NO844091L - Fremgangsmaate for fremstilling av 2-dioksacykloalkyltio-2-penem-3-karboksylsyre-derivater - Google Patents

Abstract

Visse 2-dioksacykloalkyltio-2-penem-3-karboksyl-syreforbindelser er anvendbare som antibakterielle midler for behandling av pattedyr og har formelen. eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvor: R er. A er karbonyl, metylen eller tiokarbonyl,. B er alkylen med 2-5 karbonatomer,. alk er alkylen med 1-6 karbonatomer,. er hydrogen eller en gruppe som resulterer i en ester som er hydrolyserbar in vivo og n er null eller en.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet..

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremgangsmåte for fremstilling av en familie av antibakterielle midler omfattende en 2-azetidinon (betalaktam)-ring. Kjemisk identifiseres de antibakterielle midlene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse som 6-alfa-l-hydroksyetyl-2-substituert-2-penem-3-kar-boksylsyre-forbindelser.

Selv om visse 2-substituert-2-penem-3-karboksylsyre-forbindelser tidligere er beskrevet, er det et kontinuerlig behov for nye forbindelser medønskelige, antibakterielle, terapeutiske egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstillingen av

en forbindelse med formelen

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvor: R er

A er karbonyl, metylen eller tiokarbonyl,

B er alkylen med 2-5 karbonatomer,

alk er alkylen med 1-6 karbonatomer,

er hydrogen eller en gruppe som resulterer i en ester som er hydrolyserbar in vivo og

n er 0 eller 1.

Inkludert innenfor området for foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av en forbindelse med formelen

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvor:

R og R^er som definert ovenfor for forbindelser med formel I.

Foretrukne forbindelser med formel I eller II omfatter de der R^ er hydrogen, B er etylen, A er metylen og n er 1, spesielt når R er 1,3-dioksacyklopent-4-ylmetyl eller 1,3-dioksacyklopent-2-ylmetyl.

Også foretrukket er forbindelser med formel I eller II hvor R^er hydrogen, B er etylen, A er karbonyl, n er 1 og alk er metylen, spesielt når R er 2-okso-l,3-dioksacyklopent-4-ylmetyl.

Videre er forbindelser med formel I eller II foretrukket hvor R^er hydrogen, B er propylen, A er metylen og n er null, spesielt når R er 1,3-dioksacykloheks-5-yl.

I tillegg er forbindelser med formel I eller II foretrukket hvor R^er hydrogen, B er propylen, A er karbonyl og n er null, spesielt når R er 2-okso-l,3-dioksacykloheks-5-yl.

Et farmasøytisk preparat kan omfatte en forbindelse med formel I eller II og et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller en farmasøytisk godtagbar bærer, og en fremgangsmåte for behandling av en bakterieinfeksjon hos et pattedyr som omfatter å administrere en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II.

Forbindelsene med formlene I og II er anvendbare som antibakterielle midler, og er derivater av den bicykliske kjernen med formelen:

I foreliggende beskrivelse identifiseres kjernen med formel III ved navnet "2-penem," og ringatomer nummereres som vist. Det karbonatom som er festet til ringkarbonatom nr. 6 er gitt numme-ret 8. I foreliggende beskrivelse anvendes også forkortelsen "PNB" for p-nitrobenzyl-gruppen.

Forholdet mellom hydrogenatomet på brohodekarbonatomet 5 og det gjenværende hydrogenatomet på karbonatom 6 i forbindelse med formel I kan være enten cis eller trans. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåte for fremstilling av begge isomerer såvel som blandinger derav. Trans-isomeren foretrekkes generelt i farmasøytiske anvendelser og cis-isomeren kan lett om-dannes til trans-isomeren.

Generelt vil karbonatom 5 ha den absolutte stereokjemien betegnet R ved bruk av den Prelog-Ingold R,S-stereokjemiske be-tegnelsen, som anvendes i foreliggende søknad. Således kalles eksempelvis en forbindelse med formel II hvor R er 1,3-dioksacykloheks-5-yl og R^er hydrogen (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroksyetyl]-2- (1,3-dioksacykloheks-5-yl)tio-3-karboksyl-2-penem.

Som det vil forstås er det mulig å fremstille forskjellige optisk aktive isomerer av de nye forbindelsene. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåte for fremstilling av slike optisk aktive isomerer såvel som blandinger derav.

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstillingen av penemer som er substituert i 2-stillingen med en gruppe med den generelle formel R-S-.

Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstillingen av de penemer i hvilke 3-karboksylgruppen forestres med en ikke-toksisk estergruppe som hydrolyseres in vivo. Disse estere spaltes raskt i pattedyr-blod eller -vev for å frigjøre den tilsvarende penem-3- karboksylsyre. Typiske eksempler på slike lett hydrolyserbare ester-dannende rester er alkanoyloksymetyl med fra 3 til 8 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl med fra 4 til 9 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med fra 5 til 10 karbonatomer, al-koksykarbonyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksy-karbonyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-(al-koksykarbonyloksy)etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, N-(alkok-sykarbonyl)aminometyl med fra 3 til 9 karbonatomer, l-(N-[alkok-sykarbonyl]amino)etyl med fra 4 til 10 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4- krotonolaktonyl, gamma-butyrolakton-4-yl, karboksyalkylkarbo- nyloksymetyl med fra 4 til 12 karbonatomer eller 5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetyl.

For å fremstille forbindelser med formel I eller II hvor er en gruppe som danner en ester som hydrolyseres in vivo, omsettes syren med formel I eller II (R^er hydrogen) med en base for å danne det tilsvarende anion. Passende kationer omfatter natrium, kalium, kalsium, tetra-alkylammonium og lignende. Anionet kan fremstilles ved å lyofilisere en vandig løsning av

I eller II, f.eks. en vandig løsning inneholdende tetrahydrofuran, og natriumbikarbonat eller tetrabutylammoniumhydroksyd.

