CS241091B2 - Method of 2-heterocycloalkylthiopenemderivatives production - Google Patents

Method of 2-heterocycloalkylthiopenemderivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS241091B2
CS241091B2 CS845489A CS548984A CS241091B2 CS 241091 B2 CS241091 B2 CS 241091B2 CS 845489 A CS845489 A CS 845489A CS 548984 A CS548984 A CS 548984A CS 241091 B2 CS241091 B2 CS 241091B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
imidazolyl
solution
starting materials
Prior art date
Application number
CS845489A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS548984A2 (en
Inventor
Ernest S Hamanaka
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS548984A2 publication Critical patent/CS548984A2/en
Publication of CS241091B2 publication Critical patent/CS241091B2/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká sikupiny antibakteriálních činidel obsahujících 2-azetidinonový (β-laktamový) .kruh. Chemicky je možno itato antibakteriální činidla podle vynálezu popsat jako 6a,-hydroxyethyl-2-subst.-2-penem-3-kar- . boxyloVé kyseliny a jejich deriváty.The invention relates to a class of antibacterial agents comprising a 2-azetidinone (β-lactam) ring. Chemically, the antibacterial agents of the invention may be described as 6α , -hydroxyethyl-2-subst-2-penem-3-car-. boxylic acids and their derivatives.

I když již . byly popsány určité deriváty 2-subst.-2-ipenem-3-karboxyloivé kyseliny, existuje přesto neustálá potřeba nových sloučenin, které by měly žádoucí terapeutické antibakteriální vlastnosti.Although already. Certain derivatives of 2-subst.-2-ipenem-3-carboxylic acid have been described, but there is a continuing need for new compounds having desirable therapeutic antibacterial properties.

Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I lylovou, 1,2,4-triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu,The present invention provides a compound of formula (I) a ethyl, 1,2,4-triazolyl or tetrazolyl group,

Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku a alk představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, and alk represents a C 1 -C 4 alkylene group, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Je pochopitelné, že tyto nové sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě různých opticky aktivních isomerů, přičemž vynález zahrnuje jak tyto opticky aktivní isomery, tak i jejich směsi.It will be understood that the novel compounds of the invention may exist in the form of various optically active isomers, and the invention includes both the optically active isomers and mixtures thereof.

V souladu s tím tedy do rozsahu vynálezu spadají i sloučeniny obecného vzorce IIAccordingly, the compounds of formula (II) are within the scope of the invention

ve kterémin which

R znamená zbytek vzorce —;(alik)—X—Ri kdeR is - ; (alik) —X — Ri wherein

X představuje imidazolylovou, 1,2,3-triazo241091 ve kterémX represents an imidazolyl, 1,2,3-triazo241091 in which

R má význam jako v obecném vzorci I, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.R is as defined in formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Mezi výhodné sloučeniny vzorců I a II spadají .ty látky, v nichž X znamená imidazolylovou skupinu, a zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R představuje 2-(l-imidazo lyl) ethylovou, [ l-methylimidazol-2-yl ] methylovou, (4-lmldazolyl j methylovou nebo l-(-imidazolyl jprop-2-ylovou skupinu.Preferred compounds of formulas I and II include those wherein X is an imidazolyl group, and particularly preferred are those wherein R is 2- (1-imidazolyl) ethyl, [1-methylimidazol-2-yl] methyl (4-imidazolyl) methyl or 1- (imidazolyl) prop-2-yl.

Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující jako účinné látky sloučeniny obecného vzorce I nebo II, a farmaceuticky upotřebitelné ředidlo nebo nosič, a způsob léčení bakteriální infekce u savců, který spočívá v aplikaci antibakteriálně ' účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.The invention further provides pharmaceutical compositions comprising as active ingredients a compound of Formula I or II, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier, and a method of treating a bacterial infection in a mammal comprising administering an antibacterially effective amount of a compound of Formula I or II.

Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou užitečné jako antibakteriální činidla a tyto látky jsou deriváty bicyklického jádra vzorce IIICompounds of formulas I and II are useful as antibacterial agents, and they are derivatives of the bicyclic core of formula III

V tomto· textu se jádro vzorce III označuje výrazem ,,2-penem“ · a atomy v kruzích se číslují shora uvedeným způsobem. Uhlíkovému atomu navázanému na kruhový uhlík v poloze '6 je přiřazeno číslo 8. Pokud se v textu vyskytne zkratka „PNB“, jedná se o p-nitrobenzýlovou skupinu.Herein, the core of formula III is designated "2-pen" and the atoms in the rings are numbered as described above. The carbon atom attached to the ring carbon in the '6' position is assigned the number 8. If the abbreviation 'PNB' appears in the text, it is a p-nitrobenzyl group.

Vzájemná poloha vodíkového atomu na uhlíku v poloze 5 a zbývajícího vodíkového atomu na uhlíku v poloze 8 sloučenin obecného· vzorce I může být buď cis nebo trans. Vynález zahrnuje jak oba tyto isomery, tak i jejich směsi. Pro farmaceutické aplikace je obecně výhodný trans-isomer a cis-isomer lze na trans-isomer snadno převést.The relative position of the hydrogen atom on the carbon at the 5-position and the remaining hydrogen atom on the carbon at the 8-position of the compounds of formula I may be either cis or trans. The invention encompasses both these isomers and mixtures thereof. For pharmaceutical applications, the trans-isomer is generally preferred, and the cis-isomer is readily converted to the trans-isomer.

Podle Prelog-Ingoldovy R, S stereochemické notace, která se v tomto· textu používá, má uhlík v poloze 5 obecně absolutní stereochemii označovanou R. Tak · například sloučeninou obecného vzorce II, v níž R představuje 1- (1-imidazolyl) prop-2-y lovou skupinu, je (5R, 6Sj-6-[ (R)-l-hydroxyethyl]- 2- [ 1 - (1-lmídazol j prop-2-yl ] thio-3-karboxy-2-penem.According to the Prelog-Ingold R, S stereochemical notation used herein, the carbon at the 5-position generally has an absolute stereochemistry denoted by R. For example, a compound of formula II wherein R is 1- (1-imidazolyl) prop- The 2-yl group is (5R, 6S-6 - [(R) -1-hydroxyethyl] -2- [1- (1-imidazol-prop-2-yl) thio-3-carboxy-2-foam).

Vynález popisuje penemderiváty substituované v poloze 2 zbytkem obecného vzorce —S—'('alk)—X—RiThe present invention provides penematerials substituted at the 2-position with a radical of the formula -S- (alk) -X-R 1

Heterocyklické skupiny představované symbolem X mohou být navázány na zbytek alk nebo Ri prostřednictvím kterékoli iminové nebo methylidenové skupiny svého pětičlenného heterocyklického kruhu. Symboly Ri a alk s výhodou představují nezávisle na sobě vždy alkylovou, resp. . .alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít buď přímý, nebo rozvětvený řetězec.The heterocyclic groups represented by X may be attached to the radical alk or R 1 through any imine or methylidene group of their five membered heterocyclic ring. Preferably, R1 and alk are each independently alkyl or alkyl, respectively. . (C 1 -C 4) alkylene and may be either straight-chain or branched.

Karboxylové skupina v poloze 3 penemderivátů podle vynálezu může být esterifiikována za vzniku .netoxického esterového· seskupení, které se hydrolyzuje in vivo, tj. v krvi nebo tkání savce, za uvolnění odpovídající penem-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.The carboxyl group at the 3-position of the penemitters of the invention can be esterified to form a non-toxic ester moiety that hydrolyzes in vivo, i.e., in blood or tissue of a mammal, to release the corresponding penem-3-carboxylic acid or salt thereof.

Typickými příklady takovýchto snadno hydrolyzovatelných esterotvorných zbytků jsou alkanoyloxymethylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethylová skupina obsahující 4 až 9 . atomů uhlíku, 1-methyl-l- [ alkanoyloxy) ethylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxyj ethylová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, 1-methyl-l-(alkoxykarbonyloxy) ethylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, N-(alkoxýkarbonyl)aminomethylová skupina obsahující 3 až 9 atomů uhlíku, 1- [ N- (alkoxykarbonyl ] amino ] ethylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, 3-ftalidylová skupina, 4-krotonolaktonylová skupina, y-butyrolakton-4-ylová skupina, karboxyalkylkarbonyloxymethylová skupina obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo 5-methyl-2-oxol,3-dioxoten-4-ylmethylová skupina.Typical examples of such readily hydrolyzable ester-forming moieties are C 3 -C 6 alkanoyloxymethyl, and 4- (9-C 9 alkanoyloxy) ethyl. carbon atoms, 1-methyl-1- [alkanoyloxy) ethyl group having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl group having 3 to 6 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- ( (C 5 -C 6 alkoxycarbonyloxy) ethyl, N- (C 3 -C 9) alkoxycarbonyl) 1- (N- (alkoxycarbonyl) amino) C 4 -C 10 ethyl, 3-phthalidyl, 4 -crotonolactonyl, γ-butyrolacton-4-yl, carboxyalkylcarbonyloxymethyl of 4 to 12 carbon atoms, or 5-methyl-2-oxol, 3-dioxoten-4-ylmethyl.

K přípravě sloučenin nesoucích tento esterový zbytek hydrolyzovatelný in vivo, se kyselina odpovídající obecnému vzorci I nebo II nechá reagovat s bází za vzniku příslušného aniontu. Mezi vhodné kationty náležejí sodík, draslík, vápník, tetraalkylamoniový zbytek apod. Aniont je možno, připravit lyofilizací vodného roztoku sloučeniny obecného vzorce I nebo II, například vodného roztoku obsahujícího· tetrahydrofuran, a hydrogenuhliaitanu sodného či tetrabutylamoniumhydroxidu. .In order to prepare compounds bearing this ester moiety hydrolyzable in vivo, the acid of formula I or II is reacted with a base to form the corresponding anion. Suitable cations include sodium, potassium, calcium, tetraalkylammonium, and the like. The anion may be prepared by lyophilizing an aqueous solution of a compound of formula I or II, for example an aqueous solution containing tetrahydrofuran, and sodium bicarbonate or tetrabutylammonium hydroxide. .

Výsledný aniont sloučeniny obecného vzorce I nebo II se nechá reagovat s příslušným chloridem či bromidem esterotvorného zbytku v· inertním rozpouštědle, jako v acetonu či dlmethylformamidu, při teplotě zhruba. od 20 do· 50 °C, s výhodou při 25 °C.The resulting anion of the compound of formula (I) or (II) is reacted with the appropriate chloride or bromide of the ester-forming moiety in an inert solvent, such as acetone or dlmethylformamide, at a temperature of approx. from 20 to 50 ° C, preferably at 25 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, v němž· Ri znamená atom vodíku, nebo jejich soli, je možno synteticky připravovat postupy podle následujících reakčních schémat A .až C. .Compounds of formula (I) or (II) wherein R 1 is hydrogen or salts thereof may be synthetically prepared according to the following reaction schemes A to C.

BrBr

Schéma AScheme A

Schéma ВScheme В

CO^PNB r9~CO ^ PNB r 9 ~

S-R^o SR ^ o

R3 R 3

StO Is • 4li _StO Is • 4li _

Rg ^ΐ’υ\·ιΐ).__|—s*CS-R J—N oRg ^ ΐ’υ \ · ιΐ) .__ | —s * CS-R J — N o

O CCO.PNB <XI>About CCO.PNB <XI>

(XV)(XV)

Schéma CScheme C

Jak je zřejmé ze schématu A, je možno sloučeninu obecného vzorce II připravit podle postupu, který popsali Yoshida a spol., Chem. Pharm. Bull., 29, 2 899 až 2 909 (1981), ze známého· dibr-ompenamu vzorce IV. Tento· dibrompenam vzorce IV se podrobí výměnné reakci s terc.butylmagnesiumchloridem při teplotě zhruba mezi —90 a —40 °C, s výhodou při teplotě okolo —76 °C, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, diethyletheru či toluenu, s výhodou v tetrahydrofuranu.As shown in Scheme A, the compound of formula II can be prepared according to the procedure of Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 29, 2899-2909 (1981), from the known dib-ompenam of formula IV. The dibrompenam of formula IV is reacted with tert-butyl magnesium chloride at a temperature between about -90 ° C and -40 ° C, preferably at about -76 ° C, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably tetrahydrofuran.

