｍの骨格は“２−ペネム”の名前で同定され、図示した
如く、＠原子を番号付けする。環炭素６に結合している
炭素原子の番号は８である。またこの明細物を通して、
略語“ＰＮＢ″をｐ−ニトロベンジル基に対して使用す
る。

式Ｉの化合物において核間炭素５上の水素および炭素６
上の残りの水素の間の関係はシスまたはトランスの両方
でありうる。本発明はその混合物同様両方の異性体を包
含する。医薬としての応用にはトランス異性体が一般的
に良好でめり、ソ異性体は容易にトランス異性体に変換
される。

一般的に、炭素５は本明細−■で使用したＰｒｏ−Ｌｏ
ｇ−１ｎｇｏｌｄ　＆　Ｒ，Ｓ立体化字弐示法を用いる
とム了衣わされる給体立体化学配置金持つ。従って、例
えばＲ１が水素およびＥが１−（イミダゾリル−１−イ
ル）プロピ−２−イルである式…の化合物は（５方、６
支ン−６−〔（μ）−１−とドロキシエチル）−２−（
］−（］イミダゾールー１−イル］フロピ２−イル）チ
オ−３−カルボキシル−２−ペネムと名付けられる。

認識されるように新規の化合物の種々の光学活性異性体
が０■能である。本発明はその混合物同様そのような光
学活性異性体も包含する。

本発明は−８−（ａｒｋ）−λ−Ｒ１の一般式の基で２
−位が置換されたペネム類に関する。Ｘに包含される複
素環基はａｒｋまたは１１．と５員複素環上のとのイミ
ノまだはメチリデン位でも結合できる。

Ｒ，および（ａｒｋ）の良好であるのは各々独立に１−
４の炭素原子を持ち、それは直鎖かまたは枝分れしたも
のである。

本発明は３−カルボキシル基がエステ／Ｌ＝化すレ否乙
　９（すなわち、咄乳類の血液または組織中で）で加水
分解され対応するペネム−３−カルボン酸またはその塩
全放出するような非毒性エステル基を形成したペネム化
合物を包含する。そのような容易に加水分解されるエス
テル形成残基の典型的例には、３−８の炭素原子を持つ
アルカノイルオキシメチル、４−９の炭素原子を持つ１
−（アルカノイルオキシ）エチル、５−１０の炭素原子
を持つｌ−メチル−１−（アルカノイルオキシノエチル
、３−６の炭素原子を持つアルコキシカルボニルオキシ
メチル、４−７の炭素原子を持つ１−（アルコキシカル
ボニルオキシ）エチル、５−８の炭素原子金持つ１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３
−９の炭素原子を持つＮ−（アルコキシカルボニル）ア
ミノメチル、４−１０の炭素原子を持つ１−（Ｎ−〔ア
ルコキシカルボニル〕アミノンエチル、４−クロトノラ
クトニル、ｆｆ７ｗ−ブチロラクトン−４−イル、４−
１２の炭素原子を持つカルボキシアルキルカルボニルオ
キシメチルまたは５−メチル−２−オキシー１．３−ジ
オキソレン−４−イル−メチルがろる。

Ｒ１がイン　ビボで加水分解されるエステルを形成する
基でるる式ＩまたはＨの化合物を製造するため、式ｌま
たはｎｔＲｔは水素である）の酸を塩基と反応せしめ、
対応するアニオンを形成する。適したカチオンにはナト
リウム、カリウム、カルシウム、テトラ−アルキルアン
モニウムおよびその類似のものがめる。アニオンはＩま
たはＨの水溶液（例えば、テトラヒドロフランおよび炭
酸水素ナトリウムまたは水酸化テトラブチルアンモニウ
ム′Ｉｋ？ｌＪ有する水溶液］を凍結乾燥して合成でき
る。

生じるＩまたはＨのアニオンを対応するＲ１の塩化物ま
たは臭化物とアセトンまたはジメチルホルムアミドの如
き反応不活性な溶媒中、約２０から約５０℃（２５℃が
良好）で反応せしめる。

Ｒ，が水素またはその塩である式ｌまたは川の化合物は
反応工程Ａ−ＣＶＣより合成する。

反応工程ＡＫ示したごとく、式■の化合物はＹｏｓｈｉ
ｄａらの方法（Ｃｈｅｍ　Ｐんａｒｍ、　Ｂｕｒ　ｌ　
、　＋　２９．２８９９−２９０９　（１９８１））に
従って、式■の既知のジブロモペナムから製する。ジブ
ロモペナム（Ｖ）はニーブチルマグネシウムクロリドと
約−９０および一４０℃の間の温度（−７６℃が良好）
においてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは
トルエンなどの反応不活性溶媒中（テトラヒドロフラン
が良好）で交換反応する。

他の有機金属試薬もまた使用できる。生じた反応温合物
をそのまま適当なアルデヒド（例えばｌ−ヒドロキシエ
チル誘導体の為にはアセトアルデヒド］で処理する。ア
ルデヒドは約−８０および一６０℃の間で添加する（ア
セトアルデヒドに対して良好なのは約−７６℃）。

反応工程Ａ Ｃｏ、ＣＨ。

■　■ 反応工程Ｂ Ｂ　ＩＩ ＸＨＩ　ＸＩＶ ↓ 反応工程Ｃ ＸＷｉ　ＸＶＩ Ｘ■ 生成したブロモヒト四キシペナムＶは水素添加して６−
ブロモ置換基を除去する。適切な水素添加触媒はパラジ
ウムのような貴金属触媒でるる。−反応はｌ：１メタノ
ール−水または１：１テトラヒト四フ２ンー水のような
プロトン供与性溶媒（１；ｌメタノール−水が良好ン中
、約１から４気圧（４気圧が良好）の圧力下、約０およ
び３０℃の間の温度（約２５℃が良好）で実施する。

生成した式■のアルコールは次式のトリアルキルハロシ
ランで保護できる Ｒ。

Ｒｅ　Ｓｉ　Ｑ Ｒ１ （式中Ｒ０はおのおの炭素数１から６のアルキルでめり
、Ｑはクロロ、フロモまたはヨードで必る］。

それ故、イミダゾールのようなアミンプロトン受容体存
在下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性プロ
トン供与性溶縁中、約５から４０℃（約２５℃が良好Ｊ
の温度範囲でジメチル−１−ブチルクロロシランは式■
に示したようなトリアルキルシリル水酸基保護基を形成
する。

■を酢酸９約９０℃の温度で酢酸水銀で処理してオレフ
ィン■を得る。

目的のアゼチジノン［を得るため、オレフィン■をジク
ロロメタンのような反応不活性溶媒中、約−８０から一
４０℃の間の温度で（約−７６℃が良好］オゾン酸化を
行う。反応生成物はメタノールのようなアルカノールで
処理し、アゼチジノン■を得る。

