JPS6016990A - ２−アルキルチオペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−アゼチジノン（ベータラクタム）環を導
入した抗バクテリヤ剤種に関する。化学的には、本発明
の抗バクテリヤ剤は６−α−ヒドロキシエチル−２＝を
換−２−ペネム−２−カルがン酸化合物として同定され
る。

ある種の２−置換−２−ペネム−３−カルボン酸化合物
は以前に開示されているけれど、所望の抗バクテリヤ治
療性を有する新規な化合物が依然必要とされている。

本発明は式 Ｃ式中、Ｒｕ　２−　Ｔメチルスルフィニル）エチル、
２−１メ−ｙ−ルスルホニル）エチル、（メチルスルフ
ィニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、３−チ
オラニル、１−オキソ−３−チオラニル、１．■−ジオ
キソー３−チェタニル、２−チオラニル、■−オキソー
２−チオラニル、３−チオラニル、１−オキソ−３−チ
オラニル、１１１−ジオキソ−３−チオラニル、３−ヒ
ドロキシ−４−チオラニル、■−オキソー３−ヒドロキ
シーチオラニル、Ｘ、■−ジオキソー３−ヒドロキシー
４−チオラニル、２−オキソ−１，３−ジチオラン−４
−イルメチル、３−チアニル、ｌ−オキソ−３−チアニ
ル、１．ｌ−ジオキソ−３−チアニル、４−チアニル、
ｌ−オキソ−４−チアニル、ｌ、１−ジオキソ−４−チ
アニル、３−オキソ−・ぐ−ヒドロー１．４−チアシア
ー　２−イル、４−ホルミル−パーヒドロ９− −ｌ、４−チアジンー２−イル、４−オキソ−１，４−
オキサチアン−３−イル、４．４−ジオキソ−１，４−
オキサチアン−３−イル、１，３−ジチオラン−２−イ
ル、１．２−ジチオラン−４−イル又は（２−メチル−
３，３−ジオキソ−１，３−オキサチオラン−５−イル
）メチルであり、そしてＲ８け水素又は生体内で加水分
解されるエステルを形成する基である〕 の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩に関する。

好適な化合物は、Ｒ１が水素であり、そしてＲが２−（
メチルスルフィニル）エチル、２−Ｌ’チルスルホニル
）エチル、Ｃメチルスルフィニル）メチル、Ｃメチルス
ルホニル）メチル、３−チオラニル、■−オキソー　３
−チオラニル、１．１〜ジオキソ−３−チオラニル、３
−チオラニル、ｌ−ｌ　〇− −オキソー３−チオラニル、ｌ、ｌ−ジオキソ−３−チ
オラニル、３−ヒドロキシ−４−チオラニル、ｌ−オキ
ソ−３−ヒドロキシ−チオラニル、１．１−ジオキソ−
３−ヒＰロキシー４−チオラ＝ｈ、３−−ｆ−７＝ル、
１−オキソ−３−チアニル、１．１−ジオキソ−３−チ
アニル、４−チアニル、ｌ−オキソ−４−チアニル、１
．１−ジオキソ−４−チアニル、又は２−オキソ−１，
３−ジチオラン−４−イルメチルである化合物を含む。

特に好適な化合物は、Ｒが１−オキソ−３−チオラニル
、１．１−ジオキソ−３−チオラニル、ｌ−オキソ−３
−チェタニル、ｌ−オキソ−３−チアニル、１．１−ジ
オキサ−４−チアニル、４−チアニルであるものである
。

〔式中、Ｒ及びＲ３の化合物に対して上述１゜た通りで
ある〕 の化合物又はその製薬学的に許容１−うる塩も本発明の
範囲内に包含されろ。

好適な化合物は、Ｒが式■の化合物に対して好適なもの
として記述した通りのものを含む。

特に好適なものは、Ｒがシス又はトランス−１−オキソ
−３−チオラニル、１，１〜ジオキソ−３−チオラニル
、シス又はトランス−１−オキソ−３−チェタニル、シ
ス又はトランス−１−オキソ−３−チアニル、１ｉｌ−
ジオキソ−４−チア＝ｈ、４−−ｆアニル、或いはシス
又はトランス−１−オキソ−４−チアニルである式ＩＩ
のものを含む。

更に弐■又はＨの化合物及び製薬学的に許容しうる希釈
剤又は担体を含んでなる製薬学的組成物、及び式■又は
■の化合物の抗バクテリヤ性有効量　１２− を投与することを含んでなる哺乳動物のバクテリヤ感染
を処置する方法も本発明に包含される。

式Ｉ及び１■の化合物は抗バクテリヤ剤として有用であ
り、式 の２環式核の誘導体である。本明細書を通１〜で、式■
の核Ｉ／′ｉ［２−ペネム（ｐｅｎｅｔｎ　）　Ｊ　と
呼ばれ、環原子は表示の通りの番号がつけられる。環炭
素６に結合する炭素原子Ｖｉ８の番号が与えられる。

また本明細書を通して、ｐ−ニトロペンジル基に対して
ｉｄ　［ＰＮＢＪという省略号を用いる。

式Ｉの化合物における橋頭原子５の水素及び炭素６の残
りの水素間の関係はシス又はトランスのいずれであって
もよい。本発明はこれらの両異性体並びにその混合物を
包含する。トランス異性体　１３− は一般に製薬学的な用途に有用であり、シス異性体はト
ランス異性体に容易に転化できる。

一般に、炭素５は本明細書で用いられるｐｒｔｔｌｏｇ
−ＩｎｇｏｌｄのＲ，Ｓ−立体化学表示によると絶対配
置Ｒを有するであろう。即ち、例えばＲ１が水素であり
且つＲが４−チアニルである化合物は（５Ｒ，６，５）
−６−（ｌＲ）−１−ヒドロキシエチル’：１−２−＋
４−チアニル）チオ−３−カルボキシル−２−ペネムと
命名される。

理解できるように、新規な化合物の種々の光学活性異性
体が可能である。本発明はそのような光学活性異性体並
びにこれらの混合物を含む。

本発明＃−１２−位が一般弐Ｒ−５−の残基で置換され
たペネムに関する。有用な化合物けＲが多くのアルキル
誘導体のいずれかであるものを含む。

例えばＲは式 ％式％） 〔式中、ａｌｋＩは炭素数１〜４のアルキルであり、ａ
ｌｋ、は好ましくけ２−ペネムに結合する硫黄原子に瞬
って分岐した炭素数１〜６のアルキレンであり、そして
ｉ　Ｉｄ　Ｏｌｌ又は２である〕 の基であってよい。

またＲけ式 ％式％ 〔式中、１’−１，１’−２及びｌ’−ａは炭素数３〜
７の環式残基であり、或いは炭素原子の１つはＲ、−＃
によって置換されており、但しＲ６け炭素数ｌ〜４のア
ルキルカルボニル、ホルミル又は炭素数１〜４のアルキ
ルスルホニル、酸素゛又ＵＳ（Ｏ）ｊであり、　１５− なおｊは（）、ｌ又１１ｔ２であり、Ｒ２及びＲ４け水
素又は炭素数１〜４のアルキルであり、そしてＲ８け炭
素数１〜６のアルキレンである〕 の基であってよい。１’−１及びｙ−ａｕ環に不飽和を
有することができる。環残基Ｙ−１，Ｙ−２及びＹ−３
を含んでなる環炭棗原子は、オキソ、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
ルキル５（Ｏ）、シアノ、アミノ、炭素数１〜４のアル
キルアミノ、各々のアルキル基の炭素数が１〜４のＮ、
Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、炭素数１〜５のアルキル
カルボニルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ
カルビニル、Ｎ−アルキルアミノカルがニル又ケＮ、Ｎ
−ジアルキルアミノカルボニルである置換基を有してい
てよい。

ａｒｋ、　、ａｌｋ２、Ｒ２、ＲＨ又けＲ４のアルキル
１６− 又はアルキレン基は未置換であっても、或いはアリール
、アラルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルキル
５（０）、、シアン、アミノ、炭素数１〜４のＮ−アル
キルアミノ、各のアルキルが炭素数ｌ〜４のＮ、Ｎ−ジ
アルキルアミノ、ノ・口、ＪｊｄＫ数２〜５のアルキル
カルボニルアミノ、ヒドロキシル、Ｆ［ｉｌ〜４のアル
キルスルホニルアミノ、カルボキシル、アミノカルボニ
ル、炭素数１〜４ＯＮ−アルキルアミノカルボニル又は
各のアルキル基の炭素数が１〜４のＮ、Ｎ−ジアルキル
アミノカルビニルによって置換されていてもよい。

化合物はＲが次の基であるものを含む：２−（メチルス
ルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル
、（メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル
）メチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（
エチルスルホニル）−１７＝ エチル、Ｘ−（メチルスルフィニル）エチル、■−（メ
チルスルホニル）エチル、３−チオラニル、１−オキソ
−３−チオラニル、ｌ、１−ジオキソ−３−チオラニル
、３−チオラニル、１−オキソ−３−チオラニル、ｌ、
■−ジオキソー３−チオラニル、４−メチル−３−チオ
ラニル、４−メチル−１−オキソ−３−チオラニル、４
−メチル−１，１−ジオキソ−３−チオラニル、２−チ
オラニル、１−オキソ−２−チオラニル、１．１−ジオ
キソ−２−チオラニル、２−チアニル、１−オキソ−２
−チアニル、１，１−ジオキソ−２−チアニル、２−チ
アニル、１−オキソ−３−チアニル、■、ｌ−ジオキソ
ー３−チアニル、４−チアニル、ｌ−オキソ−４−チア
ニル、１．ｌ−ジオキソ−４−チアニル、ｌ、３−ジチ
オラン−２−イル、ｌ−オキソ−１，３−ジチオラ／−
２−イル、１．１−ジオキソ−１，３−ジチオラン−２
＝　１８− −イル、１．３−ジオキソ−１，３−ジチオラ／−２−
イル、１，１．３−）リオキソーｌ、３−ジチオラン−
２−イル、１．．１，３．３−テトラオキソ−１，３−
ジチオラン−２−イル、１，２−ジチオラン−４−イル
、１−オキソ−１、２−ジチオラン−４−イル、（ｌ、
３−ジチオラ／−４−イル）メチル、（１，３−ジオキ
ソ−１，３−ジチオラン−４−イル）メチル、１１，１
，３．３−テトラオキソ−１，３−ジチオラン−４−イ
ル）メチル、（２−メチル−１，３−オキサチオラ／−
５−イル）メチル、（２−メチル−３−オキソ−１，３
−オキサチオラン−５−イル）メチル、（２−メチル−
３，３−ジオキソ−１，３−オキサチオラン−５−イル
）メチル、３−オキソ−パーヒドロ−１，４−チアジン
−２−イル、１．３−ジオキソ−パーヒドロ−１，４−
チアジ／−２−イル、１，１．３−）リオキソーノぐ一
ヒドロー１．４−チアジンー２−イル、４−ポルＳルー
パーヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、４−ホルミ
ル−１−オキソ−パーヒドロ−１，４−チアジン−２−
イル、４−ホルミル−１，１−ジオキソ−パーヒドロ−
１，４−チアジン−２−イル、ｌ、４−オキサチアン−
３−イル、４−オキソ−１，４−オキサチアン−３−イ
ル、４，４−ジオキソ−１，４−オキサチアン−３−イ
ル、１．３−ジチアン−２−イル、ｌ−オキソ−１゜３
−ジチア／−２−イル、１．１−ジオキソ−１，３−ジ
チアン−２−イル、ｌ、３−ジオキソ−１，３−ジチア
ン−２−イル、１　、１　、３−）リオキソー１，３−
ジチアンー２−イル、１，１゜３．３−テトラオキソ−
１，３−ジチアン−２−イル、１．３−ジチアン−５−
イル、ｌ−オキソ−１，３−ジチア／−５−イル、１，
３−ジオキソ−１，３−ジチアン−５−イル、ｉ＋１＋
３＋３−テトラオキソ−１，３−ジチアン−５−イル、
（ｌ、３−オキサチオラン−４−イル）メチル、（３−
オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル）メチル、
＋３．３−ジオキソ−１，３−オキサチオラン−４−イ
ル）メチル）、（ｌ、３−オキサチオラン−４−イル）
（アルキル）メチル（但し、アルキルは炭素数１〜４）
、（３−オキソ−１，３−オキサチオラン−４−イル）
（アルキル）メチル（但１ｙ　％アルキルは炭素数１〜
４）、（３，３−ジオキソ−１，３−オキサチオラン−
４−イル）（アルキル）メチル（但し、アルキルは炭素
数１〜４）、（１，３−オキサチオラン−５−イル）メ
チル、（３−オキソ−１，３−オキサチオラン−５−イ
ルンメチル、（３，３−ジオキソ−１，３−オキサチオ
ラ／−５−イル）メチル、ｉｌ、３−オキサチオラ／−
５−イル）ｆアルキル）メチル（但１．アルキルは炭素
数１〜４）、２１− （３−オキソ−１，３−オキサチオラン−５−イル）（
アルキル）メチル（但し、アルキルは炭素数１〜４）、
（３，３−ジオキソ−１，３−オキソチオラン−５−イ
ル）（アルキル）メチル（但し、アルキルに炭素数１〜
４）、２−オキソ−１３−オキサチアン−５−イル、２
−オキソーノソーヒドロー゛１，３−チアジ／−５−イ
ル、３−アにキに−２−オキソ−Ａ−ヒドロ−１，３−
チアジン−５−イル（但し、アルキルは炭素数１〜４）
、１．４−オキサチェノでノー６−イル、４−オキソ−
１ｉ４−オキサチェノセン−６−イル、４，４−ジオキ
ソ−１，４−オキサチェノ４１ン一６−イル、１．４−
ジチェノ伎−６−イル、ｌ−オキソ−１，４−ジチェパ
ン−６−イル、１．１−ジオキソ−１，４−ジチアンに
ノー６−イル、１．４−ジオキソ−１，４−ジチアン９
ンー６−イル、１，１゜４−トリオキソ−１，４−ジチ
アンぞノー６−イル、２２− １．１，４．４−テトラオキソ−１，４−ジチェパン−
６−イル、■、４−チアゼパン−６−イル、■−オキソ
ー１．４−チアゼパン−６−イル、１、ｌ−ジオキソ−
１，４−チアザパン−６−イル、４−アルキル−１，４
−チアザパン−６−イル（但し、アルキルは炭素数ｌ〜
４）、１−オキソ−４−アルキル−１，４−チアザパン
−６−イル（但し、アルキルは炭素数１〜４）、ｌ、ｌ
−ジオキソ−４−アルキル−１，４−チアゼ／ゼ／−６
−イル（但し、アルキルは炭素数１〜４）、４−アルカ
ノイル−１，４−チアザパン−６−イル（但し、アルカ
ノイルは炭素数ｌ〜５）、４−アルカノイル−１−オキ
ソ−１，４−チアゼパン＝６−イル（但し、アルカノイ
ルは炭素数１〜５）、４−アルカノイル−１，１−ジオ
キソ−１，４−チアセパ／−６−イル（但し、アルカノ
イルは炭素数が１〜５）、４−アルキルスルホニル−１
゜４−チアザパン−６−イル（但し、アルキルは炭素数
１〜４）、、４−フルキルスルホニル−１−オキソ−１
，４−チアザパン−６−イル（但し、アルキルは炭素数
ｔ〜４）、或いは４−アルキルスルホニル−１、ｔ−ジ
オキソ−１、４−−ｆ−アゼパン−６−イル（但し、ア
ルキルは炭素数１４）。

本発明は、３−カルボキシル基が生体内で加水分解され
ろ無毒性の基でエステル化されているペネムを含む。こ
れらのエステルは哺乳動物の血液又は組織で急速に分解
されて対応するペネム−３−カルボン酸を遊離する。そ
のような容易に加水分解しうるエステル生成の残基の代
表的な例は次の通りである：炭素数３〜８のアルカノイ
ロキシメチル、炭素数４〜９の１−（アルカノイロキシ
）エチル、炭素数５〜ｌＯの１−メチル−１−（フルカ
ッイロキシ）エチル、炭素数３〜６のアルコキシカルボ
ニロキシメチル、炭素数４〜７のｌ−（アルコキシカル
ボニロキシ）エチル、炭素ｉ５〜８の１−メチル−１−
（アルコキシカルボニロキシ）エチル、炭素数３〜９の
Ａ’ｌアルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素数４
〜Ｉ　Ｏの１−ＩＮ−Ｃアルコキシ力ルポニル〕アミノ
）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、
ｒ−ブチロラクトン−４−イル、炭素数４〜１２のカル
がキンアルキルカルボニロキシメチル、或いｔｒｉ（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチル。Ｒ７が生体内で加水分解されるエステルを
形成する基である式■又け■の化合物を製造するために
、式■又はＴＴ（７？。

は水素）の酸を塩基と反応させて対応するアニオ／を生
成する。適当なカチオンはナトリウム、カリウム、カル
シウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む。この
アニオンｕＩ又は■の水溶液、例えばテトラヒドロフラ
ン、及び炭酸水素テトラ２５− ラム又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを含有
する水溶液を凍結乾燥することによって調製できる。

■又は■の得られるアニオンを、反応に不活性な溶媒例
えばアセト／又はジメチルホルムアミド中約２０〜約５
０℃、好ましくは２５℃において、Ｒ７の対称するクロ
ライド又はブロマイドと反応させる。

ＲＩが水素である式１１の化合物又はその塩はスキーム
Ａ−Ｃに従って合成することができろ。

スキームＡに示すように、式■の化合物はＹｏｓｈｉｄ
ａら、Ｃｈｅｒｎ、　ｐｈａｒｍ、　ｆｈｂｌｌ、、　
２９．２８９９〜２９０９　＋１９８１）の方法に従い
、式■の公知のジグロムペネムから製造できる。ジブロ
ムペネム（Ｖ）ｄ反応に不活性な溶媒例えば、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル又はトルエン、好ましく
はテトラヒドロフラン巾約−９０２６− 〜−４（１０Ｇ、好ましくは約−７６℃の温度において
も、ｔ−ブチルマグネシウムクロライドとの交換反応を
受けろ。他の有機金属試薬も使用できろ。

得られる反応混合物を、その場で適当なアルデヒド、例
えばｌ−ヒドロキシエチル誘導体に対１〜ではアセトア
ルデヒドで処理する。アルデヒドは、アセトアルデヒド
の場合約−８０〜６０℃、好ましくは約−７６℃で添加
される。

得られろブロムヒドロキシペネムＶを水素化１゜て６−
ブロム置換基を除去する。適当な水素化触媒はパラジウ
ムのような貴金属触媒である。この反応はプロトン性溶
媒例えば１：ｌメタノール−水又けｌ：Ｉテトラヒドロ
７う／−水、好ましくはｌ：ｌメタノール中において、
約１〜４気圧の圧力及び約（）〜３０℃、好ましくは２
５℃の温度で行なわれる。

スキームＡ ■　■ ２７− スキームＢ Ｒ，Ｓ １１ ２９− ２８− スキームＣ ■ ３０− 式■の得られろアルコールは式 Ｒ９ Ｒｏ−５ｉ　−Ｑ ９ 〔式中、Ｒｏはそれぞれの場合炭素数１〜６のアルキル
であり、 そしてＱけクロル、ブロム又はヨードである〕 のトリアルキルハロシランで保護することができる。即
ち極性の中性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中アミンプロトン受容体の存在下、約５〜４０℃、好ま
しくけ約２５℃において、ジメチル−ｔ−ブチルクロル
シランは式■に示す如きトリアルキルシリルのヒドロキ
シル保護基を与える。