Je možno použít i jiná organokovová činidla. Na vzniklou reakční směs se in sítu působí příslušným aldehydem, jako například acetaldehydem pro přípravu 1-hydroxyethylderivátu. Aldehyd se přidává při teplotě zhruba mezi —80 a —60 °C, s výhodou při teplotě cca —76 °C v případě acetaldehydu.Other organometallic reagents may also be used. The resulting reaction mixture is treated in situ with an appropriate aldehyde such as acetaldehyde to prepare the 1-hydroxyethyl derivative. The aldehyde is added at a temperature between about -80 ° C and about -60 ° C, preferably about -76 ° C for acetaldehyde.

Výsledný bormhydroxypenam vzorce V se k odstranění bromu v poloze 6 hydrogenuje. Vhodným hydrogenačním katalyzátorem je katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako· paládia. Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, jako ve směsi stejných dílů methanolu a vody nebo· tetrahydrofuranu a vody, s výhodou ve směsi stejných dílů methanolu a vody, za tlaku zhruba od 0,1 do 0,4 MPa, s výhodou 0,4 MPa a při teplotě cca 0 až 30· °C, s výhodou okolo· 25 °C.The resulting bormhydroxypenam of formula V is hydrogenated to remove the bromine at the 6-position. A suitable hydrogenation catalyst is a noble metal catalyst such as palladium. The reaction is carried out in a protic solvent such as a mixture of equal parts of methanol and water or tetrahydrofuran and water, preferably in a mixture of equal parts of methanol and water, at a pressure of about 0.1 to 0.4 MPa, preferably 0.4 MPa. and at a temperature of about 0 to 30 ° C, preferably about 25 ° C.

Vzniklý alkohol vzorce VI je možno chránit reakcí s trialkylhalogensilanem obecného vzorceThe resulting alcohol of formula VI can be protected by reaction with a trialkyl halogensilane of formula

R9R9

R9—Si—Q 1'R9 — Si — Q 1 '

R9 ve kterémR9 in which

R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR 9 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and

Q představuje chlor, brom nebo· jod.Q represents chlorine, bromine or iodine.

Tak působením dimethyl-terc.butylchlorsilanu v přítomnosti aminového' akcepto.ru protonů, jako imidazolu, v polárním aprotidkém rozpouštědle, jako v N.N-dimethylformamidu při teplotě zhruba od 5 do 40 cc, s výhodou při teplotě okolo 25 °C, vznikne trialkylsilylová chránicí skupina hydroxylové funkce, jak je uvedena ve vzorci VII.Thus, treatment with dimethyl tert-butyl chlorosilane in the presence of an amine acceptor proton such as imidazole in a polar aprotic solvent such as N-dimethylformamide at a temperature of about 5 to 40 cc, preferably at about 25 ° C affords a trialkylsilyl protecting group. a hydroxyl function group as shown in Formula VII.

Reakcí sloučeniny vzorce VII s octanem rtuťnatým v· kyselině octové při teplotě zhruba 90 °C se získá olefin vzorce III.Reaction of a compound of formula VII with mercuric acetate in acetic acid at about 90 ° C affords an olefin of formula III.

K získání žádaného azetidinonu vzorce IX se olefin vzorce VIII ozonisuje v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě zhruba mezi —80 a —40 °C, s výhodou okolo —76 CC a na reakční produkt se působí alkanolem, jako methanolem, za vzniku azetidinonu vzorce IX.To obtain the desired azetidinone of formula IX, the olefin of formula VIII is ozonized in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature between about -80 ° C and -40 ° C, preferably about -76 ° C, and the reaction product is treated with an alkanol such as methanol, to form azetidinone of formula IX.

Jak je uvedeno ve schématu B, působí ' se na sloučeninu vzorce IX solí trithiouhličité kyseliny obecného vzorceAs shown in Scheme B, the compound of formula IX is treated with a trithiocarbonic acid salt of formula

M + Rio—S—C(S)—S~ ve kterém :Rto znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupinu ethylovou aM + R 10 -S-C (S) -S- in which: R 10 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably ethyl and

M představuje kov, jako sodík nebo draslík, za vzniku sloučeniny vzorce X.M represents a metal, such as sodium or potassium, to form a compound of formula X.

Tato konverse sloučeniny vzorce IX na sloučeninu vzorce X se provádí v organickém rozpouštědle nebo ve vodě, výhodně ve směsi vody a dichlormethanu, při teplotě v rozmezí · zhruba od 0 do 35 °C, s výhodou okolo 25· °C.This conversion of the compound of formula IX to the compound of formula X is carried out in an organic solvent or in water, preferably a mixture of water and dichloromethane, at a temperature in the range of about 0 to 35 ° C, preferably about 25 ° C.

Sloučenina vzorce X se kondenzuje s p-nitrobenzyl-chloroxalátem v přítomnosti · terciárního alkylaminu, v němž každá · alkylová část obsahuje například 1 až 4 atomy uhlíku, jako· v přítomnosti ethyl-diisopropylaminu, za vzniku sloučeniny vzorce XI. Tato kondenzační reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, při teplotě zhruba od 5 do 25 °C, s výhodou okolo 10 °C.The compound of formula X is condensed with p-nitrobenzyl chloroxalate in the presence of a tertiary alkylamine in which each alkyl moiety contains, for example, 1 to 4 carbon atoms, such as in the presence of ethyl diisopropylamine, to form a compound of formula XI. This condensation reaction is carried out in an inert solvent, preferably dichloromethane, at a temperature of about 5 to 25 ° C, preferably about 10 ° C.

Vzniklá sloučenina vzorce XI se cyklizuje působením trialkylfosfitu, v němž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako triethylfosfítu, v inertním rozpouštědle, jako v trichlormethanu, při teplotě zhruba od 40 do 80 °C, s výhodou okolo 60 OC, na penemderivát vzorce XII.The resulting compound of formula XI is cyclized by treatment with a trialkyl phosphite wherein each alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms such as triethylphosphite in an inert solvent such as trichloromethane at a temperature of about 40-80 ° C, preferably about 60 ° C to penemerivative of formula XII.

Thiosikupina sloučeniny vzorce XII se oxiduje na sulfoxidové seskupení (viz sloučeninu vzorce XIII) působením oxidačního činidla, jako m-ch'lorperbenzoové kyseliny, v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě v rozmezí zhruba od —10 do —30 °C, s výhodou při —20 °C.The thio group of the compound of formula XII is oxidized to the sulfoxide moiety (see compound of formula XIII) by treatment with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature in the range of about -10 ° C to -30 ° C. preferably at -20 ° C.

Sulfoxid vzorce XIII se substituuje mer' kaptidickým · seskupením R—S“ za použití například příslušné sodné či draselné soli, která se podrobí · reakci se sulfoxidem vzorce XIII v polárním organickém rozpouštědle, jako v ethanolu nebo acetonitrilu, při teplotě zhruba od 35 do —50 °C, s výhodou při .teplotě okolo^ —35 °C.The sulfoxide of formula XIII is substituted with a mercaptic group R-S using, for example, the corresponding sodium or potassium salt, which is reacted with the sulfoxide of formula XIII in a polar organic solvent such as ethanol or acetonitrile at a temperature of about 35 to about 35 ° C. 50 ° C, preferably at a temperature of about -35 ° C.

. Výchozí merkaptany vzorce R—SH nebo výchozí thloacetáty vzorce R—S—C(O)CH5 jsou buď známé, nebo je lze připravit postupy analogickými metodami známých z dosavadního' stavu techniky. Pro přehled těchto metod viz J. L. Wardell, „Preparation of Thiols“ v The Chemistry of the Thiol Group, ed. S. Patai, John Wiley et Sons, London •1974, kapitola 4.. The starting mercaptans of the formula R-SH or the starting thloacetates of the formula R-S-C (O) CH 5 are either known or can be prepared by methods analogous to those known in the art. For a review of these methods, see J. L. Wardell, "Preparation of Thiols" in The Chemistry of the Thiol Group, ed. S. Patai, John Wiley and Sons, London • 1974, Chapter 4.

Potřebné merkaptany nebo jejich deriváty .je možno připravit z odpovídajících alkoholů, halogenidů, p-toluensulfonátů, methansulfonátů apod. Mezi vhodné deriváty thiolů, které se snadno na thioly převádějí, náležejí thioacetáty (zmýdelněním) a terc.butylthioethery nebo p-methoxybenzylthioéthery [působením kyseliny nebo rtuťných solí).The requisite mercaptans or derivatives thereof may be prepared from the corresponding alcohols, halides, p-toluenesulfonates, methanesulfonates and the like. Suitable thiol derivatives which are readily converted to thiols include thioacetates (saponification) and tert-butylthioethers or p-methoxybenzylthioethers [by acid treatment]. or mercury salts).

Volante v Tetrahedron Letters, 22, 3 119 až 3· 122 (19'81) popisuje konversi alkoholů na thioly a thiolestery za použití trifenylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu v přítomnosti alkoholu a příslušné thiolkyseliny.Volante in Tetrahedron Letters, 22, 3,119 to 3,112 (19'81) describes the conversion of alcohols into thiols and thiolesters using triphenylphosphine and a dialkyl azodicarboxylate in the presence of an alcohol and the corresponding thiol acid.

Ze sloučenin vzorce XIV se trialkylsilylová skupina s výhodou odstraňuje před hydrogenolýzou sloužící k odstranění chránící skupiny karboxylové funkce (PNB). TrialkyteHylová skupina se odstraní působením tetraalkylamoniumfluoridu v etherickém rozpouštědle, jako' v tetrahydrofuranu, při teplotě zhruba od 15 do 40 °C, s výhodou při teplotě okolo. 25 °C, za vzniku sloučeniny vzorce XV.Of the compounds of formula XIV, the trialkylsilyl group is preferably removed prior to hydrogenolysis to remove the carboxyl function protecting group (PNB). The trialkyl group is removed by treatment with tetraalkylammonium fluoride in an ether solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of about 15 to 40 ° C, preferably at a temperature of about 15 ° C. 25 ° C to give the compound of formula XV.

Konverze sloučeniny vzorce XV na sloučeninu vzorce I nebo II se uskutečňuje za pomoci běžné hydrogenolytické reakce a provádí se postupem obvyklým· pro tento typ reakcí. Tak lze postupovat tak, že se roztok sloučeniny vzorce XV míchá nebo třepe v atmosféře vodíku nebo směsi vodíku s inertním ředidlem, jako je dusík nebo argon, v· přítomnosti katalytického· množství katalyzátoru hydrogenolýzy na bázi ušlechtilého· kovu, jako je paládium na uhličitanu vápenatém nebo paládium na křemelině.The conversion of a compound of formula XV to a compound of formula I or II is carried out by a conventional hydrogenolytic reaction and is carried out in a manner customary for this type of reaction. Thus, a solution of a compound of formula XV may be stirred or shaken under an atmosphere of hydrogen or a mixture of hydrogen with an inert diluent such as nitrogen or argon in the presence of a catalytic amount of a noble metal hydrogenolysis catalyst such as palladium on calcium carbonate or palladium on diatomaceous earth.

Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkanoly, jako methanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se volí taková rozpouštědla a podmínky, aby došlo к rozpuštění výchozího materiálu.Suitable solvents for this hydrogenolysis are lower alkanols such as methanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate, water and mixtures of these solvents. Typically, such solvents and conditions are chosen to dissolve the starting material.

Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě místnosti a za tlaku zhruba od 0,05 do 0,5 MPa. Katalyzátor je obvykle přítomen · v množství od cca 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost výchozího materiálu, až do hmotnosti odpovídající hmotnosti .výchozího· materiálu, i když je možno použít i větší množství katalyzátoru.The hydrogenolysis is generally carried out at room temperature and under a pressure of about 5 to 5 bar. The catalyst is usually present in an amount of from about 10% by weight, based on the weight of the starting material, up to the weight corresponding to the weight of the starting material, although larger amounts of catalyst may be used.

Reakce obvykle trvá asi 1 hodinu, načež se sloučenina obecného vzorce I nebo II izoluje jednoduše filtrací a následujícím odpařením rozpouštědla ve vakuu.The reaction usually takes about 1 hour, after which the compound of formula (I) or (II) is isolated simply by filtration and subsequent evaporation of the solvent in vacuo.

V případě použití paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru se produkt často izoluje ve formě vápenaté soli a při použití paládia na křemelině se produkt často izoluje ve formě soli sodné.When using palladium on calcium carbonate as a catalyst, the product is often isolated in the form of a calcium salt, and when using palladium on diatomaceous earth, the product is often isolated in the form of a sodium salt.

Sloučeninu obecného vzorce I nebo· II je možno vyčistit metodami běžnými pro β-laktamové sloučeniny. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo II vyčistit sloupcovou chromatografií, filtrací na gelu Sephadex nebo přeikrystalováním.The compound of formula (I) or (II) may be purified by methods common to β-lactam compounds. For example, a compound of Formula I or II can be purified by column chromatography, Sephadex gel filtration, or recrystallization.

Alternativní syntetický postup popisuje reakční schéma C. Azetidinon vzorce IX se nechá reagovat s trithiokarbonátem obecného vzorceAn alternative synthetic procedure is described in Reaction Scheme C. The azetidinone of formula IX is reacted with a trithiocarbonate of formula

M + R—S—C(S)—S~ ve kterémM + R — S — C (S) —S ~ in which

Μ znamená kov, jako sodík nebo draslík, za použití postupu popsaného výše pro přípravu sloučeniny vzorce X.Μ represents a metal, such as sodium or potassium, using the procedure described above for the preparation of a compound of formula X.

Na vzniklý trithiokarbonát vzorce XVA se působí (p-nitrobenzyloxykarbonyl) (dihydrcxy) methanem v aprotickém rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu nebo dimethylformamidu, výhodně v benzenu, při teplotě v rozmezí zhruba od, 25 do 110 °C, δ výhodou při teplotě okolo 80 °C, za vzniku alkoholu vzorce XVI.The resulting trithiocarbonate of formula XVA is treated with (p-nitrobenzyloxycarbonyl) (dihydroxy) methane in an aprotic solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide, preferably benzene, at a temperature in the range of about 25 ° C to 110 ° C, preferably at about 80 ° C to give an alcohol of formula XVI.

Odpovídající chlorid vzorce XVII se z alkoholu vzorce XVI připraví působením thionylchloridu v inertním organickém rozpouštědle, jako v dichlormethanu, v přítomnosti bráněného- aminu, který slouží jako akceptor kyseliny, jako 2,6-lutidinu, při teplotě v rozmezí zhruba od —10 do 75 °C, s výhodou při teplotě 0 °C.The corresponding chloride of formula XVII is prepared from an alcohol of formula XVI by treatment with thionyl chloride in an inert organic solvent such as dichloromethane in the presence of a hindered amine which serves as an acid acceptor such as 2,6-lutidine at a temperature in the range of about -10 to 75 ° C, preferably at 0 ° C.

Chlorid vzorce XVII se podrobí reakci s triarylfosfinem, jako s trifenylfosfinem, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, v přítomnosti terciárního aminu, jakoThe chloride of formula XVII is reacted with a triarylphosphine such as triphenylphosphine in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a tertiary amine such as

2,6-lutidinu, při teplotě zhruba 25 °C, za vzniku sloučeniny vzorce XVIII, která se cylklizuje záhřevem к varu pod zpětným chladičem v aromatickém rozpouštědle, jako v toluenu, za vzniku penemderivátu vzorce XIV.2,6-lutidine, at a temperature of about 25 ° C, to form a compound of formula XVIII, which is cyclized by heating to reflux in an aromatic solvent such as toluene, to give the penem-derivative of formula XIV.

Soli trithiouhličité kyseliny, vzorce M + R— _S—(C = S)—S~ se připravují z příslušného merkaptanu vzorce R—SH nebo reakcí thioacetátu obecného vzorce RSC(O)CH3 s alkoxidem alkalického kovu a pak se sirouhlíkem.Salts of trithiocarboxylic acid of formula M + R = S- (C = S) -S- are prepared from the corresponding mercaptan of formula R-SH or by reaction of the thioacetate of formula RSC (O) CH 3 with an alkali metal alkoxide and then with carbon disulphide.

Při použití výše popsaného postupu, který publikovali Yoshida a spol., odpovídá stereoichemie na uhlíkovém atomu v poloze 6 penemu, jakož i hydroxyethylové skupiny navázané na uhlík v poloze 6 stavu uvedenému ve vzorci II. Při použití -cyklizace ve smyslu schémat В nebo C má produkt takové základní stereochemické uspořádání, že vodík v- poloze 5 penemového kruhu je ve trans-poloze к vodíku v. poloze 6 a má ď-konfiiguraci.Using the procedure described above by Yoshida et al., Stereochemistry at the carbon atom at the 6-position of the penem as well as the hydroxyethyl groups attached to the carbon at the 6-position correspond to the state shown in Formula II. Using cyclization according to Schemes V or C, the product has such a basic stereochemical arrangement that the hydrogen at the 5-position of the penem ring is in the trans-position to the hydrogen at the 6-position and has a d-configuration.

Sloučeniny obecných vzorců I а II jsou kyselé a tvoří soli se zásadami. Tyto soli spadají do rozsahu vynálezu. Zmíněné soli lze připravit standardními technikami, jako realkcí 'kyselé a zásadité složky, obvykle ve stechi-om-etrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo parciálně vodném prostředí, tak, jak je to pro ten který případ vhodné.The compounds of formulas I and II are acidic and form salts with bases. These salts are within the scope of the invention. Said salts can be prepared by standard techniques, such as by realizing the acidic and basic components, usually in a stoichiometric ratio, in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium, as appropriate for each case.

Vzniklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací.The resulting salts are then isolated by filtration, non-solvent precipitation followed by filtration, solvent evaporation or, in the case of aqueous solutions, lyophilization.

' Zásaditá činidla vhodná к přípravě solí mohou být jak organická, tak anorganická a zahrnují amoniak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydroigenuhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož í hydroxidy, uhličitany, hydridy a .alkoxidy kovů alkalických zemin.The basic agents suitable for salt formation may be both organic and inorganic and include ammonia, organic amines, hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides and alkoxides of alkali metals, as well as alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrides and alkoxides.

Jako reprezentativní příklady takovýchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy, jako diethylamin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, N-ethylipiperidin, N-methylmorfolin a l,5-diazabicyklO'[4,3,'0]non-'5-en, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný -a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný -a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhličiitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkalickými kovy, jako natrium-2-ethylhexanoát.Representative examples of such bases include primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine, secondary amines such as diethylamine, morpholine, pyrrolidine and piperidine, tertiary amines such as triethylamine, N-ethylipiperidine, N - methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo [4.3.0.0] non-5-ene hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide, alkoxides such as sodium ethoxide and potassium ethoxide, hydrides, such as calcium hydride and sodium hydride, carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and alkali metal long chain fatty acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate.

Výhodnými solemi sloučenin obecných vzorců I -а II jsou soli sodné, draselné .a vápenaté.Preferred salts of the compounds of formulas I-II are sodium, potassium and calcium salts.

Farmaceuticky upotřebitelnými solemi sloučenin obecného vzorce I nebo II jsou soli nemající výrazné nepříznivé vedlejší účinky při běžně užívaném množství a patří mezi ně například soli sodné, -draselné nebo' vápenaté.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) or (II) are those which do not exhibit significant adverse side effects at commonly used amounts, and include, for example, sodium, potassium or calcium salts.

Antibakt-eriální účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich solí in vitro je možno prokázat měřením jejich minimálních inhibičních koncentrací (МГС) v ^g/m! pro řadu mikroorganismů.The in vitro antibacterial activity of the compounds of formula (I) or (II) and their salts can be demonstrated by measuring their minimum inhibitory concentrations (МГС) in µg / ml. for many microorganisms.

'Následující postup je doporučen v práci International Collab-orative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Eri-c-cson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Section B: 6 468 (1971) ] a používá se při něm agaru s nálevem z mozlku a srdce a zařízení к opakované inokulaci.The following procedure is recommended in the International Collab-orative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Eri-cson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Section B: 6,468 (1971)] using agar with cerebral infusion and multiple inoculation devices.

Jako standardní inokulum se používá stonásobně zředěný Obsah zkumavek s kulturou pěstovanou ipřes n-oc. Misky obsahující vždy 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce se inokulují tak, že se na povrch agaru nanese 20000 -až 10 000 buněk v· objemu zhruba 0,002 ml.One hundred-fold diluted contents of tubes with culture grown over n-oc are used as standard inoculum. Plates containing in each case 20 ml of brain and heart infusion agar are inoculated by plating 20000 to 10,000 cells in a volume of about 0.002 ml on the agar surface.

Pracuje se s řadou dvanácti dvojnásobných ředění testované sloučeniny, přičemž počáteční koncentrace činí 2ΟΌ ^g/iril. Plotny se vyhodnocují po osmnáctihodin-ové inkubaci při teplotě 37 °C, přičemž jednotlivé kolonie sé neberou v úvahu.A series of twelve-fold dilutions of the test compound are run, with an initial concentration of 2 µg / iril. Plates are evaluated after 18 hours incubation at 37 ° C, disregarding individual colonies.

Citlivost (МГС) pokusného' organismu je nejnižší koncentrace testované látky, která je při posuzování pouhým okem schopna úplně inhibovat růst organismu.The sensitivity (МГС) of the test organism is the lowest concentration of the test substance which, when assessed with the naked eye, is capable of completely inhibiting the growth of the organism.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo ΙΊ a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou vhodné pro potlačování bakteriálních infekcí způsobených u savců citlivými bakterie241091The compounds of formula I or ΙΊ and their pharmaceutically acceptable salts are useful for the control of bacterial infections caused by susceptible bacteria in mammals241091

-в mi, například citlivými* kmeny Staphylococcus aureus. Zmíněné látky . lze používat i v humánní medicíně.-ve mi, for example sensitive strains of Staphylococcus aureus. Mentioned substances. can also be used in human medicine.

Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, -subkutánně, intraperitoneálně nebo intravenosně, a to buď samotné, nebo v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem. Poměr účinné látky k nosiči -závisí na chemické povaze, rozpustnosti a - stabilitě -účinné látky, jakož i na uvažovaném dávkování.The compounds of the invention may be administered orally or parenterally, i.e., intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally or intravenously, either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The ratio of active ingredient to carrier depends on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient as well as the dosage considered.

Poměr farmaceuticky upotřebitelného nosiče -k penemderivátu se normálně pohybuje zhruba od 1: - 10 do 4:1. K orálnímu podání je možno sloučeniny podle vynálezu používat ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a - suspenzí apod.The ratio of pharmaceutically acceptable carrier to penemderivative normally ranges from about 1: 10 to 4: 1. For oral administration, the compounds of the invention may be used in the form of tablets, capsules, lozenges, troches, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions and the like.