一反応工程Ｂに示したように、式■の化合物を弐Ｍ”Ｒ
ｒｏ　Ｓ　Ｃｐｓ）　Ｓ　［式中Ｒ１ｏは炭素数１−４
のアルキルであり（エチルが良好）、Ｍはナトリウムま
たはカリウムのような金属である〕のトリチオカルボナ
ート塩で処理し、式Ｘの化合物を得る。この仄からＸへ
の変換は有機溶媒または水中で（水とジクロロメタンの
混合物が良好Ｊ１約〇−３５℃の温度範囲（約２５℃が
良好）で実施する。

式Ｘの化合物は各々のアルキルが例えばエチル−ジ−イ
ソプロピルアミンのような炭素数１−４の３級アルキル
アミンの存在下２−ニトロベンジルクロロ−オキザラー
トと縮合し、弐Ｍの化合物を得る。この縮合反応は反応
不活性溶媒（ジクロロメタンが良好］巾約５−２５℃の
温度範囲（約１０℃が良好）で実施する。

生成した弐Ｉの化合物は、亜リン酸トリエチルのような
炭素数１−４のアルキルを持つ亜リン酸トリアルキルを
用いて、トリクロロメタンのような反応不活性溶媒巾約
６０−８０℃（約６０℃が良好）の温度範囲で環化し、
式■のペネム全行る。

成用のチオ基はｍ−クロロ過ゾ息香酸のような酸化剤で
ジクロ−ロメタンのような反応不活性溶媒中、約−１Ｏ
から一３０℃の温度範囲（−２０℃が良好）にて対応す
るスルホキシドＸ■へ酸化される。

スルホキシドＸ１ｆｆは弐Ｒ−３−のメルカプチドを例
えはナトリウムまたはカリウム塩で用いて置換され、そ
の塩はスルホキシドＸＪＩＩとエタノールまたはアセト
ニトリルのような極性有機溶媒中、約３５から一５０℃
の温度範囲（約−３５℃が良好）で反応せしめる。

出発物質の弐Ｒ−８Ｈのメルカプタンまたは式Ｒ−８−
Ｃ（Ｑ）　ＣＨ＊の出発チオアセタートは既知でるるか
またはこの分野の既知の同様の方法で合成できる。総説
として”チオールの製法″、Ｔｈｅ。

編集、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａ　５ｏｎｓ、　Ｌｏｎ
ｄｏｎ＋　１９７４、第４章を参照されたい。

必要なメルカプタンまたはその誘導体は対応するアルコ
ール、ハライド、ｐ−トルエンスルホナート、メタンス
ルホナートおよびその類似物から合成される。容易にチ
オールに変換される適したチオール誘導体にはチオアセ
タート（けん化によりＪおよびＪ−ブチルチオエーテル
またはＬ−メトキシベンジルチオエーテル（酸または水
銀塩による処理により）が挙げられる。

アルコールおよび適当なチオール酸の存在下、トリフェ
ニルホスフィンおよヒトリアルキルアゾジカルボキシラ
ートを用いるアルコールのチオールおよびチオエステル
への変換にはＶｏｌａｎｔｔｔ　ＫよるＴｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２２．３１１９−３１２
２　（１９８１）もまた参照されたい。

式ＸＩＶの化合物に対しては酸保護基＜ＰＮＢ斥水添分
解して脱離させる前Ｑこトリアルキルシリル基を良好に
脱離させ、式ＸＶの化合物を得る。テトラヒドロフラン
のようなエーテル性溶媒中、約１５から４０℃の温度＠
囲で（約２５℃が良好）、テトツアルキルアンモニウム
フルオリド金用いトリアルキルシリル基を脱離させる。

式ＸＶの化合物の式！またはＵへの変換は通常の水路分
解反応により達成され、この型の変換の通常の方法で実
施される。すなわち、式ｘｖの化合物の溶液を、水素ま
たｕＷ累またはアルゴンのような不活性な希釈ガスと混
合した水素雰囲気下、パラジウム−炭酸カルシウムまた
ｔＪパラジウム−セライト（ケイソウ土ン触媒のような
貴金属触媒の触媒量存在下、撹拌または振とりする。こ
の水添分Ｍ￥に便利な溶媒はメタノールのような低級ア
ルカノール；テトラヒドロフランおよびジオキサンのよ
うなエーテル；酢酸エナルおよび酢酸ブチルのような低
分子量エステル；およびこれらの溶媒の混付物でらる。

しかしながら、通′帛は出発物質が溶解するような条件
を選択する。水添分解は通常室温で、約０．５から約５
　ｋｇ／ｃｍ”の圧力で実施する。触媒は出発物質に対
し重量で約１０パーセントから出発′ＤＩ質と同じ重量
の嵐が通常存在するが、より多い量も使用できる。反応
は一般に１時間行う、その後代■またはＨの化合物は濾
過、続いて真空上溶媒を留去する事により簡単に回収さ
れる。もし、パラジウム−炭酸カルシウムを触媒として
用いた場合、生成物はしばしばカルシウム塩として単離
され、もし、パラジウム−セライト（グイソウ土Ｊを用
いた場合は生成物はナトリウム塩としてしばしば単離さ
れる。

式■または■の化合物はベータラクタム化合物に対する
通常の方法により精製できる。例えば、式ｌまたは■の
化合物は、Ｓｇｐｈａｄｅｘ上のグル濾過カラムクロマ
トグラフィーまたは再結晶により精製できる。

他の合成方法を反応工程Ｃに示した。式■のアセチジ／
７ｆ弐Ｍ　Ｒ−８−（；（、Ｓ’ｌ−８（式中、Ｍはナ
トリウムまたはカリウムのような金属）のトリーチオカ
ーボナートと、前記のＸの合成の方法を用いて反応せし
める。

生成するトリチオカーボナートＸＶＡＴｈベンゼン、ト
ルエンまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン
供与性溶媒中（ベンセンが良好ン、約２５−１１０℃の
温度範囲で（約８０℃が良好Ｊ（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル〕　（ジヒドロキシ）メタンを用いて処
理し式ＸｖＩのアルコールを得る。

対応するりＵリドＸ■は、アルコールＸＶＩ　ｅジクロ
ロメタンのような反応不活性有機溶媒中、２．６−ルチ
ジンのような酸受容体として働く立体障害アミンの存在
下、約−１０から７５℃の温度範囲で（０℃が良好）チ
オニルクロリドで処理合成される。

クロリドＸ■はトリフェニルホスフィンのようなトリア
リールホスフィンとテトラヒドロフランのような反応不
活性溶媒中、２．６−ルチジンのような３級アミンの存
在下、約２５℃の温度で反応せしめ、式Ｘ糧の化合物を
得、それはトルエンのような芳香族溶媒中で還流して壌
化し、式ＸＩＶのペネムを得る。