Det resulterende anion av I eller II omsettes med det tilsvarende klorid eller bromid av R-^i et reaksjons-inert løsnings-middel som f.eks. aceton eller dimetylformamid ved ca. 20 til ca. 50°C, fortrinnsvis 25°C.

Forbindelsene med formel II kan syntetiseres ifølge skjemaene A-C.

Som vist i skjema A, kan en forbindelse med formel II fremstilles ifølge fremgangsmåten til Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 29, 2899 - 2909 (1981), fra det kjente dibrompenamet med formel IV. Dibrompenamet med formel IV. Dibrompenamet (IV) un-dergår en utvekslingsreaksjon med t-butylmagnesiumklorid ved en temperatur på mellom -90 og -40°C, fortrinnsvis ca. -78°C i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, di-etyleter eller toluen, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Andre or-ganometalliske reagenser kan også anvendes. Den resulterende reaksjonsblandingen behandles in situ med det passende aldehydet, f.eks. acetaldehyd for 1-hydroksyetyl-derivatet. Aldehydet tilsettes ved mellom ca. -80 og -60°C, fortrinnsvis ca. -78°C for acetaldehyd.

Det resulterende bromhydroksypenam V hydrogeneres for å fjerne 6-brom-substituenten. En.passende hydrogeneringskataly-sator er en edelmetallkatalysator som f.eks. palladium. Reaksjonen utføres i et protisk løsningsmiddel som f.eks. 1 : 1 metanol-vann eller 1 : 1 tetrahydrofuran-vann, fortrinnsvis 1 : 1 metanol-vann, ved et trykk på ca. 1-4 atmosfærer, fortrinnsvis 4 atmosfærer og en temperatur på mellom ca. 0 og 30°C, fortrinnsvis ca. 25°C.

Den resulterende alkoholen med formel VI kan beskyttes med et trialkylhalogensilan med formelen

hvor Rg i hver opptreden er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og Q er klor, brom eller jod. Dimetyl-t-butylklorsilan danner således i nærvær av en amin-proton-akseptor som f.eks. imida-zol i et polart, aprotisk løsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid i et temperaturområde mellom ca. 5 og 4 0°C, fortrinnsvis ca. 25°C, en trialkylsilyl-hydroksylbeskyttende gruppe som vist i formel VII.

Behandlingen av VII med kvikksølv(II)acetat i eddiksyre ved en temperatur på ca. 9 0°C gir olefinet VIII.

For å oppnå det ønskede azetidinonet IX, ozoniseres olefinet VIII i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. diklormetan ved en temperatur på mellom ca. -80 og -40, fortrinnsvis ca. -78°C. Reaksjonsproduktet behandles med en alkanol som f.eks. metanol, for å gi acetidinet IX.

Som vist i skjema B behandles en forbindelse med formel IX med et tritiokarbonatsalt med formelen M+R^q-S-C(S)-S hvor R^q er alkyl med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis etyl, og M er et metall som f.eks. natrium eller kalium, for å oppnå en forbindelse med formel X. Denne omdannelse av IX til X utføres i et organisk løsningsmiddel som er reaksjons-inert, vann eller en blanding derav, fortrinnsvis en blanding av vann og diklormetan i et temperaturområde på ca. 0 - 35°C, fortrinnsvis ca. 25°C.

Forbindelsen med formel X kondenseres med p-nitrobenzyl-klor-oksalat i nærvær av et tertiært alkylamin hvor hver alkylgruppe f.eks. 1-4 karbonatomer, som f.eks. etyldiisopropyl-amin, for å oppnå forbindelsen med formel XI. Denne kondensa-sjonsreaksjon utføres i et reaksjons-inert løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, i et temperaturområde på ca. 5 - 2 5°C, fortrinnsvis ca. 10°C.

Den resulterende forbindelse med formel XI ringsluttes ved bruk av et trialkylfosfitt hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, som f.eks. trialkylfosfitt, i et reaksjons-inert løsnings-middel, som f.eks. triklormetan, i et temperaturområde på ca.

4 0 - 80°C, fortrinnsvis ca. 60°C, for å oppnå penemet med formel

XII.

Tiogruppen i forbindelse XII oksyderes til det tilsvarende sulfoksyd XIII med et oksydasjonsmiddel som f.eks. m-klorperben-zosyre, i et reaksjonsinert løsningsmiddel som f.eks. diklormetan, i et temperaturområde på ca. -10 til -30°C, fortrinnsvis -20°C.

Sulfoksydet XIII substitueres med merkaptidet med formelen R-S ved eksempelvis å anvende natrium- eller kaliumsaltet, som omsettes med sulfoksydet XIII i et polart, organisk løsningsmid-del som f.eks. etanol eller azetonitril, i et temperaturområde

o o

pa ca. -50 til -10 C, fortrinnsvis ca. -35 C.

Startmerkaptaner med formelen R-SH eller starttioacetater

med formelen R-S-C(0)CH3er kjent for mange av verdiene av R

og de som ikke er kjente kan fremstilles ved hjelp av analoge metoder som er kjent på fagområdet. For en oversikt se J.L. Wardell, "Preparation of Thiols", i The Chemistry of the Thiol Group, S. Patai, utgiver, John Wiley & Sons, London, 1974, ka-pittel 4. Se også Volante, Tetrahedron Letters, 22, 3119 -

3122 (1981) for omdannelsen av alkoholer til tioler og tioles-tere ved bruk av trifenylfosfin og et dialkyl-azodikarboksylat i nærvær av alkoholen og en passende tiolsyre.