V případě tablet je možno jako· nosič používat například loktosu, citronan sodný -a soli kyseliny fosforečné. Při výrobě tablet se obvykle používají různé desintegrační přísady, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát horečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek.In the case of tablets, the carrier can be, for example, loktose, sodium citrate and salts of phosphoric acid. Various disintegrants such as starch, and glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are usually used in the manufacture of tablets.

Mezi ředidla - použitelná k přípravě kapslí náležejí laktosa a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Jsou-li pro orální - aplikaci požadovány vodné suspenze, jé možno účinnou látku kombinovat s emulgátory o sirspendačními činidly, přičemž lze rovněž přidávat -sladidla nebo/a -aromotické přísady.Diluents useful in the preparation of capsules include lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions are required for oral administration, the active ingredient can be combined with emulsifiers with a suspending agent, and sweeteners and / or motor additives can also be added.

K parenterální aplikaci se -obvykle připravují sterilní - roztoky účinné látky, jejichž pH je vhodně upraveno o pufrováno. U přípravků k introvenosní aplikaci je nutno -kontrolovat celkovou koncentraci rozpuštěných složek, aby preparát byl isotonický.For parenteral administration, sterile solutions of the active compound are suitably prepared, the pH of which is suitably adjusted and buffered. For intravenous formulations, the total concentration of dissolved components should be checked to render the formulation isotonic.

Vhodnou - dávku pro daného pacienta v humánní medicíně stanoví ošetřující lékoř. Toto -dávka se může měnit v- závislosti na věku, hmotnosti a odezvě pociento na preparát, jakož i na povaze a závažnosti symptomů choroby.The appropriate dose for a given patient in human medicine will be determined by the attending physician. This dose may vary depending on the age, weight, and response to the preparation as well as the nature and severity of the symptoms of the disease.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo Π se normálně používají v -dávkách pohybujících se při orální aplikaci v rozmezí zhruba od 10 do - 200 mg/kg tělesné hmotnosti denně a při orální aplikaci v rozmezí zhruba od 10 do 400 - mg/kg tělesné hmotnosti - denně.The compounds of formula I or Π are normally used in doses ranging from about 10 to about 200 mg / kg body weight per day for oral administration and about 10 to about 400 mg / kg body weight per day for oral administration. .

V některých případech ovšem může být nutné použití dávek vymykajících se z tohoto rozmezí.However, it may be necessary to use doses outside this range in some cases.

Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu - vžádném směru neomezuje.The following Examples and Preparations illustrate the invention but are not intended to limit the scope of the invention in any way.

Infračervená -spektra (IC) byla měřena buď v tabletách s bromidem draselným (KBr-technika), nebo v suspenzi v nujolu (nujol), nebo v roztoku v -chloroformu (chloroform), methylenchloridu (methylenchlorid) nebo dimethylsulfoxidu (dimethylsulfoxid) o poloho diagnostických absorpčních -pásů je udávána buď v μΐη, nebo ve vlnočtech (cm-1).Infrared spectra (IC) were measured either in tablets with potassium bromide (KBr technique) or in suspension in nujol (nujol) or in a solution in -chloroform (chloroform), methylene chloride (methylene chloride) or dimethylsulfoxide (dimethylsulfoxide) by an diagnostic absorption bands are given either in μΐη or in wave numbers (cm-1).

Nukleární magnetická resononční spektra (NMR) byla - měřena v roztocích v deuterochloroformu nebo v perdeuterodimetУylsulfoxidu, nebo v jejich -směsích, o polohy signálů- se vyjadřují v ppm oproti - tetramethylsilonu. K popisu tvaru signálů se používají následující zkratky:Nuclear magnetic resonance spectra (NMR) were measured in solutions in deuterochloroform or perdeuterodimethylsulphoxide, or in their mixtures, by signal positions, expressed in ppm relative to tetramethylsilone. The following abbreviations are used to describe the shape of the signals:

s singlet d -dublet t triplet q kvartet m multiplet š široký signál c komplexs singlet d-doublet t triplet q quartet m multiplet w wide signal c complex

Zkratky „ss“ o „sss“ znamenají, že příslušný proton se v důsledku přítomnosti diostereomerů jeví ve formě dvou, resp. tří singletů.The abbreviations "ss" and "sss" mean that the respective proton appears in the form of two resp. three singlets.

Příklad 1Example 1

Natrium- (5Ř,6S) -6- [ (R) -l-hydroxy-ethyl ] -2- [ {1-imid azo ly i ) ethy lthio ] -2-penem-3-karboxylát(5R, 6S) -6 - [(R) -1-hydroxy-ethyl] -2 - [(1-imidazolyl) ethylthio] -2-penem-3-carboxylate

Suspenze 38 mg 10'% paládia na kremelině v 10 ml tetrahydrofuranu a 10- ml vody se 0,,01 N vodným roztokem kyseliny -chlorovodíkové upraví na pH 7,0, přidá se k ní roztok 38 mg p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-imida ч o !yl) ethylthio-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu o 5 ml destilované vody, výsledná směs se 75 minut hydrogenuje za tloku vodíku -0,385 MPo, pak se k ní přidá 38 mg 10% paládia na křemelině, hodnota pH - -suspenze se 0,02 M vodným roztokem УydrogecuУličitacu sodného upraví na 7,0 o směs se 75 -minut hydrogenuje za tlaku vodíku -0,385 MPo.A suspension of 38 mg of 10% palladium on diatomaceous earth in 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water is adjusted to pH 7.0 with a 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution and a solution of 38 mg of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-imidazolyl) ethylthio-2-penem-3-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran with 5 ml of distilled water, the resulting mixture is hydrogenated under a hydrogen pressure of -0.385 MPo for 75 minutes, 38 mg of 10% palladium on diatomaceous earth are added thereto, the pH of the suspension is adjusted to 7.0 with an aqueous sodium hydroxide solution of 0.02 M and the mixture is hydrogenated under a hydrogen pressure of -0.385 MPo for 75 minutes.

Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se - k odstranění - ιtttraУydrofuracu zahustí ve vakuu, výsledný vodný roztok se upraví na pH 7,0 a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Lyofilizací vodného roztoku se získá 23 mg (výtěžek 80 % ] sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo to remove the tetrahydrofurac, the resulting aqueous solution is adjusted to pH 7.0 and extracted with 25 ml of ethyl acetate. Lyophilization of the aqueous solution afforded 23 mg (80% yield) of the title compound as an amorphous solid.

IC (KBr - technika): 2,93, 5,65 o 6,28 ^m.IC (KBr - technology): 2.93, 5.65 at 6.28 µm.

NMR (25'0 MHz, perdeuterodimetУylsulfoxid):NMR (25.0 MHz, perdeuterodimethylsulphoxide):

1,16 (d, 3H),1.16 (d, 3H);

3.2 (m, 2H),3.2 (m, 2H).

3.54 (m, -1H),3.54 (m. -1H);

3.92 (m, 1H),3.92 (m, IH);

4,18 (m, 2H),4.18 (m, 2H).

35.54 (s, 1H),35.54 (s, 1 H),

6,88 (s, 1H),6.88 (s, 1 H),

7.2 (s, 1H) o7.2 (s, 1H) [delta]

7,65 (s, 1H) ppm.7.65 (s, 1 H) ppm.

Příklad- 2Example 2

Natrium- (5R,6S) -6- [ - (R) -l-hydroxyethyl ] -2241091Sodium (5R, 6S) -6 - [- (R) -1-hydroxyethyl] -2241091

- [4-imida.zo'lyl) methyl.thio-2-penem-3-karboxylát[4-Imidazolyl] methylthio-2-penem-3-carboxylate

Postup -popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití p-mtrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-1-6a-hydroxyethyl ] -2- [ 4-imidazo lyl) methylthio-2-penem-3-karboxylátu jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 38 °/o se získá natrium-The procedure described in Example 1 was repeated using p-mtrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-6a-hydroxyethyl] -2- [4-imidazolyl) methylthio-2-penem-3- carboxylate starting material. In a yield of 38%, sodium is obtained.

- [ 5R,6S ] -6- [ - [R j-l-hydroxyethyi ]-2-{ 4-imídazolyl)methylthio-2-penem-3-karboxylát.- [5R, 6S] -6 - [- [R] -1-hydroxyethyl] -2- (4-imidazolyl) methylthio-2-penem-3-carboxylate.

IČ [KBr-technika): 2,93, 5,65 a 6,26 ^m.IR (KBr): 2.93, 5.65 and 6.26.

Použije-li se jako výchozí materiál p-nitrnbenzyl -- [5R,6íS) -d - [ [ R) -1-hydroxyethyl ] -2-[1-[ 1-imIdazolyl) prop-2-yl 1 thio-2-penem-3-karboxylát odvozený . od méně polárního dlastereomeru, získá se ve výtěžku 97,5 % odpovídající sodná sůl produktu obecného vzorce II.When p-nitrobenzyl- [5R, 6S) -d - [[R) -1-hydroxyethyl] -2- [1- [1-imidazolyl) prop-2-yl] thio-2- is used as starting material penem-3-carboxylate derived. % of the less polar dlastereomer, the corresponding sodium salt of the product of formula II is obtained in a yield of 97.5%.

IC [suspenze v nujolu): 5,65 («m.IC [nujol suspension]: 5.65 ( m &lt; -1 &gt;).

Obdobně použije-li se jako výchozí materiál sloučenina obecného vzorce XV, v .němž R znamená l-[l-imidazoiyl)prop-2-ylový zbytek, odvozená od polárnějšího diastereomeru, získá se ve výtěžku 60 % odpovídající sodná sůl produktu obecného vzorce II.Similarly, starting from a compound of formula XV wherein R is a 1- [1-imidazolyl) prop-2-yl radical derived from the more polar diastereomer, the corresponding sodium salt of the product of formula II is obtained in 60% yield. .

IC [suspenze v nujolu): 5,66IC (nujol suspension): 5.66

Příklad 3Example 3

Kaleium-[5R,65)-6-[ [R)-1-hydroxyethyl] -2- [l-methylimidazol^-yl) methylthio-2-penem-3-karboxylátKaleium- [5R, 65] -6 - [[R) -1-hydroxyethyl] -2- [1-methylimidazol-4-yl] methylthio-2-penem-3-carboxylate

K suspenzi 0,12 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém, ve 20 ml védy a 10 ml tetrahydrofuranu, která byla předhydrogenována vodíkem za tlaku. 0,385 MPa, · se přidá roztok 0,12 g p-nitrobenzyl-[5R,6S)-6-[ [R)-1-hydr oxyethyl )-2-[ 1-methyli midazo-2-yl) methylthio‘-2-penem-3--karboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody.To a suspension of 0.12 g of 5% palladium on calcium carbonate in 20 ml of water and 10 ml of tetrahydrofuran, which was prehydrogenated with hydrogen under pressure. A solution of 0.12 g of p-nitrobenzyl- [5R, 6S) -6 - [[R) -1-hydroxyethyl] -2- [1-methylimidazol-2-yl) methylthio-2] is added -penem-3-carboxylate in 15 ml tetrahydrofuran and 5 ml water.

Směs se 45 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,3'85 MPa, pak se k ní přidá dalších 0.12 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém a -směs se ještě 60 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,385 MPa.The mixture was hydrogenated under 50 psi of hydrogen for 45 minutes, an additional 0.12 g of 5% palladium on calcium carbonate was added thereto, and the mixture was hydrogenated for 60 minutes under 50 psi of hydrogen.

Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se k odstranění tetrahydrofuranu zahustí ve vakuu. Vodný roztok se promyje třikrát vždy 25 ml ethylacetátu a lyofílizuje se. Získá se 74 mg [výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran. The aqueous solution was washed with ethyl acetate (3.times.25 ml) and lyophilized. 74 mg (yield 82%) of the title compound were obtained as an amorphous solid.