式Ｍｌビー５−（ｃ＝ｓ）−ｓ−のトリチオヵーボナー
ト塩は弐Ｒ−８Ｒの適当なメルヵテタンからまたは弐Ｅ
ＳＣ＜０）ＣＨ，のチオアセタートをアルカリ金属アル
コキシド続いて二硫化炭素で処理する事により合成され
る。

前記のＹｏｓｈｉｄａらの方法を用いると、ペネムの炭
素６の立体化学は式■に示した炭素６に結合した水酸基
と同様である。反応工程ＢまたはＣを用いた閉環生成物
の主な立体化学は、ペネム環の５位の水素は炭素６上の
水素に対しトランスであり、アルク１立体配置である。

式ＩまたはＨの化合物は酸性物質であり、塩基性試薬と
塩を形成する。そのような塩は本発明の範囲に仮言され
ると考えられる。これらの塩は、酸性成分と塩基性成分
を通常化学量論的比で水溶液、非水溶液または一部水溶
性媒質などの適当なものの中で接触させる常法により合
成できる。それは濾過、溶媒の留去または水溶液の場合
凍結乾燥など適当な方法で回収される。塩形成に用いる
のに適した塩基性試薬には有機および無機の両方の型が
あり、アンモニア、有機アミン、アルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物およびアルコキシド
などがアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩、水素化物およびアルコキシド同様含まれる。そのよ
うな塩基の代表的例はニープロピルアミン、ニーブチル
アミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルア
ミンおよびオクチルアミンのような一部アミン；ジエチ
ルアミン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジンの
ような二級アミン；トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１，５−ジアザビ
シクロ（４，３，０）ノン−５−エンのような三級アミ
ン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウムおよび水酸化バリウムのような水酸化物：ナトリ
ウムエトキシドおよびカリウムエトキシドのようなアル
コキシド；水素化カルシウムおよび水素化ナトリウムの
ような水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの
ような炭酸塩；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリ
ウムのような炭酸水素塩；およびナトリウム　２−エチ
ルヘキサノアートのような長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩
である。

式■または■の化合物の良好な塩はナトリウム、カリウ
ムおよびカルシウム塩である。

式ＩまたはＨの医薬として適当な塩とは通常の使用程度
では有意な相反する副作用がないものであり、例えばそ
のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩が挙げられ
る。

式■またはＨの化合物およびその塩の±７ｅΣヱ抗菌活
性は、種々の微生物に対する最小阻害ａ［（Ｍ　Ｉ　Ｃ
’ｓ　）　をｍｅ　、ｌｉｌ　／　ｍｌ！で測定する事
により示される。方法は抗生物質感度試験における国際
共同研究［Ｅｒ１ｃｃｓｏｎおよびＳｈｇｒｒｉｓ、　
Ａｃｔａ。

Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ　ｅｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｉａ　５ｃａｎｄｉｎａｖ＊５ｕｐｐ、　２１７．５
ｅｃｔｉｏｎ　Ｂ　：　６４６８（１９７１））により
推せんされた方法に従い、脳心臓浸出液（Ｂｌｉｌ）寒
天および接種反復装置を用いる。−晩成長管を１００倍
に希釈し基本接種物として用いる（寒天界面上に１０，
０００−２０，０００細胞／約０．００２ｍを接種；　
２０　ｍｅＢＨＩ寒天／皿）。

検定化合物の初期濃度２００　ｍｃｇ／　ｔＭで１２本
の２倍希釈液を用いる。３７℃で１８時間後、各プレー
トを読み取る場合、単一コロニーを無視する。

検定微生物の感応性（ＭＩＣ）は、肉眼で検定した完全
成長阻害を起こす最低の化合物濃度として弄わされる。

式Ｉまた値■の化合物、およびその医薬として適当な塩
はヒトを含む哺乳類における感染しやすい細菌による細
菌感染の制御に通している〔例えされる感染〕。

本発明の化合物は経口または非経口（すなわち、筋肉内
、皮下、腹腔内または静脈内）で、単独または医薬とし
て適した担体と一緒に投与できる。

活性成分の担体に対する比は、意図する投与量同様に活
性成分の化学的性質、溶解性および安定性に依存する。

医薬として適当な担体のペネム化合物に対する比４普通
約１＝１０から４：１の範囲にある。経口投与において
は、本発明の化合物は錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、粉剤、シロップ、エレキシル、水溶液、懸濁液お
よびその類似物の形で投与できる。錠剤の場合、使用で
きる担体には乳糖、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の
塩がある。でんぷんのような種々の崩解剤、お上ひ、ス
テアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような尚滑剤を通常錠剤に用いる。カプセルの
有用な希釈剤としては、乳糖および高分子量のポリエチ
レングリコールがある。経口投与に水性＠濁剤が必要な
場合１活性成分は乳化剤および懸濁剤と混合する。甘味
剤および／または香料を添加する事ができる。非経口投
与には、活性成分の無菌溶液を通常製し、溶液のｐＨを
４当Ｖ？−調整し緩衝化する。静脈内注入のためにをま
溶液の全濃度を潤節し、等張にする。

処方する医師はヒト患者に対する過当な量を決定するが
、症状の性質および程度ならびに年令、体重および個々
の患者の反応に従って変化できる。

式ＩまたはＨの化合物は通常経口投与では１日体重キロ
グラム当り約１０から約２００１１１１ｉ１の範囲の投
与量であり、非経口投与では１日体重キログラム当り約
１０から約４００１ｎ９の範囲である。ある場合には、
これらの制限外の投与量を用いる必要があるかもしれな
い。

以下の実施例および製造例は単に更なる例示を提供する
ものである。赤外吸収（Ｉ　Ｒ）スペクトルは臭化カリ
ウム錠（ＫＢｒ錠）、ヌジョールマル（Ｎｕｊａｌ　）
　１　ｋはｐ　ｏ　ｏ　ホルム（ＣｌｌＣｌ、）、メチ
レンクロリド（ＣＨ２Ｃ１ｔ　）またはジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）の溶液として測定し、特徴的な吸収
帯はミクロンまたは波数（ｃｌｒＬ−１）として報告し
た。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは重クロロポルム（ｃ
ｎｃｉｓ　）または重ジメチルスルボキシド（ＤＭ　Ｓ
　Ｏｄ　ａ　）またはそれらの混合物の溶液として測定
し、ピーク位置はテトラメチルシランからの低磁場ｐＰ
ｎで示す。以下の略号をピーク形に使用する二８．シン
グレッ）；！、ダブレット；ｔ。

トリプレット：ｑ、カルチットｒ　１１Ｌ　＋マルチブ
レラ）：６．巾広；ｃ、複雑。略号′″８８＃および９
８８８”ハシアステレオマーの存在の為特定のプロトン
の２つまたは３つのシングレットが各々現れる事を示す
。この実施例および製造例を通して略語”ＰＲＥ″Ｕｐ
−二トロベンジル基を表わす。

