CS245794B2 - Production method of 2-alkylthiopenem-derivatives - Google Patents
Production method of 2-alkylthiopenem-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS245794B2 CS245794B2 CS844696A CS469684A CS245794B2 CS 245794 B2 CS245794 B2 CS 245794B2 CS 844696 A CS844696 A CS 844696A CS 469684 A CS469684 A CS 469684A CS 245794 B2 CS245794 B2 CS 245794B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxo
- thiolanyl
- dioxo
- thianyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 2- (methylsulfinyl) ethyl Chemical group 0.000 claims description 241
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 70
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L trithiocarbonate Chemical compound [S-]C([S-])=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012989 trithiocarbonate Substances 0.000 description 3
- GNYODRIBSWNASQ-PYMRYRCNSA-N (5r)-3-ethylsulfinyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(S(=O)CC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 GNYODRIBSWNASQ-PYMRYRCNSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-N carbonotrithioic acid Chemical class SC(S)=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pentene-2 Natural products CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- JZXIAFHBEMXBJY-UHFFFAOYSA-N s-(1-oxothiolan-3-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CCS(=O)C1 JZXIAFHBEMXBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVBFUFOWPBSAPQ-UHFFFAOYSA-N s-(methylsulfinylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCS(C)=O GVBFUFOWPBSAPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- GDJWDLUJZROSRN-UHFFFAOYSA-N thian-4-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CCSCC1 GDJWDLUJZROSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJYXNFYVCZIXQC-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-ol Chemical compound OC1CCSC1 BJYXNFYVCZIXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEFDFEJGVXDJEB-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CSCC1 AEFDFEJGVXDJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCJGROFOLESTP-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCSC1 CMCJGROFOLESTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- KSPRQIQTVLZCLF-UHFFFAOYSA-N (1-oxothiolan-3-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CS(=O)CC1 KSPRQIQTVLZCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEWABFGWXQLHQX-XGIJECJSSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r,6s)-6-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-ethylsulfinyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C([C@@H]1[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)C(S(=O)CC)=C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VEWABFGWXQLHQX-XGIJECJSSA-N 0.000 description 1
- STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C(Cl)=O)C=C1 STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUNSOIEXRJGKR-CNZKWPKMSA-N (5r)-3-bromo-3-hydroxy-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound S1C(O)(Br)CN2C(=O)C[C@H]21 YYUNSOIEXRJGKR-CNZKWPKMSA-N 0.000 description 1
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SCZFACZLMPADJR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiolane-3-thiol Chemical compound SC1CCS(=O)(=O)C1 SCZFACZLMPADJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTBJUFGODPOCY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane 1,3-dioxide Chemical compound O=S1CCS(=O)C1 PFTBJUFGODPOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCCl MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZTVBLUGCFKFW-VEDVMXKPSA-N 3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]azetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)C1CNC1=O XDZTVBLUGCFKFW-VEDVMXKPSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000120529 Chenuda virus Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFDAKUYFQFKKV-YMTYPPQLSA-N O-[(4-nitrophenyl)methyl] (5R,6S)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-ethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbothioate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CC)C(=S)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O KTFDAKUYFQFKKV-YMTYPPQLSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940126573 antibacterial therapeutic Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHCQYYXHVVEPK-UHFFFAOYSA-M ethanethioate;tetrabutylazanium Chemical compound CC([O-])=S.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KZHCQYYXHVVEPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UUXZFMKOCRKVDG-UHFFFAOYSA-N methane;hydrofluoride Chemical compound C.F UUXZFMKOCRKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HICNRJGTMMMPTI-UHFFFAOYSA-N o-(methylsulfinylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=S)OCS(C)=O HICNRJGTMMMPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAPRFBPGAPFAK-UHFFFAOYSA-N o-tert-butyl propanethioate Chemical compound CCC(=S)OC(C)(C)C MIAPRFBPGAPFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical group 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJSOLTRJEQZSHV-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;hydron;hydroxide;phosphate Chemical compound [OH-].