For forbindelser med formel XIV fjernes trialkylsilylgruppen fortrinnsvis før hydrogenolysen for å fjerne den syre-beskyt-tende gruppen (PNB) for å oppnå en forbindelse med formel XV. Trialkylsilylgruppen fjernes med et tetraalkylamonniumfluorid i et eterløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran i et temperaturområde på ca. 15 til 40°C, fortrinnsvis ca. 25°C.

Omdannelse av en forbindelse med formel XV til en forbindelse med formel II gjennomføres ved bruk av en konvensjonell hydrogenolysereaksjon, og den utføres på en konvensjonell måte for denne type av omdannelse. Således omrøres eller rystes en løsning av en forbindelse med formel XV under en hydrogenatmos-fære, eller hydrogen blandes med et inert fortynningsmiddel som f.eks. nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av en edelmetallhydrogenolysekatalysator, som f.eks. en palladium-på-kalsiumkarbonat- eller en palladium-på-Celite (en diatomer-jord) -katalysator. Hensiktsmessige løsningsmidler for denne hydrogenolysen er lavere alkanoler, som f.eks. metanol, etere, som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan, estere med lav molekylvekt, som f.eks. etylacetat og butylacetat, vann, og blandinger av disse løsningsmidler. Det er imidlertid vanlig å velge betin-gelser under hvilke startmaterialet er løselig, som f.eks. vandige etere, f.eks. vandig tetrahydrofuran, ved et pH på ca. 7

til 8. Hydrogenolysen utføres vanligvis ved romtemperatur og et trykk fra ca. 0,5 til ca. 5 kg/cm 2. Katalysatoren foreligger vanligvis i en mengde fra ca. 10 vektprosent basert på startmaterialet opptil en mengde som er lik i vekt med startmaterialet, selv om større mengder kan anvendes. Reaksjonen tar vanligvis ca. 1 time, hvoretter forbindelsen med formel II enkelt utvinnes ved filtrering fulgt av fjerning av løsningsmiddelet i vakuum. Dersom palladium-på-kalsiumkarbonat anvendes som katalysator, isoleres produktet som kalsiumsaltet og dersom palladium-på-Celite

anvendes, isoleres produktet som natriumsaltet.

Forbindelsen med formlene I eller II kan renses ved hjelp av konvensjonelle metoder for beta-laktam-forbindelser. Forbindelsen med formel I kan eksempelvis renses ved gelfiltrering på "Sephadex", eller ved omkrystallisasjon.

En alternativ syntesefremgangsmåte vises i skjema C. Aze-tidinet med formel IX omsettes med et tritiokarbonat med formelen M<+>R-S-C(S)-S~, hvori M er et metall som f.eks. natrium eller kalium, ved bruk av den fremgangsmåten som tidligere er beskrevet for å fremstille X.

Det resulterende tritiokarbonatet XVA behandles med (prnit-robenzyloksykarbonyl)(dihydroksy)metan i et aprotisk løsningsmid-del som f.eks. benzen, toluen eller dimetylformamid, fortrinnsvis benzen, i et temperaturområde på ca. 25 - 110°C, fortrinnsvis ca. 80°C, for å gi alkoholen med formel XVI.

Det tilsvarende klorid XVII fremstilles fra alkoholen XVI ved behandling med tionylklorid i et reaksjons-inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. diklormetan, i nærvær av et hindret amin som tjener som en syreakseptor som f.eks. 2,6-lutidin, i et temperaturområde på ca. -10 til 75°C, fortrinnsvis 0°C.

Kloridet XVII omsettes med et triarylfosfin som f.eks. trifenylfosfin, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. tet-rahydrof uran i nærvær av et tertiært amin som f.eks. 2,6-lutidin ved en temperatur på ca. 2 5°C, for å oppnå forbindelsen med formel XVIII, som ringsluttes ved tilbakeløpsbehandling i et aroma-tisk løsningsmiddel, som f.eks. toluen, for å gi penemet med formel XIV.

Tritiokarbonatsalter med formelen M+R-S-(C=S)-S fremstilles fra det passende merkaptanet med formelen R-SH eller ved behandling av et tioacetat med formelen RSC(0)CH^ med et alkalimetall-alkoksyd fulgt av karbondisulfid.

Ved å anvende den foran nevnte fremgangsmåten til Yoshida et al., er stereokjemien ved karbonatom 6 i penemet såvel som hydroksyetylgruppen festet til karbonatom 6 den som er vist i formel II. Hovedstereokjemien for produktet fra ringslutningen ved bruk av skjemaene B eller C er den hvor hydrogenatomet i pe-nemringstilling 5 er trans til hydrogenatomet på karbonatom 6 og i alfa-konfigurasjonen. Alternativt kan stereokjemien beskrives som 5R, 6S, 6-(R)-1-hydroksyetyl.

Forbindelsene med formlene I eller II er sure og vil danne salter med basiske midler. Fremstillingen av slike salter anses å ligge innenfor området for foreliggende oppfinnelse. Disse salter kan fremstilles ved hjelp av standardteknikker, som f.eks. å bringe de sure og basiske stoffene, vanligvis i et støkiome-trisk forhold, i kontakt med hverandre i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium, slik det passer. De utvinnes så ved filtrering, ved utfelling med et ikke-løsningsmiddel fulgt av filtrering, ved fordampning av løsningsmiddelet eller når det gjelder vandige løsninger ved lyofilisering, slik det passer. Basiske midler som passende anvendes ved saltdannelsen tilhører både de organiske og uorganiske typene, og de omfatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetall-hydroksyder, -karbonater, -bikarbonater, -hydrider og -alkoksyder, såvel som jordalkalimetall-hydroksyder, -karbonater, -hydrider og -alkoksyder. Representa-tive eksempler på slike baser er primære aminer, som f.eks. n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzylamin og oktylamin, sekundære aminer, som f.eks. dietylamin, morfolin, pyrrolidin og piperidin, tertiære aminer, som f.eks. trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin og 1,5-diazabicyklo-[4,3,0]non-5-en, hydroksyder, som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd og bariumhydroksyd, alkoksyder, som f.eks. na-triumetoksyd og kaliumetoksyd, hydrider, som f.eks. kalsiumhyd-rid og natriumhydrid, karbonater som f.eks. kaliumkarbonat og na-triumkarbonat, bikarbonater, som f.eks. natriumbikarbonat og ka-liumbikarbonat og alkalimetallsalter av langkjedede fettsyrer, som f.eks. natrium-2-etylheksanoat.