シラート ３８〜の１０％バラジウムーケインウ土を１０炉ｅのテ
トラヒドロフランおよび１０＊／の水に懸濁した液を０
．０１＃塩酸水溶液でｐＨを７．ＯＫ調整する。３８ｒ
ｎ９の！−二トロベンジル（５Ａ’、６下）−６−（（
Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル〕−２−（イミダゾール
−１−イル）エチルチオ−２−ペネム−３−カルボキシ
ラードを５−のテトラヒドロフランおよび５ｍ１０）＃
留水に溶解した溶液を加え、生成する混合物は５５　ｐ
、ｓ、ｉ、の水素圧下７５分間水素添加し：３Ｂ１１ｒ
９の１０％パラジウムーケインウ土を反応混合物に添加
し、懸濁液のｐＨｆ！：０．０２Ｍ炭酸水素す）　ＩＪ
ウム水溶液で７．０に藺整する。混合物は５５　ｐ、ｓ
、ｉ、の水素圧下７５分間水素添加し、その後触媒をｐ
過により除去し、ｐ液は真空下＃縮しテトラヒドロフラ
ンを除去する。

生じた水溶液のｐＨを７．０に虐整し、２５ｍ１の酢酸
エチルで抽出する。水層を凍結乾燥し、２３〜Ｃ５ｏｘ
収率）の表題化合物を無定形固体として得る。

表題化合物の臭化カリウム錠としての赤外吸収スペクト
、ｎ／Ｆｉ２．９３．５．６５および６．２８ミクロン
に吸収を持つ。

表題化合物の重ジメチルスルホキシド溶液の２５０ＭＨ
ｚ　ＮＭＲスペクトルは１．１６（ｄ、３Ｈ）；３．２
（ｔｒＬ＋　２Ｂ）：３．５４（ｍ＋　ＩＨ）；３．９
２（ｍ。

ＩＢ）　：　４．１８（ｙｙｖ、　２１１）　；　５．
５４（ｓ　、　ＩＢ）　：６．８８（ｓ　、ＩＨ）；　
７−２（ｓ　、　１１Ｄ；および７．６５（ｓ　、　Ｌ
Ｈ）　ｐｌ）ｍにピークを示す。

実施例２ ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２〜（イミダゾール−４−イ二よ ｐ−ニトロベンジルナトリウム（５１１，６８）−６−
［（μ）−１−６−アルフアーヒドロキシエチル）−２
−（イミダノール−４−イル）メチルチオ−２−ペネム
−３−カルボキシラード金出発物質として用い、実施例
１の方法によりナトリウム（５，／！’、６β）−６−
（憚）−１−ヒドロキシエチル）−２−（４−イミダゾ
リル）メチルチオ−２−ペネム−３〜カルボキシラード
を３８％の収率で得る。生成物の臭化カリウム錠での赤
外吸収スペクトルは２．９３．５．６５お上び６，２６
ミクロンに吸収を持つ。

より極性の低いジアステレオマーから誘導されるＩ−ニ
トロベンジル（町＃、６Ｓ）−６−〔（μ）−１〜ヒド
ロキシエチル）−２−［１−（イミダゾール−１−イル
）プロピ−２−イルクチオー２−ペネム−３−カルボキ
シラードを出発物質に用いると対応する代置のナトリウ
ム塩の生成物を９７．５％の収率で得る（　Ｉ　Ｒ（Ｎ
ｔＬｊｏＬマル）：５．６５ミクロン〕。

同様により極性の高いジアステレオマーから誘導される
Ｒが１−（イミダゾール−１−イル）プロピ−２−イル
である式Ｘ■の化合物を出発物質として用いると対応す
る弐■の生成物のナトリウム塩を６０％の収率で得る（
：　ｌ１ｔ（Ｎｕｊｏｌマル）：５．６６ミクロン）。

実施例ａ Ｏ，１２ｉ　ｑＬ−ニトロベンジル（５＊−，６下）−
６−（ＣＲ）　−１−ヒドロキシエチル〕−２−（１−
メチルイミダゾール−２−イルツメチルチオ−２−ペネ
ム−３−カルボキシラードを１５ｒｎ／。

のテトラヒドロフランおよび５ｍ／！の水Ｑこ溶解した
溶液を帆１２ｇの５％パラジウム−炭酸カルシウムを２
０ｍ１の水および１０−のテトラヒドロフランに懸濁し
た液に添加し、５５　ｐ、ｓ、ｉ、の水素圧下前水素添
加する。混合物を５５　ｐ、ｓ、ｉ、の水素圧下４５分
間水素添加し、その後０．１２ｇの５％パラジウム−炭
酸カルシウムを添加し、更に５５ｐ、　ｓ、　ｉ、で６
０分水素添加する。濾過して触媒を除去し、泥液を真空
下濃縮してテトラヒドロフランを除去する。水溶液は３
回２５−の酢酸エチルで洗浄した後凍結乾燥して７４〜
（８２％収率）の衣層化合物を無定形の固体として得る
。

衣層化合物の臭化カリウム錠の赤外吸収スペクトルは２
．９２．５．７および６．２８ミクロンに吸収を示す。

衣層化合物の重ジメチルスルホキシド溶液の２５０　Ｍ
ｌｉｚ　ＮＭノ＜スペクトルは１．１６　（ｄ　、　３
Ｈ）；３．５５−３．７　（３，６４Ｋｇを示すｍ、計
４Ｈ）；３．９４（ｍ、ｌＨ）；　４．２１（ｑ、２Ｈ
）：　５．５６（ＪＴ。

ＩＨ）　；　６．８（ｓ　、　ＬＪ））　；および７．
１　（ｓ　、　ＩＨ）ｐｐｍにピークを示す。

製造例Ａ Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ、６Ｓ　）　−６−ＣＵＥ）
ボキシラート １５２！ｎ９（０，２５８ミリモル）　（Ｄｐ　−−＝
トロヘンシル（５入、６下）−６−ＩＩ（ｐ）−１−ｅ
−ブチルジメチルシリルオキシエテル］−２−［（イミ
ダゾール−１−イル）エチルチオツー２−ペネム−３−
カルボキシラード’１７ｒｎｌのテトラヒドロフランに
溶解した溶液に、０．１５ｍｇ（２，５８ミリモル）の
酢酸および０．７７４−（０，７７４ミリモル）のテト
ラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液を加える。室温で窒素雰囲気下２４時間撹拌し
た後、５０ｍ１の酢酸を加え、３０１ｎｔの飽和炭酸水
素水溶液、３０１ｎｌの水および３０ｍ１の飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し真空下濃縮する。粗生成物（１５ＳＵ
９）はシリカゲル（５０ｇ）上８５：１５酢酸エチル−
メタノールを溶出液とするカラムクロマトグラフィーに
より精製し、７７ダ（６３Ｘ収率）の表題化合物を無定
形の固体として得る。

