PL150254B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-alkilotiopenemu, bedacych reprezentantami grupy zwiazków przeciwbakteryjnych, zawierajacych pierscien azety- dynonu-2 (/3-laktamowy). Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okresla sie zgodnie z nomenklatura chemiczna jako kwasy 6-a-hydroksyetylo-2-podstawione-2-penemokarboksylo- we-3.Chociaz dotychczas opisano pewne kwasy 2-podstawione-2-penemokarboksylowe-3, to nadal istnieje zapotrzebowanie na nowe zwiazki o pozadanych przeciwbakteryjnych wlasciwosciach terapeutycznych.Nowe pochodne 2-alkilotiopenemu okreslone sa ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza grupe 3-tietanylowa, l-okso-2-tietanylowa, l,l-diokso-3-tietanylowa, 2-tiolanylowa, l-okso-2- tiolanylowa, 3-tiolanylowa, l-okso-3-tiolanylowa, l,l-diokso-3-tiolanylowa, 3-hydroksy-4-tio- lanylowa, l-okso-3-hydroksy-4-tiolanylowa, l,l-diokso-3-hydroksy-4-tiolanylowa, 2-okso-l,3- titiolanylo-4-metylowa, 3-tianylowa, l-okso-3-tianylowa, l,l-diokso-3-tianylowa, 4-tianylowa, l-okso-4-tianylowa, 1, l-diokso-4-tianylowa, 4-okso-l ,4-oksatianylowa-3,4,4-diokso-l ,4-oksatia- nylowa-3, l,3-ditiolanylowa-2, 1,2-ditionylowa-4 lub grupe /2-metylo-3,3-diokso-l,3-oksatiola- nylo-5/metylowa, a Ri oznacza atom wodoru i moga miec postac farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R we wzorze 1 oznacza grupe l-okso-3-tiolanylowa, l,l-tiokso-3-tiolanylowa, l-okso-3-tietanylowa, l-okso-3-tianylowa, 1,1- diokso-4-tianylowa lub grupe 4-tianylowa.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania izomerów okreslonych wyzej zwiazków o wzorze 1, czyli zwiazków o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 3-tietanylowa, l-okso-2- tietanylowa, l,l-diokso-3-tietanylowa, 2-tiolanylowa, l-okso-2-tiolanylowa, 3-tiolanylowa, 1- okso-3-tiolanylowa, l,l-diokso-3-tiolanylowa,2-okso-l,3-ditiolanylo-4-metylowa, 3-tianylowa, 1- okso-3-tianylowa, l,l-diokso-3-tianylowa, 3-hydroksy-4-tiolanylowa, l-okso-3-hydroksy-4-tio- lanylowa, l,l-diokso-3-hydroksy-4-tiolanylowa, 4-tianylowa, l-okso-4-tianylowa, l,l-diokso-4- tianylowa,4-okso-l,4-oksatianylowa-3,4,4-diokso-l,4-oksatianylowa-3, l,3-ditiolanylowa-2,1,2- ditionylowa-4 lub grupe /2-metylo-3,3-diokso-l,3-oksatiolanylo-5/metylowa.POLSKA URZAD PATENTOWY RP2 150 254 Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 2 sa te, w których we wzorze 2 R oznacza grupe cis- lub trans-l-okso-3-tiolanylowa, l,l-diokso-3-tiolanylowa,cis-lubtrans-l-okso-3-tietanylowa, cis- lub trans-l-okso-3-tianylowa, l,l-diokso-4-tianylowa, 4-tianylowa lub cis- lub trans-l-okso-4 tianylowa.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja zwiazek o wzorze 1 albo 2 i dopuszczalny farmakolo¬ gicznie rozcienczalnik lub nosnik. Leczenie polega na podawaniu ssakowi zaatakowanemu zaka¬ zeniem bakteryjnym skutecznej przeciwbakteryjnie ilosci zwiazku o wzorze 1 lub o wzorze 2.Zwiazki o wzorach 1 i 2, uzyteczne jako substancje przeciwbakteryjne, sa pochodnymi bicyklicznego ugrupowania o wzorze 3. W opisie ugrupowanie to okreslano nazwa „2-penem", a atomy w pierscieniu sa ponumerowane jak podano na rysunku wzoru 3. Atom wegla polaczony z atomem wegla 6 w pierscieniu ma nadany numer 8. Uzywany w opisie i na rysunkach skrót „PNB" oznacza grupe p-nitrobenzylowa.Uklad atomów wodoru przy mostkowym atomie wegla 5 i pozostalego atomu wodoru przy atomie wegla 6 w zwiazkach o wzorze 1 moze byc albo cis albo trans. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie oba izomery, jak równiez ich mieszaniny.Izomer transjest na ogól korzystniejszy dla celów farmaceutycznych, ale izomer cis moze latwo przeksztalcic w izomer trans.Zwykle atom wegla 5 bedzie mial absolutna konfiguracje stereochemiczna R wedlug notacji stereochemicznej R, S Preloga - Ingolda, która stosowano w opisie. Takwiec, na przyklad zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe 4-tianylowa, nazywa sie /5R,6S/-6-[-/R/-l-hydroksyetylo]-2- /4-tianylo/-tio-3-karboksylo-2-penemem.Mozliwe sa rózne izomery optycznie czynne nowych zwiazków. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takie izomery optycznie czynne, jak równiez ich mieszaniny.Substancje wyjsciowe uzyteczne w sposobie wedlug wynalazku o wzorach odpowiednio 4 i 5 sa pochodnymi penemu, w których grupa karboksylowa w pozycji 3jest zestryfikowana nietoksyczna grupa R2, ulegajaca hydrolizie in vivo. Zwiazki o wzorach 4 i 5 nie maja aktywnosci biologicznej, co wynika z ich budowy. Z nastepujacych zródel literaturowych wynika, ze wspomniane estry nie maja aktywnosci przeciwbakteryjnej: J.C. Jaszberenyi i in., Progresin Medicinal Chemistry, 12,420-421 /1975/, F.Di Ninno i in., J. Org. Chem., 42,2960-2965 /1977/, J.M.T.Hamilton-Miller, Chemo- therapia, 12, 73-88 /1967/. Estry te ulegaja szybkiemu rozszczepieniu we krwi lub w tkankach ssaków uwalniajac odpowiedni kwas penemokarboksylowy-3. Typowymi przykladami takich ulegajacych latwo hydrolizie grup tworzacych estry sa grupa alkilokarbonyloksymetylowa o 3-8 atomach wegla, l-/alkilokarbonyloksy/etylowa o 4-9 atomach wegla, l-metylo-l-/alkilokarbo- nyloksy/etylowa o 5-10 atomach wegla, alkoksykarbonyloksymetylowa o 3-6 atomach wegla, l-/alkoksykarbonyloksy/etylowa o 4-7 atomach wegla, l-metylo-l-/alkoksykarbonyloksy/- etylowa o 5-8 atomach wegla, N-/alkoksykarbonylo/aminometylowa o 3-9 atomach wegla, 1-[N- alkoksykarbonylo/amino]-etylowa o 4-10 atomach wegla, 3-ftalidylowa, 4-krotonolaktonylowa, X-butyrolaktonylowa-4, karboksy-alkilokarbonyloksymetylowa o 4-12 atomach wegla lub grupa /5-metylo-2-okso-1,3-dioksolanylo-4/metylowa.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub o wzorze 2, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, a R ma wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na uwodornieniu odpowiednio zwiazku o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których to wzorach R ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe ochronna kwasu karboksylowego.Zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub ich sole mozna syntetyzowac wedlug schematów 1,2 i 3 na rysunkach, które blizej ilustruja sposób wedlug wynalazku, przy czym szczególnie schematy 1 i 2 ilustruja sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych, a wiec zwiazków, w których grupa karboksylowa jest chroniona.Jak przedstawiono na schemacie 1 zwiazek o wzorze 2 mozna wytwarzac wedlug toku postepowania opisanego przez Yoshidai in., Chem. Pharm. Buli., 29,2899-2909 /1981/ze znanego dibromopenamu o wzorze 6. Dibrompenam o wzorze 6 ulega reakcji wymiany z chlorkiem Ill-rzed.-butylomagnezowym, w temperaturze miedzy okolo -90°C i -40°C, korzystnie w tempera¬ turze okolo -76°C, w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji, takim jak tetrahydrofuran, eter etylowy lub toluen, korzystnie tetrahydrofuran. Mozna równiez stosowac inne reagenty metalo-150254 3 organiczne. Otrzymana mieszanine reakcyjna traktuje sie in situ odpowiednim aldehydem, np. acetaldehydem w celu otrzymania pochodnej 1-hydroksyetylowej. Aldehyd dodaje sie w tempera¬ turze okolo -80°C i -60°C, korzystnie w temperaturze okolo -76°C dla acetaldehydu.Otrzymany bromohydroksypenam o wzorze 7 uwodornia sie w celu usuniecia podstawnika 6-bromo. Odpowiednim katalizatorem jest katalizator z metalu szlachetnego, takiego jak pallad.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku protycznym, takim jak mieszanina metanolu i wody w stosunku 2:1 lub tetrahydrofuranu i wody w stosunku 1:1, korzystnie w mieszaninie metanolu i wody w stosunku 1:1, pod cisnieniem okolo 0,98 • 102 kPa - 3,92 • 102 kPa, w temperaturze miedzy okolo 0°C i okolo 30°C, korzystnie okolo 25°C.Otrzymany alkohol o wzorze 8 mozna chronic grupa trialkilochlorowcosilanowa o wzorze 22, w którym R9 w kazdym przypadku oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla,a Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Tak wiec dimetylo-III-rzed.butylochlorosilan w obecnosci aminowego akceptora protonów, takiego jak imidazol, w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, w temperaturze zawartej w zakresie miedzy okolo 5 i 40°C, korzystnie w temperaturze okolo 25°C, tworzy trialkilosililowa grupe ochronna grupy hydroksylowej w zwiazku o wzorze 9.Dzialanie na zwiazek o wzorze 9 octanem miedziowym w kwasie octowym, w temperaturze okolo 90°C, daje olefine o wzorze 10.W celu otrzymania azetydynonu o wzorze 11 olefine o wzorze 10 ozonizuje sie w obojetnym wobec reakcji rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze miedzy okolo -80°C i -40°C, korzystnie okolo -76°C. Produkt reakcji traktuje sie alkanolem, takim jak metanol, w celu otrzymania azetydynonu o wzorze 11.Zgodnie ze schematem 2 zwiazek o wzorze 11 traktuje sie sola tritioweglanowa o wzorze M+Rio-S-C/S/-S-, w którym R10 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, korzystnie etylowa, a M oznacza atom metalu, takiego jak sód lub potas, w celu otrzymania zwiazku o wzorze 12.Konwersje te, czyli przeksztalcenie zwiazku o wzorze 11 w zwiazek o wzorze 12 prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym albo w wodzie, korzystnie w mieszaninie wody i dichlorometanu, w temperaturze zawartej w zakresie okolo 0-35°C, korzystnie okolo 25°C.Zwiazek o wzorze 12 kondensuje sie z chloroszczawianem p-nitrobenzylu w obecnosci trzecio¬ rzedowej alkiloaminy, w której kazda grupa alkilowa ma na przyklad 1-4 atomów wegla, takiej jak etylodiizopropyloamina, w celu otrzymania zwiazku o wzorze 13. Reakcje kondensacji prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji i, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze zawartej w zakresie okolo 5-25°C, korzystnie okolo 10°C.Otrzymany zwiazek o wzorze 13 cyklizuje sie przy uzyciu trialkilofosforynu, w którym grupa alkilowa ma 1-4 atomów wegla, takiego jak trietylofosforyn, w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji, takim jak trichlorometan, w temperaturze zawartej w zakresie okolo 40-80°C, korzystnie okolo 60°C, w celu otrzymania penemu o wzorze 14.Grupe tiolowa zwiazku o wzorze 14 utlenia sie do odpowiedneigo sulfotlenku o wzorze 15 odpowiednim srodkiem utleniajacym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy, w rozpuszczal¬ niku obojetnym wobec reakcji, takim jak dichlorometan, w temperaturze miedzy okolo -10°C do -30°C, korzystnie w temperaturze okolo -20°C.Sulfotlenek o wzorze 15 podstawia sie merkaptydem o wzorze R-S- przy uzyciu, na przyklad soli sodowej lub potasowej, która reaguje z sulfotlenkiem o wzorze 15, w polarnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak etanol lub acetonitryl, w temperaturze zawartej w zakresie od okolo 35°C do -50°C, korzystnie w temperaturze okolo -35°C.Wyjsciowe merkaptany o wzorze R-SH lub wyjsciowe tiooctany o wzorze R-S-C/O/CH3 sa znane dla wielu znaczen grupy R, a te które nie sa znane, moga byc otrzymane metodami analogicznymi do znanych. Przeglad tych metod znajduje sie w pracy J.L. Wardell, „Preparation of Thiols", w The Chemistry of the Thiol Groups, S. Patai, wydawca Wiley and Sons, Londyn, 1974, rozdzial 4. Równiez Volants, TetrahedronLetters, 22,3119-3122 (1981) opisuje konwersje alkoholi w tiole i tioloestry przy uzyciu trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dialkilu, w obecnosci alkoholu i odpowiedniego tiolokwasu.Jezeli grupy R zawieraja grupe S/O/n, w której n oznacza 1 lub 2, to odpowiedni siarczek (n oznacza 0)tiooctanu o wzorze R-S-C/O/CH3 mozna utlenic w przyblizeniu równomolowa iloscia4 150 254 kwasu m-chloronadbenzoesowego do sulfotlenku, czyli zwiazku, w którym n oznacza 1, lub dodatkowa iloscia kwasu m-chloronadbenzoesowego w celu otrzymania sulfonu, czyli zwiazku, w którym n oznacza 2, bez utleniania siarki tiooctanowej.Sulfotlenek mozna równiez utlenic do sulfonu nadmaganianem potasu w rozpuszczalniku wodnym, takim jak wodny aceton, przy buforowanej wartosci pH okolo 7, w temperaturze 20-50°C, korzystnie okolo 25°C. Sposób ten jest szczególnie korzystny dla grupy R zawierajacej grupe hydroksylowa.Ponadto cykliczny sulfon zawierajacy podwójne wiazania mozna latwo izomeryzowac sposo¬ bami podanymi przez Prochazka i in., Collention Czech. Chem. Comm. 31, 3744 (1966).Dla zwiazków o wzorze 16 korzystniejsze jest uprzednie usuniecie grupy trialkilosililowej, a nastepnie przeprowadzenie wodorolizy w celu usuniecia kwasowej grupy ochronnej (PNB), przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 17. Grupe trialkilosililowa usuwa sie fluorkiem tetraalkilo- amoniowym w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze miedzy okolo 15°C do 40°C, korzystnie w temperaturze okolo 25°C.Konwersjezwiazku o wzorze 17 w zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie stosujac znana reakcje wodorolizy, która prowadzi sie sposobem znanym dla przeksztalcenia tego typu. A wiec roztwór zwiazku o wzorze 17 miesza sie lub wstrzasa w atmosferze wodoru lub wodoru zmieszanego z obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak azot lub argon, w obecnosci katalitycznej ilosci kataliza¬ tora wodorolizy z metalu szlachetnego, takiego jak pallad na weglanie wapnia lub pallad na Celite (ziemia okrzemkowa). Znanymi rozpuszczalnikami dla tej wodorolizy sa nizsze alkanole, takiejak metanol, etery, takie jak tetrahydrofuran i dioksan, estry o niskim ciezarze czasteczkowym, takie jak octan etylu i octan butylu, woda i mieszaniny tych rozpuszczalników. Jednak zwykle nalezy dokonac wyboru warunków, w których zwiazek wyjsciowy jest rozpuszczalny. Uwodornienie prowadzi sie zwykle w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem od okolo 0,49*102kPa do 4,9- 102kPa. Katalizator stosowany jest zazwyczaj w ilosci od okolo 10 procent wagowych w stosunku do zwiazku wyjsciowego do ilosci równej wagowo ilosci zwiazku wyjsciowego, chociaz mozna stosowac równiez wieksze ilosci. Reakcja trwa zwykle okolo 1 godziny, a po tym czasie zwiazek o wzorze 2 odzyskuje sie przez zwykle odsaczenie, a nastepnie odparowanie rozpuszczal¬ nika w prózni. Jezeli jako katalizator stosuje sie pallad na weglanie wapnia, to produkt wyodrebnia sie czesto jako sól wapniowa, a jezeli stosuje sie pallad na Celite, to produkt wyodrebnia sie czesto jako sól sodowa.Zwiazki o wzorze 1 lub o wzorze 2 mozna oczyszczac metodami znanymi dla zwiazków /3-laktamowych. Przykladowo, zwiazek o wzorze 1 lub 2 moze byc oczyszczany metoda chromato¬ grafii kolumnowej, metoda filtracji zelowej na Sephadex lub przez rekrystalizacje.Alternatywne postepowanie majace na celu synteze przedstawia schemat 3. Azetydyne o wzorze 11 poddaje sie reakcji z tritioweglanem o wzorze M+R S-C/S/-S", w którym M oznacza metal, takijak sód lub potas, stosujac tok postepowania opisany wyzej dla wytwarzania zwiazku o wzorze 12.Otrzymany tritioweglan o wzorze 18 zadaje sie /p-nitrobenzyloksykarbonylo//dihydro- ksy/metanem w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen lub dimetyloformamid, korzystnie benzen, w temperaturze zawartej w zakresie okolo 25-110°C, korzystnie okolo 80°C, przy czym otrzymuje sie alkohol o wzorze 19.Odpowiedni chlorek o wzorze 20 wytwarza sie z alkoholu o wzorze 19 dzialaniem chlorku tionylu w rozpuszczalniku organicznym obojetnym wobec reakcji, takim jak dichlorometan, w obecnosci podstawionej aminy, która sluzy jako akceptor kwasu, takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze zawartej w zakresie okolo -10°C do -75°C, korzystnie w temperaturze 0°C.Chlorek o wzorze 20 poddaje sie reakcji z triarylofosfina, taka jak trifenylofosfina, w obojet¬ nym wobec reakcji rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze okolo 25°C, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 21, który cyklizuje sie przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w rozpuszczal¬ niku aromatycznym, takim jak toluen, przy czym otrzymuje sie penem o wzorze 16.Sole tritioweglanowe o wzorze M+R S-/C = S/-S" wytwarza sie z odpowiedniego merkaptanu o wzorze R-SH lub przez dzialanie na tiooctan o wzorze RSC/O/CH3 alkoholanem metalu alkalicznego, a nastepnie dwusiarczkiem wegla.150 254 5 Stosujac wspomniane tu postepowanie wedlug Yoshida i in. uzyskuje sie stereochemie przy atomie 6 penemu, jak równiez grupy hydroksyetylowej przylaczonej do atomu wegla 6 taka, jak przedstawia to wzór 2. Zasadniczy uklad przestrzenny produktu zamkniecia pierscienia przedsta¬ wionego na schematach 2 i 3, jest taki, ze atom wodoru w pozycji 5 pierscienia penemu jest w polozeniu trans w stosunku do wodoru przy atomie wegla 6 i w konfiguracji a. Alternatywnie te stereochemie mozna ujac zapisem jako 5R, 6S, 6-/R/-l-hydroksyetyl.Zwiazki o wzorach 1 lub 2 sa kwasne i beda tworzyly sole z zasadami. Sole te wytwarza sie równiez sposobem wedlug wynalazku. Sole te mozna wytwarzac znanymi metodami, takimi jak kontaktowanie skladnika kwasnego i zasadowego, zwykle w stosunku stechiometrycznym, w zaleznosci od potrzeby, w srodowiskuwodnym, niewodnym lub czesciowo wodnym. W zaleznosci od okolicznosci sole odzyskuje sie nastepnie przez odsaczenie, wytracenie substancj^nie bedaca rozpuszczalnikiem, a nastepnie odsaczenie, przez odparowanie rozpuszczalnika, lub w przypadku roztworów wodnych, przez liofilizacje. Substancje zasadowe, które sa uzyteczne przy wytwarzaniu soli naleza zarówno do grupy zwiazków organicznych jak i nieorganicznych. Sa to amoniak, aminy organiczne, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alkoholany metali alkalicznych, jak równiez wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alkoholany metali ziemi alkali¬ cznych. Reprezentatywnymi przykladami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe, takie jak n- propyloamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina i oktyloamina, aminy drugorzrolidyna i piperydyna, aminy trzeciorzedowe, takie jak trietyloamina, N-etylopiperydyna, N-metylomorfolina oamina, morfolina, pii l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek amonu i wodorotlenek baru, aloho- lany, takie jak etanolan sodu i etanolan potasu, wodorki, takiejak wodorek wapna i wodorek sodu, weglany, takie jak weglan potasu i weglan sodu, wodoroweglany, takie jak wodoroweglan sodu i wodoroweglan potasu i sole z metalami alkalicznymi dlugolancuchowych kwasów tluszczowych, takie jak 2-etylopentanokarboksylan sodu.Korzystnymi solami zwiazków o wzorze 1 lub 2 sa sole sodowa, potasowa i wapniowa.Sola dopuszczalna farmakologicznie jest taka sól, która daje nietoksyczny zwiazek o wzorze 1 lub 2, uzyteczny jako srodek terapeutyczny i dajacy nietoksyczne produkty rozkladu metabo¬ licznego.Jak wspomniano wczesniej, zwiazki o wzorze 1 lub 2 i ich sole sa substancjami przeciwbakte- ryjnymi. Aktywnosc in vitro zwiazków o wzorze 1 lub 2 i ich soli mozna wykazac przez pomiar najnizszych stezen inhibitujacych (MIC) w/ig/ml przeeciw róznym drobnoustrojom. Postepowa¬ nie, które zostanie opisane nizej jest zalecane przez International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing[Ericcson and Sherris, Acta, Pathologion et Microbiologia Scandinav. Supp. 217, Section B: 64-68 /1971/], zgodnie z którym stosuje sie agar z wyciagiem mózgowo-sercowym (BHI agar) i urzadzenie do nanoszenia inokulum. Hodowle po wzroscie w ciagu nocy w probów¬ kach rozciencza sie stukrotnie i stosuje jako standardowe inokulum (20000-10000 komórek w okolo 0,002 ml umieszcza sie na powierzchni 20 ml BHI-agaru na plytce). Stosuje sie dwanascie kolejnych, dwukrotnych rozcienczen badanego zwiazku, poczynajac od stezenia wyjsciwoego 200//g/ml. Plytki odczytuje sie w okresie inkubacji w temperaturze 37°C w ciagu 18 godzin, pomijajac pojedyncze kolonie. Wrazliwosc badanego drobnoustroju (MIC) definiuje sie jako najnizsze stezenie zwiazku, przy którym golym okiem obserwuje sie calkowite zahamowanie wzrostu.W ponizszej tabeli 1 zestawiono dane ilustrujace aktywnosc przeciwbakteryjna jako najnizsze stezenia hamujace (w//g/ml) rozwój róznych drobnoustrojów przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Tabela 1 wzór 23 MIC (//g/ml)1 R 1 005 2 087 3 006 4 Drobnoustrój2 125 009 5 6 001 7 040 8 036 9 cis-l-okso-3-tianolil ¥ 0,1 1,56 ^ 0,1 ^ 0,05 1,56 trans-l-okso-3-tianolil 0,5 0,2 12,5 0,78 1,56 0,05 0,78 0,39 l,l-diokso-3-tiolanyl * 0,05 3,12 0,1 0,2 * 0,1 0,16 150 254 l,l-diokso-3-tianyl 3-tiolanyl 3-tietanyl cis-l-okso-3-tietanyl trans-l-o kso-3-tietanyl 1,1-diokso-3-tietanyl 4-tianyl 1, l-diokso-4-tianyl cis-1-okso-4-tianyl trans-1-okso-4-tianyl cis-l-okso-3-tianyl trans-1-okso-3-tianyl 1,1-diokso-3-tiolanyl (z mniej polarnego eteru sililowego) 1,1-diokso-3-tiolanyl (z bardziej polarnego eteru sililowego) 4-hydroksy-3-tiolanyl (z mniej polarnego diastereo- izomeru A) 4-hydroksy-3-tiolanyl (z bardziej polarnego diastero- izomeru B) 1-okso-4-hydroksy-3-tiolanyl (z mniej polarnego diastereo- izomeru C) 1-okso-4-hydroksy-3-tiolanyl (z bardziej polarnego diastereo- izomeru D) 1-okso-4-hydroksy-3-tiolanyl (z mniej polarnego diastereo- izomeru E) 1-okso-4-hydroksy-3-tiolanyl (z bardziej polarnego diastero- izomeru E) 1,1-diokso-4-hydroksy-3-tiolanyl (z diastereoizomeru G) 1, l-diokso-4-hydroksy-3-tiolanyl (z diastereoizomeru H) 0,2 * 0,05 0,2 0,05 0,05 * 0,05 0,05 0,1 0,1 * * 0,05 7* 0,1 0,5 0,1 0,05 0,1 0,05 0,39 0,1 0,2 0,78 0,2 0,2 0,05 0,02 0,2 0,2 0,39 0,39 0,05 0,05 0,2 0,05 0,2 0,2 0,2 0,1 0,39 0,2 12,5 1,56 3,12 25 12,5 6,25 3,12 6,25 3,12 6,25 6,25 12,5 3,12 3,12 1,56 3,12 12,5 3,12 25 3,12 6,25 6,25 3,12 1,56 1,56 0,39 0,2 0,1 25 3,12 0,2 3,12 0,78 3,12 0,1 0,2 1,56 3,12 1,56 0,2 0,78 0,05 1,56 0,39 3,12 1,56 1,56 0,78 0,39 0,2 12,5 3,12 0,39 3,12 0,78 3,12 0,2 0,2 0,78 3,12 3,12 0,39 1,56 0,2 1,56 0,39 0,2 9*. 0,05 0,2 0,1 0,05 ' * 0,05 * 0,05 0,05 0,1 * * 0,05 0,1 0,2 0,1 0,2 0,1 0,39 0,2 3,12 0,78 0,78 0,39 0,2 . 0,05 12,5 3,12 0,2 3,12 0,78 3,12 0,1 0,1 0,78 3,12 1,56 0,2 0,78 0,1 1,56 0,39 0,39 0,2 0,39 1,56 0,39 0,2 0,1 0,2 0,1 0,1 0,2 0,39 0,2 0,1 0,39 0,78 1,56 0,78 1,56 0,78 0,78 0,39 ^ wskazuje, ze MIC bylo ^0,025 2 W tablicy zastosowano nastepujace oznaczenia drobnoustrojów: 005 = Staphylococcus aureus; 087= Staphyloccocus epidermi- dis; 006 = Streptococcus faecalis; 125 = Escherichiacoli; 009 = Klebsiella pneumoniae; 001 = Pasteurellamultocida; 040= Enterobacter acrogenes; 036 = Haemophilus influenzae.Zwiazki o wzorze 1 lub 2 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa przydatne do zwalczania zakazen bakteryjnych u ssaków, w tej liczbie u ludzi. Znajda one zastosowanie w zwalczaniu zakazen wywolanych przez wrazliwe bakterie atakujace ludzi, na przyklad zakazen wywolanych przez wrazliwy szczep Staphylococcus aureus. Jezeli zwiazek o wzorze 1 lub 2 albo ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól stosuje sie do leczenia zakazen bakteryjnych u luda, to mozna je podawac doustnie lub pozajelitowo, na przyklad domiesniowo, podskórnie, dootrzewnowo lub dozylnie.Zwiazek mozna podawac sam albo w polaczeniu z dopuszczalnym farmakologicznie nosnikiem, zgodnie ze standardowa praktyka farmaceutyczna. Stosunek udzialów skladnika aktywnego do nosnika bedzie oczywiscie zalezal od charakteru chemicznego, rozpuszczalnosci i trwalosci sklad¬ nika aktywnego, jak równiez od potrzebnej dawki. Jednak w kompozycjach farmaceutycznych zawierajacych srodek przeciwbakteryjny wytworzony sposobem wedlug wynalazku stosunek dopuszczalnego farmakologicznie nosnika do zwiazku penemowego bedzie zwykle zawieral sie w zakresie od 1:10 do 4:1.Do podawania doustnego mozna stosowac zwiazek przeciwbakteryjny otrzymany sposobem wedlug wynalazku, w postaci tabletek, kapsulek, kolaczyków,romboidalnych pastylek, proszków, syropów, eliksirów, roztworów i zawiesin wodnych i podobnych. W przypadku tabletek, nosni¬ kami do nich moga byc laktoza, cytrynian sodu i sole kwasu fosforowego. Zwykle jako dodatek do tabletek stosuje sie rózne srodki dezintegrujace, takie jak skrobia i sklejajace, takie jak stearynian150 254 7 magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Do podawania doustnego w postaci kapsulek uzytecznymi rozcienczalnikami sa laktoza i glikole polietylenowe o duzym ciezarze czasteczkowym. Jezeli do stosowania doustnego uzywa sie zawiesin wodnych, to skladnik aktywny jest w nich polaczony ze srodkami emulgujacymi i suspendujacymi. W miare potrzeby mozna dodawac pewne srodki slodzace i/lub zapachowe. Do podawania pozajelitowego wytwarza sie zwykle jalowe roztwory skladnika aktywnego, a ich pH odpowiednio nastawia sie i roztwór buforuje. Do podawania dozylnego reguluje sie calkowite stezenie substancji rozpuszczonych tak, zeby roztwór byl izotoni- czny z krwia.Jak podano wyzej, zwiazki o wzorze 1 lub 2 sa uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne dla ludzi, przeznaczone do zwalczania wrazliwych na nie drobnoustrojów. Lekarz przepisujacy ustali ostatecznie odpowiednia dawke dla danego pacjenta, która,jak mozna oczekiwac, bedzie zmieniac sie w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji pacjenta, jak równiez zaleznie od charakteru i nasilenia objawów choroby.Zwiazki o wzorze 1 lub 2beda zwykle stosowane doustnie w dawkach zawartych w zakresie od okolo 10 do okolo 200 mg na kilogram wagi ciala dziennie, a pozajelitowo wdawkach od okolo 10 do okolo 400 mg na kilogram wagi ciala dziennie. Liczby te maja jedynie charakter przykladowy, gdyz w pewnych przypadkach moze byc konieczne zastosowanie dawek z poza tych zakresów.Nastepujace przyklady, z których przyklady XII-XL dotycza wytwarzania zwiazków wyjs¬ ciowych, majajedynie charakter ilustracyjny.Widmo w podczerwieni/IR/mierzono wpastylkach z bromku potasu /KBr pastylka/, w Nujolu /Nujol/ lub w roztworach w chloroformie /CHCI3/, chlorku metylenu /CH2CI2/ lub dwumetylosulfotlenku /DSMO/, a polozenia diagnostycznych pasm absorpcji podawano w mikronach ///m/ lub liczbach falowych /cm"1/. Widmo magnety¬ cznego rezonansu jadrowego /NMR/ mierzono przy 60 MHz, o ile nie podano inaczej, dla roztworów w deuterochloroformie /CDCI3/, deuterowanej wodzie /D2O/ lub deuterowanym dwumetylosulfotlenku /DSMO-de/ lub ich mieszaninach, pozycje sygnalów wyrazono w czesciach na milion /ppm/ w dól pola od czterometylosilanu. Stosowano nastepujace oznaczenia ksztaltów sygnalów: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki, c -kompleks. Skróty „ss" i „sss" oznaczaja, ze pojedynczy proton wystepuje odpowiednio w postaci dwóch lub trzech singletów, co wynika z obecnosci diastereoizomerów.Przyklad I. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-/l,l-diokso-3-tiolanylo/tio-2-penem^ karboksylan-3 sodu.Zawiesine 10% palladu na ziemi okrzemkowej /350mg/ w 75 ml tetrahydrofuranu i 75 ml wody destylowanej doprowadzono do pH 8,3 0,02 M wodnym roztworem wodoroweglanu sodu.Dodano roztwór 350 mg /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-/l,l-diokso-3-tiolanylo/tio-2-pe- nemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 50 ml tetrahydrofuranu i 50 ml wody i otrzymana miesza¬ nine uwodorniono pod cisnieniem wodoru 3,77 • 10 kPa w ciagu 75 minut. Nastepnie do miesza¬ niny reakcyjnej dodano jeszcze 350 mg 10% palladu na ziemi okrzemkowej i pH zawiesiny doprowadzono do 7,0 0,02 M wodnym roztworem wodoroweglanu sodu. Mieszanine uwodor¬ niono pod cisnieniem 3,77*102kPa w ciagu 75 minut, a nastepnie katalizator usunieto przez odsaczenie i przesacz zatezono pod próznia w celu usuniecia tetrahydrofuranu. Wartosc pH otrzymanego roztworu wodnego doprowadzono do 7 i roztwór ekstrahowano dwiemaporcjami po 100 ml octanu etylu. Roztwór wodny liofilizowano otrzymujac 224 mg tytulowego zwiazku w postaci amorficznego ciala stalego /82,5% wydajnosci/.Widmo w podczerwieni tytulowego zwiazku w pastylce z KBr wykazalo absorpcje przy 2,92, 5,65i6,3//m.Przyklad II. Zastosowano postepowanie z przykladu I stosujac odpowiedni zwiazek o wzorze 17 w celu otrzymania odpowiadajacych mu soli sodowych zwiazku o wzorze 2 dla wartosci R podanych w tabeli 2 wraz z widmem w podczerwieniproduktu wpostaci pastylki z KBr, o ile nie zaznaczono inaczej.8 150 254 Tabela 2 R 3-tiolanyl cis-1-okso-3-tiolanyl (z izomeru bardziej polarnego) trans-l-okso-3-tiolanyl (z izomeru mniej polarnego) 2-/metylosulfinylo/etyl 2-/metylosulfonylo/etyl metylosulfinylometyl metylosuflonylometyl l-okso-3-tianyl l,l-diokso-3-tianyl 3-tietanyl cis-l-okso-3-tianyl trans-l-okso-3- IR/jjm/ 2,94, 5,66 i 6,3 2,92,5,65i 6,27 2,92,5,65 i 6,26 2,94, 5,65 i 6,3 2,94,5,65 i 6,25 2,94,5,66i 6,26 2,94,5,62 i 6,28 2,93,5,65 i 6,26 2,94, 5,66 i 6,4 2,92,5,65 i 6,25 3,66 /Nujol/ 5,66 /Nujol/ Wydajnosc /%/ 82 78 51 67 59 78 68 74 67 87 98 92,8 Przykladni. /5R, 6-S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo/ -2-/cis-l-okso-4-tianylo/tio-3-karbo- ksylo-2-penem.Pallad na Celite /10% 3,00 g/ uwodorniono wstepnie pod cisnieniem 4.12-102kPawciagu 10 minut w roztworze tetrahydrofuranu (130 ml) i wody (120 ml). Wartosc pH doprowadzono do 7,5 IM roztworem kwasu solnego, a nastepnie dodano 6,20g (12,4mmola) /5R, 6S/-6-[/R/-l- hydroksyetylo]-2- cis-l-okso-4-tianylo/tio-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu i zawiesine uwodorniano przez 0,5 godziny. Po dodaniu drugiej porcji katalizatora (3,00 g) wartosc pH doprowadzono do 7,0 i mieszanine reakcyjna uwodorniano przez 0,75 godziny. Dodano ostatnia porcje katalizatora, pH doprowadzono do 7,3 i mieszanine reakcyjna uwodorniano przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna odsaczono przez wkladke z Celite i przemyto dodatkowo miesza¬ nina tetrahydrofuranu i wody (1:1). Tetrahydrofuran usunieto pod próznia. Czesci nierozpu¬ szczalne usunieto przez saczenie przez Celite i pH przesaczu doprowadzono do 7,0. Wodna czesc przesaczu przemyto dwukrotnie octanem etylu, zatezono w celu usuniecia pozostalosci octanu etylu, ochlodzono w lazni lodowej i pH doprowadzono do 2,3 6N roztworem kwasu solnego. Po 30 minutach odsaczono wytracone cialo stale. Osad suszono w prózni do stalej wagi i otrzymano 3,64 g (81 % wydajnosci) tytulowego zwiazku w postaci ciala stalego o barwie musztardowo-zóltej, temperatura topnienia 149-151°C, [a]D /DMSO/: +153°C.Widmo NMR /250 MHz/ tytulowego zwiazku w roztworze deuterowanego dwumetylosulfo- tlenku wykazalo sygnaly przy: 1,16 /d, J = 6,2 Hz, 3H/, 1,95-2,3 /m, 4H/, 2,7-3,0 /m, 4H/, 3,3-3,4 /m, IH/, 3,79 /dd, J = 6,1; 1,4 Hz, IH/, 3,98/m, IH/, 5,20/bs, IH/i 5,71 /d, J= 1, 4Hz, IH/ ppm. Widmo w podczerwieni tytulowego zwiazku w pastylce KBr wykazalo absorpcje przy: 2950 /b/,2923, 1782, 1678, 1508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 i 935 cm"1. Widmo w ultrafiolecie tytulowego zwiazku w roztworze w dwumetylosulfotlenku mialo nastepujace maksima absorpcji przy wspólczynniku ekstynkcji podanym w nawiasach: 267 /4840/ i 337 /6720/ nonametrów.P r z y k l a d IV. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-/cis-l-okso-4l tianylo/ tio-2-penemo- karboksylan-3 sodu.Tytulowy zwiazek z przykladu III /5,09g, 14,0mmola/ zawieszono w 75 ml wody i ochlo¬ dzono w lazni lodowej. Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 7,00 przez dodanie 1,00 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu /l 3,0 ml, 93% teoretycznie/. Jednorodny roztwór liofilizowano przez noc otrzymujac 5,00 g /93% wydajnosci/ tytulowego zwiazku jako bezowego ciala stalego [a]D /H20/: +111,4°C.Widmo NMR /250 MHz/ roztworu w D2O tytulowego zwiazku wykazalo sygnaly przy: 1,29 /d, J = 6,4 Hz, 3H/, 2,1-2,4 /m, 4H/, 2,8-3,0 /m, 2H/, 3,1-3,25 /m, 2H/, 3,42 /m, IH/, 3,91 /dd, J = 5,9; 1,0 Hz, IH/, 4,24 /gd, J = 6,4; 5,9 IH/, i 5,67 /d, J=1,0 Hz, IH/ ppm. Widmo w podczerwieni tytulowego zwiazku w pastylce KBr wykazalo 27 absorpcji przy: 3403, 2964, 2917, 1765, 1589, 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 i 936cm"1. Widmo w ultrafiolecie wodnego roztworu tytulowego zwiazku ma nastepujace maksima absorpcji przy wspólczynniku ekstynkcji podanym w nawiasach: 259 /5530/ i 322 /7260/ nonametrów.150 254 9 PrzykladV. /5R, 6S/-6~[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-/4-tianylo/tio-2-penemokarboksy- lan-3 wapnia.Podczas uwodorniania stosowano postepowanie jak w przykladzie I, uzywajac 5% pallad na weglanie wapnia jako katalizator w mieszaninie 1:1 tetrahydrofuranu z woda i /5R, 6S/-6- [hydroksyetylo]-2-/4-tianylo/tio-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu jako zwiazek wyjsciowy w celu otrzymania tytulowego produktu ze 100% wydajnoscia.WidmoNMR /250 MHz/ tytulowego zwiazku jako roztwór w deuterowanej wodzie wykazalo sygnaly przy: 1,29 /3H, d, J = 6,4 Hz/, 1,7-1,9 /2H, m/, 2,3-2,5 /2H, m/, 2,7-2,8 /4H, m/, 3,30 /1H, tt/, 3,90 /1H, dd, J = 6,0; 1,3 Hz/, 4,24 /1H, m/ i 5,65 /1H, d, J= 1,3 Hz/ppm.Widmo w podczerwieni tytulowego zwiazku w pastylce z KBr wykazalo absorpcje przy: 3409, 1770, 1583 i 1385 cm"1.Przyklad VI. Stosowano postepowanie z przykladu V, uzywajac jako zwiazek wyjsciowy /5R, 6S/-6-[/R/-1-hydroksyetylo]-2-/1,1-diokso-4-tianylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitroben¬ zylu w celu otrzymania /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-/l,l-diokso-4-tianylo/tio-2-penemo- karboksylan-3 wapnia z 93% wydajnoscia.Widmo NMR /250 MHz/ produktu jako roztworu w deuterowanej wodzie wykazalo sygnaly przy: 1,29 /3H, d/, 2,15-2,4 /2H, m/, 2,4-2,65 /2H, m/, 3,2-3,45 /4H, m/, 3,61 /1H, m/, 3,95 /1H, dd/, 4,26 /1H, m/ i 5,68 /1H, d/ ppm.Widmo w podczerwieni produktu w pastylce KBr wykazalo absorpcje przy 3421,1767,1588, 1382, 1286 i lll2cm"1.Podobnie, postepowanie z przykladu V zastosowano uzywajac jako zwiazek wyjsciowy /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-/trans-l-okso-4-tianylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzy¬ lu i otrzymano /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-/trans-okso-4-tianylo/tio-2-penemokarboksy- lan-3 wapnia z wydajnoscia 81%.Widmo w podczerwieni produktu w pastylce z KBr wykazalo absorpcje przy: 1769,1592,1511, 1383, 1294, 1131 i 1021 cm"1.Widmo NMR /250 MHz/ produktu jako roztworu w deuterowanej wodzie wykazalo sygnaly przy: 1,29 /3H, d, J = 6,3 Hz/, 1,85-2,1 /2H, m/, 2,45-2,65 /2H, m/, 2,85-3,0 /2H, m/, 3,15-3,4 /2H, m/, 3,63 /1H, m/, 3,93 /1H, dd, J = 6,1 Hz/, 4,26 /1H, gd, J = 6,3, 6Hz/ i 5,68 /1H, d, J = 1 Hz/ ppm.Przyklad VII. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-[/cis/-l-okso-3-tiolanylo]tio-2-pene- mokarboksylan-3 sodu.Do roztworu 6,0 g /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-[/cis/-l-okso-3-tiolanylo/tio-2-pene- mokarboksylan-3 p-nitrobenzylu w 100 ml tetrahydrofuranu i 25 ml wody dodano zawiesine 3,0 g 10% palladu na ziemi okrzemkowej w 100 ml wody, której pH nastawiono na 7,4, a nastepnie 25 ml tetrahydrofuranu. Otrzymana zawiesine uwodorniano pod cisnieniem wodoru 4,12 • 102 kPa przez 10 minut, po czym dodano do mieszaniny dalsze 3,0 g katalizatora i pH doprowadzono do 7,3 rozcienczonym, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu. Mieszanine uwodorniano pod cisnie¬ niem 4.12-10*kPa przez 25 minut, nastepnie dodano dalsze 4,0 g katalizatora i pH zawiesiny doprowadzono do 7,4 rozcienczonym, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu. Mieszanine uwodorniano pod cisnieniem 4, 12-102kPa przez 45 minut, a nastepnie pH doprowadzono do 6,9 wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i katalizator usunieto przez odsaczenie. Przesacz zate- zono pod próznia, w celu usuniecia tetrahydrofuranu i roztwór wodny przemyto 200 ml eteru etylowego, 200 ml octanu etylu i 200 ml eteru etylowego. Roztwór przesaczono i pH przesaczu doprowadzono do 7,2. Liofilizacja roztworu dala 4,3 g (93% wydajnosci) tytulowego produktu w postaci amorficznego ciala stalego.Widmo NMR /250 MHz/ roztworu tytulowego zwiazku w deuterowanej wodzie wykazalo sygnaly przy: 1,32 /d, 3H/, 2,53 /c, 1H/, 2,74-3,12 /c, 3H/, 3,26 /c, 1H/, 3,83-4,09 /c, 3H/, 4,27 /m, 1H/ i 5,74 /2H, 1H/ ppm.Widmo w podczerwieni pastylki KBr z tytulowym zwiazkiem wykazalo absorpcje przy: 2,93, 5,66 i 6,3//m.Przyklad VIII. /5R, 6S/-6-/R/-l-Hydroksyetylo]-2-[/trans/-l-okso-3-tiolanylo/tio-2-pe- nemokarboksylan-3 sodu.10 150 254 Stosowano postepowanie z przykladu VII, stosujac /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2- [/trans/-l-okso-3-tiolanylo]tio-2-penemokarboksylan-3p-nitrobenzylujako zwiazek wyjsciowy w celu otrzymania tytulowego zwiazku z wydajnoscia 80%.Widmo NMR /250 MHz/ roztworu tytulowego zwiazku w deuterowanej wodzie wykazalo sygnaly przy: 1,32 /d, 3H/, 2,27 /m, 1H/, 2,78-3,18 /c, 2H/, 3,47 /c, 2H/, 3,66 /m, 1H/, 3,97 /m, 1H/, 4,22-4,43 /c, 2H/ i 5,74 /d, 1H/ ppm.Widmo w podczerwieni pastylki KBr z tytulowym zwiazkiem wykazalo absorpcje przy: 2,92, 5,65 i 6,26//m.Przyklad IX. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-/2-okso-l,3-ditiolanylo-4-metylo/tio- 2-penemokarboksylan-3 sodu.Zawiesine 110 mg 10% palladu na ziemi okrzemkowej Celite w 10 ml wody doprowadzono do pH 7. Nastepnie dodano 107mg /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-/2-okso-l,3-ditiolanylo-4- metylo/tio-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 10 ml tetrahydrofuranu i otrzymana mie¬ szanine reakcyjna uwodorniano pod cisnieniem 3,43 • 102 kPa, w temperaturze pokojowej, przez 1 godzine. W odstepach 1 godziny dodano dwie dodatkowe porcje katalizatora. Katalizator odsa¬ czono i przesacz odparowano w celu usuniecia tetrahydrofuranu. Pozostaly roztwór wodny prze¬ myto octanem etylu i eterem etylowymi i przesaczono. Przesacz liofilizowano i otrzymano tytulowy zwiazek /60 mg/ w postaci blado-zóltego proszku. IR /KBr/: 1600,1640 i 1778 cm"1. NMR /D20; 250 MHz/: 1,29 /3H, d,J = 6Hz/, 3,25-3,63 /2H, m/, 3,72-4,12 /2H, m/, 4,24 /1H, m/ i 5,66 /1H, s/ ppm. /Niektóre sygnaly zaciemnione przez rozpuszczalnik/.Przyklad X. Wytwarzanie i rozdzielanie diastereoizomerów/5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksy- etylo]-2-/l,l-diokso-3-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylanu-3 sodu.Powtórzono postepowanie z przykladu XVII w celu otrzymania /5R, 6S/-6-[/R/-l-III- rzed.butylodwumetylosililoksyetylo]-2- /l, l-diokso-3-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylanu-3 p- nitrobenzylu z wydajnoscia 50,8%. Dwa diastereoizomery tego produktu rozdzielono przez chro¬ matografie kolumnowa na zelu krzemionkowym eluowanym mieszanina 1:1 octan etylu/heksan.Mniej polarny diastereoizomer otrzymano z wydajnoscia 46,5%, mial on temperature topnie¬ nia 160,5-162°C. Jego widmo w podczerwieni w pastylce z KBr wykazalo absorpcje przy: 5,62-5,97- 6,56 i 6,74/im. Widmo NMR /250 MHz/ w roztworze w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 0,03 /s, 3H/, 0,07 /s, 3H/, 0,81 /s, 9H/, 2,25/d, 3HA 2,28 /m, 1H/, 2,76 /m, 1H/, 3,12 /c, 2H/, 3,34 /m, 1H/, 3,58 /m, 1H/, 3,79 /m, 1H/, 3,98 /m, 1H/, 4,28 /m, 1H/, 5,32 /q,2H/,5,71 /d, 1H/, 7,6 /d, 2H/ i 8,21 /d, 2H/ ppm.Bardziej polarny izomer otrzymano w 40,3%, mial on temperature topnienia 181,5-182°C.Jego widmo w podczerwieni w pastylce KBr wykazalo absorpcje przy: 5,62, 5,9, 6,6 i 6,67//m.Widmo NMR /250 MHz/ w roztworze w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 0,02 /s, 3H/, 0,05 /s, 3H/, 0,82 /s, 9H/, 1,24 /d, 3H/, 2,24 /m, 1H/, 2,71 /m, 1H/, 3,14 /c, 2H/, 3,33 /m, lH/,3,71/m, 1H/, 3,78/m,lH/, 3,97/m,lH/, 4,28/m,lH/,5,32/q,2H/, 5,72/d,lH/, 7,61/d, 2H/i 8,21/d,2H/ppm. /5R,6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-/l,l-diokso-3-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylan-3p- nitroenzylu, diastereoizomer z mniej polarnego diastereoizomeru eteru sililowego.Mniej polarny eter sililowy poddano reakcji wedlug przykladu XII w celu otrzymania odpo¬ wiedniego zwiazku 1-hydroksyetylowego o temperaturze topnienia 172-173°C z wydajnoscia 80%.Widmo w podczerwieni w pastylce KBr produktu wykazalo absorpcje przy: 5,63, 5,94, 6,6 i 6,68/uim. Widmo NMR /250 MHz/ roztworu produktu w deuterochloroformie/deuterowanym dwumetylosulfotlenku wykazalo sygnaly przy: 1,32 /d, 3H/, 2,3 /m, 1H/, 2,76 /m, 1H/, 3,15 /c, 2H/, 3,34 /m, 1H/, 3,59 /m, 1H/, 3,78 /m, 1H/, 4,09 /c, 2H/, 5,1 /d, 1H/, 5,36 /q, 2H/, 5,77 /d, 1H/, 7,65 /d, 2H/, i 8,22 /d, 2H/ ppm. /5R,6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-/l,l-diokso-3-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylan-3p- nitrobenzylu, diastereoizomer z bardziej polarnego diastereoizomeru eteru sililowego.Bardziej polarny eter sililowy poddano reakcji wedlug przykladu XII w celu otrzymania odpowiedniego zwiazku 1-hydroksyetylowego o temperaturze topnienia 175-176°C z wydajnoscia 76%. Widmo w podczerwieni w pastylce KBr produktu wykazalo absorpcje przy: 2,86, 5,6, 5,93 6,59 i 6,68//m. Widmo NMR /250 MHz/ roztworu produktu w deuterochloroformie/deuterowa nym dwumetylosulfotlenku wykazalo sygnaly przy: 1,34 /d, 3H/, 2,25 /m, 1H/, 2,69 /m, 1H/, 3,1150 254 11 /c,2H/,3,35/m, lH/,3,71/m, lH/,3,78/m, lH/,4,03/m, lH/,4,16/m, 1H/,4,88/d, 1H/,5,35 /q, 2H/, 5,78 /d, 1H/, 7,64 /d, 2H/ i 8,23 /d, 2H/ ppm.Tytulowyzwiazek diasteieoizomeryczny pochodzacy z najmniej polarnego diastereoizomeru eteru sililowego. p-Nitrobenzylowy diastereoizomer 1-hydroksyetylu otrzymany z najmniej polarnego diaste¬ reoizomeru eteru sililowego poddano reakcji wedlug przykladu I w celu otrzymania diastereoizo¬ meru tytulowego zwiazku z wydajnoscia 96%. Widmo w podczerwieni w pastylce KBr produktu wykazalo absorpcje przy: 2,93, 5,65 i 6,29/jm. Widmo NMR /250 MHz/ roztworu produktu w deuterowanej wodzie wykazalo sygnaly przy: 1,39 /d, 3H/, 2,45 /m, 1H/, 2,86 /m, 1H/, 3,38 /c, 2H/, 3,56 /m, 1H/, 3,82 /m, 1H/, 4,06 /m, 1H/, 4,25 /m, 1H/, 4,36 /m, 1H/ i 5,82 /d, 1H/ ppm.Tytulowyzwiazek diastereoizomeryczny pochodzacy od bardziej polarnego diastereoizomeru eteru sililowego. p-Nitrobenzylowy diastereoizomer 1-hydroksyetylu otrzymany z bardziej polarnego diaste¬ reoizomeru eteru sililowego poddano reakcji wedlug przykladu I w celu otrzymania tytulowego zwiazku z wydajnoscia 95,5%. Widmo w podczerwieni produktu w pastylce KBr wykazalo absorp¬ cje przy: 2,94, 5,66 i 6,27//m. Widmo NMR /250 MHz/ roztworu w deuterowanej wodzie tytulo¬ wego zwiazku wykazalo sygnaly przy: 1,35/d, 3H/, 2,3/m, 1H/, 2,76/m, 1H/, 3,44/c,3H/, 3,88 /m, 1H/, 3,99 /m, 1H/, 4,19 /m, 1H/, 4,32 /m, 1H/ i 5,76 /d, 1H/ ppm.Przyklad XI. Wytwarzanie, rozdzielanie i przeksztalcanie diastereoizomerów/5R, 6S/-6- [/R/-l-III-rzed.butylodimetylosiloksyetylo] -2-[/cis/-3-hydroksy-4-tiolanylo]- tio-2-penemokar- boksylanu-3 p-nitrobenzylu.Do roztworu 0,272 g /0,002mola/ cis-4-hydroksytiolanylo-3-tiolu w 10 ml bezwodnego eta¬ nolu ochlodzonego do temperatury -30°C w atmosferze azotu dodano 2ml IM roztworu /0,002mola/ etanolanu sodu w etanolu. Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze -30°C roztwór ochlodzono do temperatury -60°C i dodano ochlodzony do temperatury -60°C roztwór 1,08 g /0,002 mola/ /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed.butylodimetylosiloksyetylo]-2-etylosulfinylo-2- penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 30 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutach w temperaturze -60°C dodano roztwór 0,5 ml kwasu octowego w 3 ml tetrahydrofuranu, roztwór pozostawiono do ogrzania sie do temperatury 25°C i zatezono w prózni. Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu /100 ml/ i otrzymany roztwór przemyto 20 ml wody, 20 ml nasyconego, wodnego roztworu wodo¬ roweglanu sodu, 20 ml wody, 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostalosc dwukrotnie chromatografo- wano na zelu krzemionkowym /250 g i 400 g/, eluujac mieszanina 60:40 heksanu z octanem etylu i otrzymano 0,4 g mniej polarnego diastereoizomeru /Diastereoizomer A/, 0,56 g bardziej polar¬ nego diastereoizomeru /Diastereoizomer B/ i 0,12 g mieszaniny diastereoizomerów /90,7% wydajnosci ogólnej/.Diastereoizomer A.IR/KBr pastylka/, 2,86, 5,64, 6,0, 6,55 i 6,75//m.NMR /CDC13,250 MHz/: 0,04 /s, 3H/, 0,07 /s, 3H/, 0,83 /s, 9H/, 1,25 /d, 3H/, 2,47 /d, 1H/, 3,0 /m, 2H/, 3,15 /m, 2H/, 3,68 /m, 1H/, 3,78 /dd, 1H/, 4,28 /m, 1H/, 4,65 /m, 1H/, 5,34 /q, 2H/, 5,67 /d, 1H/, 7,64 /d, 2H/ i 8,22 /d, 2H/ ppm.Diastereoizomer B.IR /KBr pastylka/, 2,86, 5,59, 5,94, 6,59 i 6,68/im.NMR /CDCI3,250 MHz/: 0,04 /s, 3H/, 0,07 /s, 3H/, 0,83 /s, 9H/, 1,25 /d, 3H/, 2,35 /d, 1H/, 3,02 /m, 2H/, 3,2 /m, 2H/, 3,67 /m, 1H/, 3,75 /dd, 1H/, 4,28 /m, 1H/, 4,59 /m, 1H/, 5,34 /q, 2H/, 5,67 /d, 1H/, 7,62 /d, 2H/ i 8,21 Al, 2H/ ppm. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-[/cis/ -3-hydroksy-4-tiolanylo]tio-2-penemokarboksy- lan-3 p-nitrobenzylu pochodzacy od diastereoizomeru A.Postepowanie z przykladu XII zastosowano usuwajac diastereoizomer A jako zwiazek wyjs¬ ciowy w celu otrzymania tytulowego zwiazku diolowego z wydajnoscia 63,4%, temperatura top¬ nienia 187-189°C (z rozkladem).IR (KBr pastylka): 2,83, 2,90, 5,61, 5,96, 6,58 i 6,71//m.NMR /DMSO-de, 250 MHz/; 1,28 /d, 3H/, 2,74 /dd, 1H/, 2,96 /dd, 1H/, 3,13 /m, 2H/, 3,63 /m, lH/,3,89/dd, lH/,4,02/m, lH/,4,54/m, lH/,5,24/d, lH/,5,36/q,2H/,5,74/d, 1H/,5,81 /d, 1H/, 7,69 /d, 2H/ i 8,24 /d, 2H/ ppm.12 150 254 /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-[/cis/-3-hydroksy-4-tiolanylo/tio-2-penemokarboksy- lan-3 p-nitrobenzylu pochodzacy od diastereoizomeru B.Postepowanie z przykladu XII zastosowano usuwajac diastereoizomer A jako zwiazek wyjs¬ ciowy w celu otrzymania odpowiedniego zwiazku diolowego z wydajnoscia 77,3%, temperatura topnienia 206-207°C (z rozkladem).IR /KBr pastylka/: 2,86, 2,91, 5,63, 5,98, 6,57 i 6,77/im.NMR /DMSO-de, 250 MHz/: 1,17 /d, 3H/, 2,73 /dd, 1H/, 2,93 /dd, 1H/, 3,1 /dd, 1H/, 3,29 /m, lH/,3,64/m, lH/,3,86/dd, lH/,4,02/m, lH/,4,5/m, lH/,5,24/d, 1H/, 5,37/q,2H/, 5,77 /d, 1H/, 5,79 /d, 1H/, 7,69 /d, 2H/ i 8,24 /d, 2H/ ppm. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-[/cis/-3-hydroksy-4-tiolanylo]tio-2-penemokarboksy- lan-3 sodu pochodzacy od diastereoizomeru A.Zastosowano postepowanie z przykladu I stosujacjako zwiazek wyjsciowy /5R, 6S/-6-[/R/-l- hydroksyetylo]-2-[/cis/-3-hydroksy-4-tiolanylo]tio-2-penemokarboksylan-3p-nitrobenzylu pocho¬ dzacy od diastereoizomeru A w celu otrzymania odpowiedniej soli sodowej zwiazku o wzorze 2 z wydajnoscia 90%.IR /KBr pastylka/: 2,93, 5,65 i 6,31/im.NMR /D20, 250 MHz/: 1,32 /d, 3H/, 2,92 /m, 2H/, 3,22 /m, 2H/, 3,78 /m, 1H/, 3,95 /dd, 1H/, 4,27 /m, 1H/, 4,7 /m, 1H/ i 5,7 /d, 1H/ ppm. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-[/cis/-3-hydroksy-4-tiolanylo]tio-2-penemokarboksy- lan-3 sodu pochodzacy od diastereoizomeru B.Zastosowano postepowanie z przykladu I stosujac jako zwiazek wyjsciowy /5R, 6S/-6-[/R/-l- hydroksyetylo]-2-[/cis/-3-hydroksy-4-tiolanylo]tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu pocho¬ dzacy od diastereoizomeru B w celu otrzymania odpowiedniej soli sodowej zwiazku o wzorze 2 z wydajnoscia 87%.IR /KBr/: 2,93, 5,65 i 6,29/ym.NMR /D20, 250 MHz/: 1,32 /d, 1H/, 2,94 /m, 2H/, 3,2 /dd, 1H/, 3,34 /dd, 1H/, 3,78 /m, 1H/, 3,94 /dd, 1H/, 4,27 /m, 1H/, 4,66 /m, 1H/ i 5,71 /d, 1H/ ppm.Wytwarzanie i rozdzielanie izomerów /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed. butylodimetylosililoksy- metylo] -2-/-l-okso-3-hydroksy-4-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Do roztworu 0,4 g /0,77 mola/ diastereoizomeru B w 40 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury -25°C w atmosferze azotu dodano kroplami, w ciagu 15 minut, roztwór 0,142g /0,77mmola/ kwasu m-chloronadbenzoesowego /85% aktywnosci/ w 20 ml chlorku metylenu.Roztwór mieszano w temperaturze -25°C przez 10 minut po zakonczeniu dodawania, nastepnie dodano 40 ml chlorku metylenu i 20 ml wody, ewentualny nadmiar nadkwasu rozlozono wodoro- siarczynem sodu i pH mieszaniny doprowadzono do 7,5 nasyconym, wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodu. Warstwe chlorku metylenu oddzielono i przemyto 30 ml wody i 30 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym /250g/, eluujac go mieszanina 92,5:7,5 octan etylu - metanol i otrzymano 0,136g /28,8% wydajnosci/ mniej polarnego sulfo- tlenku /izomer E/ i 0,210 g /44,5%/ bardziej polarnego sulfotlenku /izomer F/.Stosujac podobny sposób utleniania diastereoizomerA z kwasem m-chloronadbenzoesowym dal 0,112 g /38%/ mniej polarnego sulfotlenku /izomer C/ i 0,18 g /61,2%/ bardziej polarnego sulfotlenku /izomer D/.Widmo w podczerwieni izomerów C-F mierzono w pastylkach KBr, a widma NMR mierzono w postaci roztworu w deuterowanym dwumetylosulfotlenku przy 250 MHz. Wyniki podane sa w tabeli 3.Tabela 3 Izomer IR/jjm/ NMR /ppm/ 1 2 3 C 3,06, 5,56,5,85 i 6,61 0,01 /s, 3H/, 0,04 /s, 3H/, 0,78/s,9H/, 1,22/d, 3H/, 2,9/dd, 1H/, 3,15/m,2H/,150 254 13 3,59/dd,lH/, 4,05/m,lH/, 4,25 /m, 1H/, 4,34 /m, 1H/, 4,79/m, 1H/, 5,34/q,2H/, 5,75/d, lH/,6,03/d, 1H/, 7,7 /d, 2H/ i 8,23 /d, 2H/ D 3,0,5,59,5,96,6,57 0,01/s, 3H/, 0,04/s, 3H/, i 6,77 0,78/s, 9H/, 1,21/d,3H/, 2,88 /m,2H/, 3,27 /dd, 1H/, 3,77/m, lH/,4,03/c,2H/, 4,24/m, 1H/, 4,63/m, 1H/, 3,35/q,2H/, 5,73/d,lH/, 5,96/d, lH/,7,7/d,2H/, 8,23 /d, 2H/ E 2,98, 5,58, 5,92, 0,01 /s, 3H/, 0,04 /s, 3H/, 6,58 i 6,67 0,78 /s, 9H/, 1,2 /d, 3H/, 2,9 /dd,lH/, 3,08/dd,lH/, 3,35 /m, 1H/, 3,56 /dd, 1H/, 4,02 /m, 1H/, 4,27 /m,2H/, 4,75 /m, 1H/, 5,32/q,2H/, 5,78 /d, 1H/, 5,9/d,lH/, 7,68 /d, 2H/ i 8,22 /d, 2H/ F 2,96, 5,61, 5,98, 0,01 /s, 3H/, 0,04 /s, 3H/, 6,58 i 6,69 0,77 /s, 9H/, 1,2 /d, 3H/, 2,85 /m, 2H/, 3,29 /dd, 1H/, 3,77 /m, 1H/, 4,0/d,lH/, 4,13 /dd, 1H/, 4,23 /m, 1H/, 4,56 /m, H/, 5,34 /q, 2H/, 5,76 /m, 1H/, 5,98 /d, 1H/, 5,98 /d, lH/,7,69/d,2H/i8,22 /d,2H/ Wytwarzanie z izomerów C-F odpowiednich izomerów /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2- /1-okso-3-hydroksy-4-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Stosowano postepowanie z przykladu XII uzywajac jako zwiazków wyjsciowych izomerów C-F w celu otrzymania odpowiednich zwiazków o wzorze 17. Jak podano w tabeli 4 widma w podczerwieni oznaczano w pastylkach KBr, widma NMR w roztworach w deuterowanym dwume- tylosulfotlenku, a oznaczonym temperaturom topnienia zawsze towarzyszyl rozklad.Tabela 4 Temperatura Wyjsciowy IR///m/ NMR /ppm/ topnienia Wydajnosc izomer /°C/ /%/ C 2,92,3,12,5,60,5,91 i 6,59 1,2/d, 3H/, 2,9/dd, lH/,2,15/m,2H/ 203-205 69,9 3,58 /dd, 1H/, 3,94 /m, 1H/, 4,04 /m, 1H/, 4,34 /m, 1H/, 4,79 /m, 1H/, 5,24/d, 1H/, 5,38/q,2H/, 5,78/d, 1H/, 6,03 /d, 1H/, 7,7 /d, 2H/ i 8,25 /d, 2H/ D 2,95, 5,59, 5,93 i 6,59 1,18/d, 3H/,2,88 /m, 2H/, 3,27 /dd, 118-120 78,5 1H/, 3,78 /m, 1H/, 3,9 /dd, 1H/, 4,02 /c, 2H/, 4,63 /m, 1H/, 5,25 /d, 1H/, 5,38 /q, 2 H/, 5,75 /d, 1H/, 5,98 /d, 1H/, 7,71 /d, 2H/ i 8,24 /d, 2H/ E 2,90,3,11,5,63,5,93,6,58 1,17/d, 3H/, 2,9/dd, 1H/, 3,08/d, 216-219 42,9 i6,68 1H/, 3,35 /dd, 1H/, 3,56 /dd, 1H/, 3,88 /dd, 1H/, 4,02 /m, 1H/, 4,28 /m, 1H/, 4,74 /m, 1H/, 5,23 /d, 1H/, 5,37 /q, 2H/, 5,79 /d, 1H/, 5,98 /d, 1H/, 7,68 /d, 2H/ i 8,24 /d, 2H/ F 2,86, 3,12, 5,62, 5,95,6,58 1,18 /d, 3H/, 