IC [KErdechnilka): 2,92, 5,7 a ·6,28 (um.IC [KErdechnilka]: 2.92, 5.7 and 6.28 ( µm.

NMR [250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid):NMR [250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxide]:

1,1'6 [d, 3H],1.16 [d, 3H]

3.55 až 3,7 [m spolu s s při 3,64, celkem 4H),3.55 to 3.7 [m together with s at 3.64, total 4H),

3,94 [m, 1H),3.94 (m, 1 H),

4,21 [q, 2H),4.21 (q, 2H),

5.56 К 1H),5.56 К 1H)

6,8 [s, 1H) a6.8 [s, 1H] and

7,1 [s, 1h) ppm.7.1 [s, 1h] ppm.

Příprava A p - Nitrobenzyl- [5R,6S) -8- [ [ R) -1-hydroxyethyll -2- [ 1-ímidazolyl 1 ethylthio-2 --penem-3dkarboxylátPreparation A p - Nitrobenzyl [5R, 6S] -8 - [[R) -1-hydroxyethyl] -2- [1-imidazolyl] ethylthio-2-pentene-3-carboxylate

K roztoku 152 mg [0,258 .mmol) p-nitrobenzyl-{5R.6S)-6-[ [ R)-1-.erc.bu tyldimeíhylsilyloxyethyl] -2-[ · [1-im i drrzo !y i ) ethylthio ] ^-penem-S-karboxylátu v 7 ml tetrahydrcfuranu se přidá 0,15 ml [2,58 mmol) kyseliny · octové · a 0,774 ml [0,774 mmol) 1M roztoku 'tetr,ait^u^1^l^lαшoc.iu.níluoгidu v tetrahydrofuranu.To a solution of 152 mg [0.258 mmol] of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [[R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2 - [(1-imidazolyl) ethylthio] t-Pen-S-carboxylate in 7 mL of tetrahydrofuran was added 0.15 mL [2.58 mmol] of acetic acid and 0.774 mL [0.774 mmol] of a 1M solution of tetr , aitrole. of fluoride in tetrahydrofuran.

Po· dvacetičtyrhodinovém míchání pod dusíkem při teplotě místnosti se přidá 5'0 ml ethylacetátu a výsledný roztok se postupně promyje 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličita.nu sodného, 30 ml · vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.After stirring for 24 hours at room temperature under nitrogen, 50 ml of ethyl acetate are added and the resulting solution is washed successively with 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution.

Ethylacetátové· vrstva -se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt -o· hmotnosti 152 mg se vyčistí chromatografii na sloupci 50 g silikagelu za použití -směsi ethylacetátu a methanolu. [85 : : 15) jako elučního činidla. Získá se 77 mg [výtěžek 6'3 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product (152 mg) was purified by column chromatography on 50 g of silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol. [85: 15] as eluent. 77 mg (yield 6-3%) of the title compound are obtained as an amorphous solid.

IČ [roztok v dichlormethanu): 5,57, 5,,92 aIR (solution in dichloromethane): 5.57, 5, 92 and

6,58 /..m,.6,58 /..m ,.

NMR [ deuteroehloroforrn):NMR [deutero-chloroform]:

1,34 íd, 3H).1.34 (id, 3H).

2,76 až 3,38 [c, 24-1),2.76 to 3.38 (c, 24-1),

3,72 [m, 1H).3.72 (m, 1H).

4,24 [m, 3H), .4.24 (m, 3H).

5,28 [q, 2H),5.28 (q, 2H),

5.62 [d, 1H),5.62 (d, 1 H),

6,93 [m, 2H),6.93 (m, 2H),

7.5 [d, 3H). a7.5 (d, 3H). and

8.13 [d, 2H) ppm.8.13 (d, 2H) ppm.

P ř í p r a v a. BB

Postup popsaný v přípravě A se používá k získání sloučenin obecného vzorce XV z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV. Vyrobené produkty [významy symbolu R), jakož i fyzikální údaje [používaná rozpouštědla jsou uvedena. v závorkách) jsou shrnuty do následující tabulky I: 241091The process described in Preparation A is used to obtain compounds of Formula XV from the corresponding compounds of Formula XIV. The products produced (meanings of the symbol R) as well as the physical data [the solvents used are given. in brackets) are summarized in Table I below: 241091

Tabulka ITable I

IC (/zm)IC (/ zm)

NMR (ppm) Výtěžek (%)NMR (ppm) Yield (%)

R (4-imid.azo ly 1) methylR (4-imidazolyl) methyl

5,57, 5,92 a 6,56 (dichlormeťhan) (l-methylimidazol-2-yl) methyl5.57, 5.92 and 6.56 (dichloromethane) (1-methylimidazol-2-yl) methyl

5,6 a 5,92 (nu jol)5.6 and 5.92 (nu jol)

1- (1-imidazo.lyl) prop-2-yl (z méně polárního diastereomeru)1- (1-imidazolyl) prop-2-yl (from less polar diastereomer)

5,58, 5,89 a 6,59 (dichlormethan)5.58, 5.89 and 6.59 (dichloromethane)

1,28 (d, 3H),1.28 (d, 3H);

3,68 (m, 1H),3.68 (m, IH),

4.2 (c, 3H),4.2 (c, 3H);

5,27 (q, 2H),5.27 (q, 2H).

5.6 (d, 1H),5.6 (d, 1 H),

6,98 (s, 1H),6.98 (s, 1H).

7.6 (m, 3H),7.6 (m. 3H);

8.2 (d, 2H) (deuterochlorof orm)8.2 (d, 2H) (deuterochloroform)

1,17 (d, 3H),1.17 (d, 3H);

1^,64 (s, 3H),1.64, 64 (s, 3H);

3,87 (m, 1H),3.87 (m, IH);

4,0 (m, 1H),4.0 (m, 1 H),

4,42 (q, 2H),4.42 (q, 2H).

5.24 (d, 1H),5.24 (d, 1 H),

5.37 (q, 2H),5.37 (q, 2H).

5,75 (d, 1H),5.75 (d, IH);

6,83 (d, 1H),6.83 (d, IH);

7,14 (d,lH),7.14 (d, 1H),

7.7 (d, 2H),7.7 (d. 2H);

8.24 (d, 2H), (250 MHz, perdeuterodimethylsulf o-xid)8.24 (d, 2H), (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxide)

1.37 (d, 6H),1.37 (d, 6H).

3.3 až 4.5 (c. 6H),3.3 to 4.5 (c. 6H),

5.3 (q, 2H),5.3 (q, 2H).

5,58 (d, 1H),5.58 (d, 1 H),

6.86 (m, 1H),6.86 (m, IH),

6,98 (m, 1H),6.98 (m, IH);

7,44 (m) a7.44 (m) a

7,52 (d) (celkem 3H),7.52 (d) (3H total)

8,16 (d, 2H) (deuterochlorof orm)8.16 (d, 2H) (deuterochloroform)

63,563.5

1- (1-imidazolyl) prop-2-yl (z polárnějšíhodiastereomeru)1- (1-imidazolyl) prop-2-yl (from the more polariastereomer)

5,59, 5,9 a 6,59 (dichlorméthan)5,59, 5,9 and 6,59 (dichloromethane)

1,36 (d, 6H),1.36 (d, 6H);

3.28 až 4,45 (c, 6H),3.28 to 4.45 (c, 6H),

5.28 (q, 2H),5.28 (q, 2H).

5,62 (d, 1H),5.62 (d, IH);

6,86 (m, 1H),6.86 (m, IH);

6,96 (m, 1Ή),6.96 (m, 1Ή),

7,42 (m) a7.42 (m) a

7,52 (d) (celkem 3H),7.52 (d) (3H total)

8,12 ,(d, 2H) (deuterochlorolorm)8.12, (d, 2H) (deuterochlorolorm)

39,839.8

Příprava C p-Nitrobenzyl- (5R,'6S) - 6 - [ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxyeťhyl ] -2- [ (1-imidazolyl) ethylthioj-2-penem-3-karboxylát·Preparation C p-Nitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2 - [(1-imidazolyl) ethylthio] -2-penem-3-carboxylate

K roztoku 715 mg (4,22 mmol) 2-(imldazolyljethyl-thioacetátu ve 35 ml bezvodého ethanolu, ochlazenému na —35 °C, se pod dusíkem přidá 228 mg (4,22 mmol) methoxidu sodného. Po 65 minutách, během nichž se směs ochladí na —35 °C, se přidá roztok 2,5 g (cca 4,22 mmol) surového p-nitroben zyl- (5R,6S) -i6- [ (R) -1ter c.butyldimethylsily 1oxyethyl]-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-karboxylátu ve 35 ml tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na —50 °C.To a solution of 2- (imldazolyl) ethyl thioacetate (715 mg, 4.22 mmol) in anhydrous ethanol (35 mL) cooled to -35 DEG C. was added sodium methoxide (228 mg, 4.22 mmol) under nitrogen. The mixture is cooled to -35 ° C and a solution of 2.5 g (ca. 4.22 mmol) of crude p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -1-6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2 is added. of ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 35 ml of tetrahydrofuran, which had previously been cooled to -50 ° C.

Výsledný roztok se 75 minut míchá při teplotě mezi —35 °C a —40 °C, načež se k němu přidá 0,24 . ml (4,22 mmol) kyseliny octové a roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek .se· rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 75 ml vody a 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.The resulting solution was stirred at a temperature between -35 ° C and -40 ° C for 75 minutes, then 0.24 was added. ml (4.22 mmol) of acetic acid and the solution was concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and the solution is washed successively with 75 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 75 ml of water and 75 ml of saturated sodium chloride solution.

4 10 91 výchozí thioacetát použije 1-inethyli.mliiazoll-2-ylmθthyl--hioacetá·t. Ve výtěžku 44 % se získá sloučenina uvedená v názvu.No. 4,1091 starting thioacetate uses 1-methylthiazol-2-ylmethylhioacetate. Yield: 44%.

Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a. zahustí se ve vakuu. Chromatografií surového produktu -o hmotností 3.08 g na 500 g silíkagelu, za použití směsí ethylacetátu a methanolu (90:10) jako elučního činidla, se získá 980 mg (39 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve ' formě vískózního pryslkyřičnatého materiálu.The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude product, 3.08 g per 500 g silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol (90:10) gave 980 mg (39%) of the title compound as a viscous gum.

IČ (dichlormetham): 5,58, 5,92 a 6,57 μΐη.IR (dichloromethane): 5.58, 5.92 and 6.57 μΐη.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,03 (s, 3H),0.03 (s, 3H).

0.08 (s, 3H),0.08 (s. 3H),

0,8 (s, 9H),0.8 (s, 9H);

1.23 (d. 3H),1.23 (d, 3H),

2,75 až 3,4 (c, 2H),2.75 to 3.4 (c, 2H),

3,72 (m, 1H),3.72 (m, IH),

4.28 (m, 3H),4.28 (m. 3H);

5.3 (q, - 2H),5.3 (q, 2H)

5,66 (d, 1H),5.66 (d, IH);

7fi (m, 2H),7fi (m, 2H);

7.6 (d, 3H) a7.6 (d, 3H)

8.2 (d, 2Ή) ppm.8.2 (d, 2Ή) ppm.

Příprava ΰ p-Ni.trobenzyl- (‘5R,i^S) -6- [ (R) -1-terc.butyldinethylsilyloxyethyl ] -2- (4-imidazolyl) me'thylthíO-2-penen-3-karboxylátPreparation of ΰ p-N-Trobenzyl- (‘5 R, 15 S) -6 - [(R) -1-tert-butyldinethylsilyloxyethyl] -2- (4-imidazolyl) methylthio-2-penene-3-carboxylate

Oippkuje se .postup popsaný v .přípravě C s tím rozdílem, že se namísto thioacetátu uvedeného v přípravě C použije jako výchozí materiál im.idazol-4-ylmeihyll-hiΌacetát, Ve výtěžku 15 % 'se získá sloučenina uvedení). v názvu.The procedure described in Preparation C was followed except that imidazol-4-ylmethyl-haloacetate was used as the starting material instead of the thioacetate shown in Preparation C (15% yield). in the title.