表題化合物のジクロロメタン溶液の赤外吸収スペクトル
は５．５７．５．９２および６．５８ミクロンに吸収を
示す。

表題化合物の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルは
１．３４（ｄ、３Ｈ）；２．７６−３．３８（Ｃ。

２１１）　；３．７２（ｍ、ｉ　Ｈ）　；　４．２４（
）ｎ　ｒ　３　Ｈ）　；５．２８（ｑ　、２Ｈ）；　５
．６２（ｄ、、　ＩＩＩ）：　６．９３（ｍ。

２Ｈ）　；　７．５　（ｄ　、　３１１）　；および８
．１３（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍＫビークを示す。

製造例Ｂ 製造例Ａの方法を用い、対応する式Ｘ１ｖの化合物から
式Ｘ■の化合物を得、式中のＲおよびその物理データを
ＷＩＶこ示した。溶々≠はかっこ内に示した。

製造例Ｃ ７１５ｎり（４，２２ミリモル）の２−（イミダゾリル
）エチルチオアセタートを８５ｍ、ｌの無水エタノール
に溶解した溶液を窒素雰囲気下−８５℃に冷却しナトリ
ウムメトキシド（２２８ｍｇ、４．２２ミリモル）を加
える。６５分後、−３５℃にて、前もって一５０℃に冷
却した２、５ｇの粗ｐ−ニトロベンジル（５／？、６．
５’）−６−（（μ）−ｉ　−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−２−エチルスルフィニル−２−（ネ
ムー３−カルボギシラートのテトラヒドロフラン（８５
ｍＡ）溶液を添加する。−３５℃から一４０℃で７５分
間撹拌した後、０．２４ｒｎｌ　（４，２２ミリモル）
の酢酸を加え、真空上溶液を濃縮する。残有をＬ５０ｍ
ｌの酢酸エチルに溶解し、７５罰の飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、７５ｄの水および’７５ｍ１の飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空上濃縮する。粗生成物（８，０８
，ｌのシリカゲル（５００ｇ）上９０：１０酢酸エチル
−メタノールを溶出液とすルクロマトグラフイーにより
９８０ｍｇ（８９％）の表題化合物を活眼なゴム状物と
して得る。

表題化合物のジクロロメタン溶液のＩＲス４クトルは５
．５８．５．９２および６．５７ミクロンに吸収を持つ
。

表題化合物の重クロロポルム溶液のＮ　Ｍ　Ｒ７，’ク
トルは０．０３（ｓ　、８Ｈ）：０．０８Ｃｓ、８１１
）：０．８（ｓ　、９Ｈ）：　１．２８（ｄ、８Ｈ）；
　２．７５−８．４（ｃ　、２　Ｈ）：８．７２（ｎｃ
、１　）Ｊ　）；４．２８（ｍ、、　８Ｈ）　；　５．
８　（ｑ　、　２１１）　：　５．６６（ｄ　。

ＩＨ）　；７．０　（ｙｎ、、　２Ｈ）　；７．６　（
ｄ、　８１１）　；および８．２　（ｄ　、　２１１　
）　ｐｙｙａ＆ごピークを持つ。

２−４ネムー３−カルボキシラート チオアセクートとして（イミダゾール−４−イル）メチ
ル　チオアセタートに置換し製造例Ｃの方法を用いると
表題化合物を１５％の収率で得る。

表題化合物のジクロロメタン溶液のＩＲスペクトルは５
．５８．５．９２および６．５７ミクロンに吸収を持つ
。

表題化合物の重クロロホルム溶液のＮＡＩＲス−！クト
ルはＵ、０２（ｓ、８Ｈ）；０．０６（ｓ、８Ｈ）；０
．８（ｓ　、９Ｈ）；　１．２２（ｄ　、８Ｈ）：　８
．６６（＋７１．、１１１）；４．２（ｃ　、８Ｈ）；
５．２４（ｑ。

２ＩＪ）；５．６（ｄ、ＩＨ）：６．９７（ｇ、ＩＨ）
ニア、４（ｄ）ノロよび７．５７　（ｇ）　（計３Ｈ）
；および８．１８　（ｄ、　２Ｈ）　ｐｐｍにピークを
持つ。

ナトリウムメトキシドの代りにナトリウムエトキシドお
よびチオアセタートとして（１−メチルイミダゾール−
２−イル）ブチル　チオアセタートを用いて製造例Ｃの
方法により表題化合物を４４％の収率で得る。

表題化合物のＮυ、ｊｏｌマルのＩ　Ｉ？、スパクトル
は５．５８および５．９ミクロンに吸収を持つ。

表題化合物の重クロロホルム溶液でのＮＭＲスイクトル
は０．０８（８，８Ｈ）：０．０６（ｇ、８Ｉｆ）：０
．８４（ｓ　、９Ｈ）：　１．２４（ｄ、８Ｈ）：８．
５６〜８．８　（８，７に８を持つηＬ、言１４＃）；
８．９５−４．４４　（４Ｊに８を持つｍ、言１３Ｈ）
；５．２４（ｑ　、　２．ＩＩ）；　５．６４（ｄ　、
　ＩＨ）　；６．８Ｃｄ、１１１）：６．９Ｃｄ、１１
Ｖ）；７．５Ｃｄ、２Ｈ）：　８．１　（ｄ　、２Ｈ）
ｐｐｍにピークを持つ。

−１−６−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕９７０
ｍ？（４，７８ミリモル、細度８５チ）の辺−クロロ過
安息香酸を２５１ｎｌのメチレンクロリドに溶解した溶
液を、２−５１１　（４，７ｓ　ミリモル）の１−ニト
ロベンジル（５Ｒ、６Ｓ　）　−６−（Ｃ１’１）−１
−１−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−４チ
ルチオ−２−−’９ネムー８−カルボキシラー　トを１
２５ｍ１のメチレンクロリドに溶解し、窒素雰囲気下−
２０℃に冷却した溶液に添加する。

混合物は一２０℃にて８時間撹拌し、’ｌ０ｍｇの飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、７９ｍ／の水および
１０ｍ１の飽和塩化す）　ＩＩウム水溶液の順で洗浄す
る。メチレンクロリド溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空上濃縮して黄色あわ状物の表題化合物を得る（
２．２ｐ１８６％の収率）。

表題化合物のジクロロメタン溶液の赤外吸収ス被りトル
は５．５４．５．８６および６．５８ミクロンに吸収を
持つ。表題化合物を重クロロホルム溶液のＮＡｉＲスペ
クトルは０．０６．０．０８、Ｑ、ｌ　ａｎｄＯ，１２
（４ｇ、計６Ｈ）　：　０．８　（ｓ　、　９１１）　
；１．１２−１．５８（ｍ、６１１）；３．１（ｒｒＬ
、２Ｂ）；８．８６（ｍ、１＃）、４．８　（ｍ　、　
１１１　）、５．３（ｙＩＬ、２Ｈ）；５．６７および
５．７８（２ｄ、計ＩＨ）；７．５４（ｄ、２Ｈ）；お
よび８．１８（ｄ。