2,85 /m, 2H/, 3,28/dd, 128-130 69,2 i6,70 1H/, 3,76 /m, 1H/, 3,86 /dd, 1H/, 4,06 /c, 2H/, 4,55 /m, 1H/, 5,25 /d, 1H/, 5,38/q,2H/, 5,77/d, lH/,5,97/d, 1H/, 7,7 /d, 2H/ i 8,24 /d, 2H/14 150 254 Wytwarzanie izomerów /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-/l-okso-3-hydroksy-4-tiolany- lo/tio-2-penemokarboksylanu-3 sodu pochodzacych od izomerów C-F.Stosowano postepowanie z przykladu I, uzywajacjako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 17 otrzymane z odpowiednich izomerów C-F w celu otrzymania odpowiadajacych im soli sodowych zwiazków o wzorze 2. W tabeli 5 podano widma w podczerwieni w pastylkach KBr, a widma NMR przy 250 MHz mierzono w roztworach w deuterowanej wodzie dla wytworzonych zwiazków o wzorze 2 otrzymanych z izomerów C-F.Tabela 5 Wydajnosc Izomer IR///m/ NMR/ppm/ /%/ C 2,92,5,66 i 6,27 1,31 /d, 3H/, 3,11 /dd 1H/, 46,3 3,26/dd,lH/, 3,44/dd,lH/, 3,84/dd,lH/, 3,96/dd,lH/, 4,25 /m, 1H/, 4,4 /m, 1H/, 4,93/m, lH/i 5,71 /d, 1H/ D 2,96,5,67 i 6,28 1,3 /d, 3H/, 3,0 /dd, 1H/, 63,3 3,17 /dd, 1H/, 3,32 /dd, 1H/ 3,83 /m, 1H/, 3,94 /dd, 1H/, 4,24 /m, 2H/, 4,7 /m, lH/i 5,68/d, 1H/ E 2,93, 5,67 i 6,3 1,31/d, 3H/, 3,14/dd, 1H/, 60 3,28 /dd, 1H/, 3,55 /dd, 1H/, 3,8/dd, 1H/, 3,96/dd, 1H/, 4,26/m, lH/,4,38/m, 1H/, 4,92/m, lH/i5,74/d, 1H/ F 2,93,5,65 i 6,30 1,3 /d, 3H/, 3,03 /dd, 1H/, 47,1 3,16/dd, lH/,3,34/dd, 1H/, 3,83/m, lH/,3,93/dd, 1H/, 4,28/m, 2H/, 4,68/m, 1H/ i 5,71/d, 1H/ Wytwarzanie diastereoizomerów /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed.butylodimetylosililoksy]-2- /l,l-diokso-cis-3-hydroksy-4-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Do roztworu 0,12 g (0,195 mmola) izomeru F w 25 ml acetonu, 5 ml wody i 5 ml buforu o pH = 7 /K2HPO4/ NaOH /0,05M/ dodano kroplami, w ciagu 20 minut roztwór 15,4 mg /0,097 mmola/ nadmanganianu potasu w 30 ml wody. Analiza metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej wykazala obecnosc zwiazku wyjsciowego w mieszaninie reakcyjnej, wiec dodano dalsze 4 mg nadmanganianu potasu rozpuszczone w 1 ml wody, usunieto pod próznia aceton i warstwe wodna ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 50 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty w octanie etylu przemyto dwiema porcjami po 30 ml wody i 30 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni. Pozostalosc chromatogra- fowano na zelu krzemionkowym (50 g), eluujac mieszanina 70:30 octan etylu - heksan i otrzymano 0,1 g (81% wydajnosci) odpowiedniego sulfonu (diastereoizomer H) w postaci jasno-zóltej piany.W podobny sposób 95 mg izomeru D utleniono nadmanganianem potasu otrzymujac 76 mg (78%) odpowiedniego sulfonu (diastereoizomer G).Diastereoizomer G.IF /KBr pastylka/: 2,88, 5,59, 5,98, 6,57 i 6,75/im.NMR /CDCI3,250 MHz/: 0,04 /s, 3H/, 0,07 /s, 3H/, 0,83 /s, 9H/, 1,26 /d, 3H/, 3,22 /b, 1H/, 3,44/c,4H/, 3,84/dd, lH/,4,04/m, lH/,4,28/m, lH/,4,73/m, 1H/, 5,34/q,2H/, 5,68/d, 1H/, 7,63 /d, 2H/ i 8,23 /s, 2H/ ppm.Diastereoizomer H.IR /KBr pastylka/: 2,88, 5,58, 5,91 i 6,58/im.NMR /CDCI3,250 MHz/: 0,04 /s, 3H/, 0,07 /s, 3H/, 0,83 /s, 9H/, 1,26 /d, 3H/, 3,08 /b, 1H/, 3,46/c,4H/,3,79/dd, lH/,4,02/m, lH/,4,28/m, lH/,4,74/m, 1H/,5,33/q,2H/,5,75/d, 1H/, 7,62 /d, 2H/ i 8,22 /d, 2H/ ppm.150 254 15 Wytwarzanie diastereoizomerów /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo]-2-/l,l-diokso-3-hydro- ksy-4-tiolanylo/ tio-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu.Stosowano postepowanie z przykladu XII stosujac jako zwiazki wyjsciowe diastereoizomery G i H w celu otrzymania odpowiedniego zwiazku o wzorze 17 z wydajnoscia odpowiednio 64,2% i 59,7%.Zwiazek o wzorze 17 pochodzacy od diastereoizomeru G.NMR /DMSO-de, 250 MHz/: 1,18 /d, 3H/, 3,34 /m, 2H/, 3,52 /m, 2H/, 3,94 /dd, 1H/, 4,03 /m, 1H/, 4,15 /m, 1H/, 4,68 /m, 1H/, 5,25 /d, 1H/, 5,38 /q, 2H/, 5,78 /d, 1H/, 6,46 /d, 1H/, 7,7 /d, 2H/ i 8,25 /d, 2H/ ppm.Zwiazek o wzorze 17 pochodzacy od diastereoizomeru H.IR /KBr pastylka/: 2,89, 5,62, 6,00, 6,58 i 6,73/mi.NMR /DSMO-de, 250 MHz/: 1,18, /d, 3H/, 3,31 /m, 2H/, 3,52 /dd, 1H/, 3,74 /dd, 1H/, 3,9 /dd, lH/,4,03/m, lH/,4,14/m, lH/,4,66/m, lH/,5,24/d, 1H/,5,39/q,2H/,5,82/d, lH/,6,44 /d, 1H/, 7,72 /d, 2H/ i 8,25 /d, 2H/ ppm.Wytwarzanie diastereoizomerów/5R, 6S/-6-[/R/- l-hydroksyetylo]-2-/l, l-diokso-cis-3-hydro- ksy-4-tiolanylo/ tio-2-penemokarboksylanu sodu.Stosowano postepowanie z przykladu I stosujac zwiazki o wzorze 17 pochodzace od diaste¬ reoizomerów G i H w celu otrzymania odpowiednich soli sodowych zwiazków o wzorze 2 z wydajnoscia odpowiednio 45,6% i 69,6%.Zwiazek o wzorze 2 pochodzacy od diastereoizomeru G.IR /KBr/: 2,92, 5,64 i 6,29//m.NMR /D20,250 MHz/: 1,33 /d, 3H/, 3,5 /c, 3H/, 3,78 /dd, 1H/, 3,98 /dd, 1H/, 4,26 /c, 2H/, 4,62 /m, 1H/ i 5,73 /d, 1H/ ppm.Zwiazek o wzorze 2 pochodzacy od diastereoizomeru H.IR /KBr/: 2,94, 5,65 i 6,34/ym.NMR /D20, 250 MHz/: 1,32 /d, 3H/, 3,54 /c, 3H/, 3,88 /dd, 1H/, 3,97 /dd, 1H/, 4,27 /c, 2H/, 4,63 /m, 1H/ i 5,73 /d, 1H/ ppm.Przyklad XII. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2-/l,l-diokso-3-tiolanylo/tio-2-pene- mokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Do roztworu 185 mg (0,303 mola) /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed.butylodimetylosililoksyetylo] -2-/l,l-diokso-3-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 6ml tetrahydrofuranu dodano 0,175 ml (3,03mmola) kwasu octowego i 0,909 ml (0,909mmola) IM roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po mieszaniu przez 20 godzin w atmosferze azotu dodano 50 ml octanu etylu i otrzymany roztwór przemyto 25 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 25 ml wody i 25 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu. Roztwór w octanie etylu wysuszono nastepnie nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezono w prózni. Surowy produkt (138 mg) oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym (50 g), eluujac mieszanina 60:40 chloroform-octan etylu i otrzymano 72 mg (47,5% wydajnosci) tytulowego zwiazku w postaci amorficznego ciala stalego.Widmo NMR roztworu tytulowego zwiazku w deuterowanym chloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,35 /d, 3H/, 1,9-4,4 /c, 10H/, 5,3 /q, 2H/, 5,7 /d, 1H/, 7,5 /d, 2H/ i 8,18 /d, 2H/ ppm.Widmo w podczerwieni tytulowego zwiazku w dichlorometanie wykazalo absorpcje przy: 5,56, 5,92 i 6,57//m.Przyklad XIII. Postepowanie z przykladu XII zastosowano do przeksztalcenia odpowied¬ niego zwiazku o wzorze 16 w zwiazek o wzorze 17, w którym R ma znaczenie podane w tabeli 6. Dla produktu widma absorpcji IR mierzono w roztworze w dichlorometanie, o ile nie podano, ze inaczej, a sygnaly spektralne NMR mierzono dla roztworu w deuterochloroformie, o ile nie podano, ze inaczej.16 150 254 Tabela 6 IR ///m/ NMR /ppm/ Wydajnosc /%/ 3-tiolanyl cis-1-okso-3-tiolanyl /bardziej polarny izomer/ trans-1-okso-3-tiolanyl /mniej polarny izomer/ 2-/metylosulfmylo/etyl 2-/metylosulfonylo/etyl metylosulfinylometyl metylosulfonylometyl l-okso-3-tianyl 1,1-diokso-3-tianyl 3-tietanyl 4-tianyl 1,1-diokso-4-tianyl cis-1-okso-4-tianyl/tempe- ratura topnienia 206-208°C 5,56, 5,88 i 6,56 5,56, 5,86 i 6,56 5,56, 5,88 i 6,58 5.56, 5,9 i 6,55 5.57, 5,9 i 6,58 5,57, 5,92 i 6,6 5,6, 5,86 i 6,57 5,56, 5,94 i 6,58 5,56, 5,8 i 6,55 5,56, 5,88 i 6,56 3424, 1773 i 1688 cm"1 3530,1772,1681,1510, 1344,1290 i 1115 cm"1 /KBr pastylka/ 3435,2940,2919,2862, 1768,1686,1609,1504, 1378, 1343,1324, 1298, 1244,1204,1129,1043, 1016, 1005, 994 i 730cm"1/KBr/ 1,35 /d, 3H/, 1,8-4,4 /c,10H/, 51 5,3 /q, 2H/, 5,65 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/i 8,2/d, 2H/ 1,3 /d, 3H/, 1,9-4,38 /c,10H/, 51 5,3 /q, 2H/, 5,7 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 1,3 /d, 3H/, 1,86-4,56 /c,10H/, 51 5,3 /q, 2H/, 5,72 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 1,35 /d, 3H/, 2,65 /s, 3H/, 2,9-3,5 67 /c, 4H/, 3,75 /m, IH/, 4,2 /c, 2H/, 5.34 /q, 2H/, 5,7 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 1,23 /d, 3H/, 3,0 /s, 3H/, 3,4 /s, 4H/, 85 3,8 /m, IH/, 4,0-4,8 /c, 2H/, 5,36 /q, 2H/, 5,8 /d, IH/, 7,74 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 1.35 /d, 3H/, 2,68 /s, 3H/, 3,64-4,45 65 /c, 5H/, 5,3/q, 2H/, 5,7/d, IH/, 7,56 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 1.36 /d, 3H/, 3,08 /s, 3H/, 3,8-4,8 34 /c, 5H/, 5,42 /q, 2H/, 5,8 /d, IH/, 7,75 /d, 2H/, 8,24 /d, 2H/ 1,32 /d, 3H/, 1,5-4,38 /c, 12H/, 26 5,3 /q, 2H/, 5,7 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 1,3 /d, 3H/, 1,76-4,4 /c, 12H/,5,3 47 /q, 2H/, 5,68 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 1,3/d, 3H/, 3,38 /c, 4H/, 3,68 /m, IH/, 74 4,22 /m, IH/, 4,8 /m, IH/, 5,3 /q, 2H/, 5,6 /d, IH/, 7,55 /d, 2H/i 8,16/d, 2H/ 1,39 /3H, d/, 1,8-2,0 /3H, m/,2,3- 90 2.5 /2H, m/, 2,6-2,85 /4H, m/, 3,23 /IH, tt/, 3,77 /IH, dd/, 4,28 /IH, dd/, 4.28 /IH, m/, 5,23 /IH, d/, 5,49 /IH, d/, 5,68 /IH, d/ i 7,64/2H, d/ i 8,22 /2H,d//250MHz/ 1,15 /3H, d,J= 6,2 Hz/, 1,95-2,15 77 /2H, m/, 2,3-2,55 /2H, m/, 3,04-3,5 /4H, m/, 3,58 /IH, m/, 3,89 /IH, dd, J = 5,8; 1,4 Hz/, 4,0 /IH, m/, 5,23 /IH/OH/, d,J = 4,6 Hz/, 5,28 /IH, d/ Jgem = 14Hz/, 5,43 /IH, d, Jgem= 14Hz/, 5,77 /IH, d, J= 1,4 Hz/, 7,68 /2H, d, J = 8,6 Hz/ i 8,23 /2H, d, J= 8,6 Hz/, /DMSO-de, 250 MHz/ 1,17 /3H, d, J = 6,3 Hz/, 1,95-2,3 92 /4H, m/, 2,7-3,0 /4H, m/, 3,43 /IH, tt, J= 11,7 Hz/, 3,88 /IH, dd, J= 5,8, 1,3 Hz/, 4,01 /IH, gdd,J= 6,3;5,8;l 4.6 Hz/, 5,21 /IH, d, J =4,6 Hz/, 5.29 i 5,44 /2H, oba d, Jab = 14,0 Hz/, 5,77 /IH, d, J= 1,3 Hz/, 7,69 /2H, d, J = 8,6 Hz/ i 8,24 /2H, d, J = 8,6 Hz/ /DSMOde, 250 MHz/150254 17 i trans-1 -okso-4-tianyl cis- l-okso-3-/metylokarbo- nylotio/tian 5,57,5,9116,58 trans-l-okso-3-/metylokarbo- 5,57, 5,9 i 6,58 nylotio/tian 1,18 /3H, d,J = 6,2 Hz/, 1,8-1,95 92 /2H, m/, 2,45-2,6 /2H, m/, 2,79 /2H/, m/, 3,04 /2H, m/, 3,62 /1H, m/, 3,90 1H, dd,J = 5,7; 1,3 Hz/, 4,02 /1H, m/, 5,23 /1H, szeroki d, J= 14,0 Hz/, 5,29 i 5,45 /2H, oba d, JAB= 14,0 Hz/, 5,78 /1H, d, J= 1,3 Hz/ i 8,25 /2H, d, J = 8,7 Hz/ /DMSO-de, 250 MHz/ 1,4-3,96 /c, UH/, 4,18 /m, 1H/, 5,31 /q, 2H/, 5,69 /d, 1H/, 7,58 /d, 2H/ i 8,22 /d, 2H/ 1,34 /d, 3H/, 1,4-4,43 /c, 1H/, 5,3 58,5 /q, 2H/, 5,7 /d, 1H/, 7,55 /d, 2H/, i8,14/d,2H/ Przyklad XIV. /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzcd.Butylodimetylosililoksymetylo]-2-metylosulfi- nylometylotio -2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzenu.Metanolan sodu (27 mg, 0,5 mmola) dodano do roztworu 76 mg (0,5mmola) tiooctanu metylosulfinylometylu w 5 ml bezwodnego etanolu ochlodzonego do temperatury -40°C w atmo¬ sferze azotu. Po 90 minutach w temperaturze -40°C dodano roztwór 300 mg (0,5 mmola) /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzcd.butylodimetylosililoksy]etylo-2-etylosulfinylo-tio-2-penemokarboksylanu- 3 p-nitrobenzylu w 5 ml tetrahydrófuranu ochlodzonego do temperatury -50°C. Otrzymany roz¬ twór mieszano w temperaturze -40°C przez 65 minut, a nastepnie dodano 0,029 ml (0,5 mmola) kwasu octowego i roztwór zatezono w prózni. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i otrzymany roztwór przemyto kolejno 25 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 25 ml wody i 25 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu. Warstweoctanu etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni. Chromatografia produktu tytulowego (290 ml) na zelu krzemionkowym (85 g) eluowanym mieszanina 80:20 chloroform- octan etylu dala 120 mg (42% wydajnosci) produktu w postaci gestej zywicy.Widmo w podczerwieni roztworu tytulowego zwiazku w dichlorometanie wykazalo absorpcje przy: 5,58, 5,9 i 6,6/im. Widmo NMR roztworu w deuterochloroformie tytulowego zwiazku wykazalo sygnaly przy: 0,03 /s, 3H/, 0,05 /s, 3H/, 0,83 /s, 9H/, 1,24 /d, 3H/, 2,7 /s, 3H/, 3,7-4,22 /c, 4H/, 5,28 /q, 2H/, 5,68 /d, 1H/, 7,56 /d, 2H/ i 8,18 /d, 2H/ ppm.Przyklad XV. Powtarzano postepowanie z przykladu XIV w celu otrzymania zwiazków o wzorze 16 z odpowiednich tiooctanów, w których R ma znaczenie podane w tabeli 7. Widma w podczerwieni produktów o wzorze 16 mierzono w roztworach w dichlorometanie, a widma NMR mierzono w deuterochloroformie, o ile nie podano, ze inaczej.Tabela 7 IR /f/m/ NMR /ppm/ Wydajnosc /%/ metylosulfonylometyl 5,56, 5,88 i 6,54 2-metylosulfinyloAetyl 5,56, 5,92 i 6,56 2-metylosulfonylo/-etyl 5,56, 5,9 i 6,58 0,1 /s, 6H/, 0,9 /s, 9H/, 1,22 /d, 3H/, 27 2,9 /s, 3H/, 3,64 /m, 1H/, 4,16 /c, 3H/, 5,2 /q, 2H/, 5,57 /d, 1H/, 7,42 /d, 2H/ i 8,06 /d, 2H/ 0,06 /s, 3H/, 0,1 /s, 3H/, 0,85 A,9H/, 26 1,26 /d, 3H/, 2,66 /3H/, 2,86-3,54 /c, 4H/, 3,74 /m, 1H/, 4,2 /m, 1H/, 5,3 /q, 2H/, 5,7 /d, 1H/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 0,03 /s, 3H/, 0,06 /s, 3H/, 0,8 /s, 9H/, 34 1,23 /d, 3H/, 2,98 /s, 3H/, 3,36 /s, 4H/, 3,64/m, lH/,4,2/m, lH/,5,28/q,2H/, 5,68/d,lH/, 7,57/d,2H/i8,18/d,2H/150 254 1 2 3-tiolanyl 5,56, 5,92 i 6,56 j-okso-3-tianyl 5,57, 5,95 i 6,58 l-diokso-3-tianyl 5,56, 5,88 i 6,54 3-tietanyl 5,56, 5,88 i 6,56 4-tianyl l,l-diokso-4-tianyl cis-l-okso-4-tianyl 2924, 2489, 1782, 1682, 1606,1511,1487,1328, 1196,1110,1055,997 i 830cm-1 KBr pastylka/ trans-l-okso-4-tianyl cis-l-okso-3-tianyl 5,58, 5,9 i 6,58 trans-l-okso-3-tianyl 5,58, 5,92 i 6,58 3 4 0,02 A, 3H/, 0,06 A, 3H/,0,82 41 A, 9H/, 1,25 /d, 3H/, 1,8-4,4 /c, 9H/, 5,3 /q, 2H/, 5,66 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ 0,06 A, 3H/, 0,08 A, 3H/, 0,88A, 22 9H/, 1,26/d, 3H/, 1,5-4,4/c, 11H/, 5.3 /q, 2H/, 5,7 /d, IH/, 7,6 /d, 2H/ i8,2/d,2H/ 0,03 A, 3H/, 0,06 A, 3H/,0,82 42 A, 9H/, 1,24 /d, 3H/, 1,8-4,42 /c, 1 IH/, 5,3 /q, 2H/, 5,7 /d, IH/, 7,6/d,2H/i8,2/d,2H/ 0,03 A, 3H/, 0,06 A, 3H/,0,82 28 A, 9H/, 1,24 /d, 3H/, 3,4 /c, 4H/, 3,7 /m, IH/, 4,23 /m, IH/, 4,85 /m, IH/, 5,3 /q, 2H/, 5,63 /d, IH/, 7,6/d,2H/i8,2/d,2H/ 0,13 /6H, s/, 0,92 /9H, s/,1,40 37 3H, d, J = 7 Hz/, 1,8-2,9 /8H, m/, 3,27 /IH, m/, 3,75 /IH, dd,J = 4; 1,5 Hz/, 4,3 /IH, m/, 5,18 /IH, d, Jab = 13 Hz/, 5,48 /IH, d, Jab= 13 Hz/, 5,67 /IH, d, J= 1,5 Hz/, 7,60 /2H, d, J = 8 Hz/i 8,18/2H, d,J = 8Hz/ 0,13/3H,s/, 0,17/3H,s/,0,93 60 /9H, s/, 1,33 /3H, d,J= 6Hz/, 2,4- 3.4 /8H, m/, 3,6 /IH, m/, 3,80 /IH, dd/, 4,3 /IH, m/, 5,17 /IH, d, J= 13 Hz/, 5,47 /IH, d, J= 13 Hz/, 5,69 /lH,d,J=lHz/,7,57/2H,d,J = 8Hz/ i8,15/2H,d,J = 8Hz/ 0,04 /3H, s/, 0,07 /3H, s/0,83 68 /9H, s/, 1,25 /3H, d, J = 6,3 Hz/, 2,1-2,3 /2H, m/, 2,45-2,7 /4H, m/, 3,05-3,2 /2H, m/, 3,27 /IH, m/, 3,73 /IH, dd, J = 4,2; 1,4 Hz/, 4,27/lH,gd,J= 6,3;4,2Hz/, 5,21 i 5,42 /2H, oba d, Jab= 13,7 Hz/, 5,66 /IH, d, J= 1,4 Hz/, 7,62 /2H, d, J= 8,7 Hz/ i 8,21 /2H, d,J = 8,7 Hz/ /250 MHz/ 0,10 /6H, s/, 0,87 /9H, s/, 1,28 /3H, d, J = 6 Hz/, 1,7-2,3 /2H, m/, 2,5-3,1 /6H, m/, 3,6 /IH, m/, 3,74 /IH, dd,J= 4; 1,5 Hz/, 4,2 /IH, m/ 5,13 /IH, d, Jab= 13 Hz/, 5,45 /IH, d, Jab= 13 Hz/, 5,67 /IH, d, J= 1,5 Hz/, 7,57 /2H, d, J= 8 Hz/ i 8,15 /2H, d, J = 8Hz/ 0,04 A, 3H/, 0,06 A, 3H/, 0,82 45,5 A, 9H/, 1,24 /d, 3H/, 1,3-3,98 /c, 10H/, 4,23 /m, IH/, 5,24 /q, 2H/, 5,64 /d, IH/, 7,5 /d, 2H/ i 8,15 /d, 2H/ 0,03 A, 3H/, 0,07 A, 3H/,0,83 41,3 A, 9H/, 1,22 /d, 3H/, 1,4-3,56 /c, 8H/, 3,7 /m, IH/, 3,78-4,46 /c, 2H/, 5,26 /q, 2H/, 5,63 /d, IH/, 7,52/d,2H/, 8,12/d,2H/150 254 19 Przyklad XVI. /5R, 6S/-6-[/RAl-III-rzed.Butylodimetylosililoksyetylo]-2-/l-okso-3-tio- lanylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Metanolan sodu (30 mg, 0,552 mmola) dodano do roztworu 100 mg (0,552 mmola) l-okso-3- /metylokarbonylotioAtiolanu w 5 ml bezwodnego etanolu ochlodzonego do temperatury -30°C w atmosferze azotu. Po 75 minutach w temperaturze -30°C dodano roztwór 330mg (0,552mmola) /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed. butylodimetylosililoksyetylo] -2-etylosulfinylo-2-penemokarboksy- lanu-3 p-nitrobenzylu w 5 ml tetrahydrofuranu ochlodzonego do temperatury -50°C. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze od -30°C do -35°C przez 60 minut, nastepnie dodano 0,032 ml (0,552 mmola) kwasu octowego i roztwór zatezono w prózni. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml etylu i roztwór przemyto kolejno 25 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 25 ml wody i 25 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu. Warstwe octanu etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni. Chromatografia surowego produktu (315 mg) na zelu krzemionkowym (100 g) eluowanym mieszanina 92,5:7,5 octan etylu - metanol dala 53 mg (16%) mniej polarnego izomeru tytulowego produktu i 65 mg (20%) bardziej polarnego izomeru tytulowego sulfotlenku.Bardziej polarny izomer tytulowego zwiazku mial widmo w podczerwieni, dla roztworu w dichlorometanie, z absorpcjami przy: 5,56, 5,92 i 6,58/im, a widmo NMR, dla roztworu w deuterochloroformie, wykazywalo przy: 0,03 /3H/, 0,08 /3H/, 0,82 /s, 9H/, 1,24 /d, 3H/, 1,9-4,4 /c, 9H/, 5,28 /q, 2H/, 5,68 /d, 1H/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ ppm.Dla mniej polarnego izomeru tytulowego zwiazku widmo w podczerwieni, dla roztworu w dichlorometanie, mialo absorpcje przy: 5,57, 5,92 i 6,57/im, a widmo NMR, dla roztworu w deuterochloroformie, wykazywalo sygnaly przy: 0,04 /s, 3H/, 0,08 /s, 3H/, 0,8 /s, 9H/, 1,23 /d, 3H/, 1,8-4,56 /c, 9H/, 5,26 /q, 2H/, 5,66 /d, 1H/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ ppm.Przyklad XVII. /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed.Butylodimetylosililoksyetylo] -2-/l,l-diokso- 3-tiolanylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Do roztworu 3-sulfolanotiolu /merkaptan l,l-diokso-3-tiolanylu/ (76mg, 0,5 mmola) w 5 ml etanolu ochlodzonego do temperatury -35°C w atmosferze azotu dodano 27 mg (0,5 mmola) metanolanu sodu. Po 45 minutach w temperaturze -35°C dodano roztwór 300 mg (0,5 mmola) /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed. butylodimetylosililoksyetylo]-2-etylosulfinylo-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochlodzonego do temperatury -50°C. Otrzy¬ many roztwór mieszano przez 60 minut w temperaturze -35°C, nastepnie dodano 0,029 ml (0,5 mmola) kwasu octowego. Roztwór zatezono w prózni, a pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto kolejno 25 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 25 ml wody i 25 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i zatezono w prózni. Surowy produkt (285 mg) oczyszczono metoda chromatografii na zelu krzemionkowym (100 g) eluowanym miesza¬ nina 95:5 chloroform - octan etylu, otrzymujac 185 mg (60% wydajnosci) tytulowego zwiazku w postaci zywicy..Roztwór w dichlorometanie tytulowego zwiazku mial widmo w podczerwieni z absorpcjami przy: 5,57, 5,88 i 6,58/im. Widmo NMR dla roztworu tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazywalo sygnaly przy: 0,06 /s, 3H/, 0,1 /s, 3H/, 0,85 /s, 9H/, 1,26 /d, 3H/, 2,0-4,4 /c, 9H/, 5,32 /q, 2H/, 5,72 /d, 1H/, 7,6 /d, 2H/ i 8,2 /d, 2H/ ppm.Przyklad XVIII. /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed.Butylodimetylosililoksyetylo] -2-etylosulfi- nylo-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Roztwór 970 mg (4,78 mmola, 85% czystosci) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 25 ml chlorku metylenu dodano do roztworu 2,5 g (4,78 mmola) /5R, 6S/-6-[/R/-l-IH-rzed. butylodi¬ metylosililoksyetylo] -2-etylotio-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 125 ml chlorku mety¬ lenu ochlodzonego do temperatury -20°C w atmosferze azotu. Calosc mieszano w temperaturze -20°C przez 3 godziny, nastepnie przemyto kolejno dwiema porcjami po 70 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 70 ml wody i 70 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu. Roztwór w chlorku metylenu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zate¬ zono w prózni, otrzymujac zólta piane tytulowego zwiazku (2,2 g, 86% wydajnosci).Widmo w podczerwieni tytulowego zwiazku w roztworze w dichlorometanie wykazalo absorpcje przy: 5,54,5,86 i 6,53/im. Widmo NMR tytulowego zwiazku w roztworze w deuterochlo-20 150 254 roformie wykazalo sygnaly przy: 0,06,0,08,0,1 i 0,12 /4s, calkowity 6H/, 0,8 /s, 9H/, 1,12-1,58 /m, 6H/, 3,1 /m, 2H/, 3,86 /m, 1H/, 4,3 /m, 1H/, 5,3 /m, 2H/, 5,67 i 5,78 /2d, calkowity 1H/, 7,54 /d, 2H/i8,18/d, 2H/ppm.Przyklad XIX. /5R, 6SA6-[/R/-l-III-rzed.Butylodimetylosililoksyetylo] -2-etylotio-2-pe- nemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Chlorek p-nitrobenzylooksalilu /5,85 g, 0,024 mola/ dodano do mieszaniny 7,3 g /0,02 mola/ 3-[/R/-l-III-rzed. butylodirnetylosililoksyetylo] -4-etylotio/tiokarbonylo/tio-2-okso-azetydyny i 4,8 g /0,048 mola/ weglanu wapnia w 70 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 10°C w atmosferze azotu. Kroplami dodano roztwór 4,17 ml /0,024mola/ diizopropyloetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu z taka szybkoscia, zeby utrzymac temperature ponizej 12°C. Calosc mieszano przez 60 minut w temperaturze 10°C, nastepnie przemyto dwiema porcjami po 50 ml lodowato zimnej wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni do lepkiego oleju. Otrzymany surowy /3-a-III-rzed. butylodimetylosililoksyetylo-2-okso-azetydy- nylo/ketooctan rozpuszczono w 300 ml chloroformu wolnego od etanolu i otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu i dodano kroplami, w ciagu 2 godzin roztwór 6,85 ml (0,04 mola) trietylofosfiny w 50 ml chloroformu wolnego od etanolu.Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 16 godzin, a nastepnie zatezono w prózni. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym (800 g) eluowanym miesza¬ nina 95:5 toluen - octan etylu i otrzymano 5,5 g (53% wydajnosci) tytulowego zwiazku w postaci zóltej piany.Widmo w podczerwieni tytulowego zwiazku w roztworze w dichlorometanie wykazywalo absorpcje przy: 5,56,5,98 i 6,54 fjm. Widmo NMR tytulowego zwiazku w roztworze w deuterofor- mie wykazywalo sygnaly przy: 0,07 /s, 3H/, 0,1 /s, 3H/, 0,85 /s, 9H/, 1,12-1,53 /m, 6H/, 2,97 /q, 2H/, 3,7 /m, 1H, 4,25 /m, 1H/, 5,3 /q, 2H/, 5,63 /d, 1H/, 7,38 /d, 2H/ i 8,18 /d, 2H/ ppm.Widmo NMR przejsciowego 4-etylotio/tiokarbonylo/tio-azetydyny w roztworze w deutero- chloroformie wykazywalo sygnaly przy: 0,06 /s, 6H/, 0,8 /s, 9H/, 1,14-1,62 /m, 6H/, 3,14-3,63 /m, 3H/, 4,33 /m, 1H/, 5,16 /s, 2H/, 6,7 /d, 1H/, 7,5 /d, 2H/ i 81,17 /d, 2H/ ppm.Przyklad XX. 3-[/R/-l-III-rzed.butylodirnetylosililoksyetylo]-4-etylotio/tiokarbonylo/- tio-2-okso-azetydyna.Etanotiol (8,5 ml, 0,115 mola) dodano do roztworu 4,18 g (0,104 mola) wodorotlenku sodu w 250 ml wody ochlodzonej do temperatury 0-5°C w atmosferze azotu. Po 15 minutach dodano 7,73 ml (0,12 mola) dwusiarczku wegla i calosc mieszano w temperaturze 0-5°C przez 35 minut.Dodano roztwór 15,0g (0,0522 mola) 4-acetoksy-3-[/R/-l-III-rzed. butylodirnetylosililoksyetylo] -2-azetydynonu w 500 ml chlorku metylenu i calosc mieszano energicznie w temperaturze pokojo¬ wej przez 24 godziny. Oddzielono faze wodna i ekstrahowano ja dwiema porcjami po 150 ml chlorku metylenu. Polaczone frakcje chlorku metylenu przemyto dwiema porcjami po 200 ml wody i 200 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni. Surowy produkt tytulowy (18 g) chromatografowano na zelu krzemion¬ kowym (500 g), eluowano mieszanina 99:1 chloroform - octan etylu i otrzymano 9,1 g (48% wydajnosci) tytulowego tritioweglanu w postaci zóltej piany.Widmo w podczerwieni tytulowego zwiazku w roztworze w dichlorometanie wykazalo absorpcje przy: 5,62 i 9,2//m. Widmo NMR roztworu w deuterochloroformie tytulowego zwiazku wykazalo sygnaly przy: 0,08 /s, 6H/, 0,8 /s, 9H/, 1,02-1,5 /m, 6H/, 3,0-3,48 /m, 3H/, 4,12 /m, 1H/, 5,54 /d, 1H/ i 6,57 /b, 1H/ ppm.Przyklad XXI. 3-Metylokarbonylotio-tiolan.Chlorek metanosulfonylu (0,8 ml, 0,01 mola) dodano w atmosferze azotu do roztworu 1,04 g (0,01 mola) tetrahydrotiofenolu-3 i 2,44 g (0,02 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 40 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 0°C. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej roztwór przemyto 30 ml IN wodnego roztworu kwasu solnego, 30 ml wody i 30 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni do postaci oleju (1,6 g, 88% wydajnosci), który byl 3-metylosulfonyloksytiolanem.Mieszanine 1,6 g (8,8mmola) surowego 3-metylosulfonyloksy-tiolanu i 1,5 g (8,8mmola) tiooctanu potasu w 40 ml acetonu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze150 254 21 azotu przez 20 godzin. Mieszanine zatezono nastepnie w prózni, a pozostalosc podzielono miedzy 40 ml octanu etylu i 40 ml wody. Warstwe octanu etylu oddzielono i przemyto 30 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni.Surowy produkt chromatografowano na zelu krzemionkowym, eluowanym chlorkiem metylenu, otrzymujac 740 mg (52%) tytulowego zwiazku.Widmo NMR tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,35 /s, 3H/, 1,6-3,4 /c, 6H/ i 4,1 /m, 1H/ ppm.Przyklad XXII. Stosowano taki sam sposób postepowania jak w przykladzie XXI, podda¬ jac reakcji 3-metylosulfonyloksytiolan z tiooctanem potasu, przy uzyciu 3-chlorotianu i chlorku 2-/metylotio/etylu i tiooctanu potasu, w celu otrzymania odpowiednich pochodnych metylokar- bonylotio z wydajnoscia odpowiednio 33% i 100%.Widmo NMR 3-metylokarbonylotio-tianu w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,36 /s, 3H/ i 1,4-3,68 /c, 9H/ ppm.Przyklad XXIII. /Metylokarbonylotio//metylosulfonylo/metan.Kwas m-chloronadbenzoesowy (3,0 g, 14,7mmola, 85% czystosci) dodano do roztworu 1,0 g (7,34 mmola) /metylokarbonylotio//metylotio/metanu w 50 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 0°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin roztwór przemyto dwiema porcjami po 30 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu i 30 ml nasyco¬ nego, wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono (bezwodny siarczan sodu) i zatezono w prózni.Surowy produkt oczyszczono przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym, eluowa¬ nym octanem etylu i otrzymano 740 mg (60% wydajnosci) tytulowego zwiazku w postaci gestej zywicy.Widmo NMR roztworu tytulowego zwiazku w roztworze w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,5 /s, 3H/, 2,94 /s, 3H/ i 4,4 /s, 2H/ ppm.Przyklad XXIV. Postepowanie z przykladu XXIII zastosowano w celu otrzymania 3- metylokarbonylotio-l,l-diokso-tianu z wydajnoscia 32% i 2-/metylokarbonylotio/-l-/metylo- sulfonylo/etanu z wydajnoscia 55%.Widmo NMR produktu 1,1-diokso-tianowego w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,36 /s, 3H/ i 1,7-3,37 /c, 9H/ ppm.Przyklad XXV. 2-/Metylokarbonylotio/-l-/metylosulfinylo/etan.Kwas m-chloronadbenzoesowy (2,03 g, 0,1 mola, 85% czystosci) dodano do roztworu 1,5 g (0,01 mola) 2-/metylokarbonylotio/-l-/metylotio/etanu w 40 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury -10°C. Po mieszaniu w temperaturze -10°C przez 2 godziny roztwór przemyto dwiema porcjami po 30 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 30 ml wody i 30 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografie kolumnowa na zelu krze¬ mionkowym, eluowanym mieszanina 10:1 octan etylu - metanol i otrzymano 680 mg (38% wydaj¬ nosci) tytulowego zwiazku w postaci amorficznego ciala stalego.WidmoNMR tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,4 /s, 3H/, 2,68 /s, 3H/ i 2,76-3,46 /c, 4H/ ppm.Przyklad XXVI. Postepowanie z przykladu XXV zastosowano w celu otrzymania 3- metylokarbonylotio-1-okso-tiolanu z wydajnoscia 42%, 3-metylokarbonylotio-l-okso-tianu z wydajnoscia 91% i /metylokarbonylotioA/metylosulfinylo/metanu z wydajnoscia 32%.Widmo NMR produktu 1-okso-tiolanowego w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,36 /s, 3H/ i 1,77-4,76 /c, 7H/ ppm.Widmo NMR /metylokarbonylotio//metylosulfinylo/metanu w deuterochloroformie wyka¬ zalo sygnaly przy: 2,5 /s, 3H/, 2,94 /s, 3H/ i 4,4 /s, 2H/ ppm.Postepowanie z przykladu XXV zastosowano w celu otrzymania l,l-diokso-4-metylo- karbonylotiotianu z wydajnoscia 43% z 4-metylokarbonylotiotianu i 2 równowazników kwasu m-chloronadbenzoesowego. Oczyszczanie prowadzono chromatografia kolumnowa na zelu krze¬ mionkowym, eluowanym mieszanina 1:1 octan etylu - heksan.Analiza dla C7H12O3S: Obliczono: C 40,37 H 5,81 Znaleziono: C 40,62 H 5,5822 150 254 Widmo NMR roztworu produktu w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,15-2,5 /4H, m/, 2,36 /3H, s/, 3,02-3,2 /4H, m/ i 3,74 /1H, tt, J = 8; 4Hz/ ppm.Widmo w podczerwieni w pastylce KBr produktu wykazalo absorpcje przy: 1687, 1291 i lllócm"1.Stosowano równiez postepowanie z przykladu XXV w celu otrzymania l-okso-4-p-metylo- fenylosulfonyloksytianu z 4-p-metylofenylosulfonyloksytianu. Otrzymane izomery cis i trans roz¬ dzielono przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym, eluowanym 3% metanolem -octanem etylu. Izomer cis-2-okso-4-p-metylosulfonyloksytianu byl bardziej polarny.WidmoNMR (250 MHz) roztworu izomeru cis w deuterochloroformiewykazalo sygnaly przy: 2,0 /2H, m/, 2,48 /2H, m/, 2,50 /3H, m/, 2,75 /2H, dddd/, 3,07 /2H, ddd/, 4,67 /1H, 22, J = 8,3; 3,4 Hz/, 7,41 /2H, d, J = 8 Hz/ i 7,85 /2H, d, J = 8 Hz/ ppm.Przyklad XXVII. 3-Chlorotian.Chlorek p-toluenosulfonylu (837 mg, 4,5 mmola) dodano w atmosferze azotu do roztworu 530 mg (4,5 mmola) tetrahydrotiopiranolu-3 i 1,1 g 4-dimetyloaminopirydyny w 30 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 0°C. Calosc mieszano 20 godzin porcjami po 30 ml IN wodnego roztworu kwasu solnego, 30 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wysu¬ szono bezwodnym siarczanem sodu i zatezono w prózni otrzymujac 400 mg, 33% wydajnosci, surowego produktu tytulowego.Przyklad XXVIII. /5R, 6S/-6-[/R/-l-hydroksyetylo ] -2-/2-okso-l,3-ditiolanylo-4- metylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Roztwór 410 mg /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed. butylodimetylosililoksyetylo] -2-/2-okso-l,3- ditiolanylo-4-metylo/tio-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 20 ml tetrahydrofuranu zadano 0,383 ml lodowatego kwasu octowego i 2,0 ml IM roztworu fluorku tetrabutyloamonio- wego. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej 24 godziny.Rozpuszczalnik usunieto nastepnie w prózni, a pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto rozcienczonym, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, woda i solanka, a nastepnie wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, odsaczono i odparowano. Produkt oczyszczono dalej przez chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 1:1 heksan - octan etylu i czysty octan etylujako eluenty.NMR /CDC13, DMSO-de/: 1,23 /3H, d, J = 6Hz/, 2,92-3,25 /2H, m/, 3,42-3,67 /4H, m/, 5,2 /2H, s/, 5,30 /1H, d, J = 2Hz/ i 7,83 /4H, d z d/ppm.IR/CH2CI2/: 1792 cm"1.Przyklad XXIX. /5R, 6S/-6-[/R/-l-HI-rzed. Butylodimetylosililoksyetylo] -2-/2-okso- l,3ditiolanylo-4-metylo/tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Roztwór 0,500 g 4-merkaptometylo-l,3-ditiolanonu-2 w 50ml dichlorometanu ochlodzono do temperatury 0°C, a nastepnie zadano 0,640 ml diizopropyloaminy. Po 1 godzinie w temperatu¬ rze 0-5°C roztwór ten dodano do roztworu 0,307 g /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed. butylodimetylo¬ sililoksyetylo] -/2-etylosulfinylo/tio-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 20 ml dichloro¬ metanu w temperaturze 0-5°C. Calosc mieszano w temperaturze 0-5°C przez 1 godzine, nastepnie przemyto kolejno woda i solanka, a nastepnie wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Po przesaczeniu roztwór odparowano do postaci zywicy, która roztarto z mieszanina 1:1 heksan -octan etylu, otrzymujac produkt w postaci blado zóltego, amorficznego ciala stalego.NMR /CDCI3, 60 MHz/: 0,05 /3H, s/, 0,08 /3H, s/, 0,83 /9H, s/, 1,23 /3H, d, J = 6Hz/, 3,28-3,52 /2H, m/, 3,67-3,92 /2H, m/, 4,02-4,67 /2H, m/, 5,30 /2H, d,J = 4Hz/, 5,68 /1H, S/ i 7,8 /4H, d z d/ ppm.IR/CH2CI2/: 1792 cm"1.Przyklad XXX. /5R, 6S/-6-[/R/-l-Hydroksyetylo]-2- [/cis-l-okso-3-tiolanylo]tio-2-pene- mokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Do roztworu 20,1 g (0,0337 m) /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed. butylodimetylosililoksyetylo] -2- [/cis/-l-okso-3-tiolanylo]tio-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 50 ml bezwodnego tetra¬ hydrofuranu dodano 19,9 ml kwasu octowego i 118,8 ml IM roztworu fluorku tetrabutyloamonio- wego w tetrahydrofuranie. Po calonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu roztwór zatezono w prózni. Pozostalosc rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i otrzymany roztwór przemyto trzema porcjami po 200 ml wody. Produkt zaczal krystalizowac z wyciagów wodnych i warstwy octanu etylu, przy czym krytalizacja zakonczyla sie po uplywie 30 minut.150 254 23 Krystaliczny produkt odsaczono, przemyto woda i octanem etylu, a nastepnie zawieszono w 200 ml octanu etylu i przesaczono otrzymujac 12,03 g (74% wydajnosci) krystalicznego produktu. Wyciagi w octanie etylu i wodzie polaczono i warstwe octanu etylu przemyto 300 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 200 ml wody i 200 ml solanki, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano w prózni otrzymujac 4,6 g mniej czystego produktu. Produkt ten rekrystalizo- wano z octanu etylu otrzymujac dalsze 3,0 g produktu, laczna wydajnosc 92,2%, temperatura topnienia 122-125°C.Widmo NMR (250 MHz) roztworu tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly: przy 1,37 /d, 3H/, 2,57-2,95 /c, 4H/, 3,15 /c, 1H/, 3,62-3,97 /c, 3H/, 4,26 /m, 1H/, 5,34 /q, 2H/, 5,72 i 5,74 /2d, 1H/, 7,63 /d, 2H/ i 8,23 /d, 2H/ ppm.Widmo w podczerwieni roztworu tytulowego zwiazku w dichlorometanie wykazalo absorpcje przy: 5,56, 5,86 i 6,56//m.Odpowiedni izomer trans tytulowego zwiazku otrzymano z wydajnoscia 75%, temperatura topnienia 178,5-180°C, stosujac tok postepowania jak dla izomeru cis i jako zwiazek wyjsciowy /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed. butylodimetylosililoksyetylo]-2-[/trans/-l-okso-3-tiolanylo]tio-2-pe- nemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Widmo NMR roztworu izomeru trans w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,4 /d, 3H/, 2,22 /c, 1H/, 2,62 /c, 1H/, 2,8 /m, 1H/, 3,04 /c, 2H/, 3,18 /c, 1H/, 3,52 /m, 1H/, 3,83 /m, 1H/, 4,27 /c, 1H/, 4,43 /c, 1H/, 5,36 /q, 2H/, 5,76 /d, 1H/, 7,64 /d, 2H/ i 8,24 /d, 2H/ ppm.Widmo w podczerwieni roztworu izomeru trans w deuterochloroformie wykazalo absorpcje przy: 5,56, 5,88 i 6,58/ym.Przyklad XXXI. /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed.Butylodimetylosililoksyetylo] -2-[/cis/-l- okso-3-tiolanylo]tio-2-penemokarboksylan-3 p-nitrobenzylu.Roztwór etanolanu sodu w etanolu (57,5 ml 1M roztworu, 0,0575 mola) dodano w atmosferze azotu do mieszaniny 10,68 g (0,06 mola) cis-3-metylokarbonylotio-l-okso-tiolanu w 110 ml absolu- tengo etanolu ochlodzonego do temperatury -30°C. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -30°C przez 2 godziny, nastepnie ochlodzono do temperatury -60°C. Do tego ochlodzonego rozworu dodano roztwór 32,4g (0,06mola) /5R, 6S/-6-[/R/-l-III-rzed. butylodimetylosililoksy- etylo] -2-etylosulfinylo-2-penemokarboksylanu-3 p-nitrobenzylu w 200 ml tetrahydrofuranu, który byl ochlodzony do temperatury -60°C. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -60°C przez 1 godzine, a nastepnie dodano roztwór 10 ml kwasu octowego w 20 ml tetrahydrofuranu i pozwolono, zeby otrzymany roztwór ogrzal sie do temperatury pokojowej, po czym odparowano go w prózni. Pozostalosc rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i roztwór przemyto siedmioma porcjami po 300 ml wody, 250 ml nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, trzema porcjami po 300 ml wody i 200 ml solanki, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano w prózni. Surowy produkt chromatografowano na zelu krzemionkowym (1,5 kg), eluujac miesza¬ nina octanu etylu - metanolu (95:5). Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w eterze etylowym (150ml) i w ciagu nocy otrzymano 14,25g krystalicznego produktu. Dalsze 5,0g mniej czystego produktu otrzymane z chromatografii rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu i roztwór ten rozcienczono 150 ml eteru etylowego. Po calonocnym mieszaniu otrzymano 3,42 g krystalicznego produktu (51,5% calkowita wydajnosc), temperatura topnienia 137-138°C.Widmo NMR (250 MHz) roztworu tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 0,04 /s, 3H/, 0,07 /s, 3H/, 0,82 /s, 9H/, 1,25 /d, 3H/, 2,45-2,9 /c, 4H/, 3,14 /c, 1H/, 3,55-4,0 /c, 3H/, 4,27 /m, 1H/, 5,32 /q, 2H/, 5,67 /2d, 1H/, 7,62 /d, 2H/ i 8,2 /2d, 2H/ ppm.Widmo w podczerwieni roztworu tytulowego zwiazku w chlorku metylenu wykazalo absorp¬ cje przy: 5,56, 5,92 i 6,58/mi.Odpowiedni izomer trans otrzymano z wydajnoscia 25% stosujac takie samo postepowanie i trans-3-metylokarbonylotio-l-oksotiolan jako zwiazek wyjsciowy w celu otrzymania /5R, 6S/-6- [/R/-l-III-rzed.butylodimetylosililoksyetylo]-2-[/trans/-l-okso-3-tiolanylo]tio-2-penemokarbo- ksylanu-3 p-nitrobenzylu.Izomer trans jest mniej polarny od izomeru cis.Widmo NMR (250 MHz) roztworu odpowiedniego izomeru trans tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 0,06 /s, 3H/, 0,1 /s, 3H/, 0,86 /s, 9H/, 1,3 /d, 3H/, 2,25 /m, 1H/, 2,82 /m, 1H/, 2,94-3,33 /c, 3H/, 3,55 /m, 1H/, 3,82 /d, 1H/, 4,33 /c, 1H/, 4,45 /c, 1H/, 5,36 /q, 2H/, 5,76 /d, 1H/, 7,66 /d, 2H/ i 8,22 /d, 2H/ ppm.24 150 254 Widmo w podczerwieni roztworu izomeru trans w chlorku metylenu wykazalo absorpcje przy: 5,57, 5,92i6,57/ym.Przyklad XXXII. Cis-3-Metylokarbonylolotio-l-okso-tian.Roztwór 300 mg (1,04 mmola) trans-l-okso-3-p-metylofenylosulfonyloksytianu i 336 mg (l,25mmola) tiooctanu tetrabutyloamoniowego w 20ml acetonu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez noc w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna odparowano w prózni i pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym (80 g). Elucja mieszanina aceton - heksan (4:1) dala 50 mg (25%) tytulowego zwiazku.Widmo NMR roztworu tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,2-3,1 /c/ i 2,28 /s/ /calkowity 10H/ i 3,34 /c, 2H/ ppm.Podobnie, stosujac jako zwiazek wyjsciowy cis-l-okso-3-p-metylofenylosulfonyloksytian otrzymano z wydajnoscia 50% trans-3-metylokarbonylotio-l-oksotian.Widmo NMR roztworu tego izomeru trans w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,42-3,24 /c/ i 2,22 /s/ /calkowity UH/ i 4,06 /c, 1H/ ppm.Przyklad XXXIII. l-Okso-3-p-metylofenylosulfonyloksytian.Chlorek p-toluenosulfonylu (3,65 g, 0,019 mola) dodano w atmosferze azotu do roztworu l-okso-3-tionolu (2,14g, 0,016 mola) i 4-dimetyloaminopirydyny (3,9 g, 0,032 mola) w 80 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 0°C. Po 30 minutach w temperaturze 0°C miesza¬ nine reakcyjna mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór przemyto nastepnie 50 ml IN wodnego rozworu kwasu solnego, 50 ml wody i 50 ml solanki, suszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano w prózni. Surowy produkt chromatografowano na zelu krzemionkowym (1 kg), eluujac mieszanina aceton - heksan (4:1) i otrzymany 300 mg izomeru trans tytulowego zwiazku, 1,4 g mieszaniny izomerów cis i trans tytulowego zwiazku i 1,5 g izomeru cis tytulowego zwiazku (70% wydajnosci calkowitej).Widmo NMR roztworu izomeru cis tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,4-2,92/c/ i 2,46 /s/ /calkowity 9H/, 3,4 /c, 2H/, 4,54 /c, 1H/, 7,36 /d, 2H/ i 7,8 /d, 2H/ ppm.Widmo NMR roztworu izomeru trans tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,4-3,3 /c/ i 2,44 /s/ /calkowity 11H/, 5,1 /c, 1H/, 7,32 /d, 2H/ i 7,77 /d, 2H/ ppm.Przyklad XXXIV. 