IČ . (roztok v dichllormethanu):IR. (solution in dichloromethane):

5,58, 5,92 a 6,57 pm.5.58, 5.92 and 6.57 pm.

NMR (deuterochloro-íorm):NMR (CDCl3):

0,02 (s, 3H),0.02 (s, 3H);

0,06 (s, 3H).0.06 (s, 3H).

0,8 (s, 9H),0.8 (s, 9H);

1,22 (d, 3H),1.22 (d, 3H);

3,68 (m, 1H),3.68 (m, 1 H),

4.2 (ο, 3H),4.2. (Ο, 3H),

5.24 (q,2H),5.24 (q, 2H).

5.6 (d, 1H), .5.6 (d, 1 H).

6,97 (s, 1H),6.97 (s, 1 H),

7.4 (d) a7.4 (d) a

7,57 (s) (celkem 3H) a7.57 (s) (total 3H);

8,18 (d, 2H) ppm.8.18 (d, 2H) ppm.

Příprava E p-Niitrobenzyl- (5R,6S) -6- [ [ R) -1-terc.butyldimethylsilylc’xyethyl]-2-(l-lnethylinidazol-2-yl)nethylthio-2-penem-3-karboxyIátPreparation E p-Niitrobenzyl (5R, 6S) -6 - [[R) -1-tert-butyldimethylsilylcyclohexyl] -2- (1-methylenidazol-2-yl) methylthio-2-penem-3-carboxylate

Opakuje se postup popsaný v přípravě C s tím rozdílem, že se namísto methoxidu sodného použije ethoxid sodný, a že se jakoThe procedure described in Preparation C is repeated except that sodium ethoxide is used instead of sodium methoxide and

Ič (suspenze v nujolu). 5,58 a 5,9 ^m.Ic (suspension in nujol). 5.58 and 5.9 µm.

NMR (deuterochloroform) :NMR (CDCl3):

0,08 (s, 3H),0.08 (s, 3H);

0,03 (s, 3H),0.03 (s, 3H).

0,84 (s, 9H),0.84 (s, 9H);

1.24 (d, 3H), ,1.24 (d. 3H),.

3,56—3,8 (rn spolu --s s při 3,7, celkem 4H), 13Í95 až 4,44 (m spolu s s při 4,3, celkem 3H),3.56-3.8 (rn together with s at 3.7, total 4H), 13.95 to 4.44 (m together with s at 4.3, total 3H),

5.24 (q, 2H),5.24 (q, 2H).

564 (d, 1H),564 (d, 1 H),

6.8 (d, 1H),6.8 (d, 1 H),

6.9 (d, 1H),6.9 (d, 1 H),

7,5 (d. 2H),7.5 (d, 2H)

8.1 (d, 2H) ppm.8.1 (d, 2H) ppm.

Příprava F p-NiiTobenzyl--5R,6S)-6-[ (R)-l-ter.c.butyldinethylsilyloxyethyl!-2-et^b^ y^]^$ull:inn yl-2l·-pen em-3-kar boxy látPreparation F p-N 1 -Benzyl-5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldinethylsilyloxyethyl-2-ethoxybenzyl] -2-nitro-2H-benzenesulfonyl 3-kar boxes of fabrics

K roztoku 2,5 g (4,78 mmol) p-nitrobenzyl- (5R,6'S )-6- [ (R )-l-terc.butyl.dimethylsilyloxyethyl]-2-ethylthio-2-penem-3-karboxylátu ve 125 ml - methylenchiloridu, ochlazenému na —20 °C, -se v dusíkové atmosféře přidá roztok 970 mg - (4,78 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 85%) ve 25 mililitrech methylenchloridu. Směs se 3 hodiny míchá .při teplotě —20 °C, načež se postupně promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 70 ml vody a 70 ml nasyceného vodného roztoku chloridu, sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým. síranem sodným a -zahustí se ve vakuu na. ž'lutý pánovitý zbytek tvořený sloučeninou uvedenou v názvu. Výtěžek produktu činí 2,2 (86%).To a solution of 2.5 g (4.78 mmol) of p-nitrobenzyl (5R, 6'S) -6 - [(R) -1-tert-butyl-dimethylsilyloxyethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate in A solution of 970 mg of (4.78 mmol) of m-chloroperbenzoic acid (85% purity) in 25 ml of methylene chloride is added under nitrogen atmosphere to 125 ml of methylene chloride, cooled to -20 ° C. The mixture was stirred at -20 ° C for 3 hours, then washed successively with 70 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 70 ml of water and 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The methylene chloride solution was dried over anhydrous. sodium sulfate and concentrated in vacuo to a residue. a yellow, glacial residue consisting of the title compound. Yield 2.2 (86%).

IČ (roztok v dichllormethanu): 5,54, 5,86 6,53 /um.IR (solution in dichloromethane): 5.54, 5.86, 6.53 µm.

NMR (deuttrcrchloroforin):NMR (deuttrichlorophorine):

0,06, -0,08, 0,1 a 0,12 ( 4s, celkem 6H),0.06, -0.08, 0.1 and 0.12 (4s, total 6H),

0,8 (s, 9H), 1.12 až 1,58 (m, 6H),0.8 (s, 9H), 1.12-1.58 (m, 6H),

3.1 (m, 2H),3.1 (m, 2H).

3,86 (m, - 1H),3.86 (m, 1H),

4.3 [m, 1H),4.3 (m, 1 H),

5.3 (m, 2H),5.3 (m. 2H);

0,67 a 5.78 (2d, celkem .114),0.67 and 5.78 (2d, total .114),

7,54 (d, 2H) a 8,13 - (d, 2H) ppm.7.54 (d, 2H) and 8.13- (d, 2H) ppm.

Příprava G n-Nitrobenzyl- (51R6S) -6- [ (R ] -1-terc.butyldimeťhylsilyloxyethyl ]-2-ethylthio-2-penem-3-karboxylátPreparation G n-Nitrobenzyl- (51R6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -2-ethylthio-2-penem-3-carboxylate

K směsi 7,3 g (0,02 mol) (5R, 66)-6-( (R)-l-terc.buityldimethylsilyloxyethyl]-4-ethylt-hio(thiokarbonyl)thio-2-oxioazetidinu a 4,8 g (0,0'48 m,ol) uhliičitanu vápenatého v 70 ml methylenchloridu, ochlazené na 10 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 5,85 g (0,024 mol) p-nitrobenzyl-oxalylchloridu, načež se takovou rychloístí, aby se teplota udržela pod 12 °C, přikape roztok 4,17 ml (0,024 mol) diisopropylethylaminu ve 20 ml meťhylenchloridu. Směs se 60 minut míchá při teplotě 10i °C, pak se promyje dvakrát vždy 50 mil ledově chladné vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu na viskózní olej. Vzniklý surový p-nitrobenzyl- [ · 3ias- (R )-terc.butyldimethylsilyloixyethyl-2-oxoazetidinyljoxoacetát se rozpustí ve 300 ml chloroformu prostého· ethanolu a k tomuto· roztoku se pod dusíkem za varu pod zpětným chladičem během 2 hodin přikape roztok 6,85 ml (0,04 mol) triethylfosfitu v 50, ml chloroformu prostého ethanolu. Výsledný roztok se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek poskytne chromatogralfií na 800 g silikagelu, za použití směsi toluenu a ethylacetátu (95:5) jako elučního· činidla 5,5 g (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého pánovitého materiálu.To a mixture of 7.3 g (0.02 mol) of (5R, 66) -6- ((R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4-ethylthio (thiocarbonyl) thio-2-oxioazetidine and 4.8 g. (0.048 m, ol) calcium carbonate in 70 ml of methylene chloride, cooled to 10 ° C, under nitrogen atmosphere, add 5.85 g (0.024 mol) of p-nitrobenzyl-oxalyl chloride, followed by rapid cooling to bring the temperature While maintaining the temperature below 12 [deg.] C., a solution of 4.17 ml (0.024 mol) of diisopropylethylamine in 20 ml of methylene chloride is added dropwise, the mixture is stirred at 10 [deg.] C. for 60 minutes, washed twice with 50 ml of ice cold water. The resulting crude p-nitrobenzyl [2,3-a- (R) -tert-butyldimethylsilyloixyethyl-2-oxoazetidinyl] oxoacetate is dissolved in 300 ml of ethanol-free chloroform and refluxed under nitrogen for this solution. a solution of 6.85 ml (0.04 mol) of triethylphosphite in 50 ml of ethanol-free chloroform was added dropwise over 2 hours. The solution was heated to reflux for 16 hours and then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 800 g of silica gel, eluting with toluene / ethyl acetate (95: 5) as the eluent, to give 5.5 g (53% yield) of the title compound as a yellow, pan-like material.

IČ (roztok v dichlormethanu):IR (solution in dichloromethane):

5,56, 5,89 a 6,54 μη.5.56, 5.89 and 6.54 μη.

NMR (deuterochlorofor):NMR (deuterochlorophore):

0,07 (s, 3H),0.07 (s, 3H);

0,1 (s, 3H),0.1 (s, 3H);

0,85 (s, 9H),0.85 (s, 9H);

1,12 až 1,53 (m, 6H),1.12 to 1.53 (m, 6H),

2,97 (q, 2H), 3,7 (m, 1H),2.97 (q, 2H); 3.7 (m, 1H);

4,25 (m, 1H),4.25 (m, IH),

5,3 (q, 2H),5.3 (q, 2H).

5,63 (d, 1H),5.63 (d, IH);

7,38 (d, 2H) a7.38 (d, 2H);

8,18 (d 2H) ppm.8.18 (d 2H) ppm.

NMR spektrum intermediárního 4-eťhylthio'(thiokarbonyl)thioazetidonu, měřené v roztoku v deuterochloroformu, obsahuje následující signály:The NMR spectrum of the intermediate 4-ethylthio '(thiocarbonyl) thioazetidone, measured in solution in deuterochloroform, contains the following signals:

0,06 (s, 6H),0.06 (s, 6H);

0,8 (s, 9H),0.8 (s, 9H);

1.14 až 1,62 (m, 6H),1.14 to 1.62 (m, 6H),

3,14 až 3,63 (m, 3H),3.14 to 3.63 (m, 3H),

4,33 (m 1H),4.33 (m IH),

5.16 (s, 2H),5.16 (s, 2H).

6,7 (d, 1H),6.7 (d, 1 H),

7,5 (d, 2H) a7.5 (d, 2H);

8.17 (d, 2H) ppm.8.17 (d, 2H) ppm.