■の、酢酸巾約９０℃の温度下における酢酸水銀での処
理はオレフィン■を生成する。

所望のアゼチジノン■を得るためには、オレフィン■を
、反応に不活性な溶媒巾約−８０〜−４０、好ましくけ
一７６℃の温度においてオゾン化する。この反応生成物
をアルカノール例えばメタノールで処理してアゼチジン
■を生成する。

スキームＢに示すように、式■の化合物を、Ｒ３゜が炭
素数１〜４のアルキル、好ましくはエチルであり、また
Ｍがナトリウム又はカリウムである式％式％ トで処理して式Ｘの化合物を得る。この■からＸへの転
化は有機溶媒又は水中、好ましくは水及びジクロルメタ
ンの混合物巾約（）〜３５℃、好ましくけ約２５℃の温
度で行なわれる。

式Ｘの化合物を、各アルキルが炭素数１〜４を有する３
級アルキルアミン例えばエチル−ジ−イソプロピルアミ
ンの存在下にニトロベンジルクロルオキザレートと縮合
させ、式Ｘ■の化合物を得る。この縮合反応は反応に不
活性か溶媒、好ましくはジクロメタン中約５〜２５°Ｃ
１好ましくけ約Ｉ　Ｔ１℃の温度で行なわれる。

得られる式Ｘ■の化合物を、アルキルが炭素数１〜４の
トリアルキルホスファイト、例えばトリエチルホスファ
イトを用いて反応に不活性か溶媒例えばトリクロルメタ
ン中約４０〜８０℃、好ましくけ約６０℃で環化するこ
とにより、式Ｘ■の・ぞネムを製造する。

化合物Ｘ■のチオール基を、反応に不活性な溶媒、例え
ばジクロルメタン巾約−１（１〜−３０’Ｃ１好ましく
け一２０℃の温度においてｍ−クロル過安息香酸のよう
な酸化剤で対応するスルホキシドＸ■に酸化する。

次いでスルホキシドＸ■を、例えば極性の有機溶媒例え
ばエタノール又はア七トニトリル巾約３５〜−５０℃、
好ましくけ約−３５℃の温度に　３３− おいて、スルホキシドＸ■と反応するナトリウム又はカ
リウム塩を用いることにより弐Ｒ−５のメルカプチドで
置換する。

式Ｒ−５ｌｌの出発メルカプタン又゛け式Ｒ−５−Ｃ（
０）　ＣＨ３の出発チオアセテートｔｄＲの値の多くに
対して公知であり、公知でないものは技術的に公知の類
似の方法で製造することができる。総説としては、Ｊ、
Ｌ、Ｗａｒｄｅｌｌ著、”　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏ
ｆ　Ｔｈｉｎｇｓ　”　（Ｓ、　ｐａｔａｉ編、Ｔｈｅ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｈ１ｏｌ　Ｇｒ
ｏｕｐ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

Ｌｏｎｄｏｎ、　１９７４年、第４章）を参考のこと。

更にトリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカル
がキシレートをアルコール及び適当なチオール酸の存在
下に用いることによるアルコールのチオール及びチオー
ルエステルへの転化に関しては、Ｖｏｌａｘｔｅ、　Ｔ
ｅｔｒａｈｔｔｄｒｏｎ　Ｌｔｔｔｔａｒｓ、　２２．
３１１９〜３１２２（１９８１）を参考のこと。

　３４− Ｒ基が５（０）ｎ基を含み且つｎが１父は２である場合
、対応するスルフィド（ｎが（））のチオアセテートＲ
−３−Ｃ（０）　ＣＨ２を適当な等モル量のｍ　−クロ
ル過安息香酸でヌルホキシト（ｎが１）に、或いはチオ
アセテートの硫黄の酸化なしに更なるｍ−クロル過安息
香酸でスルホン（７１が２）に酸化することができる。

またスルホキシドを、ｐＲ約７に緩衝された水性溶媒例
えば水性アセト／巾約２０〜２５℃、好ま【７〈け約２
５℃において過マンガン酸カリウムでスルホンに酸化（
−でもよい。この方法は、ヒドロキシル基を含むＲ基の
場合に特に好適である。

更に二重結合を含む環式スルホンはｐｒｏｃｈａｚｋａ
ら、Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｔｎ、
Ｃｏｍｍ、、３１゜３７４４　（１９６６）の方法によ
って容易に異性化できる。

式ＸＩｖの化合物の場合、トリアルキルシリル基け、好
ましくは酸保護基（ｐＮＢ）を除去するだめの水素化分
解の前に除去されて式Ｘｖの化合物を与える。トリアル
キノジシリル基はエーテル性溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン巾約１５〜４０℃、好ましくは約２５°Ｃの温度
においてテトラアルキルアンモニウムフルオリドで除去
できる。

式Ｘｖの化合物の式■の化合物への転化は通常の水素化
分解反応を用いて達成され、ころはこの種の転化に通常
の方法で行なわれろ。即ち式Ｘｖの化合物の溶液を、水
素或いは窒素又はアルゴンのような不活性な希釈剤と混
合した水素の雰囲気中、触媒量の貴金属水素化分解触媒
、例えばパラジウム担持炭酸カルシウム又は・々ラジウ
ム担持セライト（珪藻土）触媒の存在下に攪拌又は振と
つする。この水素化分解に通常の溶媒は低級アルカノー
ル例えばメタノール；エーテル例えばテトラヒドロフラ
ン及びジオキサン；低分子量エステル例えば酢酸エチル
及び酢酸ブチル；水及びこれらの溶媒の混合物である。

しかしながら、出発物質が溶解する条件を選ぶことは普
通である。水素化分解は普通室温において及び約０．５
〜約５ｈ／ｃｒｌの圧力において行なわれろ。触媒は普
通出発物質に基づいて約ｌＯ重量係から出発物質に等し
い重量までの量で存在し、それよりも多量で使用しても
よい。反応に通常約１時間起こり、次いで式■の化合物
を単に濾過によって回収し、次いで溶媒を真空下に除去
する。パラジウム担持炭酸カルシウムを触媒として用い
る場合には生成物はしばしばカルシウム塩として分離さ
れ、またパラジウム担持セライトを用いる場合には生成
物はナトリウム塩としてしばしば分離される。

式■又は■の化合物はβ−ラクタム化合物に対する常法
で精製することができる。例えば式■又は■の化合物は
カラムクロマトグラフィー、七フ３７− アデンクスでのケ゛ル濾過又は再結晶によって精製でき
る。

別の合成法がスキームＣに示されている。この場合には
、Ｘを製造するために前述した方法を用いることにより
、式■のアゼチジンを、Ｍがナトリウム又はカリウムの
ような金属である弐Ｍ　＋Ｒ−５−Ｃ（Ｓ　）−５−の
トリチオカーボネートと反応させろ。

得られろトリチオカーボネートＸＶａを、中性溶媒例え
ばベンゼン、トルエン又はジメチルホルムアミド、好ま
しくはベンゼン中、約２５〜１１０℃、好ましくは約８
０°Ｃの温度範囲において（ｐ−ニトロペ／ジロキシ力
ルゴニル）（ジヒドロキシ）メタンで処理すること罠よ
り、式ＸＶＩのアルコールを得る。

対応するクロライドＸ■け、反応に不活性な有機溶媒例
えばジクロルメタン中、酸受容体として３８− 役立つ立体障害されたアミン例えば２，６−ルチジ／の
存在下に約−１θ〜７５℃、好ましくは（）℃において
塩化チオニルで処理することによりアルコールＸＶＩか
ら製造されろ。

このクロライドＸ■を、反応に不活性な溶媒例えばテト
ラヒドロフラン中、３級アミン例えば２．６−ルチジン
の存在下にトリアリールホスフィンガニばトリフェニル
ホスフィンと約２５℃の温度で反応させることにより式
Ｘ　１＋１１１の化合物を得、これを芳香族溶媒例えば
トルエン中で還流させて環化し、式Ｘ■のペネムを製造
する。

弐Ａｉ　Ｒ−５−Ｉ　Ｃ＝Ｓ　）−５−のトリチオカー
ボネート塩は、弐Ｒ−５Ｈの適当なメルカプタ／から或
いは弐Ｒ５Ｃ（０）Ｃ１ｌ、のチオアセテートをアルカ
リ金属アルコキシドで、続いて二硫化炭素で処理するこ
とによって製造される。

Ｙｏｓｈｉｄａらの従来言及された方法を用いれば、ベ
ネムの炭素６における立体化学並びに炭素６に結合した
ヒドロキシエチル基は式■に示すものである。スキーム
Ｂ又Ｍｃを用いる閉環の生成物に対する主な立体化学け
、ペネム環位５が炭素６の水素に対してトランス及びア
ルファ配置にあるものである。別にこの立体化学は５Ｒ
，６５”、６−（Ｒ）−Ｘ−ヒドロキシエチルとして記
述することができる。

弐■又け■の化合物は酸性であり、塩基試剤で塩を生成
しよう。そのような塩は標準的な技術、例えば酸性及び
塩基性成分を、適当ならば水性、非水性又は部分的に水
性の媒体中で接触させることによって製造できる。次い
でこれを、濾過により、非溶媒での沈殿、続くｐ過によ
り、溶媒の蒸発により、或いは水溶液の場合には凍結乾
燥により回収される。塩の生成で適当に使用されろ塩基
試剤は有機及び無機の両方の種類に属し、アンモニア、
有機アミン、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩、ヒドリド及びアルコキシド、並びにアルカリ土類金
属水酸化物、炭酸塩、ヒドリド及びアルコキシドを含む
。そのような塩基の代表的な例Ｆｉ１級アミン例えばｎ
−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シク
ロヘキシルアミン、ベンジルアミン及びオクチルアミン
；２級アミン例えばジエチルアミン、モルフォリン、ピ
ロリジン及びピペリジン；３級アミン例えばトリエチル
アミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリ
ン及びｉ＋ｓ−ジアザビシクロ〔４、ａ、Ｏ］ノン−５
−工／；水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化アンモニウム及び水酸化バリウム；アルコ
キシド例えばナトリウムエトキシド及びカリウムエトキ
シド；ヒドリド例えばカルシウムハイドライド及びナト
リウムハイドライド；炭酸塩例えば炭酸カリウム及　４
１− び炭酸ナトリウム；炭酸水素塩例えば炭酸水素す１−　
ＩＪウム及び炭酸水素カリウム；及び長鎖脂肪酸のアル
カリ金属塩例えば２−エチルへキサン酸ナトリウム、を
含む。

弐■又はＴｒの化合物の好適か塩はす）　ＩＪウム、カ
リウム及びカルシウム塩である。

製薬学的に許容しつる塩は、得られろ弐■又け■の化合
物が無毒性で、治療薬として有用であり、そして無毒性
の代謝分解生成物を与えろものである。

前述したように、弐■又は■の化合物及びその塩は抗バ
クテリヤ剤である。式Ｉ又は■の化合物及びその塩の試
験管内活性は、その最小禁止濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ　１
ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ。

ＭＩＣ）を種々の微生物に対してｍｃσ／ｍｌで測定す
ることにより示すことができる。用いる方法は、Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ１１ａｂｏｒａｔｉｖｅ　
５ｔｕｄｙ　ｏｎ４２− ＡｎｔｉｂｉｏｔｉＣ５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｔｅｓ
ｔｉｎｇ　（Ｆ、’ｒｉｃｃ−ｓｏｎ　ａｎｄ　５ｈｅ
ｒｒｉｓ、Ａｃｔａ、Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ　ａｔＭ
ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉａ　５ｃａｎｄｉｎａｒ、　５
ｕｐｐ、２１７．５ｈｃｔｉｏｎ　Ｈ：　６４〜６Ｂ＋
１９７１））によって推奨されているものであり、脳心
臓注入物（ｂｒａｉｎｈｅａｒｔ　１ｎｆｕｓｉｏｎ、
　１３ＨＩ　）寒天及び接種増殖具を使用する。夜通し
生長の試験管を標準接種物として用いるために１１１０
倍に希釈する（約０．　＋１１１２ｍｌ中２０．　（１
０１）−１０，ｌ）　１３０の細胞を寒天表面に置く；
ＢＨＩ寒天２０　ｍｅ　／　、１Ｔ１１　）　ｏ試験化
合物の最初の濃度を２００　ｍｃσ／　ｔｎｌ！とじ、
これを２倍に希釈したものを１２用いる。３７℃で１８
時間後にプレートを読む場合、単一のコロニーは無視（
、だ。

試験有機体の感性（ＭＩＣ）は、肉眼で判断されろ生長
の完全な禁止を生じつる化合物の最低濃度である。式■
又け■の化合物及びその製薬学的に許容しうろ塩は、人
間を含めて哺乳動物のバクテリヤ感染を制御するのに適
当である。それらは人間対象物において感性バクテリヤ
により、例えば黄色ブドウ球菌の感性種により引き起こ
される感染の制御に有用である。

式■又はＨの化合物或いはその製薬学的に許容しうる塩
を哺乳動物の対象物におけるバクテリヤ感染を処置する
ために使用する場合、これは経口的に或いは非経口的に
　、即ち筋 肉内、皮下、腹腔内又は静脈内に投与しうる。本化合物
は単独で投与してもよく、或いは標準的な製薬技術に従
い、製薬学的に許容しうる担体と一緒にしてもよい。活
性成分と担体の割合は、当然活性成分の化学的性質、溶
解性及び安定性、並びに意図する投薬量に依存する。し
かしながら、本発明の抗バクテリヤ剤を含む製薬学的組
成物の場合、製薬学的に許容【−うる担体とペネム化合
物の比は、普通１：ｌＯ〜４：ｌの範囲にある。経口投
与に対しては、本発明の抗バクテリヤベネム化合物は錠
剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、粉末、シロ
ップ剤、エリキサ−剤、水性溶液剤及び懸濁液剤などの
形で使用される。錠剤の場合に使用できる担体はラクト
ース、クエン酸ナトリウム及び燐酸の塩である１１種々
の崩壊剤例えば殿粉及び潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクも、普通
には錠剤に使用されろ。カプセル剤形での経口投与の場
合有用な希釈剤にラクトース及び高分子量ポリエチレン
グリコールである。経口投与に水性懸濁液が必要な場合
には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と一緒にする。所望
により、ある種の甘味剤及び／又は風味剤も添加できる
。非経口投与に対しては、活性成分の無菌溶液を普通調
製し、溶液のｐＥを適当に調節し、緩衝させる。静脈内
用には、溶質の全濃度を調節して、調製物を血液等張に
す４５− る。

前述したように式Ｉ又はｉｆの化合物は、人間対象物に
おける感性有機体に対する抗バクテリヤ剤として有用で
ある。医者は人間の対象物に対し、究極的には適当な投
薬量を決定するであろうし、これは個々の患者の年令、
体重及び応答、並びに患者の感染の種類及び深刻度に従
って変化しうると考えられろ。式Ｉ又はＴｉの化合物は
、普通的ｌθ〜約２　＋１０■／体重に９７日の範囲の
投薬量で経口的に、また約１０〜約４００即／体重Ｋｑ
１日の範囲の投薬量で非経口的に使用される。しかしこ
れらの数値は単なる例示であって、いくつかの場合には
これらの範囲外の投薬量を用いることも必要である。

単に更なる例示のために、次の実施例及び製造例を示す
。赤外（ＩＲ）スペクトルは、臭化カリウム錠剤（ＫＢ
ｒ錠剤）、ヌジョール、或いはク４６一 ロロホルム（Ｃ）７Ｃ１ｓ）、塩化メチレフ　（ＣＥ２
Ｃ１２）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中溶液
として測定し、特性吸収帯をミクロン又は波数（ａｎ”
”　）で報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは
、断らない限り重クロロホルム（Ｃ１）Ｃ１，）、重水
ｊＤ２０）又は重ジメチルスルホキシド（１）ＭＳｏ−
ｄａ）或いはこれらの混合物中の溶液に対して６０ＭＨ
ｚで測定し、ピークの位置をテトラメチルシランから低
磁場方向へのｐｐｍで示した。このピークの形に対【〜
で次の略号を使用する＝８、単一線；ｄに重線；ｔ、三
重線；ｑ１四重線；ｍ１多重線；ｂｌ　ブロード；Ｃ１
複雑。略号”８８″及び８８８１け特別がプロトンがジ
アステレオマーの存在のためにそれぞれ２つ又は３つの
単一線として表われることを示す。実施例及び製造例を
通して略号“ｐＮＢ″けｐ−ニトロベンジル基を表わす
。

実施例　１ １５Ｒ，６ｓ）−６−（（Ｒ）−ｔ−ヒドロキシエチル
）−２−＋１．１−ジオキソ−３−チオラニル）チオ−
２−ベネム−３−カルボン酸ナトリウム １１）４パラジウム担持珪藻土（３５１）　ｍ９）の、
テトラヒビ０フラン７５ｍ／十蒸留水７５ｍ／！中懸濁
液を０．０２　Ｍ水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ８，３
に調節【また。次いでＩｓＲ，５Ｓ）−ａ−（（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−（１，１−ジオキソ−３
−チオラニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
二トロペンジル３５０　ｒｎｇの、テトラヒドロフラン
５０ｔｎｌ及び水５０ｍ１中溶液を添加し、得られた混
合物を水素５５ｐｓｉ下に７５分間水素化した；次いで
この反応混合物に１０４パラジウム担持珪藻土を更に３
５０■添加し、この懸濁液のｐＨを、００２Ｍ水性炭酸
水素す）　ＩＪウムを用いて７．（）に調節した。この
混合物を５５ｐｓｉ下に７５分間水素化Ｅ−１触媒を炉
別し、Ｆ液を真空下に濃縮してテトラヒドロフランを除
去した。得られた水溶液のｐｎを７に調節（〜、溶液を
酢酸エチル１　（１（１−ずつで２回抽出した。次いで
水性溶液を凍結乾燥して、表題の化合物２２４■を非晶
質の固体（収率８２．５　％　）を得た。