3-Hydroksy-l-okso-tian.Kwas m-chloronadbenzoesowy (3,44 g, 0,017 mola, 85% czystosci) dodano porcjami w atmo¬ sferze azotu do roztworu 2,0 g (0,017 mola) tianolu-3 w 60 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 0°C. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 0°C przez 35 minut, a nastepnie odparowano w prózni, a pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym (200 g). Elucja mieszanina octan etylu - metanol (9:1) dala 2,14 g (94% wydajnosci) mieszaniny cis i trans 3-hydroksy-l-okso-tianu.Przyklad XXXV. 4-Metylokarbonylotiotian.Stosowano podobne postepowanie jak w przykladzie XXI w reakcji 3-/p-metylofenylo- sulfonyloksy/tiolanu z tiooctanem potasu stosujac 4-/p-metylofenylosulfonyloksy/tian i 1,5 rów¬ nowaznika tiooctanu potasu w temperaturze 80°C, w dimetyloformamidzie, w celu otrzymania 4-metylokarbonylotiotianu z wydajnsocia 65% po chromatografii na zelu krzemionkowym eluo- wanym 10% octanem etylu - heksanem.Widmo NMR roztworu 4-metylokarbonylotiotianu w deuterochloroformiewykazalo sygnaly przy: 1,62-2,2 /4H, m/, 2,32 /3H, s/, 2,5-2,8 /4H, m/ i 3,52 /1H, tt, J = 9,3Hz/ ppm.Przyklad XXXVI. Stosowano takie samo postepowanie jak w przykladzie XXXV, stosu¬ jac jako zwiazek wyjsciowy trans-l-okso-4-p-metylofenylosulfonyloksytian, w celu otrzymania cis-l-okso-4-/metylokarbonylotio/-tianu.Widmo NMR (250 MHz) roztworu produktu w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,97 /2H,m/, 2,33 /3H,s/, 2,42 /2H,dddd/, 2,66 /2H,ddd/, 3,02 /2H, m/i 3,56/lH,tt, J= 11,1; 3,6Hz/ ppm.Stosowano równiez takie samo postepowanie jak w przykladzie XXXV, stosujacjako zwiazek wyjsciowy cis-l-okso-4-p-metylofenylosulfonyloksytian, w celu otrzymania trans-l-okso-4-/mety- lokarbonylotio/tianu.150254 25 Widmo NMR (250 MHz) roztworu produktu w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,94 /2H, m/, 2,51 /3H, s/, 2,6 /2H,m/, 2,84 /4H,m/, 4,80/lH,m/, 7,41 /2H,d,J = 8Hz/ i 7,85 /2H,d, J = 8Hz/ppm.Przyklad XXXVII, trans-l-okso-4-p-metylofenylosulfonyloksytian otrzymano z trans-1- okso-4-hydroksytianu [patrz Klein i in. Tetrahedron, 30,2541 /1974/] zgodnie z postepowaniem z przykladu XXXIII, stosujac 1,5 równowaznika chlorku p-toluenosulfonylu i 3 równowazniki 4-dimetyloaminopirydyny w celu otrzymania zwiazku w postaci bialego ciala stalego z wydajnoscia 83%, temperatura topnienia 99-102°C.Widmo NMR (250 MHz) roztworu produktu w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,94 /2H, m/, 2,51 /3H, s/, 2,6 /2H, m/ 2,84 /4H, m/, 4,80 /1H, m/, 7,41 /2H, d, J = 8Hz/ i 7,85 /2H, d, J = 8Hz/ppm. 4-p-Metylofenylosulfonyloksytian otrzymano z 4-hydroksytianu (otrzymanego z 4-okso- tianu przez redukcje wodorkiem diizobutyloglinu) wedlug przykladu XXXIII, stosujac 1,2 równo¬ waznika chlorku p-toluenosulfonylu, 0,1 równowaznika 4-dimetyloaminopirydyny i 1,2 równo¬ waznika trietyloaminy, a nastepnie chromatografie kolumnowa na zelu krzemionkowym, eluowa- nym mieszanina 1:1 octan etylu - heksan, w celu otrzymania produktu z wydajnoscia 95%.Widmo NMR roztworu produktu w deuterochloroformiewykazalo sygnaly przy: 1,8-2,2 /4H, m/, 2,47 /3H, s/, 2,5-3,1 /4H, m/, 4,60 /1H, m/, 7,35 /2H, d, J = 7Hz/ i 7,80 /2H, d, J = 7Hz/ ppm.Przyklad XXXVIII. cis-l-Okso-3-p-metylokarbonylotiotiolan. Roztwór trans-l-okso-3- p-toluenosulfonyloksytiolanu (25,5 g, 0,093 mola) i tiooctanu tetra-n-butyloamoniowego (59 g, 0,186 mola) w 180 ml acetonu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna odparowano w prózni, a pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym (800 g). Eluowanie octanem etylu dalo 13,4g (81% wydajnosci) cis-1- okso-3-metylokarbonylotiotiolanu w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 52,5-54°C.Widmo NMR roztworu tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,06-3,26 i 2,34 /s/ /calkowity 8H/ i 3,26-4,21 /c, 2H/ ppm.Podobnie, trans-l-okso-3-metylokarbonylotiotiolan otrzymano z cis-l-okso-3-toluenosulfo- nyloksytiolanu z wydajnoscia 47%, a widmo NMR (250 MHz) roztworu izomeru trans produktu w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,1 /c, 1H/, 2,36 /s, 3H/, 2,9 /c, 3H/, 3,17 /m, 1H/, 3,36 /m, 1H/ i 4,48 /m, 1H/ ppm.Przyklad XXXIX. l-Okso-3-p-metylofenylosulfonyloksytiolan.Kwas m-chloronadbenzoesowy (85% czystosci, 1,19 g, 0,005 mola) dodano porcjami w atmo¬ sferze azotu, w ciagu 5 minut do roztworu 3-p-toluenosulfonyloksytiolanu (1,29 g, 0,005 mola) w 40 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 0°C. Po 30 minutach w temperaturze 0°C mieszanine reakcyjna rozcienczono 125 ml chlorku metylenu i zadano 20 ml rozcienczonego, wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu w celu rozlozenia nadmiaru nadkwasu. Doprowadzono pH mieszaniny do 7,5 wodoroweglanem sodu i warstwe chlorku metylenu i przemyto 20 ml wody i 20 ml solanki, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano w prózni. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym (200 g) eluowanym mieszanina 95:5 octan etylu - metanol, otrzymujac 0,175 g bardziej polarnego izomeru cis i 0,92 g mniej polarnego izomeru trans w postaci oleju (80% wydajnosci), który przeszedl w cialo stale. Temperatura topnienia izomeru trans 85-87°C. Izomer cis jest woskowatym cialem stalym i niskiej temperaturze topnienia.Widmo NMR roztworu izomeru trans tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 2,2-3,63/c/ i 2,5 /s/ /calkowity9H/, 5,42 /m, 1H/, 7,34 /d, 2H/ i 7,78 /d, 2H/ ppm.Widmo NMR roztworu izomeru cis tytulowego zwiazku w deuterochloroformie wykazalo sygnaly przy: 1,95-3,23 /c/ i 2,46 /s/ /calkowity9H/, 5,2 /c, 1H/, 7,3 /d, 2H/ i 7,76 /d, 2H/ ppm.Przyklad XL. 3-p-Metylofenylosulfonyloksytiolan.Chlorek p-toluenosulfonylu (0,95 g, 0,005 mola) dodano w atmosferze azotu do roztworu tiolanolu-3 (0,52 g, 0,005 mola) i 4-dimetylopirydyny (1,22 g, 0,01 mola) w 20 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 0°C. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C mieszani¬ nie reakcyjnej pozwolono sie ogrzac do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej reakcja byla zakonczona. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 80 ml chlorku metylenu16 150 254 i przemyto 20 ml rozcienczonego, wodnego roztworu kwasu solnego, 20 ml wody i 20 ml solanki.Warstwe organiczna wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano w prózni do postaci oleju, który zestalil sie podczas stania (1,3 g, 100% wydajnosci), temperatura topnienia 56,5-58°C.Widmo NMR roztworu tytulowego zwiazku w deuterochlorometanie wykazalo sygnaly przy: 1,5-2,52/c/ i 2,44 /s/ /calkowity5H/, 2,56-3,02 /c, 4H/, 5,13 /m, 1H/, 7,28 /d, 2H/ i 7,72 /d, 2H/ ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-alkilotiopenemu o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 3-tietanylowa, l-okso-3-tietanylowa, l,l-diokso-3-tietanylowa, 2-tiolanylowa, 1- okso-2-tiolanylowa, 3-tiolanylowa, l-okso-3-tiolanylowa, l,l-diokso-3-tiolanylowa, 2-okso-l,3- ditiolanylo-4-metylowa, 3-tianylowa, l-okso-3-tianylowa, l,l-diokso-3-tianylowa, 3-hydroksy-4- tiolanylowa, l-okso-3-hydroksy-4-tiolanylowa, l,l-diokso-3-hydroksy-4-tiolanylowa, 4-tiany- lowa, l-okso-4-tianylowa, l,l-diokso-4-tianylowa, 4-okso-l,4-oksatianylowa-3, 4,4-diokso-l,4- oksatianylowa-3,1,3-ditiolanylowa-2,1,2-ditiolanylowa-4 lub /2-metylo-3,3-diokso-l ,3oksatiola- nylo-5/metylowa, a Ri oznacza atom wodoru i ich farmakologicznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R2 oznacza grupe ochronna kwasu karboksylowego, poddaje sie uwodornieniu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe trans- l-okso-3-tiolanylowa, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe cis-l-okso-3-tiolanylowa, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe trans-l-okso-3-tianylowa, cis-l-okso-3-tianylowa, trans-l-okso-3-tietanylowa, trans-l-okso-4-tianylowa, cis-l-okso-4-tianylowa lub cis-l-okso-3-tietanylowa, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1.OH 1 , /HC\ /S_S-R H3C nf_x 0^ n cooRi Wzór 1 OH H:;c, h svs-r CT N COORi Wzór 2 6 i-S2 -N- Wzór 3150254 H-L OH H,C S-R O COOR W?6r 4 2 OH Hj H HbC7 J^-X S-R Wzór 5 COOR2 OH / CH3 N- COOH Wzór 23 Br- Br O J—N HO Br Wzór 6 COzCH, O s ¦N Wr<}r ? CCyCHg Ra \ R9-Si0 HO y. o -N Rs Wzór 0 C02CH3 R9-Si0 R^ O V N R CO2CH3 R/ J-.^OAc Rj-Si O I OAc ^ CO,CH O' NH ^dr /O 2^n3 Schemat i R, Ro-SiO / \ . OAc R* R9-Si0 r '"r-r Kg I fi, s S-C-SR10 (f NH Wiór 12 s R, R.R^Si0\ Asvs-r„ R'-?i0y,ws-c-s-R„ R9 /"'rT-J ~ r. Qo LV?Cf Y* Wrdr /3 Schemat 2 (czesc i)150254 Cd schematu 2 R9 R9 R9-Si0 H i R9-S1O H CT N C02PNB 0^ CO2PNB ,. 0H H"-r H HO »/'tia - ' cnSB (T N^COORi 0' N XX)2PNB Wzór2 Wzór 11 Schemat 2 (czaic 2) R« R9 R-ri(\ OAc Rs-S'0, § Wzór11 mór 16 R9 R» v R9-SiQ ? R9-Si0o ^ ? 1 ^„—-S-C-SR 9 / ) rS-C-SR ° C02PNB ° C0.PNB Wzór20 W7ór 13 Schemat 3 (cze.icl) CC schematu 3 * I s R\ r9 ; jz& fc H v — r9 ; rXX COzPNB Wzór21 Wt6r i€ Schemat 3 (cze,tc 2) R9 R9-Si-Q R9 Wiór 21 Zaklad Wydawnictw UP RP.Naklad 100 egz.Cena 1500 zl PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-alkilotiopenemu o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 3-tietanylowa, l-okso-3-tietanylowa, l,l-diokso-3-tietanylowa, 2-tiolanylowa, 1- okso-2-tiolanylowa, 3-tiolanylowa, l-okso-3-tiolanylowa, l,l-diokso-3-tiolanylowa, 2-okso-l,3- ditiolanylo-4-metylowa, 3-tianylowa, l-okso-3-tianylowa, l,l-diokso-3-tianylowa, 3-hydroksy-4- tiolanylowa, l-okso-3-hydroksy-4-tiolanylowa, l,l-diokso-3-hydroksy-4-tiolanylowa, 4-tiany- lowa, l-okso-4-tianylowa, l,l-diokso-4-tianylowa, 4-okso-l,4-oksatianylowa-3, 4,4-diokso-l,4- oksatianylowa-3,1,3-ditiolanylowa-2,1,2-ditiolanylowa-4 lub /2-metylo-3,3-diokso-l ,3oksatiola- nylo-5/metylowa, a Ri oznacza atom wodoru i ich farmakologicznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R2 oznacza grupe ochronna kwasu karboksylowego, poddaje sie uwodornieniu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe trans- l-okso-3-tiolanylowa, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe cis-l-okso-3-tiolanylowa, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe trans-l-okso-3-tianylowa, cis-l-okso-3-tianylowa, trans-l-okso-3-tietanylowa, trans-l-okso-4-tianylowa, cis-l-okso-4-tianylowa lub cis-l-okso-3-tietanylowa, a R2 ma znaczenie podane w zastrz.

1. OH 1 , /HC\ /S_S-R H3C nf_x 0^ n cooRi Wzór 1 OH H:;c, h svs-r CT N COORi Wzór 2 6 i-S2 -N- Wzór 3150254 H-L OH H,C S-R O COOR W?6r 4 2 OH Hj H HbC7 J^-X S-R Wzór 5 COOR2 OH / CH3 N- COOH Wzór 23 Br- Br O J—N HO Br Wzór 6 COzCH, O s ¦N Wr<}r ? CCyCHg Ra \ R9-Si0 HO y. o -N Rs Wzór 0 C02CH3 R9-Si0 R^ O V N R CO2CH3 R/ J-.^OAc Rj-Si O I OAc ^ CO,CH O' NH ^dr /O 2^n3 Schemat i R, Ro-SiO / \ . OAc R* R9-Si0 r '"r-r Kg I fi, s S-C-SR10 (f NH Wiór 12 s R, R. R^Si0\ Asvs-r„ R'-?i0y,ws-c-s-R„ R9 /"'rT-J ~ r. Qo LV?Cf Y* Wrdr /3 Schemat 2 (czesc i)150254 Cd schematu 2 R9 R9 R9-Si0 H i R9-S1O H CT N C02PNB 0^ CO2PNB ,. 0H H"-r H HO »/'tia - ' cnSB (T N^COORi 0' N XX)2PNB Wzór2 Wzór 11 Schemat 2 (czaic 2) R« R9 R-ri(\ OAc Rs-S'0, § Wzór11 mór 16 R9 R» v R9-SiQ ? R9-Si0o ^ ? 1 ^„—-S-C-SR 9 / ) rS-C-SR ° C02PNB ° C0.PNB Wzór20 W7ór 13 Schemat 3 (cze.icl) CC schematu 3 * I s R\ r9 ; jz& fc H v — r9 ; rXX COzPNB Wzór21 Wt6r i€ Schemat 3 (cze,tc 2) R9 R9-Si-Q R9 Wiór 21 Zaklad Wydawnictw UP RP.Naklad 100 egz. Cena 1500 zl PL