Příprava· HPreparation · H

-(R)-torc.Butyldimethyl'Silyloxyethyl-4-ethylthiof thiokarbonyl )thio-2-oxoazetidin- (R) - tert -Butyldimethyl (Silyloxyethyl-4-ethylthiophthiocarbonyl) thio-2-oxoazetidine

K roztoku 4,18 g (0,104 mol) hydroxidu sodného ve 256 ml vody, ochlazenému na 0 až 5 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 8,5 mililitru (0,1155. mol) ethanthiolu. Po 15 minutách se přidá 7,73 ml (0,12 mol) sirouhlíku, směs se 35 minut míchá pří teplotě 0 až 5 °C, načež se k ní přidá roztok · 15,0 g (0,0522 mol) 4-acetoxy-3-terc.butyldimet'hylsilyloxyethyl-2-azetidinonu v 500 ml methylenchloridu a reakční směs se při teplotě místnosti 24 hodiny intensivně míchá. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 150. ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové frakce se promyjí dvakrát vždy 200 ml vody a ·200 ml nasyceného vodného· roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surová sloučenina o· hmotnosti 18 g se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (99 : : 1) jako elučního· činidla. Získá se 9,1 g (výtěžek 48 %) iriihiokarb'oná·tu uvedeného v názvu, ve formě žlutého pánovitého materiálu.To a solution of 4.18 g (0.104 mol) of sodium hydroxide in 256 ml of water cooled to 0-5 ° C was added, under nitrogen, 8.5 ml (0.1155 mol) of ethanethiol. After 15 minutes, 7.73 ml (0.12 mol) of carbon disulfide are added, the mixture is stirred at 0 to 5 ° C for 35 minutes, then a solution of 15.0 g (0.0522 mol) of 4-acetoxy is added. -3-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl-2-azetidinone in 500 ml of methylene chloride and the reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 24 hours. The aqueous phase was separated and extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time. The combined methylene chloride fractions were washed with water (2 x 200 ml) and brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude compound (18 g) was chromatographed on 500 g of silica gel using chloroform / ethyl acetate (99: 1) as eluent. 9.1 g (48% yield) of the title compound were obtained as a yellow, beryllious material.

IC (roztok v dichlormethanu):IC (solution in dichloromethane):

5,62 a 9,2 pm..5.62 and 9.2 pm.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,08 (s, 6H),0.08 (s, 6H);

0,8 (s, 9H),0.8 (s, 9H);

1,02 až 1,5 (m, 6H), ‘3,0 až 3,48 (m, 3H),1.02 to 1.5 (m, 6H), ‘3.0 to 3.48 (m, 3H),

4,12 (m, 1H),4.12 (m, IH),

5,54 (d, 1«) a5.54 (d, 1H) a

6,57 (š, 1H) ppm.6.57 (b, 1H) ppm.

Příprava IPreparation

2- (1-Imidazolyl) ethyl-thioacetát2- (1-Imidazolyl) ethyl thioacetate

Směs 4,0 g (0,015 mol) 2-(l-imidazolyl)-ethyl-tosylátu a 2,6 g (0,0225 mol) thio•octanu draselného ve 100 ml acetonu se přes noc zahřívá pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje· a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a 100- ml vody, ethylacetátová vrstva se promyje 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se podrobí ·thrcmaicgrafii na sllikagelu za použití směsi ethylacetátu a metanolu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 1,0 g (výtěžek 39%) thioacetátu uvedeného v názvu, ve formě nažloutlého oleje.A mixture of 4.0 g (0.015 mol) of 2- (1-imidazolyl) ethyl tosylate and 2.6 g (0.0225 mol) of potassium thioacetate in 100 ml of acetone is heated to reflux overnight under nitrogen. . The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, the ethyl acetate layer was washed with 100 ml of water and 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol (9: 1). 1.0 g (39% yield) of the title thioacetate is obtained as a yellowish oil.

NMR (deu'iercchlcrofcrm):NMR (CDCl3):

2;36· (s, 3H),2; 36 (s, 3H),

3,17 (t, 2H), 4,08 (t, 2H),3.17 (t, 2H); 4.08 (t, 2H);

6,9 (d, 1H),6.9 (d. 1H);

6,98 (d, 1ÍH) a6.98 (d, 1H) and

7,47 (s, 1H) ppm.7.47 (s, 1 H) ppm.

Příprava JPreparation J

2- (1-Imidazolyl Jethyl-tosylát2- (1-Imidazolyl) ethyl tosylate

Roztok 2,24 g [0,02 mol) 2-(1-imidazolyl )ethanollu a 4,88 g (0,04 mol) 4-dimeithylaminopyridinu ve 100 ml methylenchloridu se pod dusíkem ochladí na · 0 °C a přidá se k němu , 3,8 g (0,02 mol) ip--oluensulfonylchloridu. Výsledný roztok se míchá nejprve 3 hodiny při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti, přidá se k němu 100 mililitrů vody a pH směsi se IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 7,0. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje se 70 ml nasyceného vodného rozteku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a . zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek o hmotnosti 4,2 g, tvořený sloučeninou uvedenou v názvu.A solution of 2- (1-imidazolyl) ethanol (2.24 g [0.02 mol) and 4-dimethylaminopyridine (4.88 g, 0.04 mol) in methylene chloride (100 ml) was cooled to · 0 ° C under nitrogen and added to m.p., 3.8 g (0.02 mol) of ip-olenesulfonyl chloride. The solution was stirred at 0 ° C for 3 hours and then at room temperature overnight. 100 mL of water was added and the pH of the mixture adjusted to 7.0 with 1N aqueous hydrochloric acid. The methylene chloride layer was separated, washed with 70 mL of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. concentrate in vacuo to an oily residue (4.2 g) consisting of the title compound.

NMR [deuterochloroform):NMR (CDCl3):

2,42 (s, 3H),2.42 (s, 3H);

4,23 (s, 4H),4.23 (s, 4H);

6,86 (d, 1H),6.86 (d, IH);

7,0 (d, lH) a7.0 (d, 1H);

7,16 až 7,8 (m, 5H) ppm.7.16 to 7.8 (m, 5H) ppm.

Příprava KPreparation

Imidazolé-ylmethyllthioacetátImidazolyl-methylthioacetate

K roztoku 890 mg (7,8 mmol) thioctanu draselného ve 30 ml ethanolu se přidá 800 miligramů (5,2 mmol) 4-[chlormethyl)imidazol-hydrochloridu. Výsledná směs se pod dusíkem přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu к suchu a k zbytku se přidá 100 ml ethylacetátu a 100 mililitrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, postupně se promyje 70 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 70 ml vody a 70 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se podrobí chromatografií na 150· g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 · :1) jako elučního činidla. Získá se 300 mg (37%) thioacetátu uvedeného· v názvu, ve . formě nažloutlého oleje.To a solution of potassium thioacetate (890 mg, 7.8 mmol) in ethanol (30 mL) was added 4- [chloromethyl] imidazole hydrochloride (800 mg, 5.2 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature under nitrogen overnight, then concentrated to dryness in vacuo and 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the residue. The ethyl acetate layer was separated, washed successively with 70 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 70 ml of water and 70 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on 150 g of silica gel using a 9: 1 mixture of ethyl acetate and methanol as eluent. 300 mg (37%) of the title thioacetate are obtained. in the form of a yellowish oil.

NMR (deutercchlloroform):NMR (CDCl3):

2,32 (s, 3H),2.32 (s, 3H);

4,14 (s, 2H),4.14 (s, 2H).

6,99 (s, 1H) . a6.99 (s, 1 H). and

7,64 (s, 1H) ppm.7.64 (s, 1 H) ppm.

Příprava L (l-Methylimida'zol-2-yl) methyl-thioacetátPreparation L (1-Methylimidazol-2-yl) methylthioacetate

Roztok 1,0 g (0,0089 mol) (1-methylimid azol-2-yl) methanolu, 4,7 ml tetrachlormethanu a 2,93 g (0,011 mol) trifenylfosfinu ve 35 ml -^l^hl^i^^^^^ormu se pod dusíkem 2 . hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 2.5 °C, přidá se k ní 2,8 g (0,0'089 mol) tetr-abuty lamonium-thioacetátu a výsledný roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Celá směs se nanese na sloupec 200 g silikagelu, který se vymývá směsí methylenchloridu a acetonu (2:1). Získá se ·600 mg produktu kontaminovaného nečistotou, která se odstraní opakovanou chromatografií na sloupci 200 g silikagelu. Elucí směsí methylenchloridu .a acetonu (4:1) se získá 0,3 g (výtěžek 29%) thioacetátu uvedeného v názvu, ve formě nažloutlého oleje.A solution of 1.0 g (0.0089 mol) of (1-methylimidazol-2-yl) methanol, 4.7 ml of carbon tetrachloride, and 2.93 g (0.011 mol) of triphenylphosphine in 35 ml. The reaction was carried out under nitrogen 2. heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 2.5 ° C, 2.8 g (0.0089 mol) of tetrabutane lamonium thioacetate was added thereto, and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The whole mixture was applied to a column of 200 g of silica gel, eluting with a 2: 1 mixture of methylene chloride and acetone. 600 mg of impurity contaminated product is obtained, which is removed by repeated chromatography on a 200 g silica gel column. Elution with methylene chloride / acetone (4: 1) gave 0.3 g (29% yield) of the title thioacetate as a yellowish oil.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

2,37 (s, 3H),2.37 (s, 3H);

3,58 (s, 3H),3.58 (s, 3H);

4,18 (s, 2-H),4.18 (s, 2-H);

6,72 (d, 1H) a6.72 (d, 1 H) and

6,81 (d, 1H) ppm.6.81 (d, 1 H) ppm.

Příp rava M p-Nitrobenzyl- (5R,6 S) -6- [ (R) -1-terc.butyldimethyisil yl o x у ethyl ] -2- [ 1- (1-imidazolyl) prop-2-yl jl^hii o-2-pe n em-3 -ikarboxylátPreparation M p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -6 - [(R) -1-tert-butyldimethyisilyl-oxo-ethyl] -2- [1- (1-imidazolyl) prop-2-yl] -hexyl o-2-enem-3-carboxylate

K roztoku 130 mg (0,71 mmol) [2-(methylkarbonylthiojpropyljimidazolu v 7 ml bezvodého ethanolu, ochlazenému na —35 stupňů Celsia, se pod dusíkem přidá 36,5 mg (0,68 mmol) methoxidu sodného. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě —25 °C, pak se ochladí na —40. °C, přidá se k němu roztok p-nitrobenzyl-(5R,6S )-6-( (R)-l.-terc.butyldimethylsilyloxyethyl j -2-ethylsulfinyl-2-penem-3-karhoxylátu v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na —50 °C, a výsledný roztok se 50 minut míchá při teplotě —40 °C. Po- přřdání 0,68 mmol kyseliny octové se roztek zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje 30 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml vody a 30 ml nasyceného· vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a chromatografuje se na 150 g silikagelu za použití směsí ethylacetátu a methandlu (95 : 5) jako elučního činidla. Získá se 72 mg (výtěžek 18,5 %) méně polárního diastereomenu, 124 mg (výtěžek 31 %) směsi diastereomerů a 72 mg (výtěžek 18,5 %) polárnějšího diastereomeru.To a solution of 130 mg (0.71 mmol) of [2- (methylcarbonylthio) propyljimidazole in 7 mL of anhydrous ethanol cooled to -35 degrees Celsius was added 36.5 mg (0.68 mmol) of sodium methoxide under nitrogen. The mixture was stirred at -25 ° C, then cooled to -40 ° C, and a solution of p-nitrobenzyl- (5R, 6S) -6- ((R) -1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) -2- was added. of ethylsulfinyl-2-penem-3-carboxylate in 7 ml of anhydrous tetrahydrofuran, which had previously been cooled to -50 ° C, and the resulting solution was stirred at -40 ° C for 50 minutes. The mixture is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in 40 ml of ethyl acetate, and the solution is washed successively with 30 ml of aqueous sodium bicarbonate solution, 30 ml of water and 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and chromatographed on 150 g of silica gel. using mixtures of ethyl acetate and methanol (95: 5) ja 72 mg (yield 18.5%) of the less polar diastereomer, 124 mg (yield 31%) of the mixture of diastereomers and 72 mg (yield 18.5%) of the more polar diastereomer were obtained.

Méně polární diastereomer:Less polar diastereomer:

IC (dichlormethan):IC (dichloromethane):

5,57, 5,88 a 6,54 ,«m.5.57, 5.88 and 6.54.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,04 (s, ЭН),0.04 (s, CD),

0,06 (s, 3H),0.06 (s, 3H);

0,82 (s, 9H),0.82 (s, 9H);

1.23 (d, 3H),1.23 (d. 3H);

1.3 (d, ЭН),1.3 (d)

3,37 — 4,46 (с, 5H), '5,25 (q, 2H),3.37-4.46 (b, 5H), 5.25 (q, 2H),

5,56 (d, 1H),5.56 (d, IH),

6,86 (m, 1H),6.86 (m, IH);

16,98 (m, 1«),16.98 (m, 1H),

7,42 (m, 1H),7.42 (m, IH);

7,54 (d, 2H) a7.54 (d, 2H);

8,12 (d, 2H) ppm.8.12 (d, 2H) ppm.