Foretrukne salter av forbindelsene med formel I eller II er natrium-, kalium- og kalsiumsalter.

De farmasøytisk godtagbare saltene med formel I eller II er de som er frie for signifikante skadelige bivirkninger i ordi-nære bruksmengder og omfatter, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumsaltene derav.

In vitro-aktiviteten for forbindelsene med formelen I eller II og salter derav, kan påvises ved måling av deres minimale in-hiberende konsentrasjoner (MIC) i mkg/ml mot forskjellige mikro-organismer. Den fremgangsmåte som følges er den som anbefales av International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta Pathologica et Microbilogia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64 - 68. (1971)), og anvender hjerne-hjerte-infusjons (BHI) -agar som middel for gjentatte po-dinger. Rør som har vokst over natten fortynnes 100 ganger for bruk som standard inokulum (20 000 - 10 000 celler i ca. 0,002 ml plasseres på agaroverflaten, 20 ml av BHI-agar/skål). Tolv 2 gangers fortynninger av prøveforbindelsen anvendes, med start-konsentrasjon av prøvemedisinen på 200 mkg/ml. Enkeltkolonier tas ikke i betraktning når platene avleses etter 18 timer ved 37°C. Følsomheten (MIC) for prøveorganismen mottas som den la-veste konsentrasjonen av forbindelse som er i stand til å frem-bringe fullstendig inhibering av vekst ved bedømmelse med det blotte øye.

Forbindelsene med formel I eller II, og de farmasøytisk godtagbare saltene derav, er egnet.for bekjempelse av bakterie-infeksjoner hos pattedyr, inkludert mennesker, f.eks. infeksjoner som er forårsaket av følsomme stammer av Staphylococcus aureus.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramus-kulært, subcutant, intraperitonealt eller intravenøst, alene eller kombinert med en farmasøytisk godtagbar bærer. Forholdet mellom den aktive ingrediensen og bæreren vil avhenge av den kje-miske naturen, løseligheten og stabiliteten til den aktive ingrediensen, såvel som den påtenkte dosering. Forholdet mellom den farmasøytisk godtagbare bæreren og penemforbindelsen vil normalt ligge i området fra 1 : 10 til 4:1. For oral administrasjon kan forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i form av tabletter, kapsler, pastiller, drageer, pul-vere, siruper, eliksirer, vandige løsninger og suspensjoner og lignende. Når det gjelder tabletter omfatter bærere som kan anvendes, laktose, natriumcitrat og salter av fosforsyre. Forskjellige desintegreringsmidler som f.eks. stivelse, og smøremidler, som f.eks. magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk, er vanlig brukt i tabletter. Anvendbare fortynningsmidler for kapsler er laktose og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner kreves for oral bruk, kombineres den aktive ingrediensen med emulgerings- og suspenderingsmidler. Søtnings-og/eller smaks-stoffer kan tilsettes. For parenteral administrasjon fremstilles vanligvis sterile løsninger av den aktive ingrediensen, og pH i løsningene justeres og buffres på passende måte. For intravenøs bruk skal totalkonsentrasjonen av oppløste stoffer reguleres slik at preparatet blir isotonisk.

Den foreskrivende lege vil bestemme den passende dosen for en gitt pasient, og denne kan ventes å variere avhengig av al-der, vekt og responsen til den enkelte pasienten, såvel som naturen og alvoret av pasientens symptomer. Forbindelsene med formel I eller II vil normalt anvendes oralt i doser i området fra ca. 10 til ca. 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og parenteralt i doser fra ca. 10 til ca. 4 00 mg/kg kroppsvekt pr. dag. I noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doseringer utenfor disse grenser. .Følgende eksempler og fremstillinger skal ytterligere il-lustrere oppfinnelsen. Infra-røde (IR) spektra ble målt enten som kaliumbromidskiver (KBr-skive), Nujol "mull" eller som løs-ninger i kloroform (CHCl^), metylenklorid (CH2C12) eller dimetyl-sulfoksyd (DMSO), og diagnostiske absorpsjonsbånd angis enten i ym eller bølgetall (cm ^). Kjernemagnetiske resonnans (NMR) -spektra ble målt for løsninger i deutrokloroform (CDCl^), per-deutrovann (D20) eller perdeutrodimetylsulfoksyd (DMSO-dg), eller blandinger derav, og toppstillingene uttrykkes i deler pr. million nedstrøms fra tetrametylsilan. Følgende forkortelser for toppformer anvendes: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, bred; w, svak; c, kompleks. For-kortelsene "ss" og "sss" betegner at et spesielt proton forekom som respektive to eller tre singletter, pga. nærvær av diaste-reoisomerer. I eksemplene og i fremstillengene representerer forkortelsen "PNB" p-nitrobenzyl-gruppen. EKSEMPEL 1 Natrium-( 5R, 6S)- 6-[( R)- 1- hydroksyetyl]- 2-( 1, 3- dioksacykloheks- 5-yl) tio- 2- penem- 3- karboksylat pH i en suspensjon av 41 mg av 10% palladium-på-diatomejord i 8 ml destillert vann + 8 ml tetrahydrofuran ble justert til ca. 7,5 med 0,02M vandig natriumbikarbonatløsning. En løs-ning av 41 mg p-nitrobenzyl(5R,6S)-6[(R)-1-hydroksyetyl]-2-(1,3-dioksacykloheks-5-yl)tio-2-penem-3-karboksylat i 4 ml tetrahydrofuran og 4 ml destillert vann ble tilsatt og den resulterende blanding ble hydrogenert ved 3,9 kg/cm 2 hydrogen i 7 5 minutter. 40 mg til av 10% palladium på diatomejord ble tilsatt til reak sjonsblandingen og pH i suspensjonen ble justert til ca. 7,0 med 0,02M vandig natriumbikarbonatløsning. Blandingen ble hydrogenert ved 3,9 kg/cm<2>hydrogen i 7 5 minutter, så ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne tetrahydrofuran. pH i den resulterende, vandige løs-ningen ble justert til 7,0 og løsningen ble ekstrahert med to 20 ml porsjoner etylacetat. Den vandige fasen ble så lyofili-sert og ga 30 mg (96% utbytte) av tittelproduktet som et amorft faststoff. Tittelforbindelsens infrarøde spektrum som en Nujol "mull" hadde en absorpsjon ved 5,67 ym.