[Na+].[K+].OP(O)([O-])=O LJSOLTRJEQZSHV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- JWEQRJSCTFBRSI-PCLIKHOPSA-N rboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(N2C3=O)C4=CC=CC=C4OC1(C)N=C2S\C3=C\C(C=1)=CC=C(OC)C=1COC1=CC=CC=C1C JWEQRJSCTFBRSI-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- UZALMNIQTMQAQT-UHFFFAOYSA-N s-(1,1-dioxothian-3-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CCCS(=O)(=O)C1 UZALMNIQTMQAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFVLNKPHWZQMTQ-UHFFFAOYSA-N s-(1,1-dioxothian-4-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CCS(=O)(=O)CC1 FFVLNKPHWZQMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBWNCJZCOVBOP-UHFFFAOYSA-N s-(2-methylsulfanylethyl) ethanethioate Chemical compound CSCCSC(C)=O YZBWNCJZCOVBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTEVSOCUYUOXSL-UHFFFAOYSA-N s-(2-methylsulfonylethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCS(C)(=O)=O CTEVSOCUYUOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPHYHUSNPKGSU-UHFFFAOYSA-N s-(methylsulfanylmethyl) ethanethioate Chemical compound CSCSC(C)=O NBPHYHUSNPKGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMKPEFVAHZAIKD-UHFFFAOYSA-N s-(methylsulfonylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCS(C)(=O)=O YMKPEFVAHZAIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHLBGPVGMRYJR-UHFFFAOYSA-N s-(thian-4-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SC1CCSCC1 BGHLBGPVGMRYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethioate Chemical compound [Na+].CC([S-])=O RBBWNXJFTBCLKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZHHOMIAGFRSWCU-UHFFFAOYSA-N thian-3-ol Chemical compound OC1CCCSC1 ZHHOMIAGFRSWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODQQARABJQLIP-UHFFFAOYSA-N thian-4-ol Chemical compound OC1CCSCC1 YODQQARABJQLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N thiane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCC1 BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLBRYQGMOYARS-UHFFFAOYSA-N thiane 1-oxide Chemical compound O=S1CCCCC1 NNLBRYQGMOYARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje skupinu antibakteriálních činidel obsahujících 2-azetidinonový (β-laktamový) kruh. Chemicky je možno antibakteriální činidla podle vynálezu označit jako 6a-hydroxyethyl-2-subst.-2-penem-3-karboxylové kyseliny a jejich derivátů.
I když určité deriváty 2-substituované 2-penem-3-karboxylové kyseliny již byly dříve popsány, existuje neustálá potřeba nových sloučenin majících žádoucí antibakteriální terapeutické vlastnosti.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
OH I
(I)
2- (methylsulfonyljethyloovos kkuinu, (methylsulf fnyl) methylovou skupinu, (methylsulfonyl) methylovou skupinu, Z-thiolanylovou skupinu, l-xxo-2-thίolulsylovou skupinu,
3- thiolanylovou skupinu, l-xxo-3-thiolunylvoou skupinu,
1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,
3-thianolovou skupinu, l-xoo-3-thiuyylvvou skupin,
1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,
3- oxc-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
4- formsl-perhsdro-l,4-thiazin-2-slovou skupinu,
4-xxo-l,4-oχythiaз-Sl0lnvou skupinu, 4,4-c^iox4-lX^-<^JcaNi3-nl3v^l^ju skupinu, l,3-dithixlan-2-vlxvou skupinu,
1.2- 4ithiolaun4-nlovou skupinu, (2’methyl-3,3-dixxx-l,3-xxathiolau-5-yl)- methylovou skupinu,
3’thihianolxvou skupinu, l-xl0-3-thietunolvocu skupinu nebo
4,l-Xioxo-УitthuSalylovou skupinu a
Ri představuje atom vodíku nebo skupinu tvořící ester, který se hydrolýzou in vivo, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, spočívající v hn4rlgeuhci sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, kde Ri značí chránící skupinu karboxnskupiuy a R má výše ve kterém
R znamená
2- (methylsulfinyl) ethylovou skupinu, uvedený význam, a případném převedení produktu v sůl.
Mezi výhodné sloučeniny náležejí ty shora uvedené látky, v nichž R znamená
2- (methylsulfonyl) ethylovou skupinu, methylsulfinyl)methylovou skupinu, [methylsulfonyl) methylovou skupinu,
3- thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu, 3-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu, 3-hydroxy-4-thianylovou skupinu, l-oxo-3-hydroxy-4-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thianylovou skupinu,
3- thianylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,
4- thianylovou skupinu,
1- oxo-4-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-4-thianylovou skupinu nebo
2- oxo-l,3-dithiolan-4-ylmethylovou skupinu.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R představuje l-oxo-3 thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thialanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-4-thianylovou skupinu a 4-thianylovou skupinu.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny obecného vzorce II
(II) ve kterém
R a Ri mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Mezi výhodné sloučeniny tohoto typu náležejí ty látky, v nichž má symbol R některý z významů, které jsou uvedeny jako výhodné pro sloučeniny obecného vzorce I.