２１１　）　ｐｐｒｎにピークを持つ。

ラード １−ニトロベンジルオキザリルクロリド（５，８５，９
，０，０２４モル）を７４　ｇ（０，０２モル）の（５
Ｂ、　６　Ｓ　）　−６−（（＃？）　−ｔ　−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−４−エチルチボチ
オ力ルボニル）チオ−２−オキソ−アゼチジンおよび４
．８ｇ（０，０４８モル）の炭酸カルシウムを７０ｄの
メチレンクロリドに加え、窒素雰囲気下１０℃に冷却し
た混合物に加える。４．１７ｍＪ（０，０２４モル）の
ジインプロピルエチルアミンのメチレンクロリド（２０
ｍｌ）溶液を温度を１２℃以下に保つような速度で滴下
する。混合物は１０℃にて６０分間撹拌したｒ、５０　
ｍｌの氷冷水で２庇洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、札空下濃縮して活眼油状物を得る。生成した粗！−
ニトロベンジル（３−アルファー（７１）−ｔ−７チル
ジメチルシリルオキシエチルー２−オキシーアゼチジニ
ル）オキソアセタートを３００１ｎｌのエタノールを包
有しないクロロホルムに溶解し、窒素雰囲気下還流し、
その間６．８５　ｍｌ　（０，０４モル）の亜リン酸ト
リエチルを５０ｍのエタノールを含有しないクロロホル
ムに溶解した溶液を２時間以上かけて滴下する。生成し
た溶液は１６時間還流後、真空上濃縮する。残有はシリ
カゲル（８００、！ｉ’）上、９５：５）ルエンー酢酸
エチルを溶出液とするクロマトクラフィーを行い、５．
５ｇ（５８チの収率）の表題化合物を黄色あわ状物とし
て得る。

表題化合物のジクロロメタン溶液の赤外吸収スイクトル
ｔｉ５．５６．５．８９および６．５４ミクロンに吸収
を持つ。表題化合物の重クロロホルム溶液でのＮＭＲス
被クトりは０．０７（ｓ、８Ｈ）；０．１（ｓ、３＃）
；０．８５（ｓ、９Ｈ）；１．１２−１．５８（ｙｙ＋
、、６Ｈ）；２．９７（ｑ、２＃）；８．７　（ｍ、、
　１１１）　；　４．２５　（７７１，、１１１）　；
　５．３Ｃｑ、２Ｈ）：５．６８（ｄ、　ＩＨ）：’１
．３８（ｄ。

２Ｈ）；および８．１８　（ｄ　、　２Ｈ）　１）ｐｍ
Ｊ？ｌピークを持つ。

中間体４−エチルチオ（チオカルボニル−アゼチジンの
重クロロホルム溶液でのＮ　Ａ．ｆ　Ｒスイクトルは０
．０６（ｓ　、６＃）：０．８（ｓ，９＃）：１、１４
−１．６２（ｙｙＬ，　６Ｈ）　：　８．１４−８．６
３　（　ｍ　、　８Ｈ）；４−８８（ｙａ，ＩＨ）：５
−１６（ｓ，２ＨＣ６、７（ｄ，１１１）：’１．５（
ｄ，２１１）：柔；よびｓ，１７　（　ｄ　、　２１１
）ｐｐｍにピークを持つ。

エタンチオール（　８．５ｍｌ，　＋１１　１　５モル
）を４、１８ｇ（０．１０４モル）の水酸化ナトＩＪウ
ムを２５０１ｎｌの水に溶解し、窒素雰囲気下、０−５
℃に冷却した溶液に加える。１５分後、’１．’１８ｍ
ｉ（０，１２モル）の二硫化炭素を加え混合物は〇−５
℃で８５分間撹拌する。

１５．０ｇ（０，０５２２モル）の４−アセトキシ−ｇ
−４−プブールジメチルシリルオキシェチルー２−アゼ
チジノンを５００ｒｎｌのメチレンクロリドに溶解した
溶液を加え、混合物Ｆｉ室温で２４時間激しく撹拌する
。水相を分離し２度１５０ｍ１のメチレンクロリドで抽
出する。併合したメチレンクロリド分画を２００ｍの水
で２回、および２００ｍ１の飽和塩化す）　＋７ウム水
溶液で洗浄し、無水硫６けトリウムで乾燥後、泉吏Ｔ濃
縮する。粗表題生成物（１８Ｉ！１ｉｌ）Ｆｉシリヵゲ
＃（５００ｐ　）上、９９：１クロロホルム−酢酸エチ
ルで溶出するクロマトグラフィーを行い、９．１ｇ（４
８％の収率）の表題のトリチオヵーボナートを黄色あゎ
状物として得る。

表題化合物のジクロロメタン溶液での赤外吸収スペクト
ルは５．６２および９．２ミクロンに吸収を持つ。表題
化合物の重りＯＯボルム溶液のＮ’ＭＲスにクトルｆ′
ｉ０．０８（ｇ、６Ｂ’）；０．８（ｓ、９Ｈ）　；　
１．０２−１．５　Ｃｍ、　（３１１）　：　８．０−
３．４８（ｍ、８Ｂ）；４．１２（ｙａ、ＬＨ）：５．
５４（ｄ。

ＩＨ）；および６．５７　（ｂ　、　１１１　）　ｐｐ
ｍにピークを持つ。

タート ４．０９　（０，０１５モル）の２−（イミダゾール−
１−イル）エチルトジラートおよび２．６ｇ（０，０２
２５モル）のカリウムチオアセタートを１００ｍ／！の
アセトンに加えた混合物を窒素雰囲気下−夜環流する。

反応混合物を濾過し、泥液を＆突上濃縮する。残査を１
０（１ｍの酢酸エチルおよび１００ｄの水に溶解し、Ｎ
’＋−ｎｌエチル層は１００ｒｎｌの水および１００ｍ
Ａ’の飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄後無水硫酸
ナトＩＪウムで乾燥し泉をＪ濃縮する。粗生成物はシリ
カゲル上、９：１酢酸エチル−メタノールで溶出するク
ロマトグラフィーヲ行い１．０ｇ（８９％の収率）の表
題チオアセタートを黄色がかった油状物として得る。

表題化合物の重クロロホルム溶液でのＮＭＲスイクトル
は２Ｊ６（ｓ、８Ｈ）；８．１７（ｔ＋２Ｉｆ）；４．
０Ｂ（ｔ、２Ｂ）；６．９（ｄ、１１１）；６．９８（
ｄ、Ｌｌｉ）：および７．４７（８，ＩＨ）ｐｐｎＬに
ピークを示す。