Fremgangsmåtene ble gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i.85% utbytte. Spektraldataene er som følger: NMR(D20,25MH2):1,29 [3H, d, J = 6,5 Hz]; 3,57 [1H, m]; 3,90 [2H, m] ; 3:92 [1H, dd, J = 6,0, 1,4 Hz]; 4,24 [1H, qd, J = 6,5,

6,0 Hz]; 4,29 [2H, m]; 4,86 & 4,94 [2H, begge d, JAO=6,5 Hz]

og 5,68 [1H, d, J = 1,4Hz] ppm. IR(KBr-skive): 3040(b), 2966(b), 2846(w), 1770(s), 1593, 1378, 1295, 1169, 1136, 1053, 1020 og 924 cm-1. UV(H20) (ekstinksjonskoeffisient i paranteser) : 254 (4470) og 320(5240) nanometer. [ct]D (H20) : + 139 , 9°.

EKSEMPEL 2

Fremgangsmåtene fra eksempel 1 ble anvendt ved bruk av forbindelser med formel XV for å oppnå de tilsvarende forbindelser med formel II som natriumsaltet hvis R og infrarøde spektralegenskaper er som vist i tabell 1, med mediet i paranteser.

FREMSTILLING A

p- nitrobenzyl( 5R, 6S)- 6-[( R)- 1- hydroksyetyl]- 2-( 1, 3- dioksacykloheks- 5- yl) tio- 2- penem- 3- karboksylat

Til en løsning av 70 mg (0,12 mmol) p-nitrobenzyl-(5R, 6S)-6-[(R)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-(1,3-dioksacykloheks-5-yl)tio-2-penem-3-karboksylat i 4 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,07 ml (1,2 mmol) eddiksyre og 0,36 ml (0,36 mmol) av en IM løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahyd-rof uran. Etter omrøring i 4 0 timer ved romtemperatur under nitrogen ble 40 ml etylacetat tilsatt og den resulterende løsning ble vasket med 25 ml mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, 2 5 ml vann og 2 5 ml mettet, vandig natriumkloridløsning. Etyl-acetatløsningen ble så tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet (70 mg) ble kromatografert på silikagel (35 g), og eluert med 2 : 1 kloroform-etylacetat, for å gi 46 mg (82% utbytte) av tittelproduktet.

Det infrarøde spektrum av en diklormetanløsning av tittelforbindelsen hadde absorpsjoner ved 5,58, 5,91 og 6,58 ym. 2 50 MHz NMR-spekteret til en perdeutrodimetylsulfoksydløsning av tittelforbindelsen hadde topper ved 1,17 (D,3H); 3,54 (m, 1H) ; 3,76-3,95 (c,3H); 4,02 (m,lH); 4,2 (m,2H); 4,82 (q,2H), 5,25 (d, 1H); 5,38 (q,2H); 5,78 (d,lH); 7,7 (d,2H) og 8,25 (d,2H) ppm.

Fremgangsmåten ble gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen

i 94% utbytte, smp: 214-215°C (fra tetrahydrofuran). Spektraldataene er som følger: NMR(DMSO-dg, 250 MHz): 1,17 [3H, d, J = 6 Hz]; 3,53 [1H, m] ;

3,82 [2H, m]; 3,90 [1H, dd, J = 6,1 Hz]; 4,01 [1H, m]; 4,20 [2H, m]; 4,79 & 4,83 [2H, begge d, J__ = 6 Hz]; 5,26 [1H, d, J = Hz];

Ari

5,31&5,45 [2H, begge d, J = 14 Hz]; 5,78 [1H, d, J = 1 Hz]; 7,69 [2H, d, J = 9 Hz] og 8,24 [2H, d, J = 9 Hz] ppm. IR(KBr-skive) : 3452, 2965, 2851 (w), 1776(S), 1693 (S) , 1609 (w) , 1520, 1502, 1376, 1220, 1194, 1176, 1135, 1119, 1047 og 1023 cm."<1>

FREMSTILLING B

Fremgangsmåtene fra fremstilling A ble anvendt ved bruk av forbindelser med formel XIV for å oppnå de tilsvarende forbindelser med formel XV hvis R, utbytte og spektralegenskaper, med løs-ningsmiddel i paranteser, vises i tabell 2.