表題の化合物のＫＢγ錠剤としての赤外スペクトルは２
．９２．５．６５及び６３ミクロ／に吸収を示した。

実施例　２ 式ＸＶの対応する化合物を用いて実施例１の方法に従い
、式■の対応するナトリウム塩を得だ。

第１表は、式■のＲ基を、生成物の、断らない限りＫＢ
ｒ錠剤としての赤外吸収と一緒に示す。

４９− 第　１　表 ３−チオラニル　２．９４．５．６６及び６．３シス−
１−オキソ−３−チオラニル　２−９２．５．６５及び
６．２７（極性の大きい方の異性体から） トランス−１−オキソ−チオラニル　２９２．５．６５
及び６．２６（極性の小さい方の異性体から） ２−（メチルスルフィニル）エチル　２．９４．５．６
５及び６．３２−（メチルスルホニル）エチル　２．９
４．５．６５及び６．２５メチルスルフイニルメチル　
２．９４．５．６６及ヒ６．２６メチルスルホニルメチ
ル　２．９４．５．６２及び６．２８１−オキソ−３−
チアニル　２９３．５．６５及び６，２６１．１−ジオ
キソ−３−チアニル　２９４．５．６６及び６．４３−
チェタニル　２．９２．５６５及び６２６シスーｌ−オ
キソ−３−チアニル　５．６６＋ヌジヨール）トランス
−１−オキソ−３−チアニル　５．６６（ヌジョール）
収率（憾） ２ ８ １ ７ ９ ８ ８ ４ ７ ７ ８ ２８ 実施例　３ ＋５Ｒ，６５）−６−Ｃ（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
）−２−（シス−１−オキソ−４−チア二パラジウム担
持セライト（ｚ＋１、ａ、１ｌｏｒ）を、テトラヒドロ
７う／（１ａ　ａｍｌ）　及（ｊ水（１２＋１＋＋＋Ｊ
の溶液中において６　（ｌ　ｐ　ｓ　ｉ下に１１）分間
予じめ水素化した。ｐｉｔをｔＡ’塩酸で７．５に調節
し、次いで（ｓＲ，６ｓ）−ｅ−ＣＵ？）−１−とドロ
キシエチル：］−２−（シス−１−オキソ−４−チアニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルメンＨｐ−二トロペン
ジル６．２０　ｆ　＋　１２．４　ミリモル）を添加ｔ
ｙ　、スラリーを０．５時間水素化した。２回の触媒（
３，００？　）の添加に対してｐＨを７．（）に調節し
、反応混合物を０８７５時間水素化した。最後の触媒を
添加し、ｐＨを７．３に調節１〜、反応混合物を１．５
時間水素化１〜た。この反応混合−５１− ５０− 物をセライト床を通して瀘過し、更なるテトラヒドロフ
ラン−水［：１）で洗浄した。このテトラヒドロフラン
を真空下に除去した。不溶物をセトを通してＰ別し、Ｐ
液のｐＨを７．０に調節した。ｐ液の水性部分を酢酸エ
チルで２回洗浄し、濃縮して残存酢酸エチルを除去し、
水浴で冷却し、ｐＨを６Ｎ塩酸で２．３に調節した。３
０分後、沈殿した固体を沖過によって集めた。この沈殿
を真空下に恒量になるまで乾燥し、表題の化合物３．６
４ｆ＋収率８１優）を、融点１４９〜１５１℃、〔α１
１）（ＤＭＳＯ）：　ｌ　５３°のカラン黄色の固体と
して得た。

表題の化合物の、重水素化ジメチルスルホキシド溶液の
ｎ　ｍ　ｒスペクトル（２５ｔ）ＭＨｚ　）は次の位置
（ｐｐｍ）にピークを示した： １．１６　（ｄ　、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、ａ／７）、１．
９５−２．３　（ｍ。

４Ｈ）、２．７−３．０　（ｍ、４１１）、３．３−３
．４　（ｍ、１／７）、５２− ３．７９　ｊｄｄ　、　Ｊ＝６．１．１．４Ｈｚ、ＬＨ
）、３．９８　＋７１１．。

Ｉ　ＩＩ　）、５．２ＴＮｂ８，１［）及び５．７１　
（ｄ　、　Ｊ＝１．４１１ｚ、ｌＨ）。表題の化合物の
、ＫＢｒ錠剤としての赤外スペクトルは２９５０　（ｂ
　）、２９２３．１７８２．１６７８．１５（１８，１
４１１１）、１２９４．１２１６．１１９７、ｔｉａｔ
、９４９及び９３５ｃｒｎ−’に吸収を示した。表題の
化合物のジメチルスルホキシド溶液の紫外スｄクトルハ
次の吸収極大（括弧内は吸光係数）を示した：２６７（
４８４１）　）及び３３７　（６７２ｏ）ｎｍ０実施例
　４ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
’Ｊ−２−（シス−１−オキソ−４−チアニル）チオ−
２−ペネム−３−カルボ／酸ナトリウム 実施例３の表題の化合物＋　５．１１９　ｆＸｌ　４．
（１ミリモル）を水７５ｍ１ｖｃ懸濁させ、水浴で冷却
した。

この反応混合物のｐＨを、１．１）（ＩＡ’水性水酸化
ナトリウム＋１３．０ｍ／、理論量の９３係）を添加し
て７．００に調節した。均一な溶液を夜通１〜凍結乾燥
し、表題の化合物５００り（収率９３係）をトビ色の固
体として得た。〔α〕Ｂ　（Ｈ２Ｏ）　：１１１．４°
。

表題の化合物のＤ２０溶液のｎｍτスペクトル（２５０
ＭＨｚ）Ｈ次の位置にピークを示した＝１．２９　（ｄ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１−２．４（ｍ。

４Ｈ）、２．８−３．Ｏｊｍ、　２１１）、３．１−３
．２５　ｈ７Ｌ。

２Ｈ）、３．４２　（ｍ、　１１１）、３．９１　（ｄ
ｄ　、　Ｊ＝＝５．９．１、ｏＲ２）、ＩＨ）、４．２
４　（ｑｄ、Ｊ＝６．４．５９、ｌＢ）及び５．６７　
（ｄ　＋　Ｊ　＝１．　ＯＨｚ　ＳＩ　Ｈ）　ｐｐ？７
１ａ表題の化合物のＫＢγ錠剤としての赤外スペクトル
は３４０３．２９６４．２９１７．１７６５．１５８９
．１５１４．１３７２．１２９（］、１１２６．１０４
１．１（１１２，９８８及び９３６ｍ−’に吸収を示し
た。表題の化合物の水溶液の紫外スペクトルは次の吸収
最大（括弧内は吸光係数）を示した：　２５９　＋　５
５３０　）及び３２２（７２６０）ＩＩｒＬ０ 実施例　５ （ｓ７？、ｅＳ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−２−＋４−チアニル）−チオ−２−ペｌ：１テト
ラヒドロフランー水中において５幅パラジウム相持炭酸
カルシウムを触媒として用い且つ［ｓＲ，６Ｓ）−６−
（ヒドロキシエチル〕−２−（４−チアニル）千オー２
−ペネムー３−カルがン酸を出発物質として用いろこと
により実施例１の水素化法を繰返して表題の化合物を１
００優の収率で得た。

表題の化合物の、重水溶液と１２でのＮＭＲスペクトル
＋２５（１＃Ｈ２）け次の位置にピークを示　５５− した：　１．２９　（３Ｈ，ｄＸ　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
１．７−１．９（２／７．ｍ）、２．３−２．５　＋　
２ＨＸｍ）、２．７−２．８（４ＨＸｍ）、３．３０　
＋　ＩＨＸｔ　ｔ　）、３．９０１１Ｂ。

ｄ　ｄ、Ｊ＝−６，０，１，３Ｅ　ｚ　）、４．２４　
（ｔ／７Ｘｍ）、及び５．６５　（ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝１
−．３Ｈｚ）ｐｐｔｎ。

表題の化合物のＫＢｒ錠剤としての赤外スペクトルけ３
４０９．１７７０．１５８５及び１３８５ｃｍ−’に吸
収を示した。

実施例　６ （５Ｒ，６Ｓ）−６−１１（Ｒ）−ｔ−ヒドロキシエチ
ル）−２−（１，１−ジオキソ−４−チアニル）チオ−
２−ペネム−３−カルボ／酸ｐ−二トロペ／ジルを出発
物質として用いて実施例５の方法に従うことにより、（
５Ｊ？、６Ｓ）−６−（（７？）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−（１゜ｌ−ジオキソ−４−チアニル）チオ−
２−ペネム−３−カルボ／酸カルシウムを９３憾の収率
で得５６一 た。

生成物の重水溶液としてのＮＭＲスペクトルは次の位置
にピークを示した：　１．２９　（３Ｈ，ｄ）、２．１
５−２．４　＋　２Ｈ，’ｍｌ、２．４−２．６５　（
２ＨＸｍ）、３．２−３．４５　（４Ｅ、　ｍ）、３．
６１　（Ｉ　Ｉｆ、　ｍ）、３．９５　（ＩＨＸｄｄ）
、４．２６１　ｔ／７．　ｍ）、及び５．６８　（ｌＨ
ｓ　ｄ）ｐｐ−。

生成物のＫＢｒ錠剤としての赤外ス４クトルは３４２１
、ｌ　７６７．１５８８．１３８２、］　２８６及び１
１１２ｍ−１に吸収を示した。

同様に、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［、（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル）−２−（）ランス−１−オキソ−４−チア
ニル）チオ−２−ベネム−３−カルｓン酸ｐ−ニトロベ
ンジルを出発物質として実施例５の方法に従い、（ｓＲ
，ｓ、５）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−（）う／クー１−オキソ−４−チアニル）チオ−２
−ペネム−３−カルボン酸カルシウムを８１４の収率で
得た。

この生成物のＫＢｒ錠剤の赤外スペクトルはｌ７６９．
１５９２．１５１１．１３８３．１２９４．１１３１及
び１　ｆｌ　２１　ｃｍ−’に吸収を示した。

生成物の重水溶液のＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ）
は次の位置にピークを示した：１．２９（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝６．３Ｈｚ）　；１．８５−２．１　＋２Ｈ，ｍ）
　：２．４５−２．６５　（２Ｈ，ｍ）　；２．８５−
３．１１　（２Ｂ、　ｍ）　：３．１５−３．４　＋２
７／Ｘ７７１．）　：３．６３　（ＬＦＩ、ｍ）；３．
９３１１１１．　ｄｄ、　Ｊ＝６、ＩＨｚ）　；４．２
６　（１７７゜ｑｄＸＪ＝６．３．６Ｅｚ；及び５．６
８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）ｐｐ情。

実施例　７ （５Ｒ，ａｓ）−６−Ｃ（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−２−（（シス）−１−オキソ−３−チオラニルコチ
オ−２−ペネム−３−カルカン酸ナテトラヒドロフラン
１０〇−及び水２５ｍ１中（５Ｒ，６ｓ）−６−［（７
？）−ｔ−ヒドロキシエチル−２−〔（シス）−１−オ
キソ−３−チオラニルコチオ−２−ペネム−３−カルボ
ンＨｐ−ニトロベンジル６、Ｏｆの溶液に、水１１）　
Ｏｍｌ　中１０４パラジウム担持珪礫土３．　Ｏｆの懸
濁液を添加し、次いでｐ　Ｈ７，４に調節し、テトラヒ
ド−ロフラン２５’ｍ／！を添加した。得られた混合物
を水素６０ｐｓ　ｉ下にＩ　０分間水素化し、更に触媒
３．０１を添加し、混合物のｐＨを若水性炭酸水素ナト
リウム溶液で７３に調節１−た。この混合物を６０ｐ８
ｉで２５分間水素化し、次いで更に４．０２の触媒を添
加し、懸濁液のｐＨを若水性炭酸水素ナトリウム溶液で
７．４に調節した。混合物を６０ｐｓｉで４５分間水素
化し、次いでｐ　１１を水性炭酸水素す）　ＩＪウム溶
液で６．９に調節し、触媒を濾過によって除去した。Ｆ
液を真空下に濃縮してテ５９− トラヒドロフランを除去し、水溶液をジエチルエーテル
２００ｍ、酢酸エチル２００ｍ及びジエチルエーテル２
００　ｍｌで洗浄した。この溶液を濾過し、ｐ液のｐＨ
を７．２に調節した。この溶液を凍結乾燥して、表題の
生成物４．ａｒ（収率９３係）を非晶質の固体として得
た。

表題の化合物の重水溶液のＮＭＲスペクトル（２５０Ｊ
／Ｈｚ）は次の位置にピークを有した：１．３２　（ｄ
、３Ｍ）；２５３　（０％　ＩＨ）：２．７４−３．１
２　（Ｃ，ａＨ）；３．２６　（Ｃ，ＩＨ）：３．８３
−４．０９　（ｃ、　３ｍ）　：　４．２７　（ｍ、　
ｌＢ）　：及び５．７４　（２ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。

表題の化合物のＫＢｒ錠剤の赤外スペクトルは２．９３
．５．６６及び６．３ミクロンに吸収を示した。

実施例　８ （５Ｒ，６５）−６−Ｃ（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
−２−［（）う／ス）−１−オキソ−３−チー６０＝ オラニル〕チオー２−ペネムー３−カルボン酸す［Ｒ，
６Ｓ）−６−〔（７？）−１−ヒドロキシエチル−２−
［１）ランス）−１−オキソ−３−チオラニル〕チオ−
２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルを出発
物質として用い且つ実施例７の方法に従い、表題の化合
物を８０ｑ６の収率で得た。

表題の化合物の重水溶液のＮＭＲスペクトル（２５０Ｊ
ｆＨｚ　）ｔｒｉ次の位置にピークを有した＝１．３２
　（ｄ、　３Ｂ）　：２．２７　（情、ＩＨ）：２．７
８−３．１８１ｃ、　２１１）　：　３．４７　（ｃ、
　２＃）　：　３．６６　（ｍ。

ＩＲ）：３．９７　［ｒｒＬＸｌｌｌ）　：４．２２−
４．４３　（ｃ。

２Ｈ）；及び５．７４　（ｄ、　ｌ＃）７’７’？？’
＋表題の化合物のＫＢｒ錠剤の赤外スペクトルは２．９
２．５．６５及び６２６ミクロ／に吸収を示した。

実施例９ （５Ｒ’、６ｓｌ−６−［（Ｒ３−１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２−オキソ−１，３−フチオラン−４−イ
ルメチル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウ
ム 水１０罰中１０係パラソウム担持セライト珪藻土触媒１
１０■の懸濁液をｐＨ７に調節した。次いでテトラヒｌ
”０７う７１０１Ｒ１中（５）？、６Ｓ）−６−［（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル〕−２−（２−オキソ−１，
３′−ジチオラン−４−イルメチル）チオ−２−ペネム
−３−カルボンＨｐ−ニトロペンシル１０７〜の溶液を
添加し、得られた反応混合物を室温及び５ｏ　ｐａｔで
１時間水素化した。１時間間隔で触媒を更に２回添加し
た。次いで触媒をν別し、涙液を蒸発させてテトラヒド
ロフランを除去した。残った水溶液を酢酸エチルで及び
ソエチルエーテルで洗浄し、次いで沢過した。

この炉液を凍結乾燥して表題の化合物（６Ｑ＋＋ダ）を
淡黄色の粉末として得た。

ＩＲＣＫＢｒ　）＋　１６００．１６４０、及び１７７
８α　。

ＮＡ４ＲＣＤ、ＯＮ２５０ＭＨｚ）＋　１．２９　（３
Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６）７３．２５−３．６３Ｃ２Ｈ，ｍ、）；３
、７２−４．１２　（２Ｈ、ｇＬ）＋　４．２４　（Ｉ
　Ｈ。

ｍ）；及び５．６６（ＩＭ、８　）’Ｉ）１）Ｓ（いく
つかのピークは溶媒で妨害された）。

実施例１０ （ＳＲ，６Ｓ）−６−（［（７’ｉ：）−１−ヒドロキ
シエチル］　−２＝　（１１ｉ−ジオキソ−３−チオラ
ニル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウムの
ノアステレオマ−の製造と分離製造例Ｆの方法を繰返し
て（５７？、６Ｓ）−６−［（Ａ’）−ｔ−ｔ−ブチル
ツメチルシリロキシエチル、：ｌ−２−（１，１−ジオ
キソ−３−チオラ６３− ニル）チオ−２−ペネム−３−カルがンＭｐ−ニトロベ
ンジルを５０８％の収率で得た。生成物の２つのジアス
テレオマーを、１　！　１　削（’Ｊ）ｘチル／ヘキサ
ンで流出させることにより、シリカケ９ルのカラムクロ
マトグラフィーによって分離した。

極性の小さい方のノアステレオマ−は、４６５チの収率
で得られ、１６０．５〜１６２℃の融点を有した。この
ＫＢｒ錠剤としての赤外スペクトルは５．６２．５．９
７．６．５６及び６．７４ミクロンに吸収を有し、才だ
その雷クロロホルム溶液としてのＮＭＩ？スペクトルは
次の位置にピークを有した。

００３ＣＢ、３Ｈ）７０．０’ＩＣ８，３１１）１０．
８１（８Ｔ　９　Ｈ）＋　１．２５　（ｄｒ　３　Ｈ）
＋２．２８　（ｍｓＩ　Ｈ）ＳＺ　７６　（ＷＬ＋　１
１１　）　＋　３．１２　（ｃ　＋　２　Ｂ　）　１３
、３４　（ｎ’Ｌ　ｒ　Ｉ　Ｈ）＋　３．５８　（ｔｎ
　、　Ｉ　Ｈ）ｉ　３．７９Ｃｍ、ＩＨ）！　３．９８
（ｔｔｔ、ＩＨ）ｉ　４．２Ｂ（ｍ、。

ＩＨ）ｔ５３２Ｃｑ＋２Ｈ）＋５．ｑＩＣｄ、ＩＨ）＋
　６４− ７．６（ｄ、２Ｈ）ｒ及び５２ｘ（ｄ、２Ｈ）ｐｐｒｎ
。

極性の大きい方の異性体は４０３循の収率で得られ、１
８１．５〜１８２℃の融点を有した。このＫＢｒ錠剤と
しての赤外スペクトルは５６２．５．９．６．６及び６
．６７ミクロンに吸収を有し、また重クロロホルム溶液
としてのＮＡ４Ｒスペクトル（２５０ＭＨ２）は次の位
置にピークを有した二０．０２（８、３Ｂ）　；０．０
５（８、３１Ｊ）ｉ　０．８２（ｓ　、９Ｂ）；　１．
２４（ｄ、３Ｂ）、２．２４（ｒｎ。

ＩＢ）＋２．’１１（ｒｎ、ｌＲ）＋３．Ｉ４Ｃｃ、２
１１）１３、３３　（ｍ　、　Ｉ　Ｂ　’）　ｒ　３．
７１　（ａｎ　、　Ｉ　ＰＩ　）＋　３．７８（ｍ　、
　Ｉ　Ｈ’）　ｉ　３．９７　（ｍ　、　１　Ｈ）　ｉ
　４．２８　（ｒｎ　。

ＩＢ）：５．３２（ｑ、２１１）１５．７２ｃｄ、ＩＨ
’）＋７．６１（ｄ、２Ｈ）；及び８．２１　（ｄ　、
　２１１）’Ｉ’ｐｎＬＩＩ 極性の小さい方のシリルエーテルのジアステレオマーか
らの（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（７？）−ｘ−ヒドロキシ
エチル）−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニル）
チオ−２−ペネム−３−カルボンＷｐ−ニトロペンヅル
のジアステレオマー極性の小さい方のシリルエーテルを
製造例Ａに従って反応させて、対応するｌ−ヒドロキシ
エチル化合物を得たＸ融点１７２〜１７３℃、収率８０
係。この生成物のＫＢｑ−錠剤の赤外スペクトルは５．
６３．５．９４．６．６及び６．６８ミクロンに吸収を
示した。捷たこの生成物の重クロロホルム／重ツメチル
スルホキシド０ＮＡ４ＲスペクトルＣ２５０Ｃ２５Ｏは
次の位置にピークを有した＋１．３２（ｄ、３Ｂ）＋２
．３（ｆｎ、ＩＨ）１２．７６（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）ｉ　
３．１５　（Ｃ＊　２　Ｈ）　＋　３．３４　（ｙｙｉ
　ｔＩＨ）＋　３．５９　（ｍ、ＩＨ）Ｉ　３．７８　
Ｃｍ、ＩＨ）１４、０９　（Ｃ＋　２　Ｅ　）、５．１
　（ｄ　ｔ　Ｉ　Ｂ　）　＋　５−３６Ｃｑ、２Ｈ）＋
５．’ｌ’ｌＣｄ、ＩＨ）＋７．６５Ｃｄ。