Polárnější diastereomer: iC (dichlormethan):More polar diastereomer: iC (dichloromethane):

5,58, 5,92 a 6,58 μτη.5.58, 5.92 and 6.58 μτη.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

0,05 (s, 3H),0.05 (s, 3H);

0,08 (s, ЭН),0.08 (s, OD),

0,83 (s, 9H),0.83 (s, 9H);

1,26 (d, 3H),1.26 (d, 3H);

1,32 (d, 3H),1.32 (d, 3H);

3,36 až 4,47 (с, 5H),3.36 to 4.47 (s, 5H),

5.24 (q, 2H),5.24 (q, 2H).

5,58 (d, 1H),5.58 (d, 1 H),

6,86 (m, 1H),6.86 (m, IH);

6,97 (m, 1H),6.97 (m, IH);

7.4 (m, 1H),7.4 (m. 1H);

7.5 (d, 2Ή) a7.5 (d, 2Ή) a

8,1 (d, 2H) ppm.8.1 (d, 2H) ppm.

Příprava N [ 2- (Methylkarbonylthio) propyl ] imidazolPreparation N [2- (Methylcarbonylthio) propyl] imidazole

Roztok 500 mg (1,8 mmol) [2-(p-methylfenylsulfonyloxy)propyl]lmidazolu a 1,14 g (3,6 mmol) tetrabutýlamonium-thloacetátu ve 30 ml acetonu se pod dusíkem přes noc zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu к suchu a zbytek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se postupně promyje 40 ml vody, 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 40 ml vpdy a 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci 80 g sllíkagelu, který se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu (95 : 5). Získá se 160 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu.A solution of [2- (p-methylphenylsulfonyloxy) propyl] -imidazole (500 mg, 1.8 mmol) and tetrabutylammonium thloacetate (1.14 g, 3.6 mmol) in acetone (30 ml) was refluxed overnight under nitrogen. The reaction mixture is concentrated in vacuo to dryness and the residue is dissolved in 40 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed successively with 40 ml of water, 40 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, 40 ml of water and 40 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on a 80 g column of silica gel, eluting with a 95: 5 mixture of ethyl acetate and methanol. 160 mg (48% yield) of the title compound are obtained.

NMR (deuterochloroform):NMR (CDCl3):

2,32 (s, 3H),2.32 (s, 3H);

3,56 až 4,27 (с, 3H),3.56 to 4.27 (s, 3H),

6,95 (m, 1H),6.95 (m, IH);

7,0 (m, 1H) a7.0 (m, 1H)

7,44 (m, 1H) ppm.7.44 (m, 1 H) ppm.

Příprava O [2- (p-Methylf enylsulf onyloxy Jipropyll ] imidazolPreparation O [2- (p-Methylphenylsulfonyloxy) dipropyl] imidazole

К roztoku 1,26 g (0,0.1 mol) 1-(1-imidazolyl)-2-propanolu a 2,44 4 (0,02 mol) 4-dimethylaminopyridlnu v 60 ml methylenchlorldu, který byl ochlazen na 0 °C, se pod dusíkem po částech přidá 1,9 g (0,01 mol) p-toluensulfonylchilorldu. Výsledný roztok se míchá nejprve 30 minut při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě 25 °C. Po přidání 60 ml vody se pH výsledné směsi IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 7,0, méthylenchloridový roztok se oddělí, promyje se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu к suchu. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci 200 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 1,5 g (výtěžek 54%) sloučeniny uvedené v názvu.To a solution of 1,26 g (0,0.1 mol) of 1- (1-imidazolyl) -2-propanol and 2,44 4 (0,02 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 60 ml of methylene chloride which has been cooled to 0 ° C, 1.9 g (0.01 mol) of p-toluenesulfonylchilorld are added in portions under nitrogen. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then at 25 ° C overnight. After addition of 60 ml of water, the resulting mixture was adjusted to pH 7.0 with 1 N aqueous hydrochloric acid, the methylene chloride solution was separated, washed with 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on 200 g of silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol (9: 1). 1.5 g (54% yield) of the title compound are obtained.

NMR (deuterochloroform) :NMR (CDCl3):

1,27 (d, 3H),1.27 (d, 3H);

2,42 (s, 3H),2.42 (s, 3H);

3,97 až 4,2 (с, 3H)3.97 to 4.2 (s, 3H)

4,77 (m, 1H),4.77 (m, IH);

6,75 (m, 1H),6.75 (m. 1H);

7,15 (m, 1H),7.15 (m. 1H);

6,9 (m, 1H),6.9 (m. 1H);

7,2 (d, 2H) a7.2 (d, 2H)

7,6 (d, 2H) ppm.7.6 (d, 2H) ppm.

Příprava P (2-Hydroxypropyl) imidazolPreparation of P (2-Hydroxypropyl) imidazole

Směs 27,8 g (0,41 mol) Imidazolu a 41,2 mililitru (0,48 mol) propylen-karbonátu v 70 ml toluenu se v dusíkové atmosféře 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, spodní vrstva produktu se oddělí od toluenové vrstvy a vyčistí se vakuovou destilací.A mixture of Imidazole (27.8 g, 0.41 mol) and propylene carbonate (41.2 ml, 0.48 mol) in toluene (70 ml) was heated under reflux for 5 hours under nitrogen. The reaction mixture was cooled, the lower product layer was separated from the toluene layer and purified by vacuum distillation.

Získá se 43,5 g (výtěžek 84 %) žádaného produktu ve formě bezbarvé kapaliny o teplotě varu 145 až 148 °C/240 Pa.43.5 g (yield 84%) of the desired product are obtained in the form of a colorless liquid, b.p.

1,22 (d, ЭН),1.22 (d, CD),

Claims (8)

1. Způsob výroby 2-heterocykl.oallkylth.iopenemderivátů obecného vzorce ICLAIMS 1. A process for the preparation of 2-heterocyclic-alkylthiopenem derivatives of general formula I HO н3с r~Y I|HO н 3 с r ~ YI | COOHCOOH (.1) ve kterém(.1) in which R znamená zbytek vzorce —(allk)~X—Rt kdeR is a radical of formula - (allk) - X - Rt where X představuje imidazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu,X represents an imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl or tetrazolyl group, Rt znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alk představuje -alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě isomerů nebo směsí isomerů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vy značující se tím že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IA,R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group and alk represents a C 1 -C 4 alkylene group, in the form of isomers or mixtures of isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that the compound of formula IA is hydrogenated , HO ve kterémHO in which R má shora uvedený význam aR is as defined above and Ra znamená chránící skupinu karboxylové funkce, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.R a is a carboxyl-protecting group, and the resulting compound of formula I is optionally converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Způsob podle bodu 1, vy,znač-ující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, ,za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R - představuje l-( rimidazolyljprop-. -2-ylovou nebo (4-imidazolyl) methylovou skupinu.2. The process of claim 1, wherein the corresponding starting materials are used to form a compound of formula (I) wherein R @ 1 is 1- (rimidazolyl) prop-2-yl or (4-imidazolyl). a methyl group. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující- se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, z,a vzniku sloučeniny obecného vzorce3. The process of claim 1, wherein the corresponding starting materials, z, are used to form a compound of formula I, ve kterém R představuje 2-(l-imidazolyljethylovou skupinu.I wherein R is 2- (1-imidazolyl) ethyl. 4. Způsob podle bodu - 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje {l-methylimidazoi-2-yl)methylovou skupinu.4. A process according to claim 1, wherein the corresponding starting materials are used to give a compound of formula I wherein R is (1-methylimidazol-2-yl) methyl. 5. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce II ve kterém ‘5. The process of item 1, for producing compounds of formula II wherein: R má význam jako v bodu 1 a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se. hydrogenuje sloučenina obecného- vzorce IIA ve kterémR is as defined in 1 above and pharmaceutically acceptable salts thereof; hydrogenates a compound of formula (IIA) wherein: R a R2 mají význam jako v bodu 1, a výsledný- produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.R @ 1 and R @ 2 are as defined in 1 above, and the resulting product is optionally converted into its pharmaceutically acceptable salt. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že -se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R představuje l-(liimidazolyl)prop-2-ylovou nebo· (4-imidazolyl ]methylovou skupinu.6. The process of claim 5, wherein the corresponding starting materials are used to form a compound of formula (II) wherein R is 1- (liimidazolyl) prop-2-yl or (4-imidazolyl) methyl. 7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R představuje 2(l-imidazolyl)ethylovou skupinu.7. The process of claim 5, wherein the corresponding starting materials are used to form a compound of formula II wherein R is 2- (1-imidazolyl) ethyl. 8. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R představuje (1-methylimidazoI-2-yl) methylovou skupinu.8. The process of claim 5, wherein the corresponding starting materials are used to form a compound of formula II wherein R is (1-methylimidazol-2-yl) methyl.
CS845489A 1983-07-14 1984-07-16 Method of 2-heterocycloalkylthiopenemderivatives production CS241091B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51356983A 1983-07-14 1983-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS548984A2 CS548984A2 (en) 1985-06-13
CS241091B2 true CS241091B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=24043826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845489A CS241091B2 (en) 1983-07-14 1984-07-16 Method of 2-heterocycloalkylthiopenemderivatives production

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS6051192A (en)
KR (1) KR850001217A (en)
CS (1) CS241091B2 (en)
DD (1) DD226290A5 (en)
ES (1) ES534223A0 (en)
FI (1) FI842833A7 (en)
HU (1) HUT34490A (en)
NO (1) NO842882L (en)
PL (1) PL248728A1 (en)
PT (1) PT78873B (en)
ZA (1) ZA845421B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
PL248728A1 (en) 1985-04-09
PT78873A (en) 1984-08-01
DD226290A5 (en) 1985-08-21
KR850001217A (en) 1985-03-16
ZA845421B (en) 1986-02-26
ES8602808A1 (en) 1985-12-01
ES534223A0 (en) 1985-12-01
HUT34490A (en) 1985-03-28
JPS6051192A (en) 1985-03-22
PT78873B (en) 1986-10-23
FI842833A7 (en) 1985-01-15
NO842882L (en) 1985-01-15
FI842833A0 (en) 1984-07-13
CS548984A2 (en) 1985-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4619924A (en) 2-alkylthiopenem derivatives
EP0294934B1 (en) Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
US5459260A (en) Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
EP0130025B1 (en) 2-alkylthiopenem derivatives
EP0138538B1 (en) 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives
US4772597A (en) 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
FI82250B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTISKT AKTIVA 6- (1-HYDROXIETYL) -2-AZACYCLOALKYL (ALKYLEN) THIO-2-PENEM-3-CARBOXYLYRAFOERENINGARNA.
CS241091B2 (en) Method of 2-heterocycloalkylthiopenemderivatives production
EP0132101A1 (en) 2-Heterocycloalkylthiopenem derivatives
EP0260042B1 (en) 2-(1-oxo-1-imino-1-thiacycloalkyl)-thiopenem derivatives
FI81584B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIBAKTERIELLA 6-ALFA-HYDROXIETYL-2-SUBSTITUERAD-2-PENEM-3-CARBOXYLSYROR.
KR870000524B1 (en) Process for preparing 2-dioxacycloalkyl thiopenem derivatives
KR0128513B1 (en) New antimicrobial penem derivatives and preparation method thereof
PL150254B1 (en)
EP0392681A1 (en) Antibacterial 2-carbapenem derivatives