FREMSTILLING C

p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[( R)- 1- t- butyldimetylsilyloksyetyl]-2-( 1, 3- dioksacykloheks- 5- yl) tio- 2- penem- 3- karboksylat

Natrium-metoksyd (27 mg, 0,5 mmol) ble tilsatt til en løs-ning av 1,3-dioksacykloheks-5-yl-tioacetat (81 mg, 0,5 mmol) i 5 ml vannfri etanol avkjølt til -35°C under nitrogen. Etter

45 minutter ved -35°C ble det tilsatt en løsning av 300 mg (ca. 0,5 mmol) rått p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl ]-2-etylsulfinyl-2-penem-3-karboksylat i 5 ml tetra-hydrof uran som var avkjølt til -50°C..Den resulterende løsning ble omrørt ved -35°C i 60 minutter, så ble 0,029 ml (0,5 mmol) eddiksyre tilsatt og løsningen ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i 50 ml etylacetat og den resulterende løsning ble vasket i rekkefølge med 25 ml mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning, 25 ml vann og 25 ml mettet, vandig natriumkloridløsning. Etylacetatskiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Kromatografi av råproduktet (360 mg) på sili-i kagel (100 g) og eluering med kloroform ga 70 mg (24% utbytte) av tittelforbindelsen som en viskøs gummi.

Det infrarøde spektrum av tittelforbindelsen i en diklor-metanløsning hadde absorpsjoner ved 5,59, 5,9 og 6,57 ym. NRM-spekteret for tittelforbindelsen i en deutrokloroformløsning hadde topper ved 0,03 (S,3H); 0,06 (s,3H); 0,8 (s,9H); 1,25 (d, 3H) ; 3,4 - 3,86 ( c,4H), 4,0 - 4,5 (c,3H); 4,63 (d,lH); 4,95 (d, 1H) ; 5,27 (q, 2H) ; 5,63 (d,lH); 7,56 (d,2H) og 8,18 (d,2H) ppm.

Fremgangsmåten ble gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i 65% utbytte, sm.p.: 133 - 134°C (fra dietyleter/petroleter). Spektraldataene er som følger: NMR(CDC13, 250 MH2): 0,04 (3H, s); 0,07 (3H,s); 0,83 (9H, s) ; 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz); 3,5 - 3,75 (3H, m); 3,75'(1H, dd, J = 4,0, 1,5 Hz); 4,2 - 4,4 (3H, m) ; 4,67&4,97 (2H, begge d, J^ = 6,2 Hz); 5,21 & 5,42 (2H, begge d, JAD= 13,7 Hz); 5,67 (1H,

d, J = 1,5 Hz); 7,61 (2H, d, J = 8,7 Hz) og 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz) ppm. IR(KBr-skive) : 2946, 2927, 2850, 1797 (S) , 1697 (S) , 1610, 1512, 1374, 1345, 1320, 1230, 1189, 1168, 1122, 1064, 1025, 982, 931, 835, 801 og 772 cmT<1>.

FREMSTILLING D

Fremgangsmåtene fra fremstilling C ble anvendt ved bruk av det passende tioacetatet for å oppnå den tilsvarende forbindelse med formel XIV hvor R, utbytte og spektralegenskaper, med løs-ningsmiddel i paranteser, vises i tabell 3.

FREMSTILLING E

p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimetylsilyl-oksyetyl]-2-etylsulfinyl- 2- penem- 3- karboksylat

En løsning av 970 mg (4,78 mmol, 85% ren) m-klorperbenzo-syre i 25 ml metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 2,5 g (4,78 mmol) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-t-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-etyltio-2-penem^3-karboksylat i 125 ml metylenklorid avkjølt til -2 0°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 3 timer, så vasket i rekkefølge med to 70 ml porsjoner av mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, 70 ml vann og 70 ml mettet, vandig natriumkloridløsning. Metylenkloridløs-ningen ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum til et gult skum av tittelforbindelsen (2,2 g, 86% utbytte) .

Det infrarøde spektrum av titelforbindelsen som en diklor-metanløsning hadde absorpsjoner ved 5,54, 5,86 og 6,53 ym. NMR-spekteret for tittelforbindelsen som en deutrokloroformløsning hadde topper ved 0,06, 0,08, 0,1 og 0,12 (4s, totalt 6H); 0,8

(s, 9H) ; 1,12-1,58 (m, 6H); 3,1 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 4,3 (m, 1H) ; 5,3 (m, 2H) ; 5,67 og 5,78 (2d, totalt 1H); 7,54 (d, 2H) og 8,18 (d, 2H) ppm.

FREMSTILLING F

p- nitrobenzyl-( 5R, 6S)- 6-[( R)- 1- t- butyldimetylsilyl- oksyetyl]- 2-etyltio- 2- penem- 3- karboksylat

p-nitrobenzyl-oksalyl-klorid (5,85 g, 0,024 mol) ble tilsatt til en blanding av 7,3 g (0,02 mol) (3-alfa-t-butyldimetylsilyloksyetyl-4-etyltio(tiokarbonyl)-tio-2-okso-azetidin og 4,8 g (0,048 mol) kalsiumkarbonat i 70 ml metylenklorid av-kjølt til 10°C under en nitrogenatmosfære. En løsning av 4,17 ml (0,024 mol) diisopropyletylamin i 20 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis med en hastighet slik at temperaturen ble holdt under 12°C. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 10°C, så vasket med to 50 ml porsjoner iskaldt vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum til en viskøs olje. Det resulterende rå p-nitrobenzyl-(3-alfa-t-butyldimetylsilyloksyetyl-2-okso-azetidinyl)oksoacetat ble oppløst i 300 ml etanol-fri kloroform og så ble den resulterende løsning tilbakeløpsbe-handlet under nitrogen mens en løsning av 6,85 ml (0,04 mol) tri-etylfosfitt i 50 ml etanol-fri kloroform ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Den resulterende løsning ble tilbakeløpsbe-handlet i 16 timer, og så konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel (800 g) og eluert med 95 : 5 toluen-etylacetat for å gi 5,5 g (53% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult skum.