２Ｈ）；及び８．２２（ｄ、２ＨＬｐ戸ｉ極性の太＝い
方のシリルエーテルのジアステレオマーからの（５Ｒ，
６ｓ　）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２
−（］　、］ｔ−ジオキソー３−チオラニルチオ−２−
ペネム−３−カルが極性の大きい方のシリルエーテル？
　製造例Ａに従って反応させて、対応する１−ヒドロキ
シエチル化合物を得た！融点１７５〜１７６℃、収率７
６％。この生成物のＫＢｒ錠剤の赤外スペクトルは２．
８６．５．６．５．９３．６．５９及び６．６８ミクロ
ンに吸収を示した。またこの生成物の重クロロホルム／
重ツメチルスルホキシドのＮＡ４ＥスペクトルＣ２５０
Ｃ２５Ｏは次の位置にピークを有した＋１．３４（ｄ、
３Ｂ）＋２．２５（ｍ、ＩＢ）＋２．６９（ｔｙｔ、１
＃）＋３．１６（Ｃ＋　２　Ｈ）　ｇ　３．３５Ｃｍ、
　１１１）ｔ　３．７１（ｔａ、ｔＨ）ｓ　３．’１８
ＣｍｍＩＢ）；　４．０３（ｙｎ、ＩＨ）＋４．１６（
ｍ、ｔＨ）＋　６７− ４．８８（ｄ、１１１）＋５．３５ＣＱ、２１１’）＋
５．Ｔ８Ｃｄ、ＩＨ）＋７．６４Ｃｄ、２Ｂ）：及び８
．２３（ｄ　＊　２　Ｈ）　ｐ’Ｊ）？ｙＬ。

極性の小さい方のシリルエーテルのジアステレオ極性の
小さい方のシリルエーテルジアステレオマーから得られ
るｐ−ニトロペンツル１−ヒドロキシエチルのノアステ
レオマ−を実施例１に従って反応させて表題の化合物の
ジアステレオマーを９６係の収率で得た。この生成物の
ＫＢデ錠剤の赤外スペクトルは２．９３．５．６５及び
６２９ミクロンに吸収を示した。またこの生成物の重水
溶液のＮＭＲスペクトル（２５０ＭＢｇ）は次の位置に
ピークを有した１１．３９（ｄ、３Ｈ）１２．４５（ｍ
　、　Ｉ　Ｈ）ｓ　２．８６　（ｍ　、　Ｉ　Ｂ　）　
＋　３．３８　（ｃ　。

２Ｈ）；　３．５６（ｍ、ｔＢ）＋　３．８２（ｉｔ　
ＩＨ）１４、０６　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）＋　４．２５　
（ｍ　、　Ｉ　Ｉｆ　）　＋　４゜３６−６８− （ｍ、ＩＨ）＋及び５．８２（ｄ　、　ＩＨ）ｐ７１ｒ
ｎ０極性の大きい方のシリルエーテルのノアステレオ極
性の大きい方のシリルエーテルノアステレオマーかう得
うレるｐ−ニトロペンジル１−ヒドロキシエチルのノア
ステレオマ−を実施例１に従って反応させて表題の化合
物のノアステレオマ−を９５．５％の収率で得た。この
生成物のＩ（Ｂ　ｒ錠剤の赤外スペクトルは２．９４．
５．６６及び６２７ミクロンに吸収を示した。またこの
生成物の重水溶液のＮＭＲスペクトル（２５０Ｍ７７ｇ
）は次の位置にピークを有した＋　１．３５　（ｄ　、
　３＃）　ｉ　２．３Ｃｍ、ｘＨ）＋２．７６（？７Ｚ
、１＃）；　３．４４（ｃ。

３Ｈ’Ｊ　＋　３．８８（ｍ、１４）＋　３．９９（？
ｌ？、、　ＩＨ）１４、１９　（ｒｒｔ　、　Ｉ　Ｈ）
　：　４．３２　（ｒｎ　、　Ｉ　Ｈ）；及び５．７６
　（（１、ＩＢ）　ｐｐ−ｅ 笑施例１１ Ｃ５Ｒ，６ｓ）−６−〔ＣＲ〕−１−ｔ−てチルジメチ
ルシロキシエチル］−’２−［（シス）−３−ヒドロキ
シ−４−チオラニルコチオ−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルのジアステレオマーの製造、分離
及び変換 ９素下に一り０℃咬で冷却した無水エタノール１０ｍ１
中シス−４−ヒドロキシチオラニル−３−チオール０．
２７２ｇ（０，００２モル）の溶液に、エタノール中ナ
トリウムエトキシドの１Ｍ溶液（０，００２モル）２ｍ
ｌを添加した。−３０°Ｃで３０分間攪拌した後、溶液
を一り０℃捷で冷却し、次イで一６０℃に冷却しておい
たテトラヒドロフラン３０−中（ｓＲ，ｅｌ）−ｅ−１
：ＣＲ）−ｘ−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル〕−
２−エチルスルフィニル−２−ペネム−３−カルがン酸
ｐ−ニトロベンジル１．０８１！（０，００２モル）の
溶液を添加した。−６０℃で１５分後、テトラヒドロフ
ラン３Ｉ＋ｌｌ中酢酸Ｑ、５　Ｔｘｌの溶液を添加し、
得られた溶液を２５℃捷で暖め、真空下に濃縮した。

この残渣を酢酸エチル（１００ｍ／）に溶解し、得られ
た溶液を水２０＋ＩＩＩＶ１飽和水性戻酸水素す）　Ｉ
Ｊウム溶液２Ｑｍｌ、水２ｏｙ、飽和水性塩化す）　Ｉ
Ｊウム溶液２０１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾固するまで濃縮した。残渣を２回シリカゲル（そ
れぞれ２５０ｇ及び４００．１のカラムにかけ、６０１
４０ヘキサン−酢酸エチルで流きい方のジアステレオマ
ー（ジアステレオマーＢ）０．５６ｇ及びジアステレオ
マーの混合物０．１２　ｇを得た（全収率９０．７係）
。

ノアステレオマ−Ａ ＩＲ（ＫＢデ錠剤）　＋　２．８６．５．６４．６．０
．６．５５及び６．７５ミクロン。

−７１″″ ＮＩＩＩＲ（ＣＤＣｌ０２５０ＭＨｚ）＋０．０４ＣＢ
。

３Ｈ１＋０．０７（８，３Ｈ）！０．８３（８，９Ｂ）
蟇１．２５Ｃｄ、３Ｈ’）＋２．４’ｌｃｄ、ＩＢ）；
３．０（ｍｒ　２　ＩＩ　）　＋　３−１５　（ｔｎｒ
　２　Ｈ）　；　３．６８　（ｔｒｈ　ｒＩＢ）＋３．
７８（ｄｄ、ＩＨ）１４．２８（ｍ、ＩＨ）　！　’　
４．６５　（ｒｎ　＋　Ｉ　Ｈ）＋　５．３４　（ｑ＋
　２　Ｈ）　１５．６７（ｄ、ＩＨ）１７．６４（ｔｆ
、２Ｈ）１及び８．２２Ｃｄ、２Ｂ’ｊｐ’ｌ）’Ｉｎ
５ＩＲ（ＫＢデ錠剤）１２．８６．５．５９．５．９４
．６．５９及び６．６８ミクロン。

ＮＭＲＣＣＤＣＩＢ　、２５０Ａ（Ｈｇ　）ＩＯ，０４
（ｓ　。

３Ｈ）＋０．０７（１１ｔ３Ｂ）＋０．８３（８，９Ｈ
）１１．２５（ｄ＊３＃）＋１３５（ｄ、ＩＢ）＋３．
０２（ｆｆｌ、２Ｈ）！　３．２（ｍ、２Ｂ）＄　３．
６７（ｆｆｌｌｌＨ）＋３．１５（ｄｄ、ＩＨ）！４．
２８Ｃｒｎ、ＩＨ）＋４．５９（ｔ７＋、、１Ｂ）＋５
．３４（ｑ、２Ｂ）１−７２　″″ ５．６７Ｃｄ、ＩＨ）＋７．６２ｃｄ、２Ｈ）ｊ及び８
．２１　（ｄ　、　２Ｂ’）　＋　’１７）ｍ。

ノアステレオマ−Ａに由来する（５１１．６Ｓ’）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−〔（シス）
−３−ヒドロキシ−４−チオラニルコチオ−２−ペネム
−３−カルボンＨｖ−ニトロペンツル ノアステレオマーＡｆ出発物ＪＥｊとして用い且つ製造
例Ａの方法に従うことにより、仲ｕ点１８７〜１８９°
Ｃ（分解）の表題のジオール化合物Ｊを６３．４係の収
率で得た。

Ｊ　Ｒ（ＫＢｒ錠剤）；２８３．２．９０．５．６１．
５．９６．６．５ｇ及び６．７１ミクロン。

ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ６，２　ｓ　ＯＭＨｇ　）＋　
ｉ、２８（ｄ、３Ｂ）；２．’１４Ｃｄｄ、ＩＨ）＋２
．９６Ｃｄｄ、ＬＨ）＋３．１３ｃｒｎ、２１１”）＋
３．６３（ｍ　、　１１１　’）　Ｉ　３．８９　（ｄ
　ｄ　、　ｉ　Ｈ）　；　４．０２（ｔｎ、、ＬＨ）＋
４．５４Ｃｍ、ｔＨ）＋　５．２４（ｄ。

ｘｌｌ）ｒ５３ｅｃｑ、２１１）ｒｓ、＋４（ｄ、ＩＨ
）＋５．８１（ｄ、１７ｊ）；７．６９（ｄ、２＃ｉ及
び８．２４Ｃｄ、２１１”）ｐｐ− ノアステレオマ−Ｈに由来する（５Ｒ，６Ｓ）−６−［
（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル］−２−〔（シス）−
３−ヒドロキシ−４−チオラニルコチオ−２−ペネム−
３−カルボン１俊ｐ−ニトロペンツル ノアステレオマ−Ｂを出発物質として用い且つ製造例Ａ
の方法に従うことにより、融点２０６〜２０７°Ｃ（分
解）の表題のジオール化合物を７７．３条の収率で得た
。

ＩＲｒＫＢ、ｒ錠剤）　２．８６．２．９１．５．６３
．５．９Ｂ、６．５７及び６．７７ミクロン。

ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ６，２５　ＯＭＨｇ　）；　１．
１　？（ｄ、３Ｈ）＋２．７３（ｄｄ、ＩＢ）＋２．９
３Ｃｄｄ、ＩＢ）＋３．ＩＣｄｄ、ＩＨ）；　３．２９
（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）ｉ　３．６４　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）
ｉ　３．８６（ｄｄ、ｌ１１）；４．Ｏ２Ｃｍ、、ＩＨ
）；４．５（ｍ。

ＩＨ）＋５．２４（ｄ、ＩＨ）＋５．３７（ｑ、２＃）
＋５．７７（ｄ、ＩｎＩ３．７９（ｄ、１Ｈ）＋７．６
９Ｃｄ、２Ｈ）＋及び８．２４Ｃｄ、２Ｂ’）７）’Ｉ
）ｒｎ。

ノアステレオマーＡに由来する（５１ｉ、６Ｓ’）−６
−［（Ａ’）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス
）−３−ヒドロキシ−４−チオラニルコチオ−２−ペネ
ム−３−カルｒン酸テトリウムジアス子レオマーＡに由
来する（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−〔（シス）−３−ヒドロキシ−４−チオ
ラニルコチオ−２−ペネム−３−カルボン放ｐ−ニトロ
ベンジルを出発物質として実施例１の方法に従い、対応
する式■のナトリウム塩を９０係の収率で得た。　１、
。

　７５− Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ錠剤）＋２．９３．５．６５及び６
．３１ミクロン。

ＮＭＲＣｊ）、０．２５０ＭＨｚ）＋Ｌ３２Ｃｄ。

３Ｒ）ｉ　２．９２（ｍ、２Ｂ）＋３．２２（ｍ、２Ｈ
）１３、７８　（ｒｎ　、　Ｉ　Ｈ）　ｉ　３．９５　
（ｄ　ｄ　、Ｉ　ＩＩ　）　＋４、２７　（ｍ　、　Ｉ
　Ｈ）＋　４．７　（ｍ　＋　Ｉ　Ｂ　’）　ｉ及び５
−７　（ｒｌ　＋　Ｉ　Ｈ）　Ｔ　ｐｒｎ６ノアステレ
オマーＢに由来する（ｓＲ，６，５）−ｅ−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（シス）−３−ヒドロ
キシ−４−チオラニル〕ノアステレオマ−Ｂに由来する
（　５Ｒ，６Ｓ’）−６−［（Ｒ）−ｔ−ヒドロキシエ
チル」−２−〔（シヌ〕−３−ヒドロキシー４−チオラ
ニル〕チオ−２−ペネム−３−カルゴンＨｐ−ニトロペ
ンツルを出発物質として実施例１の方法に従い、対応す
る式■のす）　ＩＪウム塩？８７％の収率で得−７６− た。

ＩＲ（ＫＢｒ　）：　２．９３．５．６５、及び６．２
９ミ２．９４Ｃｍ、２１１）；３．２Ｃｄｄ、１１１）
：３．３４（ｄｄ、１１１’）；３．７８ｃｒｎ、、Ｉ
Ｈ）；３９４（ｄｄ、ｔＨ）ｉ４．２７（ｍ、ＩＲ）ｉ
４．６６（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　ｉ及びｓ、７１　（ｄ　
、　ＩＢ　’）　ｐｐｒｎｏ（ＳＲ，６，Ｓ’）−６−
［：（７？”ｌ−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメ
チル］−２−（１−オキソ−３−ヒドロキシ−４−チオ
ラニル）チオ−２−ペネム−３−カル鱈ζン酸ｐ−ニト
ロベンジルの製造及び分離 窒素下で一２５℃に冷却した」舗化メチレン４０ｍｅ中
シｌステｖオーｒ−Ｂ　ｏ、　４６　、ｌｉ＋　（０，
７７モル’）の溶液に、塊化メチレン２Ｏｍｅ中ｍ−ク
ロル過安息香酸（８５チ活性’）０．１４２．ｌｉ’（
０，７７ミリモル）を１５分間に亘って漫々に添加した
。添加の完了後、溶液全一２５℃で１０分間１Ｗ拌し、
次いで塩化メチレン４０ｄ及び水２０　ｍｌ　ｆ　’！
ｉｘ＃加し、いずれか逼剰の過酸を亜俳、酸水素す）　
ＩＪウムで分解し、混合物のｐＨを飽和水性炭酸水素ナ
トリウム溶液で７．５に調節した。このＪｇ化メチレン
層を分離し、７ｋａｏｍｚ及び飽和水性塩化す）　ＩＪ
ウム溶液３０ｍ１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下に濃縮した。残渣をシリカダル（２５０１）
のクロマトグラフィーにかけ、９２５＋７．５酢酸エチ
ル−メタノールで流出させ、極性の小さい方のスルホキ
シド（異性体Ｅ　）０．１３６　ＩＩ（収率２８．８％
）及ヒ極性の大きい方のスルホキシド（異性体Ｆ　）０
．２　ｔ　Ｏ１１（４４，ｓ％）′（ｉ−得た。

同様にノアステレオマ−Ａをｍ−クロル過安息香酸で酸
化して、極性の小さい方のスルホキシド（異性体Ｃ）０
．１１２Ｆ（３８係）及び極性の犬きい方のスルホキシ
ド（異性体Ｄ）（１，１１７（６１２％）を州だ。

異性体Ｃ，Ｆに対して、赤外スペクトル？ＫＢｒ剣′剤
として両足１．７、甘たＮＩＩＩＲスペクトルを」ヅメ
チルスルホキシド流液として２５ｏＡ４１１ｚで測定し
た。結果を第２表に示す。

　７９− 対応すゐ（ｓＲ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（１−オキソ−３−ヒト異性体Ｃ，Ｆ
を出発物質として用いて製造例Ａの方法に従い、対応す
る式ＸＶの化合物を得た。

第３表に示すように、赤外スペクトルをＫＢτ錠剤とし
て、及びＮＭＲスペクトルを重ジメチルスルホキシド溶
液として１ｊ１１１足した。融点はすべての場合に分解
を伴なった。

−８１− ６８６− 第３表 ｊ ５９１及び６．５９　２Ｈ）＋３．５８（ｃｆｄ、ＩＨ
）＋３．′４、Ｏ４Ｃｍ、　ＩＥ’）　＋　４．３４Ｃ
ｍ、。

ＩＢ）＋５．２４（ｄｌＩＨ）；５，３：５．１８ｃｄ
、１１１）＋６．ｏ３（ｄ。

２Ｂ）；及び８．２５Ｃｄ、２Ｈ”）。

Ｄ　ｚ９５．５．５９、ｔｔ８（ｄ、ａ＃Ｉ＋２．８８
（ｍ。

５９３、及び６．５９　１Ｈ）＋３．ｔ８ｃｍ、、ｘＨ
）＋３．９１（Ｃ，２Ｂ）＋４．６３（ｍ、ｌ＃） ５．３８（１７１２Ｈ）１５．７５（ｄ。

１１１）Ｉ’１．ＴｌＣｄ、２Ｈ）Ｉ及び１融点（０Ｃ
）　収率（％） ”ｉ　）＋　２．１５　（ｒｎ　＊　２０３−５　６９
．９９４　（ｔ’ｎ　＋　Ｉ　Ｈ）　＋ １１１　’）　＋　４．７９（ｍ。

ＢＣｑ、２１１）＋ ｔ＃）＋７．７（ｄ。

２Ｈ）＋３．２’１ｃｄｄ、１１８−２０　７８．５Ｃ
ｄｄ、ＩＨ）＋４．０２ ＋５．２５（ｄ、ＩＢ）！ １１１　）　＋　５．９８　（ｄ　＋ ８．２４（ｄ、２Ｈ）。

第３表 Ｅ２９０．３１１．１．１７（ｄ、３＃）＋２．９（ｄ
ｄ。

５．６３．５．９３、Ｃｄｄ、ＩＨ）薯３．３５（ｄｄ
、１６．５８及び６．ｆｉｌｌｌ　ＩＨ）；３．８８ｃ
ｄｄ、ＩＨ）＋４゜４２８（ｒｒｂ　、　Ｉ　Ｈ）　＋
　４．７４　（ｍ　１１Ｂ）　ｔ　５．３７（Ｑ　Ｉ　
２Ｈ）　！　５．７５．９８ｃｄ、１１１）ｓ７．６８
ｃｄ。

Ｃｄ、２Ｂ）。

Ｆ　２．８６．３．１２．１．１８　（ｄ　ｙ　３　Ｈ
）　＋　２．８５　（ｔｖＬｅ５．６２．５．９５、Ｃ
ｄｄ、　ＩＢ）　＋３．７６（ｍ、　ｔＨ６５８及び６
．７０　１Ｈ）＋４．０６Ｃｊ、２１１）＋４．５（ｄ
　ｓ　Ｉ　Ｈ）　＋　５．３８　（ｑ　、２　Ｂ　）５
．９７（ｄ、ＩＨ）＋７．７（ｄ、２２Ｈ）。