ト ２．２４ｇ（０，０２モル）の２−（イミダゾール−１
−イル）エタノールおよび４．８８ｇ（０，０４モ／Ｉ
／）の４−ジメチルアミノピリジンを１００ｉＪのメチ
レンクロリドに溶解した溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却
し、８．８　ｇ（０，０２モル）のｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドを加エル。０℃で３時間、その後室温で一
夜撹拌する。１００＋＋＋ｌの水を加え混合物のｐＨを
ＩＮ填酸水溶液で７．０に調整する。メチレンクロリド
層を分離し、７０Ｍ！の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後氏囚工濃縮して表題
化合物の油状物（４，２ｇ　）を得る。

表題化合物の重クロロホルム溶液のＮｈｆＲス被クトル
り２．４２（ｓ、８７−７）；４．２８（ｓ、４＃）：
６．８６（ｄ、１ｌｌ）；７，０（ｄ、１＃）；および
７．１６−７．８　（ｍ　、　５Ｈ）　ｙノルｍにピー
クを示す。

」− ８９０１１１ｇ（７，８ミリモル）のカリウムチオアセ
タートを８０ｍ１のエタノールに溶解した溶液に８００
ｍに／Ｃ５，２ミリモル）の４−（クロロメチル）イミ
ダゾール塩酸塩を加える。生じる混合物は窒素雰囲気下
室温で一夜撹拌する。反応混合物を氏突上濃縮して乾固
させる。１００プの酢酸エチルおよび１００ｉＪの飽和
炭酸水素す）　ＩＩウム水溶液を残有に加える。酢酸エ
チル層を分離し、ＴＯｍｌの飽和炭酸水素す）　＋１ウ
ム水溶液、ＴＯｍｅの水および７０ｍＡ’の飽第１ｊ塩
化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、寒２７濃縮する。粗生成物はシリカゲル（１
５０１７）上、９：１酢酸エチル／メタノールで溶出す
るクロマトグラフイーを行い、８００ｍｙ（３７％）の
表題チオアセタートを黄色ががった油状物として得る。

表題化合物の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルは
２．８２　（ｓ　、　８Ｈ）　；　４．１４　（ｔｔ、
２１１）：６．９９（ｓ、１１１）；および７．６４　
（ｓ　、　ＬＨ）ｐｐｍにピークを持つ。

オアセタート １．０　ｇ（０，００８９−Ｅル）＋７）（１−メチル
イミダゾール−２−イル）メタノール、４．７ｍｌの四
塩化炭素および２．９８ｇ（０，０１１モル）のトリフ
ェニルホスフィンを８０ｍ１のクロロポルムに溶解した
溶液を窒素下２時間還流する。反応混合物を２５℃に冷
却し、２．８　ｆｌ　（ｏ、ｏ　ｏ　ｓ　９モル）のテ
トラブチルアンモニウムチオアセタートを加え、室温で
一夜撹拌する。全ての反応混合物をシリカゲルカラム（
２００Ｉ）上に置く。２：１メチレンクロリド−アセト
ンで溶出して６００ダの不純物を含む生成物を得、それ
はシリカゲル（２００ｇ）上でカラムクロマトグラフィ
ーを繰り返す事によシ除去される。４：１メナレンクロ
リド〜アセトンで溶出して、０．８ｇ（収率２０％）の
表題チオアセフートを黄色がかった油状物と１７で得る
。

表ｍ　化合物の重クロロホルム溶液のＮＡ（Ｒス被りト
ルは２．８７（８，８＃）；３．５８（，９，３Ｈ）；
４．１８（８，２７０；６．７２（ｄ、１＃）；および
６．８１　（ｄ　、　１１１　）　ｐｐｎＬにピークを
持つ。

ラード ナトリウムメトキシド（３６，５ｍｇ、０．６８ミリモ
ル）を、〔２−（メチルカルボニルチオ）プロピルコイ
ミダゾール（１３（１９，０，７１ミリモル）を７４の
無水エタノールに溶解し、窒素芽囲気下、−３５℃に冷
却しである溶液に加える。−２５℃で１時間撹拌後、−
４０℃に冷却する。

Ｐ−ニトロベンジル（５Ｂ、６Ｓ）−６−（：憚）−１
１−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−−Ｉ−
チルスルフィニル−２−Ａ！ネムー８−カルボキシラー
トを７Ｍの無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を一
５０℃に冷却しておいて加え、−４０℃で５０分間撹拌
する。酢酸（０，６８ミＩＩモル）を加え、真空上溶液
を濃縮する。残有を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、
８０威の炭酸水素水溶液、３０ｍＪの水、および８０ｍ
１の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。酢酸エチル
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル（１５
０、！１７）上、９５二５酢歳エチル−メタノールで溶
出するクロマトグラフィーを行い、７２Ｆｎ９（収率１
８．５％）のよシ極性の低いジアステレオマー、１２４
ｍ９Ｃ収率３１％）のジアステレオマーの混合物および
’７２ｍｇ（収率１８．５％）のよル極性の高いジアス
テレオマーヲ得ル。

２よＵ性のＩＪ（いジアステレオマー １１１！（Ｃ１１ｔＣＬ２）　’５．５７．５．８８お
よび６．５４ミクロン ＮＭＲＣＣＤＣｔｓ）　：　０．０４　（ｓ　、　８　
ＩＩ　）、０．０６（ｓ　、８１１）；　０．８２（ｓ
　、９１１）、１．２ａ（ｄ。

８Ｈ）；１．３（ｄ、８Ｈ）；３．３７−４．４６（Ｃ
。

５Ｈ）；　５．２５　（ｑ、２Ｈ）；　５．５６　（ｄ
、１＃）；６．８６（ｒｎ、ＩＨ）；６．９８（ｍ、Ｌ
Ｈ）ニア、４２（ｍ　、　１１１）；　７．５４（ｄ、
２Ｈ）；および８．１２（ｄ　ｌ　２Ｈ）　ｐｐｎＬｏ よシ極性の高いジアステレオマー ＩＲ（ＣＨ，Ｃｔ、）：５．５８．５．９２、および６
．５８ミクロン。