Det infrarøde spektrum av tittelforbindelsen som en diklor- metanløsning hadde absorpsjoner ved 5,56, 5,89 og 6,54 ym. NMR-spekteret for tittelforbindelsen som en deutrokloroformløsning hadde topper ved 0,07- (s,3H); 0,1 (s,3H); 0,85 (s,9H); 1,12-1,53 (m,6H); 2,97 (q,2H); 3,7 (m,lH); 4,25 (m,lH); 5,3 (q,2H); 5,63 (d, 1H) ; 7,38 (d,2H) og 8,18 (d,2H) ppm.

NMR-spekteret av mellomproduktet 4-etyltio(tiokarbonyl)tio-azetidinon som en deutrokloroformløsning hadde topper ved 0,0 6 (s,6H); 0,8 (s,9H); 1,14-1,62 (m,6H); 3,14-3,63 (m,3H); 4,33 (m, 1H); 5,16 (s,2H); 6,7 (d,lH); 7,5 (d,2H) og 8,17 (d,2H) ppm.

FREMSTILLING G

3- alfa- t- butyldimetylsilyloksyetyl- 4- etyltio( tiokarbonyl) tio-2- okso- azetidin

Etantiol (8,5 ml, 0,115 mol) ble tilsatt til en løsning

av 4,18 g (0,104 mol) natriumhydroksyd i 250 ml vann avkjølt til 0 - 5°C under en nitrogenatmosfære. Etter 15 minutter ble 7,73 ml, (0,12 mol) karbondisulfid tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0 - 5°C i 35 minutter. En løsning av 15,0 g,

(0,0522 mol) 4-acetoksy-3-t-butyldimetylsilyloksyetyl-2-azetidinon i 500 ml metylenklorid ble tilsatt og blandingen ble om-rørt kraftig ved romtemperatur i 24 timer. Den vandige fasen ble fraskilt og ekstrahert med to 150 ml porsjoner metylenklorid. De kombinerte metylenkloridfraksjonene ble vasket med to 200 ml porsjoner vann og 200 ml mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum.

Det rå tittelproduktet (18 g) ble kromatografert på silikagel (500 g) og eluert med 99 : 1 kloroform-etyl-acetat for å gi 9,1 g (48% utbytte) av titteltritiokarbonatet som et gult skum.

Det infrarøde spektrum av tittelforbindelsen i diklorme-tanløsning hadde absorpsjoner ved 5,62 og 9,2 ym. NMR-spekteret for en deutrokloroformløsning av tittelforbindelsen hadde topper ved 0,08 (s,6H); 0,8 (s,9H); 1,02 - 1,5 (m,6H); 3,0 - 3,48 (m, 3H); 4,12 (m,lH); 5,54 (d,lH) og 6,57 (b,lH) ppm.

FREMSTILLING H

1, 3- dioksacykloheks- 5- yl- p- toluensulfonat

p-toluensulfonyl-klorid (38,1 g, 0,2 mol) ble tilsatt til en løsning av 20,8 g (0,2 mol) glycerol-formal (en blanding be-stående av 67% 1,3-dioksan-5-ol og 33% (1,3-dioksolan-4-yl)meta-

noi i 200 ml pyridin avkjølt til 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i en halv time, så ved 25°C i 2 0 timer. Blandingen ble tilsatt til 500 ml 6N vandig saltsyreløs-ning og den resulterende blanding ble ekstrahert med fire 200 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med to 200 ml porsjoner av en IN vandig saltsyreløsning, to 200 ml porsjoner vann og 200 ml mettet, vandig natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum til en olje. Råproduktet ble oppløst i 500 ml di-isopro-pyleter hvorpå det ønskede 1,3-dioksacykloheks-5-yl-tosylat kry-stalliserte. Filtrering ga 17,4 g av hvitt krystallinsk tosylat, sm.p. 91 - 92°C. Ytterligere 4,3 g av krystallinsk tosylat ble oppnådd fra moderluten (totalutbytte 42%). NMR-spekteret for tittelforbindelsen som en deutrokloroformløsning hadde topper ved 2,45 (s,3H); 3,54 - 4,13 (c,4H); 4,26 - 4,6 (m,lH); 4,75 (s, 2H); 7,3 (d,2H) og 7,8 (d, 2H) ppm.

FREMSTILLING I

1, 3- dioksacyklopent- 4- ylmetyl- p- toluensulfonat

p-toluensulfonyl-klorid (76,2 g, 0,4 mol) ble tilsatt til en løsning av 104,1 g (1 mol) glycerol-formal (en blanding bestå-ende av 67% 1,3-dioksacykloheks-5-ol og 33% (1,3-dioksacyklopent-4-yl)metanol) i 1000 ml pyridin avkjølt til 0°C under nitrogen. Etter henstand ved 0°C i 20 timer ble reaksjonsblandingen tillatt å varme seg opp til romtemperatur og ble tilsatt til 1500 ml 6N vandig saltsyre. Den resulterende blanding ble ekstrahert med fire 500 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med to 500 ml porsjoner 6N vandig saltsyre-løsning, to 500 ml porsjoner vann og 500 ml mettet, vandig nat-riumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det oljeaktige produktet (78,4 g) besto av ca. en 2 : 1 blanding av 1,3-dioksacyklopent-4-ylmetyl-tosylat og 1,3-dioksacycklopheks-5-yl-tosylat som ble brukt uten rensing i et etterfølgende trinn (fremstilling K).

FREMSTILLING J

1, 3- dioksacykloheks- 5- yl- tioacetat

En løsning av 28,0 g (0,108 mol) 1,3-dioksacykloheks-5-yl- p-tosylat og 24,6 g (0,216 mol) kaliumtioacetat i 500 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 80°C under nitrogen i 2 0 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og fortyn-net med 1000 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med seks 300 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med fire 500 ml porsjoner vann og 500 ml mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum til en olje. Destillasjon av produktet ga 6,25 g (36% utbytte) av titteltioacetatet, kp.