６８７− −　８２− （続き） １Ｂ）＋３．０８　２１６−１９　４２．９Ｂ”）＋３
．５６ｃｄｄ。

０２（ｙｎ、ＩＢ）１ １１１　）　ｉ　５．２３　（ｄ　。

９ｃｄ、ｔｌｉ）ｒ ２Ｂ）；及び８２４ ２１１’）＋３．２８　１２８−３０　６９．２）＋３
．８６（ｄｄ。

５　（ｍ　、　ＩＢ）　ｉ　５．２５ Ｈｓ、’ｔＴＣｄ、ｔＨ）Ｈ Ｒ）；及び８．２４　（ｄ　。

　８３　− 異性坏Ｃ−Ｆに由来する（　５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−２−（１−オキソ−３−
ヒドロキシ−４−チオラニルクチオー２−ペネム−３−
カルボン級ナトリウムの異性体の製造 対応する異性体Ｃ−Ｆから得られる式ＸＶの化仕ｖＩＪ
を出発物質として用いて実施例１の方法に従い、対応す
る式■の化合物のナトリウム塩を得た。

第４辰において、赤外スペクトルを臭化カリウム錠剤と
して、またＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ　）ｑＨ水
溶液として、それぞれ異性体Ｃ，Ｆに由来する弐■の生
成物化合物に対して測定した。

　８４− （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ］−２−（１，１−ジオキソ−シス−３−
ヒドロキシ−４−チオラニルコチオ−２−ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロペンツルのノアステレオマ−の製
造 アセトン２５ｍ１．水５ゴ及びｐＢ７の緩衝液（Ｋ、ｌ
１ＰＯ４／Ｎａ０Ｂ　、　０．０５　Ｍ　）５　ｗｆ中
界性体ＦＯ，１２，９（０，１９５ミリモル）の溶液に
、水３０ｍ１中過マンガン酸カリウム１５４■（０，０
９７ミリモル）の溶液ｆ２０分間に亘って滴々に添加し
た。薄層クロマトグラフィーでの分析によると、反応混
合物中には出発物佃が存在した。そこで水１　ｍｌに溶
解した過マンガン酸カリウムを更に４〜添加した。次い
でアセトンを真空下に除去し、水性層を酢酸エチル５０
ＩＩＩｌずつで３回抽出した。併せた酢酸エチル抽出物
を水３０ｍ１ずつで２回及び飽和水性塩化す）　ＩＪウ
ム溶液３０　ｒｎｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下に濃縮した。

この残渣をシリカグル（５６ｙ）のクロマトグラフィー
にかけ、７０：３０酢酸エチル−ヘキサンで流出させる
ことにより、対応するスルホン（ジアステレオマーＨ）
０．１　ｇ（収率８１係）を明黄色の泡状・物として得
た。同様にして異性体Ｄ９５りを過マンガン酸カリウム
で酸化して、対応するスルホン（ノアステレオマ−Ｇ）
７６り（７８％）を得た。

ヅアヌテレオ→−〇 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　１１８８．５．５９．５．９８．
６．５７及び６．７５ミクロン。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、２５０ＭＨｚ　）　ＩＯ，０４（ａ
　。

３Ｂ）１０．０７（８，３Ｂ）１０．８３（８，９Ｈ）
１１．２６Ｃｄ、３Ｈ）１３．２２（ｂ、ＬＨ）＋３．
４４Ｃｃ、４Ｈ）＋３．８４Ｃｄｄ、ＩＨ）＋４．０４
（ｒｒｒ　＋　Ｉ　ＩＩ　’）　ｉ　４．２８　（ｆｎ
＋　Ｉ　Ｂ’）　＋　４．７３　（ｒｒＬ＊１＃）＋５
．３４（ｑ、２Ｂ）：５．６８Ｃｄ、ＩＨ）＋７．６３
Ｃｄ、２Ｈ’）Ｔ、及びｓ、　２３　＜　ｔｉ　ｌ　２
　Ｈ）ｐｐｍ。

ジアステレオマーＨ ＩＲ（Ｋ’Ｂｒ錠剤）　＋　２．８８．５．５　Ｂ、５
．９１及び６．５８ミクロン。

ＮＭＲＣＣＤＣ１８，２５０ＭＩｆｚ　）＋　０．０４
　（ｓ　。

３Ｈ）ｆｏ、０７（ｓ、３Ｂ）１０．８３Ｃｓ、９Ｈ）
＋１．２６（ｄ、３Ｈ）＋３．０８（ｂ、ＩＲ）＋３．
４６Ｃｃ、４Ｂ）＋３．’１ｅＣｄｄ、ＩＥ）＋４．０
２（ｍ、１１１　）／　４−２８　（ｔ’ｒｂ　Ｔ　Ｉ
　Ｈ）ｉ　４７４　（ｍ５ＩＢ）寥５．３３Ｃｑ、２Ｈ
’）＋５．７５ｃｄ、ＩＨ）＋７．６２Ｃｄ、２Ｈ）＋
及び８．２２Ｃｄ、２Ｂ’）ｐｐｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（、／？）−１−ヒドロキシエ
チル］−２−（１ｐ　１−ジオキソ−シス−３−ヒドロ
キシ−４−チオラ＝ル〕チオ−２−（１。

　８８− ■−ジオキソーシスー３−ヒドロキシ−４−チオラニル
コチオ−２−ペネム−３−カルがン酸ｐ−ノアステレオ
マ−Ｇ及びＨを出発物質として用いて製造例Ａの方法に
従い、対応する式ＸＶの化合物をそれぞれ６４．２及び
５９．７　％の収率で得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．２５０Ｊ４Ｈｚ　）＋　１．
１８（ｄ、３Ｈ）＋３．３４（ｆｉ、２Ｂ）＋３．５２
（ｍ。

２Ｈ’）＋３．９４ｃｄｄ、ＩＨ）＋４．０３Ｃｒｎ、
ＩＨ）＋　４．１５　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）＋　４．６８
　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）＋５．２５Ｃｄ、１Ｂ’）＋５．
３８ＣｑＩ２Ｈ）１５．’１８（ｄ、ＩＨ）１６．４６
（ｄ、ＩＢ）；７．７（ｄ。

２Ｈ）！及び８．２５Ｃｄ、２Ｈ）ｐｐｒｎ。

ＩＲｔＫＢτ錠剤）＋２．８９．５．６２．６．００．
６．５８、及び６．７３ミクロン。

　８９− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　、２５０ＭＨｚ　）：　１．
ｔ　８（ｄ　、３Ｂ”）　＋　３．３１　（ｍ、２　）
ｉ　）　；　３．５　２　（ｄｄ。

ＩＢ）、３．７４（ｄｄ　、ＩＨ）！　３．９　（ｄｄ
　、ＩＥ　）　；　４．０３　（ｒｎ、　、Ｉ　Ｈ）　
１４．１４　（ｒｎ、　、　Ｉ　Ｂ　’）　１４、６６
　（ｍ　＋　Ｉ　Ｂ　）＋　５２４　（ｄ　、Ｉ　Ｈ）
ｉ　ｓ、ａ　９Ｃ９，２Ｈ）７５．８２ｃｄ、１．ＦＩ
）＋６．４４Ｃｄ。

ＩＢ）＋７．７２（ｄ、２Ｂ）ｉ及び８．２５（ｄ。

２Ｈ）ｐｐｍ。

（５Ｒ，６，Ｓ’）−６−［（Ｒ）−１−ヒト°ロキシ
エチル］−２−（１，１−ジオキソ−シス−３−ヒドロ
キシ−４−チオラニルロチオー２−ペネム−３−カルボ
ン酸ナトリウムのノアステレオマージアステレオマーＧ
及びＨに由来する式ｘｖの化合物を用いて実施例１の方
法に従い、対応する式■の化合物のナトリウム塩分それ
ぞれ４５．６及び６９゜６％の収率で得た。

ノアステレオマー〇に由来する式■の化合物ＩＲＣＫＢ
γ）　：　２．９２．５．６４、及び６，２９ミクロン
。

ＮＭＲＣＤ、０．２５０Ｍ１１ｚ）＋１．３３ｃｄ。

ａＨ）＋３．ｓ（ｃ、３１１）＋３．’１８Ｃｄｄ、Ｉ
Ｂ）１３．９８Ｃｄｄ、ＩＨ）＋４．２６ｃｃ、２Ｈ）
＋４、６２　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　＋及び５．７３（ｄ
、ＩＨ）Ｔ　１’　′ｒｎ。

ノアステレオマ−Ｈに由来する式■の化合物ＪＲ（ＫＢ
ｒ）＋　２９４．５．６５、及ヒ６．３４　ミクロン。

Ｎ　Ｍ　７ｉ’　（Ｚ）　＊　Ｏ＋　２５０　Ｍ　Ｈｚ
　）　＋１．３２　（ｄ　＊ａ　Ｈ）＋３．＋４（ｃ、
３Ｈ）　菖　３．８８（ｄｄ、ＩＢ’）１３．９７（ｄ
ｄ、ＩＢ）＋４２７（６，２Ｈ３１４６３（ｒｒＬ、Ｉ
Ｈｌｌ及び５．７３（ｄ、ＬＨ）ｐｐｍ。

製造例Ａ （５Ｒ，６，５’）−６−［（７ｔ’）−１−ヒ１９０
キシエチル］−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酢ｐ−ニテトラヒ
ドｏ７うｙ６ｍ中Ｃ５Ｒ，６Ｂ）−６−［（Ｒ）−１−
ｔ−プザルジメチルシリロキシエチル］−２−（１，１
−ジオキソ−３−チオラ−”　ｋ　）　チ：＃　−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−二トロペンジル１８５キ（
０，３０３ミリモル）ノ溶液に、酢酸０．１７５ｍｅ（
３，０３ミリモル〕及びテトラプチルアンモニウムフル
オリドのＩＡＩテトラヒドロラン溶液０．９０９ｍ１Ｃ
Ｏ，９０９ミリモル）を添加した。璧素雰囲気下に２０
時間イａ拌した後、酢酸エチル５０ｍ１を添）ＪＩＩシ
、得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム２５１、
水２５ｍ１及び飽和水性塊化す）　ＩＪウム２５１１／
で洗浄した。次いでこの酢酸エチル溶液を無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥９２− し、沖過し、真空下に濃縮した。粗生成物（１３８〜）
をシリカケ９ル（ｓｏｇ）でのクロマトグラフィーにか
け、６０＋４０クロロホルム−酢酸エチルで流出させ、
表題の化合物の非晶質り体７２キ（収率４７，５％）を
得た。

表題の化合物の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトル
は、ｉ、　３５　（ｄ　）　３　Ｈ）　＋　１．９〜４
．４（Ｃ＋　１０　Ｈ）　！　５−３（’７　ｒ　２　
Ｂ）＋　５７（ｄ　ｅＩＨ）５７．５Ｃｄ、２Ｈ）！及
び８．１８（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍにピークを示した。また
表題の化合物のジクロルメタン中での赤外スペクトルＵ
５．５６．５．９２及び６．　ｓ　７　ミクロンに吸収
を示した。

製造例Ｂ 製造例Ａの方法を用いて、式ＸＷの対応する化合物を、
Ｒが第５表に示す通りである式ＸＶの１つに転化した。

生成物に対し、ＩＲ吸収スペクトルは断らない限りジク
ロルメタン溶液で、また９３− ＮＭＲスペクトルは断ら々い限り重クロロホルム溶液で
７１］１１定した。

（Ｋ　Ｂ　ｒ錠剤）　ｒｎ’）＋３．８９（ＩＭ、ｄｄ
。

ｓ、　２３　（１１１（Ｑ　Ｈ）ｔ　ｄ　ｐ＝１４Ｈｚ
）＋！ｉ、１１ａｃ　ＩＨ ｃｌ　＊　Ｊ−１−４Ｈｚ　）　＋　７．６８（２Ｈ、
ｄ　、Ｊ＝ｇ、ｓＨｚ。

６９２− Ｈｔ　）ｒ　１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ’）！　７
７７７３．０５−３．５（４Ｒ，ｙｙｒ）＋３．５８（
ＩＢ。

Ｊ−５，８ｔ　Ｌ　４　Ｉｆ　Ｚ　）　＋　４．　ＯＯ
（Ｉ　Ｅ　＊　ｎ’Ｌ　）　ｒＪ＝４．６Ｈｚ　）；　
５．２８（ＩＨ，Ｄ、Ｊｇｅｒｎｒ　ｄ　＊　Ｊｇ　ｅ
　ｒｎ　＝１４　Ｈｚ　）　＋　５−７７　（’　Ｈｓ
（２１１、ｄ　、　Ｊ＝８．６Ｈｚ　）　；及び８２３
（ＤＭＳＯｄ６，２５　ＯＡｉ　Ｈｚ　）Ｈｚ　）＋　
１．９５−２．３　（４Ｈ、ｒｎ　）　；　２−７−　
９２１Ｈ，ｔｔ、Ｊ＝１１　、’ＩＨ２’）；　３．８
Ｂ３Ｅ　ｚ）＋　４．０１　（ｔＲｇｄｄ　、Ｊ＝６．
３　。

１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ２’）＋５．２９＆５．４４１
４．０Ｈｇ）＋５．７７（ｔＨ，ｄ、Ｊ＝１．ａＪ＝ｓ
、ｅＨｚ）＋及びｓ、２４ｃ２１１．ｄ、＋２５０ＭＨ
ｇ　） ９７− 製造例Ｃ （ｓＲ，６Ｓ）−６−［１？）−ｔ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシメチル〕−２−メチルスルフィニルメチル
チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 窒素雰囲気下に一４０℃まで冷却した無水エタノール５
ｍｌウメチルスルフィニルメチルチオアセテート７６■
（ｏ、ｓミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（
２Ｌ＃、０．５ミリモル）を添加した。−４０℃で９０
分後、予じめ一５０℃に冷却したテトラヒドロフラン５
ＷＬｌ中（５Ｒ９６Ｓ）−６−〔ＣＲ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシメチル−２−エチルスルフィニル
−チオ−２−ペネム−３−カルがン酸ｐ−ニトロベンヅ
ルａｏｏｑ（ｏ、ｓミルモル）の溶液を添加した。得ら
れた溶液を一４０℃で６５分間攪拌し、次いで酢酸０．
０２９ｖｒｌＣＯ，５ミリモル）を添加し、溶液　９９
　− ９８− を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル５０ｍ１に溶解
し、得られた溶液を飽和水性炭酸水素す）　ＩＪウム溶
液２５ｍ１．水２５ゴ及び飽和水性塩化ナトリウム溶液
２５ｍ１で洗浄した。エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真伊下に濃縮した。粗表題の生成物（２９０■
）を、８０１２０クロロホルム−酢酸エチルで流出させ
るシリカゲル（８５！ｉ）でのクロマトグラフィーで処
理することにより、生成物１２０η（収率４２係）を粘
稠なゴム状物として得た。

表題の化合物のジクロルメタン溶液の赤外スペクトルＦ
ｉ５．５８．５．９及び６．６ミクロンに吸収を示した
。表題の化合物の重クロロホルム浴液ノＮＭＲスペクト
ルは次の位置にピークを示したＸＯ，０３（８，３Ｂ）
１０．０５（＃　、３Ｈ”）１０．８３（ｇ、９Ｂ）＋
１．２４（ｄ、３Ｈ）＋２．７（ａｔ３　Ｈ）　＋　３
．７−４−２２　（Ｃｅ　４　Ｈ）　７５２８　（１７
ｍ１００− ２Ｈ）７５．６８ｃｄ、ＩＨ）ｒ７．５６Ｃｄ、２１１
）１及び８．１８　（ｄ＋　２Ｂ’）　ｔ）Ｐ＝。

製造例Ｄ Ｊｋｖ造例Ｃの方法を用いて、Ｒがｉ’３６　Ｗ　（Ｃ
示す如き対応するチオアセテートから式ＸＦ／の化合物
を製造した。弐ＸＷの生成物ｊの赤外スペクトルはヅク
ロルメタン溶Ａ’ｔｔ中で、またＮＭＲスペクトルは断
らない限り重クロロポルム中で測定した。

１−オキソ−３５，５７，５，９５及び　０．０６（ｓ
　、　３Ｈ）ｉＣｄ、ｘｌｉ）＋７．６Ｃ ル　（ｄ、３Ｂ）１１．８− （ｄ　、　Ｉ　ＩＩ　）　＋　７．６　（（ｄ　、　３
１１）　＋　３．４（ ４、８５（ｍ　１１　Ｈ）　ｌ ２Ｂ）；及び８．２Ｃｄ ４−チェタニル　０．１３　（６Ｂ　、　８　）　＋７
Ｈｇ）１１．８−４９ ｄｄ　、Ｊ　＝　４１．５　Ｈｚ ＝１３Ｈｇ　）＋５．４８ ｄ　、　Ｊ　＝　１．５１ｆ　ｚ　）　＋（２Ｈ，ｄ　
、Ｊ＝８１１ ０．０８（８，３Ｈ１１０，８８（ｇ、１ｌｌ）ｓｌ、
２６　２２４．４（Ｃ，１１Ｈ）＋５．３（ｑ、２Ｂ３
；５．７ｄ、２１ｆ）＋及び８．．２Ｃｄ、２Ｂ）０．
０６（８，３＃’）１０．８２（ｇ、９７７）＋１．２
４　４２４．４２（ｃ＋１１＃）＋５．３（１７＋２Ｂ
）！５．７ｄ、２Ｈ）ｓ及びｓ、　２　（ｄ＋　２　Ｂ
　）０．０６１１３Ｈ）ＩＯ，８２（８１９Ｈ）＋１．
２４　２８ｃ、４Ｈ）１３．７（ｍ、ＩＢ）＋４．２３
（ｍ、ＩＨ）１５．３（ｑ、２Ｈ）＋５．６３（ｄ、Ｉ
Ｈ）＋７．６Ｃｄ。

、２Ｂ） ０．９２　（９Ｈ、ｓ　）＋　１−４０　（３Ｈｙ　ｄ
　ｒ　Ｊ＝３７（８１１＋　ｒｎ　）　ｉ　３．２７（
ＩＨ，ｍ）＋３．７５（ＩＢ。

）　！　４．３　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、５．１８（ＩＨｌ
ｄ、ＪＡＢ（Ｉ　Ｈｔ　ｔｌ　ｓ　ＪＡ　Ｂ−１３Ｈｚ
　）　＋　５．６７　（Ｉ　Ｈｅ７．６０（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）＋及び８１８２　） １．１−ジオキ　０．１３Ｃ３１ｉ ソー４−チアニ ル　１．３３（３Ｈ （ＩＨ，ｒｎ） （ＩＢ、ｄ。