ＮＡ（Ｒ（ＣＤＣ１ｓ）　：　０．０５　（ｓ　、　８
１１　）、（１，０８（ｓ、８Ｈ）；０．８８（ｇ　、
Ｌ＃）：１−２６（ｄ。

３Ｈ）；１．８２（ｄ、８Ｈ）；８Ｊ６−４．４７（Ｃ
，５Ｈ）：５．２４（ｑ、２１Ｊ）：５．５８（ｄ。

１１１）　；　６．８６　（ｒｒＬ、　１１１）　：　
６．９７　（ｎｚ、１１Ｊ）ニア、４（ｒｙｃ、ＬＨ）
；７．５（ｄ、２Ｈ）；および８．１　（ｄ　、　２１
１　）　ｐｐｔｎ０ダゾール ５００７１１９　（１，８ミリモｙｂ　）ノ〔２−（Ｆ
−メチルフェニルスルホニルオキシ）プロピルコイミダ
ゾールおよび１．１４　ｇ（３，６ミリモル）のテトラ
ブチルアンモニウムチオアセタートを８０ｍ１のアセト
ンに溶解した溶液を窒素雰囲気下−夜還流する。反応混
合物はへ四丁濃縮して乾固させ、残有を４０ｍ１の酢酸
エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を４０ｄの水、４０
ｍ１！のｔ・〜和項化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、真％ＴｊＭ’、Ｗ６
ｆる。４■生成物はシリカゲル（８０ｇ）上、９５：５
酢酸エチル−メタノールで溶出するカラムクロマトグラ
フィーによいａ製し、１６０〜の表題化合物を得る（４
８％の収率）。

ＨＡｉｌｌ（ＣＤＣ１，）：　１．２２　（ｄ　、　８
Ｈ）　；　２，８２（ｓ　、　８１１）　＊　８−５６
−４．２７　（ｃ　、　８１１）　＋６．９５　（ｒａ
ｔ、　ｌＢ’）　；　７．０　（ｍ、　１１１）　；お
よび７．４４　（ｎＬ、　Ｉ　ＩＩ　）　ｐｐｒｎｏｌ
−（１−イミダゾリル）−２−プロパツール（１，２６
ｇ、０．０１モル）および４−ジメチルアミノピリジン
（２，４４＆、　０．０２モル）のメチレンクロリド（
６０ｍｌり溶液を窒素雰囲気下、０℃Ｋ　冷却しておき
、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１，９！ｊ、０．
０１モル）を少しづつ加える。０℃で３０分間、続いて
２５℃で一夜撹拌する。水（６０ｍ／）を加え、ＩＮ塩
酸水溶液で反応混合物のｐＨを７．０に調整する。メチ
レンクロリド溶液を分離し、５０Ｍの飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸す）　１１ウムで乾燥後真
空上濃縮して乾固せしめる。粗生成物はシリカゲル（２
００Ｉ）上、９：１酢酸エチル−メタノールで溶出する
カラムクロマトグラフィーによシ鞘製し、１．５ｇ（収
率５４％）の表題化合物を得る。

ＮＭＲ（’ズＤＣｔ、）：　１．２７　（ｄ、　８１１
　）　；　２．４２（ｓ、Ｌ＃）；８．９７−４．２（
Ｃ、ａ　）／）；４．７７（ｍ、１＃）；６６−７５（
，１７１）；７．１５（ｒｎ、。

１１１）；６．９（ｎＬ、　１１１）ニア、２（ｄ、２
Ｈ）；および７．６　（ｄ　、　２１１　）　７ＶＰｍ
０製造例Ｐ ２７．８ｇ（０，４１モル）のイミダゾールおよび４　
ｔ、ｌ＋１（０−４ｓ　モ＋　）の炭酸プロピレンを７
ＯＮのトルエンに加えた混合物を窒素雰囲気下５時間還
流する。反応混合物を冷却し、下の生成物層をトルエン
層から分＾１Ｆシ、真空蒸留によ’ｆ＞ｆｉｖ？Ｊする
。４８．５　ｇ（収率８４チ）の生成物をす、ｐ、１４
５−１４８°　（１，８ｍｍ）の無色液体とｌ〜て得る
。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ式 （式中： Ｒは−（ａｒｋ）　−、￥　Ｒ＋であり。 ） Ｘはイミダゾリル、１，２．３−トリアゾリル、１，２
   ．４−トリアゾリルまたはテトラグリルでめり； Ｒ，は水素または炭素数１−４のアルキルでらり； ノらは水素または±ど　く歩で加水分解されるエステル
   を形成する基でめり・およびａｌｋは炭素数１−４のア
   ルキレンでるる】の化合物またはその医薬として適当な
   塩。 Ｚ　Ｒ，が水素でろり、およびＲが１−（イミダゾール
   −１−イル）プロピ−２−イルまたは（イミダゾール−
   ４−イル）エチルでめる％ｉｆ’Ｆ謂末の範囲第１項記
   載の化合物。 ａ　Ｒ２が水素でろり、およびＲが２−（イミダゾール
   −１−イルＪエチルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４　Ｂ、が水素でらり、およびｉｔが（ｌ−メチルイミ
   ダゾール−２−イル）メチルでろる特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ａ　次式の化合物またはその医薬として適当な塩および
   医薬として適当な希訳剤または相体からなる抗菌組成物
   。 （式中： Ｒは−Ｃａｌｋ　）−Ｘ−Ｒ，でめり”Ｘはイミダゾリ
   ル、１，２．３−トリアゾリル、１．２．４−）リアゾ
   リルまたはテトラグリルでろり； Ｒ１は水素または炭素数１−４のアルキルでろり； Ｒ７は水素または工／　４土で加水分解されるエステル
   を形成する基でめり；およびａｌｋは炭素数４−４のア
   ルキレンでβる２６式 （式中二 ｌビは−（αｌ　ｋ　）　−、￥　Ｒ＋であり、Ｘはイ
   ミダゾール、１．２．３−トリアゾリル、１．２．４−
   トリアゾリルまたはテトラゾリルであり； Ｒ１は水素または炭素数１−４のアルキルでろり： ｌｉは水素またはイン　ビポで加水分解されるエステル
   を形成する基でらり；およびａＬｋは炭素数１−４のア
   ルキレンで心る）の化付物またはその医薬として適当な
   塩でろる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７　Ｒ１が水素であり、およびＲが１−（イミダゾール
   −１−イルフプロピー２−イルまたは（イミダゾール−
   ４−イル）メチルである特許請求の範囲第６項記載の化
   合物。 ＆　Ｒ２が水素であり、およびＲが２−（イミダゾール
   −１−イル）エチルでろる特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 ａ　Ｒ１が水素であり、およびＲが（１−メチルイミダ
   ゾール−２−イルツメチルでめる特許請求の範囲第６項
   記載の化合物。 ＩＱ　次式の化合物また（よその医薬として適当な塩お
   よび医薬として適当な希釈剤または担体からなる特許請
   求の範囲第５項記載の組成物。 （式中二 Ｒは−（ａＬｋ）　Ｘ　Ｒ＋であり、 Ｘはイミダゾリル、１，２．３−トリアゾリル、１．２
   ．４−）リアゾリルまたはテトラゾリルであり： Ｒｏは水素または炭素数１−４のアルキルで必り； Ｒ，は水素またはイン　ビボで加水分解されるエステル
   を形成する基でろり：およびａＬｋは炭素数１−４のア
   ルキレンであるン