70°C (0,4 mm).

NMR-spekteret for tittelforbindelsen som en deutrokloro-formløsning hadde topper ved 2,34 (s,3H); 3,4 - 4,36 (c,5H) og 4,8 (q,2h) ppm.

Fremgangsmåten ble gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i 49% ytbytte, kp. 85 - 89°C (0,7 mm).

NMR (CDC13#250 MH2): 2,34 (3H, s); 3,7 - 3,85 (3H, m); 4,05 - 4,2 (2H, m) ; 4,79 (1H, d, Jgem = 6,2 Hz) og 4,89 (1H, d, Jgem = 6,2 Hz) ppm.

FREMSTILLING K

( 1, 3- dioksacyklopent- 4- yl) metyl- tioacetat

En blanding av 78 g (0,3 mol) 1,3-dioksacyklopent-4-yl-tosylat (fra fremstilling I) og 27,4 g (0,24 mol) kaliumtioacetat i 1500 ml aceton ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen over natten. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum og resten ble oppløst i 500 ml etylacetat + 500 ml vann. Det vandige skiktet ble ekstrahert med 500 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med to 500 ml porsjoner vann og 500 ml mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten, som besto av et faststoff suspendert i en olje, ble filtrert. Filtratet ble destillert under redusert trykk, og ga 20,8 g (54%) av 1,3-dioksacyklopent-4-yl-metyl-tosylat, kp. 65 - 70°C (0,2 mm).

Det faste produktet ble vasket med eter for å gi 18,4 g 1,3-dioksacykloheks-5-yl-tosylat.

NMR-spekteret for tittelforbindelsen som en deutrokloro-formløsning oppviste topper ved 2,37 (s, 3H); 3,1 (d,2H); 3,4 - 4,4 (c,3H); 4,86 (s,H) og 5,02 (s,lH) ppm.

FREMSTILLING L

1, 3- dioksacyklopent- 2- yl) metyl- tioacetat

En blanding av 5,0 g (0,03 mol) 2-brommetyl-l,3-dioksa-cyklopentan og 5,13 g (0,045 mol) kaliumtioacetat i 60 ml aceton ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 60 ml vann. Det vandige skiktet ble ekstrahert med 50 ml etylacetat og de kombinerte etylacetatporsjonene ble vasket med 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumkloridløsning. Etylacetatløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel og eluert med metylenklorid for å gi 4,0 g (83% utbytte) av det ønskede tioacetatet som en olje.

NMR-spekteret for tittelforbindelsen som en deutrokloro-formløsning hadde topper ved 2,36 (s,3H); 3,16 (d,2H); 3,94 (c, 4H) og 5,0 (t, 1H) ppm.

FREMSTILLING M

2- okso- l, 3- dioksacyklopent- 4- ylmetyl- tioacetat

Di-isopropyl-azodikarboksylat (3,9 ml, 0,02 mol) ble tilsatt til en løsning av 5,2 g (0,02 mol) trifenylfosfin i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjølt til 0°C under nitrogen. Løs-ningen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og i løpet av denne ti-den ble det dannet et bunnfall. Til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt ved 0°C en løsning av 1,18 g (0,01 mol) glycerol-karbonat og 1,4 ml (0,02 mol) tioeddiksyre i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og så ved romtemperatur i 2\ timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og resten ble fordelt mellom 70 ml etylacetat og 70 ml vann. Etylacetatskiktet ble vasket med to 50 ml porsjoner mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel og eluert med metylenklorid for å gi 600 mg urent materiale. Ytterligere rensing av det urene produktet ved kromatografi på silikagel og eluering med 3 : 1 heksan/etyl-acetat ga 220 mg.

(13% utbytte) av det ønskede tioacetatet som en olje.

NMR-spekteret for tittelforbindelsen som en deutrokloro-formløsning hadde topper ved 2,4 (s,3H); 3,25 (d,2H) og 3,94 - 5,06 (c,3H) ppm.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med for melen

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvor R er

A er karbonyl, tiokarbonyl eller metylen, B er alkylen med 2-5 karbonatomer. alk er alkylen med 1-6 karbonatomer, R^ er hydrogen eller en gruppe som resulterer i en ester som er hydrolyserbar in vivo og n er null eller en, karakterisert ved trinnet å omdanne en forbindelse med formelen

til den tilsvarende forbindelse med formel I ved hydrogenolyse, hvor R^ er en karboksylsyrebeskyttende gruppe som fjernes ved hydrogenolyse.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at er hydrogen, B er etylen, A er metylen, n er en og alk er metylen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R er 1,3-dioksacyklopent-4- ylmetyl eller 1,3-dioksacyklopent-2-ylmetyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at er hydrogen, A er karbonyl, n er en og alk er metylen.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R er 2-okso-l,3-dioksacyklopent-4-ylmetyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er hydrogen, B er propylen, A er metylen eller karbonyl og n er null.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R er 1,3-dioksacykloheks-5- yl eller 2-okso-l,3-dioksacykloheks-5-yl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er

eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvor R er

A er karbonyl, tiokarbonyl eller metylen, B er alkylen med 2-5 karbonatomer, alk er alkylen med 1-6 karbonatomer, er hydrogen eller en gruppe som resulterer i en ester som er hydrolyserbar in v.ivo og n er null eller en.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at R^ er hydrogen og R er 1,3-dioksacyklopent-4-ylmetyl, 1,3-dioksacyklopent-2-ylmetyl, 2-okso-l,3-dioksacyklopent-4-ylmetyl, 1,3-dioksacykloheks-5-yl eller 2-okso-l,3-dioksacykloheks-5-yl.