５．６９（ＩＢ 及び８．１５　（ シス−１−オキ　２９２４．２４８９、０．０４（３Ｈ
ソー４−チアニ　１７８２．１６Ｂ２、ル　１６０６、
１５１１、　１．２５（３Ｈ１４８７，１３２Ｂ、 錠剤） Ｊ＝６．３，４゜ １３．７Ｂｇ） Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ ＭＨｚ） １０３− 、ｓ　）１０．１７（３Ｈ，ｇ）；０．９３（９Ｈ，ｓ
　）＋　６０＋　ｒｌ　＋　Ｊ　＝６　Ｈｚ　”）　ｉ
　２．４−３．４　（８Ｈｌｒｎ　）　ｉ　３．６；３
．８０（ＩＨ，ｄｄ）＋４．３（ｌＨ，ｍ）；　５．１
？Ｊ＝１３ＨＥ）＋５．４７（ＩＨＴｄ、Ｊ＝１３Ｈ２
）ｉ、ｄ、Ｊ＝ＩＨｚｘ’ｔ、５’ｒＣ２Ｈ，ｄ、Ｊ−
＝８Ｈｚ）＋２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　） 、ｓ　）ｔｏ、０７ｃ３Ｈ，ｓ　）Ｉｏ、８３’ｃ９Ｈ
，８）＋　６８、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ２”）＋　２．１−
２．３Ｃ２Ｅ、ｍ）：２．４５ｉ３．０５−３．２（２
Ｈ，ｍ’）；　３．２７（ＩＨ，ｙ＃、）１＊　Ｊ＝４
．２　＋　１．４　Ｈｚ　）　Ｉ　４．２７　（１１１
＊　ｑｄ　。

２　ＨＺ　）　＋　５．２１　＆　５，４２　（２Ｈを
両方ともｄｌＪＡＢ　＝！５．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
．４Ｈｚ’）＋７．６２ｃ２Ｈ，ｄ。

〕募及び８．２１　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．’ｌＨｚ
　）。（２５０＋　１０　：４− アニル　６Ｈ２）　８１．７−２．３　（２゜（ＩＢ、
ｍ）＋　３．７４　（１− ｍ）＋ｓ、ｘ３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　ＡＢ”　１３　ＨＺ　）　＋　５．６（２Ｂ　、ｄ
　、Ｊ＝８Ｈｚ　） シス−１−オキ５．５８．５．９及び　０．０４（＃、
３Ｈ）！０．０ソー３−チアニ　６５８ ル　Ｃ（ｆ　ｓ　３　、Ｈ）　＋　１．３−３．９５、
２４　（ｑ　ｍ　２　Ｉｆ　）　；　５．６８．１５（
ｄ、２Ｈ） トラ＝ｙス−１−５，５８，５，９２及び　０．０３　
（８ｔ　３　Ｂ　’）　；　０．０　’オキソー３−チ
　６．５８ アニル　（ｄ　、　３Ｈ）　ｇ　１．４−３．５１４．
４６（Ｃ，２Ｈ）ｉ５２１ （ｃｉ、２Ｈ”ｘ及び８１２（ ７（９ＩＩ　、　＆　）　＋　１．２８　（３Ｈ、ｄ　
、　Ｊ＝４１１１　、　ｔｎ）　；２．５−３．１　（
６Ｉｆ　、　ｒｎ　）　７３．６Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４．１
．５Ｈｚ）ｊ４．２ｃ　ＩＢ。

ＪＡＢ　＝１３Ｈ２’）　＋　５．４５（ＩＢ、　（１
。

７（１１１，ｄ、Ｊ＝１．ｓＨｚ’）Ｉ７５’１；及び
８．１．５Ｃ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）６Ｃｓ、３Ｂ）
＋０．８２（ｓ、９Ｈ’ｘ１．．２４　４５．５Ｂ（６
，１０Ｈ）７４．２３ｃｍ、ＩＨ’）；４（ｄ、ＩＥ）
＋７．ｓｃｄ、２Ｂ）；及びｒｃｓ、３Ｈ’）＋０．８
３Ｃｓ、９Ｂ’）＋Ｌ２２　４１．３３（Ｃ，８＃）；
３．７（ｍ、ＩＢ）！３．７８−；　（ｑＴ　２　Ｈ）
＋　５．６３　（ｃｌ　ｔ　Ｉ　Ｈ）　ｒ　７−５２ｄ
、２Ｈ） 製造例Ｅ （５Ｒ，６，Ｓ’）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−グチルツ
メチルシリロキシエチル］−２−（１−オキソ−３−チ
オラニル）チオ−２−ペネム−３−カル窒素雰囲気下に
一３０℃に冷却した無水エタノール５　ｒ、ｑｌ　中１
−オキソ−３−（メチルカルボニルチオ）−チオランｌ
　ＯＯｍｙＣ０，５５２ミリモル）の溶液にナトリウム
メトキシド（３０Ｈｚｇ、０．５５２ミリモル）を添加
した。−３０℃で７５分後、予じめ一５０℃に冷却して
おいたテトラヒドロフラｙ５ｍノ中（５Ｒ，６８’）−
６−ＣＣＲ）−１−ｔ−ブチルツメチルシリロキシエチ
ル〕−２−エチルスルフィニル−２−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロペンソル３３０１ダ（０，５５２ミリ
モル・）の浴液を添カロした。イ騨られたン谷沿を−３
５〜−３０℃で６０分間攪拌し、次いで酢酸０，０３２
ＩＩＩｅ１０６− １０５− （ｏ、ｓｓ２ミリモル）を添加し、溶沼゛を１ｒ空下に
Ｉｎ縮した。この残渣を酢Ｎｌエチル５０ｍ６に溶解し
、続いて溶液を飽和水性炭耐水素す）　ＩＪウム溶液２
５１、水２５ｍ＃及びｒパリ和水性塩化す）　ＩＪウム
溶ｊで連続的に洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、具空下に濃縮した。この粗生成物（３
１５〜）の、９２．５　：　７．５　ｐ４１−酸工千ル
ーメタノールで流出させるシリカケ９ル（１００，９）
でのクロマトグラフィーにより、極性の小さい方の表題
の化合物の異性体５３〜（１６％）及び極性の大キい方
の表情１の化合物のスルホキシド異性体６５■（２０係
）を侶た。

表題の化合物の榛件の大きい異性体は、ソクロルメタン
溶液に対して５．５６．５．９２及び６．５８ミクロン
で吸収する赤外スペクトルを示［７、また重クロロホル
ム溶液１対して０．０３（３７−／）ｉｏ、０８（３＃
）ＩＯ，８２（ｓ、９Ｈ）；１．２４１ｏ７− （ｄ、３Ｈ’ｌｉ１．９−４．４（Ｃ，９Ｂ）＋５．２
８、（Ｑ　、２　Ｈ）　＋　５．６８　（ｄ　、Ｌ　Ｈ
）＋　７．６　（ｃｌ　。

２Ｂ）；及び８．２　（ｄ　、２Ｈ）ｐｐｒｎにピーク
をもつＮＭＲスペクトルを示した。

ｔＧ　ＭＡの化合物の移住の小さい異性体の場合、赤外
スペクトルはジクロルメタンＭ液に対して５，５７．５
９２及び６５７ミクロンに吸収ｆｌｌｉｊし、またＮＭ
Ｒスペクトルは事りロロホルム暦液に対して０．０４（
ｓ、３Ｂ］＋０．０８Ｃｓ、３Ｈ）＋０．８（ｇ、９＃
）ｉｌ、２３（ｄ、３Ｈ）＋１．８−４．５６（６、９
Ｈ）　＋　５．２６　（ｑ　、　２　Ｈ）　＋　５．６
６　（ｄ　。

Ｉ　Ｈ）１７．６　（ｄ　、　２　Ｈ）　ｉ及び８．２
（ｄ、２７；／）ｐｐｒｎにピークを有した。

製造例Ｆ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１１−ブチルジメチル
シリロキシエチル］−２−（ｌｅｔ−ジオキソ−３−チ
オラニル）チオ−２−ペネム−３−一一一力イレポン 窒素雰囲気下に一３５°Ｃに冷却したエタノール５ｍｌ
中３−スルホランチオール（ｌ、］−］ジオキソー３−
チオラニルメルカプタン’ｌ　（７６”Ｉ−。

０５ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトギシド２７■
（０５ミリモル）を添加１−だ。−３５℃で４５分後、
予じめ一５０℃に冷却した無水テトラヒドロフラフ　５
　ｍｌｉ中Ｃ５１１，６Ｓ”）−６−〔（Ｒ〕−１−６
〜ブチルヅメチルシリローそジエチルクー２−エチルス
ルフィニル−２−ペネム−３−カルがンＨｐ−ニトロベ
ンジル３００　Ｔｎｙ（０，５ミリモル）の溶液を添加
した。得られた溶液を一３５℃で６０分間攪拌し、次い
で酢酸０．０２９　ｍｌｊ　（０，５ミリモル）を添加
した。この溶液を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル５
０ｍ１に浴解した。この酢酸エチル溶液を、飽和水性炭
酸水素ナトリウム溶液２５ｍ１．水２５１ｊ及び飽和水
性塩化す）　ＩＪウム溶液２５ｍ１で連続的に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、涙過し、真空下に濃縮し
た。粗生成物（２８５＋９）を、シリカｆル（１００，
９Ｍ）クロマトグラフィーにかけ且つ９５＋５クロロホ
ルム−酢酸エチルで流出させて精製することにより、表
題の化合物１８５ｔｑ（収率６０係）をゴムとして得た
。

表題の化合物のソクロルメタン溶液は、５．５７．５８
８及び６．　ｓ　ｓ　ミクロンに吸収をもつ赤外スペク
トルを示した。また表題の化合物の重クロロホルム溶液
に対するＮＭＲス４りトルは次の位置にピークを示した
１０．０６（＃、３Ｈ）ｉｏ、１（＆。

３Ｅ）＋０；８５（ｓ　、９Ｂ’）ｒ　１．２６（ｄ、
３Ｈ）ＩＺ　Ｏ−４，４（Ｃ＋　９　Ｈ）　＋　５．３
２　（Ｑ　＊　２　Ｈ’）　１５．７２Ｃｄ、ＩＨ）＋
７．６ｃｄ、２Ｈ）ｉ及び８．２　（ｄ　、　２Ｈ）　
ｐｌ）ｒｒＬ。

ｌｌ０Ｌ 製造例Ｇ （ｓＲ，６Ｓ）−ｓ−［（Ｒ）−ｘ−１−ブチルツメチ
ルシリロキシエチル〕−２−エチルスルフィニル−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンツル 窒素雰囲気下に一２０℃に冷却したｊｗ化メチレン１２
５ＴＬｌ中（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルツメチルシリロキシエチル３−２−エチルチオ−３
−ペネム−３−カルがン酸ｐ−ニトロベンジル２．５　
ｇ（４，７８ミリモル）の溶液に、塩化メチレン２　Ｓ
　ｒｎｌ中ｍ−クロル過安息香酸９７０■（４，７ｓ　
ミＩＪモル、純度８５％）の溶液を添加した。この混合
物を一２０℃で３時間（Ｕ拌Ｌ、次いて飽和水性炭酸水
素す）　ＩＪウム溶液７０ｍ１ずつで２回、でして水７
０１及び飽和水性塩化す）　ＩＪウム溶液７０罰で連続
的に洗浄した。塩化メチレン溶液を無水鎖酸ナトリウム
で乾燥し、真空下にｉｌｂ 濃縮して表題の化合物（２，２，９，収率８６％）の黄
色の泡状物を得た。

表題の化合物の、塩化メチレン溶液としての赤外スペク
トル［５，５４，５，８６及び６．５３　：？クロンに
吸収を有した。捷だ表題の化合物のＮＭＲスペクトルは
、車クロロホルム溶液と１〜で次の位置にピークを有し
た＋　０．０６．０．０８．０．１及び０．１２（４ｇ
、全部で６　Ｂ　）；　０．８　（ｓ　、　９　Ｈ）；
１、１２−１．５８　（ｍ　、　６　Ｂ　’）　ｒ　３
．１　（ｍ　、　２　Ｈ）＋３．８６（ｍ、ＩＢ）、４
．３（ｔｎ、１１１）；５．３（ｍ、２Ｈ）！　５．６
７及び５．７８（２ｄ、全部でＩＨ）＋７．５４Ｃｄ、
２Ｂ）’、及び８．１８（ｄ＋２Ｈ）ｐ　７）　ｍ。

製造例Ｈ Ｃ５Ｒ，６Ｂ’）−６−〔（Ｒ’）−１−１−ブチルヅ
メチルシリロキシエチル〕−２−エチルチオ−窒素算１
フ］］気下（ｆＣ１０°Ｃに冷却した塩化メチレン７０
ｍ／ｌ中３−　Ｃ（Ｒ）　−１−ｔ−グチルツメチルシ
リロキシエチル〕−４−エチルチオ（チオカルがニル）
チオ−２−オギソーアゼチソン７．３ｇ（００２モル）
及び炭酸カルシウム４．８．９　（ｒｌ、０４８モル）
のｌ貼合ｑ勿に、ｐ−ニトロペンツルオキザリルクロラ
イド（５，８５，９，０，０２４モル）を添加した。塩
化メチレン２０ｍ１中ジイソプロピルエチルアミン４．
１　’１ｍｌ　０．０２４モル）の俗沼Ｓを、温度を１
２℃月下に保つような速度で涙々に添加した。混合物ｆ
ｌｏ℃で６０分間り拌し、次いで氷冷水５Ｑ＋ｕＪずつ
２回洗浄し、無水硫ｕｒす）　ＩＪウムで乾燥し、真空
下に粘稠な油にｍ縮した。得られた粗（３−α−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル−２−オキソーアゼチソ
ニル）オキソ酢酸ｐ−ニトロペンツルを、エタノールを
含マなイクロｏ　ホルム３００　ｍｌに浴解し、次いで
エタノールを含まないクロロホルム５０１１７中トリエ
チルホスフフイ）　６．８５ｍ１Ｃ０，０４モル）の溶
液を２時間に亘って滴々に添加しつつ、得られた溶液ｆ
Ｒ流させた。得られた溶液を１６時間入ｊ流し、次いで
真空下に濃縮した。この残渣をシリカケ９ル（８００，
９）でのクロマトグラフィーで処理し、９５７５トルエ
ン−酢酸エチルで流出させることにより表題の化合物５
５ｙ（収率ｓａ％）１−黄色の泡状物として得た。

表題の化合物のソクロルメタン酒液としての赤外スペク
トルは５，５６．５．８９及び６．５４ミクロンに吸収
を有した。表題の化合物の重クロロホルム溶液のＮＭＲ
スペクトルは次の位置にピークを示した。０．０７（ｓ
、３Ｂ）＋０．１（ｓ、３Ｈ）；０．８５（８，９Ｂ）
＋ｔ、ｔ２−ｉ、５ａ−（ｙｙｖ、ｅＨ）＋１９７（ｑ
、２Ｈ）＋３．７（ｍ、ＩＨ）＋４．２５（ｍ、ＩＲ）
！５．３（ｑ、２Ｈ〕！５．６３（ｄ＃１１４− ｘＢ）＋７．３８（ｄ、２Ｂ）；及び８．１８　（ｄ　
。

２Ｈ）ｐｐｍ。

中間体４−エチルチオ（チオカルボニル）チオアゼチソ
ンの、重クロロボルム渭液としてのＨＡＩＲスペクトル
は次の位置にピークを示した＋０．０６（ｓ、６＃）ｉ
ｏ、８（８、９Ｈ’）　ｉｌ、１４−１．６２（ｍ、６
　Ｈ）　＋　３−１４−３．６３　（ｍ＋　３　Ｈ）　
＋４、３３　（ｍ　、　Ｉ　Ｉｆ　’）　Ｉ　５．１６
　（ｓ　、２　Ｂ　）；　６．７（ｄ、ＩＨ）＋７．５
ｃｄ、２１１”ｘ及び８．１７（ｄ　＝　２Ｂ）７’　
ｐ−。

製造例Ｉ ３−［（Ｒ）−ｔ−ｔ−ブチルツメチルシリロキシエチ
ル〕−４−エチルチオ（チオカルビニル）チオ−２−オ
キソーアゼチヅン 窒素工に０〜５℃寸で冷却した水２５０１ｎｅ中水酸化
ナトリウム４．１８　ｇ（０，１０４モル）の溶液にエ
タンチオール（８５〜・、０．１１５モル）を１１５− 添加した。１５分後、二硫化炭素７．７３ｍ１（０，１
，２モル）を添加し、混合物ｆＯ〜５℃で３５分間攪拌
した。環化メチレン５００　ｍｌ中４−アセトキシ−３
−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル
］−２−アゼチジノン１５．０．９（０，０５２２モル
）の溶液を添加し、混合物を室温で２４時間激しく攪拌
した。水性層を分離し、坊化メチレン１５０ｍＪずつで
２回抽田した。併せイ たＲＡ化メチレン画分を水２０ＯｍＪずつ２回及び飽和
水性塩化す）　ＩＪウム溶液２００ｍ／で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、−１ｂ＝＝下に濃縮した。

粗表題の生成物（１８１１’）ｆシリカゲル（５００ｇ
）でのクロマトグラフィーにかけ、９９１１クロロホル
ム−酢酸エチルで流出させることにより、表題のトリチ
オカーボネート９．１．９　（収率４８係）を黄色の泡
状物として得た。

表題の化合物のジクロルメタン浴液での赤外スペクトル
は５６２及び９．２ミクロンに吸収傘布した。寸た表岸
「Ｉの化合物の重クロロホルムぴ隋液のＮＭＩ？スペク
トルは次の位］υに吸収を示した：０．０８（ｓ、６＃
）；０．８（ｓ、９＃）’；１．０２−１．５　（ｒｎ
　＋　６１１　”）　ｉ　３．　Ｏ−３，４８（ｒｎ　
＋　３　Ｉｆ　）　：４、１２　（ｒｒｔ　＊　Ｉ　Ｈ
）ｉ　５．５４　（ｄ　＋　Ｉ　ＩＩ　）；及び６、５
７　（ｂ　、　Ｉ　Ｈ’）　７’　ｐ−ａ製造例Ｊ 窒素下に０℃唸で冷却した塩化メチレンＪＱｍｌ中テト
ラヒドロチオフェン−３−オール１．０４．９（０，０
１モル）及び４−ツメチルアミノピリジン２．４４ＩＣ
０，０２モル）の溶液にメタンスルホニルクロライド（
０，８ｍｅ、０．０１モル）を添加した。

０℃で１．５時間及び室温で２時間攪拌した後、溶液を
ＩＮ水性＃；酸浴液３０ｍ１．水３０ｍ１及び飽和塩化
す）　ＩＪＪウム液３Ｑｍｌ！で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下に桑権して３−メチルスルホニ
ロキシ−チオランの油（１，６，＋７、収率８８係）を
得た。

アセトン３０ｒｎｌ中粗３−メチルスルホニロキシ−チ
オラン１．６　、！ｉ’　（８，８ミリモル）及びカリ
ウムチオアセテート１．５．９　（８，８ミＩＪモル）
の混合物を空素工に２０時間還流させた。次いで混合物
を真空下に濃縮して、残渣全酢酸エチル４０　ｍｌ及び
水４０１間に分配させた。酢酸エチル層を分献し、水３
０ｒｎｌ及び飽オ１Ｉｊ４化す）　ＩＪウム吟液液３０
ｍ１洗浄し、無水１ｉＩＩＣ酸ナトリウムで乾燥し、真
空下に濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンで流出させ
るシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、表題の化
合物ノア４０Ｉｎ？（５２係）を得た。

表題の化合物の東クロロホルム中のＨＡＩＲスペクトル
は、２．３５（８，３Ｈ）＋１．６〜３．４（ｃ。

６Ｂ）；及び４．Ｉ　Ｃｍ、１＃　）ｐｐｍにピークを
１１８− 示した。

製造例に ３−メチルスルホニロキシチオランをカリウムチオアセ
テートと反応させる（）“との製造例Ｊに用いたものと
同一の方法を、３−クロルチアン及び２−メチルチオエ
チルクロライドの両方及びカリウムチオアセテートに関
して用い、対応するメチル力ルポニルチオト導体をそれ
ぞれ３３及び１００係で得た。

３−メチルカルボニルチオ−チアンの重クロロホルム中
のＮＭＲスペクトルは２．３６（＆、３Ｈ）１及び１．
４〜３．６８　（ｃ　、　９Ｈ）’ｎ　’Ｉ’ｍにピー
クを有した。

製造例Ｌ （メチルカルボニルチオ）（メチルスルホニル）ム△乙
−−−一−−一一−−−一一−−一一一−０℃に冷却し
た地化メチレン５０Ｍ／中（メチル１１９− カルボニルチオ）（メチルチオ）メタン１．０ｇ（７，
３４ミＵモル）の溶液に、ｍ−クロル過安息香酸（３゜
０．９，１４．７ミリモル、純度８５％）を添加した。

室温で２０時間攪拌した後、溶液を、飽和水性飽和塩化
ナトリウム溶液３０ｍ１ずつで２回及び飽和水性炭酸水
素ナトリウム溶ｇ３０　ｍｌで洗浄し、乾燥（無水ｍｏ
Ｊ！＆ナトリウム）シ、そして真空下に濃縮した。粗生
成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチルで流出させることによって特製し、表題
の化合物７４０■（収率６０ｆ））を頭密のゴム状物と
して得た。

表題の化合物の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトル
け、２．５（８，３１１）＋２．．９４Ｃ８，３Ｂ）及
び４．４　（８、２＃）　’Ｉ）９ｍにピークを有した
。

製造例Ｍ ＩｔＨｉ例りの方法を用いて、３−メチルカルボニルチ
オ−１，１−ソオキソーチアンー！ｉ＝収率３２ｑｂで
及び２−（メチルカルがニルチオ）−１−メチルスルホ
ニル）エタンを収率５５係で得た。

１．１〜ノオキソーチアン生成物の軍りロロホ／ｌ／ム
中Ｎ　Ａ４　Ｒｘベクトルは２．３６ＣＢ、３Ｈ”）及
び１．７〜３．３７（ｃ、９Ｈ）ｐ７）ｔ？□Ｌにピー
クを有した。

製造例Ｎ ２−（メチルカルボニルチオ）−１−（メチルスルフィ
ニル）エタン 一１０℃に冷却した増化メチレンｌＬＯｍｌ中２−（メ
チルスルフィニルチオ）−１−（メチルチオ］エタン１
．５．９（０，０１モル）の溶９Ｋ、ｒｎ−クロル過安
息香酸（２，０３，９，０，０１モル、純度８５％）を
添加した。−１０°Ｃで２　Ｗ、’ｎ間攪拌後、浴液ケ
飽和水性炭酸水素テトリウム＃液３０１８１ずつで２回
、水３０ｒｎｌ及び飽和水性飽和塩化ナトリウム溶液３
０ｍｅで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにかけ、１０＋を酢酸エチル−メタノ
ールで流出させることにより表題の化合物６８０〜（収
率３８チ）を非晶質の固体として得た。

表題の化合物の、重クロロホルム中でのＮＭＲスペクト
ルは、２．４Ｃｓ、３Ｅ）＋１６８ＣＢｓ３Ｂ）；及び
２．７６〜３．４６（ｃ、４Ｈ）’Ｉ）ｐｍにピークを
有した。

製造例Ｏ 製造例Ｎの方法を用いて、３−メチルカルざニルチオ−
１−オキソ−チオランを４２係の収率で、３−メチルカ
ルがニルチオ−１−オキソ−チアンを９１係の収率で及
び（メチルカルがニルチオ）−（メチルスルフィニル）
メタンを３２係の収率１２２− で製造した。

１−オキソ−チオラン生成物の、重クロロホルム中での
ＮＭＲスペクトルけ２３６（８，３Ｈ）！及び１．７７
〜４．７６　（ｃ　、　７Ｂ”）　７）　ｐｍにピーク
を有した。

ｌ−オキソ−チアン生成物の、重クロロホルム中でのＮ
ＭＥスペクトル（ｄ′２．３６（ｓ、３７’７）；及び
１．６〜３．４　（ｃ　、　９１１　）ｐ　ｐｍにピー
クを有した。

（メチルカルボニルチオ）（メチルスルフィニル）メタ
ンの、重クロロホルム中でのＮＭＲスペクトルけ１５（
８，３＃）廖 ２．９４（８，３Ｂ）！及び４．４　（８、２Ｂ）′ｐ
９ｍに−一りを有した。

製造例Ｎの方法に従い、４−メチルカルブニルチオチア
ン及びｍ−クロル過安息香酸２当量から、１．１−ジオ
キソ−４−メチルカルボニルチオチ１２３− アンを４３係の収率で得た。精製を、１；ｌ酢酸エチル
：ヘキサンで流出させるカラムクロマトグラフィーによ
った。元素分析：　Ｃ，Ｈ，、Ｏ，Ｓに対する計算値：
Ｃ，４０，３７；Ｈ，ｓ、ｓ　１．　ｉ実験値；Ｃ，４
０，６２、Ｈ，５，５８゜この生成物の重クロロホルム
溶液のＮＭＲスペクトルは次の位置にピークを有した＋
２．１５−２．５（４＃、ｍ）＋２３６（３Ｈ＋　ｓ　
）　＋　３−０２−３．２　（４Ｈ＊　ｒｎ　）ｉ及び
３、’１４ＣＩＨ，ｉｔ、Ｊ＝８．４Ｈ２）ｐｐｒｎ、
。

捷だ生成物のＫＨ２−錠剤の赤外スペクトルは１６８７
．１２９１及び１１１６ｃｒｒ１に吸収を有した。

更に製造例Ｎの方法に従い、４−ｐ−メチルフェニルス
ルホニロキシチアンから１−オキソ−４−ｐ−１−ｙ−
ルフェニルスルホニロキシチアンヲ製造した。得られた
シス及びトランス異性体を、３係メタノール／酢酸エチ
ルで流出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーによって分離した。シス−１−オキソ−４−ｐ−メチ
ルスルホニロキシチアン異性体はベタ件が大きい方でを
）つた。

シス異性体の重クロロホルム溶液のＮ　ＡＩＲスペクト
ルＣ２５０Ａ４ｆｉｚ）は次の位置にピークを有しｉｔ
　２．０（２Ｈ，ｍＡ　ｉ　２．４８（２１１’Ｊｉ、
ｒｎ”）　；２−５０ｃ３Ｈ，ｓ）＋２．Ｔ５ｃ２Ｈ，
ｄｄｄｄ）＋３．０７（２Ｒ，ｄｄｄ）；４．６７（Ｉ
Ｈ，ｔ　ｔ　。

Ｊ＝３．３　＋　３．４　Ｈｚ　）；　７．４１　（２
Ｈ＋　ｄ　＋　Ｊ　＝Ｂｌｆｚ）；及び７．８５　（’
２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８１１　ｚ　）ｐＬｒｎ０ 製造例Ｐ ３−クロロチアン 窒素下に０℃に冷却した塩化メチレン３０＋ｄ中テトラ
ヒドロチオビラン−３−オール５３０〜（４，５ミリモ
ル）汲び４−ジメチルアミノピリジン１．１　ｇ（９ミ
リモル）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド（
８５７η、４．５ミリモル）を添加した。この溶液全室
温で２０時間攪拌し、次いでＩＮ水性塩酸溶液３０ゴず
つで２回、水３０ｍ１及び飽和増化ナトリウム溶液３０
ｍ１で洗浄し、’；＃、’−水’ｒＡ　ｂｉす）　ＩＪ
ウムで乾燥し、真空下に濃縮して粗表題の化合物４００
■（収率３３係）を得た。

製造例Ｑ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
〕−２−（２−オキソ−１，３−ジチオラン−４−イル
メチル）チオ−２−ペネム−３−カナトラヒドロフラン
２０ｒｎｌ中＜ｓＲ，６Ｓ”）−６−［（Ｒ）−ｔ−ｔ
−ブチルツメチルシロキシエチル、１−２−（２−オキ
サ−１，３−ジチオラン−４−イルメチル）チオ−ペネ
ム−３−カルがン酸ｐ−ニトロベンジル４１０Ｆ＋９の
溶液を氷酢酸２６− ０、３８３　ｍｌ及びＩＭテトラプチルアンモニウムフ
ルオリド溶液２．　Ｏｍｌで処理した。この溶液ｆ室温
で約２４時間士〃拌した。次いで溶媒を貞を下に除去し
、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を布水性炭酸
水素す）　ＩＪウム、水及び食塩水で洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。更に
生成物を、１：１ヘキサン／酢酸エチル及び純酢酸エチ
ルを流出剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによって生成した。

ＮＡｉ　Ｒ（ＣＤＣｌ、　／ＤＭＳＯ−ｄ、　菖　１．
２３（３Ｒ、ｄ。

Ｊ＝６　）；２．９２−３．２５（２１１，ｍ）；３．
４２−３．６７−　（４１１、ｒｎ　）　＋　５．２　
（２Ｈ、８）１５．３０ＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝２；及び７．
８３Ｃ４Ｈ。

ｄのｄ）ｐｐｍ。

Ｉ　Ｒ（Ｃ１ｉ、Ｃｌ２）　＋１７９２　ｔｘｉ”。

＋　１２７− 製造例Ｒ （ｓＲ，５Ｓ）−６−（（Ｒ）−ｔ−ｔ−ブチルツメチ
ルシリロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，３−ジ
チオラン−４−イルメチル）チオ−ジクロルメタン５０
ｍ１中４−メルカプトメチル−１，３−フチオラン−２
−オンｏ、５ｏｏｒの溶液を０℃まで冷却し、次いでソ
イソプロビルエチルアミン０．６４０　ｍｅで処理した
。０〜５°Ｃで１時間後、この溶液をジクロルメタン２
０　ｍｌ中（５Ｒ。

６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルツメチルシロキ
シエチル’３−（２−エチルスルフィニル−２−ペネム
−３−カルデン酸ｐ−ニトロベンジル０、３０７９の溶
液を０〜５℃で添加した。この反応混合物を０〜５°Ｃ
で１時間攪拌し、次いで水及び食塩水で連続的に゛洗浄
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶
液を蒸発させてゴムを得５．これを１：１へキサン／酢
酸エチルでそしゃくして生成物を淡黄色の非晶質固体と
して得だ。

ＮＡ：ｆＲ（ＣＩ）Ｃ１３Ｂ　６０Ｍ１１ｚ　）　：　
００５　（３Ｈ，８）；０．０８　（３１１，ｇ）、０
．８３　（９／７゜ｓ）、１．２３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６　；３．２８−３．５２（２Ｈ，ｍ）Ｈ３，６７−３
，９２（２Ｈ，ｍ）；４、０２−４．６７　（２Ｉｆ　
、　ｍ　）　；　５．３０　（２１１、ｄ　。

Ｊ＝４）；５．６８（１／７．ａ）Ｈ及び７，５（４７
７゜ｄのｄ）ｐｐｍ０ ＪＲ（Ｃ１ｆ、Ｃｌ２）　：　１７９２ｃｒｕ−’　。

製造例５ （５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
ニ１−２−［（シス）−ｉ−オキソ−３−チオラニルコ
チオ−２−浸ネムー３−カル？ン酸ｐ無水テトラヒドロ
フラン５０ｍ１中（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−２−［（シス
）−１−オキソ−３−チオラニルコチオ−２−ペネム−
３−カルデン酸ｐ−ニトロペンツル２０．１　ｆ　（０
，０３３７モル）の溶液に、酢酸１９．９　ｍｌ及びテ
トラプチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロ
フラン溶液１１８．８−を添加した。窒素工室温で夜通
し攪拌した後、溶液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エ
チル５００−に溶解し、得られた溶液を水２０〇−ずつ
で３回洗浄した。水抽出物及び酢酸エチル層から生成物
は晶出しはじめ、かくして結晶化を完結せしめた（３０
分間）。結晶物質を沖過し、水及び酢酸エチルで洗浄し
、次いで酢酸エチル２００ｍｔ中にスラリーにし、濾過
して結晶生成物１２．０３ｆ（収率７４％）を得た。こ
の酢酸エチル及び水性抽出物を一緒にし、酢酸エチル層
を飽和水性炭酸水素す）　ＩＪウム溶液３００ｍ／、水
２００１３０− ｍｌ及び食塩水２００　ｍｌで洗浄し、無水硫酸すｌ・
リウムで乾燥し、真空下に濃縮して純度の低い生成物４
．６２を得た。この物質を酢酸エチルから再結晶し、生
成物を更に３．Ｏｖ得た。全収率９２２％、融点１２２
〜１２５℃。

との化合物の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトル（
２５０Ｍｌ／ｚ）は次（７）位置にピー１’ヲ有した：
１．３７（ｄ、３Ｈ）Ｈ２，，５７−２，，９５（Ｃ。

１７）＋３．１５　（Ｃ，１４）＋３．６２−３．９７
（ｃ　、３Ｈ）＋４．２６　（？ＦＬ、ｔＨ）Ｈ５，３
４（ｑ。

２Ｈ）＋５．７２及び５．７４　（２ｄ、１１１）＋７
．６３（ｄ、２７７）Ｈ及び８．２３　（ｄ、２Ｈ）ｐ
ｐｍ。

また表題の化合物のジクロルメタン溶液の赤外スペクト
ルは５．５６，５．８６及び６５６ミクロンに吸収を有
した。

シス異性体に対する方法を、（５Ｒ，ｅＳ）−６−［（
，７？）−１１−ブチルジメチルシリロキ１３１− ジエチル：］−２−［（）ランス）−１−オキソ−３−
チオラニル〕チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル出発物質に関して適用することによυ、表
題の化合物の対応するトランス異性体を７５％の収率で
得た。融点１７８．５〜１８０°Ｃ０ このトランス異性体の重クロロホルム溶液の＃　Ｍ　Ｉ
？スペクトルは次の位置にピークを有した：１．４　（
ｄ　、　３Ｈ）　ｉ　２．２２　（Ｃ，１１１）　ｉ　
２．６２（Ｃ，ＬＨ）；２．８（ｍ、ＩＨ）；３．０４
（ｃ！。

２Ｅ）　ｉ　３．１８　（Ｃ、ＩＨ）　ｉ　３．５２　
（兜、　１７７）ｉ３．８３　（ｍ、１’７）；４．２
７　（Ｃ，ＩＨ）；４．４３（ｃ　、１７７）１５．３
６　（ｑ　、２Ｂ）Ｈ５，７６（ｄ。

ＩＨ）　ｉ　７．６４　（ｄ　、　２Ｈ）　ｉ及び８．
２４（ｄ。

２Ｈ）ｐｐｍ。

トランス異性体のジクロルメタン溶液のＩＲスペクトル
は５．５６，５．８８及び６．５８ミクロンに吸収を有
した。

製造例Ｔ （５Ｒ，６Ｓ）−６−Ｃ（Ｒ）−１−’−’チルツメチ
ルシリロキシエチル］−２−（（シス）−１−オキソ−
３−チオラニルコチオ−２−ペネム窒素下に一３０℃に
冷却した無水エタノール１１０＋＋＋６中シス−３−メ
チルカルボニルチオ−１−オキソ−チオラン１０．６８
　ｆ　（０，０６モル）の混合物に、エタノール中ナト
リウムエトキシドの溶液（ｉ　ｘｆ溶液５７．５　ｍｅ
　、　０．０５７５モル）を添加した。得られた溶液を
一３０℃で２時間攪拌し、次いで一６０℃まで冷却した
。この冷却した溶液に、予じめ一６０℃まで冷却したテ
トラヒドロフラン２０　Ｏｒｒｔｌ中（ｓＲ，ｃｌ）−
ｏ−１：（Ｒ）−１−ｔ−ブチルツメチルシリロキシエ
チル〕−２−エチルスルフィニル−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロペンツル３２．４ｒ（ｏ、ｏ６モル
）の溶液を添加した。得られた溶液を一６０℃で１時間
攪拌し、次いでテトラヒドロフラン２０ｍｔ中酢酸１０
−の溶液を添加し、得られた溶液を室温まで集め、真空
下に濃縮した。残渣を酢酸エチル５００−に溶解し、溶
液を水３００ｍ７！ずつで７回、飽和水性炭酸水素ナト
リウム溶液２５０ｍ１．で、水３００ｍｔずつで３回及
び食塩水２００−で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下に濃縮した。

粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（９５：５）で流
出させるシリカケ゛ル（１，５ｋｇ　）でのクロマトグ
ラフィーにかけた。得られた純生成物をジエチルエーテ
ル（１５０−）で夜通しそしやくして、結晶生成物１４
．２５９を得だ。クロマトグラフィーで得られる純度の
低い生成物の更なる５、Ｏｆを塩化メチレン５　ｍｌに
溶解し、溶液をジエチルエーテル１５０　ｍｌで希釈し
た。夜通し攪拌した彼、結１３４− 晶生成物３．４２９を得た（全収率５１．５％）、融点
１３７〜１３８°ｃ。

表題の化合物の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトル
（２５０ＭＺ／ｚ）は次の位置にピークを有した：０．
０４　（ａ　、　ａＨ）　Ｈｏ、０？　（ｇ　＋３Ｂ）
ｔｏ、８２　（８，９１ｊ）　：１．２５　（ｄ、３７
７）；２．４５−２．９　（Ｃ，４Ｂ）；３．１４　（
ｃ、　ＩＩＩ）Ｂ３．５５−４．０　（ｃ　、　３．７
Ｊ）　；４．２７　（？ｌＺ、　ＩＨ）　；５．３２（
ｑ、２〃）；　５．６７及び５．７　（２ｄ、　１１１
）　Ｈ７，６２（ｄ　、　２１ｆ）　；及び８．２　（
ｄ　、　２Ｈ）　ｐｐｍ０また表題の化合物の塩化メチ
レン溶液の赤外スペクトルは５．５６，５．９２及び６
５８ミクロンに吸収を有した。

この方法に従い、トランス−３−メチルカルがニルチオ
−１−オキソチオランを出発物質と用いて（５Ｒ，６Ｓ
）−６−（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルツメチルシリロキシ
エチル］−２−（［）ラン１３５− ス）−１−オキソ−３−チオラニルコチオ−２−ペネム
−３−カルボンＲｐ−二トロペンソルを得ることにより
、対応するトランス異性体を２５％の収率で製造した。

トランス異性体はシス異性体より極性が小さかった。

表題の化合物の対応するトランス異性体の重クロロホル
ム溶液のＮＭＲスベクトル（２５０ＭＥｚ）は次の位置
にピークを示した：　０．０６　（８，３１１）ＨＯ，
１（ｇ、３Ｈ）７０．８６（８，９Ｈ）１１．３（ｄ　
、３Ｈ）Ｈ１２５（ｍ、ｔＨ）＋　２．８’２　（ｍ。

ＩＨ）ｉ２．９４−３．３３　（ｃ、３Ｈ）ｉ３．５５
（７７！、ＩＨ）１３．８２　（ｄ、ＩＨ）；４．３３
　（ｃ。

ＩＨ）Ｈ４，４５（ｃ　、ｔＨ）Ｈ５，３６（ｑ、２Ｊ
７）：５．７６　（ｄ　、１７７）　Ｈ７，６６（ｄ　
、　２ｊ７）　ｉ及び８．２２　（ｄ　、２Ｈ）ｐｐｍ
０ またトランス異性体の塩化メチレン溶液の赤外スペクト
ルは５．５７，５．９２及び６．５７ミクロンに吸収を
有（−だ。

製造例Ｕ シス−３−メチルカルブニルチオ−１−オキソ−アセト
ン２０ｄ中トランス１−オキソ−３−ｐ−メチル−フェ
ニルスルホニロキシチアン３００〜（１，０４ミリモル
）及びテトラブチルアンモニウムチオアセテートａ　９
６　ｍｇ　（１，２５ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下
に夜通し還流させた。反応混合物を真空下に濃縮し、残
渣をシリカゲル（８０Ｆ）でのクロマトグラフィーにか
けた。アセトン／ヘキサンで流出させることにより表題
の化合物５０■（２５％）を得た。

表題の化合物の重クロロホルム溶液の＃　Ａｆ　Ｒスペ
クトルは１．２〜３．１（Ｃ）及び２．２８（８）（全
部で１０７７）、及び３．３４　（ｃ　、　２Ｈ）　ｐ
ｐｍにピークを有した。

同様に、シス−１−オキソ−３−ｐ−メチルフェニルス
ルホニルーオキシチアンヲ出発物質、！：して用いるこ
とにより、トランス−３−メチルカルボニルチオ−１−
オキソ−チアンを５０％の収率テ得り。このトランス異
性体の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトルは１．４
２〜ａ、２４（Ｃ）及び２−２２（ｓ）（全部で１１Ｈ
）及び４．ｏ６（ｃ＋ＩＨ）ｐｐｍにピークを有した。

製造例Ｖ １−オキ７−３−７）−メチルフェニルスルホニロ窒素
工にＯ’Ｃに冷却した塩化メチレン８０−中１−オキソ
ー３−チアノール（１１４ｔ　、　０．０１６モル）及
び４−ジメチルアミノぼりジン（３，ｓｒ。

０、０３２モル）の溶液にｐ−）ルエンスルホニルクロ
ライド（３，６５ｆ、０．０１９モル）を添加した。次
いでこの溶液をＩＮ水性塩酸溶液５０ｍｅ。

−１：Ｈｌ− 水５〇−及び食塩水ｓｏ７で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物を、アセトン
／ヘキサン（４：１）で流出させるシリカゲル（１ｋｙ
　）でのクロマトグラフィーにかけ、表題のトランス化
合物３００１ｎ？、シス及びトランス化合物の混合物１
．４１及びシス化合物１．５１を得た（全収率７０％）
。

表題の化合物のシス異性体の重クロロホルム溶液のＮＭ
Ｒスペクトルは次の位置にピークを有した：１．４−１
９２（ｃ）及び２．４６（ｇ）（全部で９＃）　；３．
４　（ｃ　、　２Ｈ）　Ｈ４，５４（ｃ　、　１７７）
；７．３６　（ｄ　、　２ＨＪ　ｉ及び７．８　（ｄ　
、２Ｈ）ｐｐへ表題の化合物のトランス異性体の重クロ
ロホルム溶液のＮＭＲスペクトルは次の位置に−一りを
有した：　１．４−３．３　（Ｃ）及び２．４４（８）
（全部でＩＩＨ）Ｓ５．１　（Ｃ，ＩＨ）　；７．３２
（ｄ。

２Ｈ）；及び７．７７　（ｄ　、　２〃）　１３’Ｐｍ
。

−１３９− 製造例Ｗ ３−ヒドロキシ−１−オキソチアン 窒素下に０℃に冷却した塩化メチレン６０ｍ１中チアン
−３−オール２．（１（０，０１７モル）の溶液に、ｍ
−クロル過安息香酸（３，４４Ｆ　、　０．０１７モル
、純度８５％）を一部ずつ添加した。この反応混合物を
０℃で３５分間、次いで室温で２時間攪拌した。これを
真空下に濃縮し、残渣をシリカダル（２０Ｏｆ）でのク
ロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル／メタノール（
９：１）で流出すせることによシ、シス及びトランス３
−ヒドロキシ−１−オキシーチアンの混合物２１４　Ｆ
　（収率９４％）を得た。

製造例Ｘ ４−メチルカルボニルチオチアン ３−（ｐ−メチルフェニルスルホニロキシ）チオランを
カリウムチオアセテートと反応させる際の製造例Ｊに用
いた方法と同様にして、４？（ｐ−メチルフェニルスル
ホニロキシ）チアン及ヒ１．５当量のカリウムチオアセ
テートをツメチルホルムアルデヒド中（（おいて８０℃
で反応させることにより、４−メチルカルボニルチオチ
ア／を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで流出させるノリ
カケ９ルでのクロマトグラフィー後に６９％の収率で得
た。４−メチルカルボニルチオチアンの重クロロホルム
溶液のＮＭＲスペクトルは次の位置にピークを有した：
　１．６２−２．２　（４Ｈ、ｍ）　；　２．３２（３
Ｈ，＆）；２．５−２．８　（４７７、ｍ）；及び３．
５２　（ＩＨ，ｔ　ｔ　、　Ｊ＝９　、３Ｈｚ　）　ｐ
ｐｍ０製造例Ｙ 製造例Ｘと同一の方法を用い、トランス−４−ｐ−メチ
ルフェニルスルホニロキシチアンを出発物質とすること
によってシス−１−オキソ−４−（メチルカルブニルチ
オ）−チアンを得た。この生成ＩＰ＆Ｉの重クロロホル
ム溶液のＮＭＲスペクトル（２５０Ｍ力２）は次の位置
にピークを有した＝１．９７　（２Ｈ，ｔｒＬ）　；２
．３３　（３，／７．１＋）　；２．４２（２Ｈ，ｄｄ
ｄｄ）、２．６６　（２Ｈ，ｄｄｄ）；３．０２　（２
Ｈｒ−）　ｉ及び３．５６　（１７７、ｔ　ｔ　。

Ｊ＝１１．１３．６Ｈｚ　）　ｐｐｒｎ０同様に製造例
Ｘの方法を用い、シス−１−オキソ−４−１）−メチル
フェニルスルホニロキシチアンを出発物質とすることに
よりトランス−１−オキソ−４−（メチルカルブニルチ
オ）チアンを得た。この生成物の重クロロホルムのＮＭ
Ｒスペクトルは次の位置にピークを有した：１．８３（
２／７゜ｍ）；２．３３　（ａＨ，ａ）１２．６５　（
２／７．ｍ）１２．８７　（４Ｈ、ｍ）　Ｈ及び３．８
０　（ＩＨ，ｍ）ｐｐ脩。

製造例Ｚ 製造例Ｖの方法に従い、１．５当量のｐ−トルエ１４２
− ンスルホニルクロライド及び３当量の４−ツメチルアミ
ノピリジンを用いてトランス−１−オキソ−４−ヒドロ
キシチアン（参照Ｋｌｅｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ、　３０　、２５４１　（１９７４）　）からトラン
ス−１−オキソ−４−ｐ−メチルフェニルスルホニロキ
シチアンを製造し、所望の化合物を融点９９〜１０２℃
の白色の固体として８３％の収率で得た。重クロロホル
ム溶液のＮＭＲスペクトル（２ｓｏＪ／７７ｇ）は次の
位置にピークを有した：　１．９４　（２Ｈ，ｍ）；λ
５１（３Ｈ。

ＪＴ）７２．６　（２Ｈ，ｍ）Ｈ２，８４（４Ｈ，ｍ）
１４．８０　（ＩＨ，ｍ）１７．４１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈ’　）；及び７．８５　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８Ｈ
ｚ　）ｐｍ０ 製造例Ｖに従い、１．２当量のｐ−トルエンスルホニル
クロライド、０．１当量の４−ツメチルアミノピリジン
及び１８２当量のトリエチルアミンを用１４３− い、次いで１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけて４−ヒドロ
キシチアン（ソーイソブチルアルミニウムヒドリドでの
還元によ＃）４−オキソ−チアンから製造）カら４−ｐ
−メチルフェニルスルホニロキシチアンを製造し、所望
の生成物を９５％の収率で得た。この生成物の重クロロ
ホルム溶液のＮＭＲスペクトルは次の位置に−一りを有
した−１．８〜２．２　（４Ｈ、ｍ）　ｊ 製造例ＡＡ シス−１−オキソ−３−メチル力ルポニルチオチアセト
ン１８０ｍｇ中トランス−１−オキソ−３−ｐ−トルエ
ンスルホニロキシチオラン（２５，ｓｆ、０．０９３モ
ル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムチオアセテー
ト（５９Ｆ、０．１８６モル）の溶液を窒素下に１．５
時間還流させた。この反応混合物を真空下に濃縮し、残
渣をシリカケ゛ルでのクロマトグラフィーにかけた。酢
酸エチルで流出させることにより、シス−１−オキソ−
３−メチルカルがニルチオナオラン１３．４　ｙ　（収
８８１％）を融点５２．５〜５４℃の固体として得た。

表題の化合物の重クロロホルム溶液の＃　、Ａｉ　Ｎス
ペクトルは次の位置にピークを有した：２．０６−３．
２６（Ｃ）及び２．３４（ｓ）（全部で８Ｂ）１及び３
．２６−４．２１　（ｃ、２１１）ｐｐｒｎ。

同様にシス−１−オキソ−３−ｐ−）ルエンスルホニロ
キシチオランからトランス−１−オキソ−３−メチルカ
ルボニルチオランを４７％の収率で得だ。このトランス
異性体生成物の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトル
（２５０ＭＨｚ）は次の位置にピークを有した：　２．
１　＜ｃ　、　１ｉＢ　。

２．３６（８，３１１）；２．９（ｃ、３ＨＩ　ｉ３．
１７（蟻、　１１１　）　；　３．３６　（？ｌＬ、　
ＩＩｆ　）　；及び４４８（ｍ　、　Ｉ　ＩＩ　）　１
）　’Ｉ）ｇＬ。

製造例ＢＢ １−オキ７−３−　’Ｉ）−１−ｔルフェニルスルホニ
ロキシチオラン 窒素下に０℃まで冷却した塩化メチレン４０ｍ１中３−
ｐ−トルエンスルホニロキシチオラン（１，２９？　、
　０．００５モル）の溶液に、ｍ−クロル過安息香酸（
純度８５％、１．１９Ｆ、０．００５モル）を５分間に
亘って一部ずつ添加した。０℃で３０分後、反応混合物
を塩化メチレン１２５−で希釈し、着水性亜硫酸水素ナ
トリウム溶液２０ｄで処理し、過剰の過酸を分解した。

混合物のｐＨを炭酸水素ナトリウムで７．５に調節し、
塩化メチレン層を水２０ｍ１及び食塩水２０ｔｎｌで洗
浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、真空下に濃縮
した。

この残渣を９５；５酢酸エチル／メタノールで流出させ
るシリカブ／ｌ／（２００ｆ　）でのクロマドグ１４ロ
ー ラフイーにかけ、極性の大きい方のシス異性体０、１７
５　Ｆ及び極性の小さい方のトランス異性体０９２１を
固化する油（収率８０％）と（〜て得た。

トランス異性の融点は８５〜８７°（ユであシ、シス異
性体は低融点のワックス状固体であった。

表題の化合物のトランス異性体の重クロロホルム溶液の
ＮＩＩｆＲスペクトルは次の位置にピークを有しだ：２
．２−３．６３（Ｃ）及び２．５（８）（全部で９１１
）　；５．４２（ｍ、ＩＨ）ｉ７．３４（ｄ。

２Ｈ）；及び７．７８　（ｄ　、　２Ｈ）　ｐｐｍ０表
題の化合物のシス異性体の重クロロホルム溶液のＮＭＲ
スペクトルは次の位置にピークを有１〜た：１，９５−
３．２３（Ｃ）及び２．４６（８）（全部で９Ｂ）　、
　５．２　（Ｃ，ＩＨ）　ｉ　７．３　（ｄ　、　２Ｂ
）。

及び７．７６　（ｄ　、　２Ｈ）　ｐ’ｌ）ｍ０製造例
ＣＣ ３−’Ｉ）−メチルフェニルスルホニロキシチアン１４
７− 窒素下にＯ′Ｇまで冷却した塩化メチレン２０〃Ｉ中チ
オラン−３−オール（０，５２Ｆ、０．００５モル）及
び４−ジメチルアミノピリジン（１，２２ｆ。

０．０１モル）　ｔＤｍ液Ｋ、ｐ　−）ルエンスルホニ
ルクロライド（０，９５Ｆ、０．００５モル）を添加し
た。０℃で１．５時間攪拌した後、反応を室温まで暖め
た。室温で４時間後に反応は完結した。反応混合物を塩
化メチレン８０ｍ１で希釈し、冷水性塩酸溶液２０ｍｅ
、水２〇−及び食塩水２０ｍ１で洗浄した。有機鳩を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に油になるまで濃縮
した。これは放置時に固化した（　１．３　ｙ　、収率
１００％）、融点５６．５〜５８℃。

表題の化合物の重クロロホルム溶液のＮＭＲスペクトル
は次の位置にピークを有した＝１．５〜２．５２（ｃ）
及び２．４４　（８）　（全部で５Ｈ）；２．５６−３
．０２　（Ｃ，４Ｈ）Ｈ５，１３（ｍ、１［）１７．２
８　（ｄ、２／Ｉ）；及び７．７２（ｄ、２１１）ｐｐ
常。

特許出願人　ファイザー・インコーポレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｃ式中、Ｒｕ　２−　（メチルスルフィニル）エチル、
   ２−（メチルスルホニル）エチル、（メチルスルフィニ
   ル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、３−チオラ
   ニル、１−オキソ−３−チオラニル、１．１−ジオキソ
   −３−チオラニル、２−チオラニル、１−オキソ−２−
   チオラニル、３−チオラニル、■−オキソー３−チオラ
   ニル、１１１− １−ジオキソ−３−チオラニル、３−ヒドロキシ−４−
   チオラニル、ｌ−オキソ−３−ヒドロキシ−チオラニル
   、ｌ、１−ジオキソ−３−ヒドロキシ−４−チオラニル
   、２−オキソ−１，３−ジチオラ／−４−イルメチル、
   ３−チアニル、ｌ−オキソ−３−チアニル、１．１−ジ
   オキソ−３−チアニル、４−チアニル、ｌ−オキソ−４
   −チアニル、ｌ、１−ジオキソ−４−チアニル、３−ｔ
   Ｊｒソー”−ヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、４
   −ホルミル−パーヒドロ−１，４−チアジン−２−イル
   、４−オキソ−１，４−オキサチアン−３−イル、４．
   ４−ジオキソ−１，４−オキサチアン−３−イル、１．
   ３−ジチオラン−２−イル、１．２−ジチオラン−４−
   イル又は（２−メチル−３，３−ジオキソ−１，３−オ
   キ　２− ケチオラン−５−イル）メチルであり、そして Ｒ，ｔｄ水素又は生体内で加水分解されるエステルを形
   成する基である〕 の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。 ２、Ｒ３が水素であり、そしてＲが２−（メチルスルフ
   ィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、（
   メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル）メ
   チル、３−チオラニル、ｌ−オキソ−３−チオラニル、
   １ｌｌ−ジオキソ−３−チオラニル、３−チオラニル、
   １−オキソ−３−チオラニル、ｌ、■−ジオキソー３−
   チオラニル、３−ヒドロキシ−４−チオラニル、ｌ−オ
   キソ−３−ヒドロキシ−チオラニル、１．１−ジオキソ
   −３−ヒドロキシ−４−チオラニル、３−チアニル、ｌ
   −オキソ−３−チアニル、１．１−ジオキソ−３−チア
   ニル、４−チアニル、１−オキソ−４−チアニル、１．
   １−ジオキソ−４−チアニル、又け２−オキソ−１，３
   −ジチオラン−４−イルメチルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３、式 （式中、Ｒｎ２−　（メチルスルフィニル）エチル、２
   −（メチルスルホニル）エチル、（メチルスルフィニル
   ）メチル、（メチルスルホニル）メチル、３−チオラニ
   ル、１−オキソ−３−チオラニル、■、１−ジオキソー
   ３−チェタニル、２−チオラニル、１−オキソ−２−チ
   オラニル、３−チオラニル、ｌ−オキソ−３−チオラニ
   ル、ｌ。 ｌ−ジオキソ−３−チオラニル、２−オキソ−１，３−
   ジチオラン−４−イルメチル、３−チアニル、ｌ−オキ
   ソ−３−チアニル、１．１−ジオキソ−３−チアニル、
   ３−ヒドロキシ−４−チオラニル、１−オキソ−３−ヒ
   ドロキシ−チオラニル、１．１−ジオキソ−３−ヒドロ
   キシ−４−チオラニル、４−チアニル、ｌ−オキソ−４
   −チアニル、１．１−ジオキソ−４−チアニル、３−オ
   キソ−パーヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、４−
   ホルミル−パーヒドロ−１゜４−チアジン−２−イル、
   ４−オキソ−！、４−オキサチアン−３−イル、４．４
   −ジオキソ−１，４−オキサチアン−３−イル、１．３
   −ジチオラン−２−イル、１Ｉ２−ジチオラン−４−イ
   ル又け（２−メチル−３，３−ジオキソ−ｔ、ａ−オキ
   サチ　５− オラン−５−イル）メチルであり、そ１〜てＲ，ｌ−ｉ
   水素又は生体内で加水分解されるエステルを形成する基
   である〕 の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。 ４、　Ｒ１が水素であり、そしてＲが２−（メチルヌル
   フィニル）エチル、２−（メチルスルボニル）エチル、
   （メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル）
   メチル、３−チオラニル、１−オキソ−３−チオラニル
   、１，１−ジオキソ−３−チオラニル、３−チオラニル
   、１−オキソ−３−チオラニル、１．１−ジオキソ−３
   −チオラニル、３−ヒドロキシ−４−チオラニル、ｌ−
   オキソ−３−ヒドロキシ−４−チオラニル、ｌ。 ｌ−ジオキソ−３−ヒドロキシ−４−チオラニル、３−
   チアニル、１−オキソ−３−チアニル、ｌ。 ｌ−ジオキソ−３−チアニル、４−チアニル、ｌ−オキ
   ソ−４−チアニル、１．１−ジオキソ−４６− −チアニル、又は２−オキソ−１，３−ジチオラン−４
   −イルメチルである特許請求の範囲第、３項記載の化合
   物。 ５、Ｒがトランス−１−オキソ−３−チオラニルである
   特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒがシス−１−オキソ−３−チオラニルである特許
   請求の範囲第４項記載の化合物。 ７　Ｒが１．１−ジオキソ−３−チオラニル、トランス
   −１−オキソ−３−チアニル、シス−１−オキソ−３−
   チアニル、トランス−１−オキソ−３−チオラニル、１
   ，１−ジオキソ−４−チアニル、４−チアニル、トラン
   ス−１−オキソ−４−チアニル、シス−１−オー中ソ−
   ４−チアニル、又はシス−１−オキソ−３−チオラニル
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。