Mezi zvlášť výhodné sloučeniny náležejí ty látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R znamená cis- nebo trans-l-oxo-3-thiolanylovou skupinu, l,l-dioxo-3-thiolanylovou skupinu, cis- nebo trans-l-oxo-3-thietanylovou skupinu, cis- nebo trans-l-oxo-3-thianyIovou skupinu, l,l-dioxo-4-thianylovou skupinu, 4-thianylovou skupinu nebo cis- či trans-l-oxo-4-thianylovou skupinu.
Vynález dále popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II a farmaceuticky upotřebitelné ředidlo nebo nosič, a způsob léčby bakteriálních infekcí savců, který spočívá v aplikaci antibakteriálně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Sloučeniny obecných vzorců I а II jsou užitečné jako antibakteriální činidla. Tyto sloučeniny jsou deriváty bicyklického jádra odpovídajícího vzorci III
V tomto textu se jádro shora uvedeného vzorce III označuje jako „2-penem“ a atomy v obou kruzích se označují shora uvedenými čísly. Uhlíkový atom navázaný na uhlík v poloze 6 kruhu se označuje číslem 8. Symbol ,,PNB“ se v následujícím textu používá к označení p-nitrobenzylové skupiny.
Vzájemné uspořádání vodíkového atomu na uhlíkovém atomu spojujícím kruhy (poloha 5) a zbývajícího vodíkového atomu na uhlíku v poloze 6 sloučenin obecného vzorce I může být buď cis nebo trans. Vynález zahrnuje oba tyto isomery, jakož i jejich směsi. Pro farmaceutické aplikace je obecně výhodnější trans-isomer, přičemž cis-isomer je možno na tento trans-isomer snadno převést.
Podle Prelog-Ingoldovy konvence (označování stereoisomerů písmeny R, S), která se v tomto textu používá, má uhlíkový atom v poloze 5 obecně absolutní stereochemii R. Tak například sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená atom vodíku a R představuje 4-thianylovou skupinu, se podle této koncence pojmenovává jako (5R, 6SJ-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (4-thianyl) thio-3-karboxy-2-penem.
Je pochopitelné, že mohou existovat různé opticky aktivní isomery shora popsaných nových sloučenin. Vynález zahrnuje všechny tyto opticky aktivní isomery, jakož i jejich směsi.
Vynález se týká penem-derivátů substituovaných v poloze 2 zbytkem obecného vzorce R-S-. Mezi vhodné a užitečné sloučeniny náležejí ty, v nichž R představuje některý z řady alkylových zbytků. Ž širšího hlediska například může R znamenat zbytek obecného vzorce
4 5 7 S 4 (alkiJSÍQJitalkž)’ ve kterém alki znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alk2 představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou rozvětvenou v sousedství atomu síry navázaného na 2 -penem, a i je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2.
Všeobecně symbol R může rovněž známe nat zbytek obecného vzorce
přičemž
Y-l, Y-2 a Y-3 jsou cyklické zbytky obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kde jeden z těchto uhlíkových atomů je popřípadě nahražen seskupením Rs-N, kde Rs představuje alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, formylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem kyslíku nebo seskupením S (O)j, kde j má hodnotu 0, 1 nebo 2, R? a Ri znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a Rs představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Zbytky Y-l a Y-3 mohou být v kruhu nenasycené. Uhlíkové atomy tvořící kruhy zbytků Υι, Y2 a Y3 mohou nést substituenty, jako oxoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny alkyl-S(O)) s 1. až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, aminoskupiny, N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-díalkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, N-alkylaminokarbonylové skupiny nebo N,N-dialkyla.minokarbonylové skupiny.
Alkylové nebo alkylenové skupiny ve výzr?am.u symítolů 12¾, alk2, R2, R3a R/} mohou obecně být nesubstituované nebo substituované arylovými skupinami, aralkylovými skupinami, heterocyklickými skupinami, alkoxyskupinami, skupinami alkyl-S (O kyanoskupinami, aminoskupinami, N-alkylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dial kylaminoskupinami, v nichž každá alkylová část obsahuje vždy 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkylkarbonylaminoskupinami se 2 až 5 atomy uhlíku, hydroxylovými skupinami, alkylsulfonylaminoskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyiovými skupinami, aminokarbonylovými skupinami, N-alkylaminokarbonylovými skupinami, v nichž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ν,Ν-dialkylaminokarbonylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.
Sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat například ty látky, v nichž R znamená (methylsuf onyl)ethylovou skupinu, (methylsufinyl} methylovou skupinu, (methylsulfonyl ]methylovou skupinu,
2- [ ethylsulf inyl)ethylovou skupinu,
2- [ ethylsulfonyl)ethylovou skupinu,
1- (meúhylsulf inyl) ethylovou skupinu, 1- (methylsulfonyl) ethylovou skupinu,
3- thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,
3- thiolanylovou skupinu,
1- oxo-3-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo 3-thiolanylovou skupinu,
4- methyl-3-thiolanylovou skupinu,
4-methýl-l-oxo-3-thiolanylovou skupinu, 4-methyl-l,l-dioxo-3-thiolanylovou skupinu,
2- thiolanylovou skupinu, oxo-2-thíolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-2-thiolanylovou skupinu,
2-thianylovou skupinu,
1-oxo - 2-thianylovou skupinu,
1,1- dioxo-2-thianylovou skupinu,
3- thianylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,
1,1- dioxo-3-thianylovou skupinu,
4- 4-thianylovou skupinu, l-oxo-4-thianylovou skupinu,
1,1- dioxo-4-thianylovou skupinu,
1,3- dithiolan-2-ylovou skupinu, l-oxo-l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,
1.1- dioxol,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,
1.3- dioxo-l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,
1.1.3- trioxo-l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,
1.1.3.3- tetraoxo-l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,
1.2- dithiolan-4-ylovou skupinu, l-oxo-l,2-dithiolan-4-ylovou skupinu, [ l,3-dithiolan-4-yl) methylovou skupinu, (l,3-dioxo-l,3-dithiolan-4-yl)methylovou skupinu, (1,1,3,3-tetraoxo-l,3-dithiolan-4-yl)methylovou skupinu, (2-methyl-l,3-oxathiolan-5-yl) methylovou skupinu, (2-^w^ithyl-3-^c^o^c^-].,3-c^}^c^tl^Í^(^lian-5-^-^l) methylovou skupinu, (2-methyl-3,3<lio xo-1,3-oxathiolan-5-yl)methylovou skupinu,
3- oxo-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
1.3- dioxo-perhydro-l,4-tXiazm-2-ylovou skupinu,
1.1.3- trioxo-perhydrocl,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
4- flrmy^perhydrl-l,4-tXiazin-2-ylovou skupinu,
4-formyl-l-oxo-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
4-formyl-l,l-dioxo-perhydro-l,4-thiazm-2-ylovou skupinu, l^oxathianM-vlovou skupinu,
4-oxo-l^-oxathlan^-ylovou skupinu,
1.3- dtthian^-ylyvouskuumu, l-oxo-l,3-dithian-2-ylovou skupinu, l,l-Xloxз-l,3-cittnCan-2-vlovou skupinu,
1.3- dioxocl,3-ditXian-2-ylovou skupinu,
1.1.3- trioxo-l,3-dithian-2-ylovou skupinu,
1.1.3.3- tetralιxl-l,3-dithian-2-yllvou skupinu,
1.3- dithiahi5-yloyou ^ирШи, l-oxo-l,3-dithian-5-ylovou skupinu,
1.3- dioxo-l,3-dithian-5-ylovou Skupinu,
1.1.3.3- tetraoxlcl,3-dithian-5-ylovlu skupinu, (l,3-lxatXillan-4-yl) methylovou skupinu, (3-o x o-l,3-©xat^^^^) methylovou skupinu, (3,3-dio x ο1,3-ο x аШт 1 a n-4-yl) methylovou skupinu, (l,3-lxatXiolan-4-yl) (alkyl) methylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, (3-yχol,3-yχathi(llan-4-yl) [ alkyl )methylovou skupinu, kde alkylová část . obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, l,3-lxathillan-4-yl) (alkyl) methylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, (l,3-oxathiolan-5-yl )methylovou skupinu, (3-oxo-l,3-oxathiolan-5-yl jmethylovou skupinu, (3,3-dioxo-l,3-oxathiolan-5-yl)methylovou skupinu, (l,3-oxathiolan-5-yl) (alkyl jmethylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, (3-o xo М^-оха Шю lan-5-у 1) (alky 1) methylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, (3,3-dioxo-l,3---xat]Xiolan-5-y 1) (alkyl) methylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
2-yχy-l,3-lxathian-5-ylovou skupinu,
2- oxl-perhyclrl-l,3-thiazin-5-ylovou skupinu,
3- alkyl-2-oxo-perhydro-l,3-thiazin-5-ylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
1.4- oxatXiepan-6cylovou skupinu,
4- oxo-l,4-lxathΐepan-6-ylovou skupinu,
4.4- dioxo-1,4 oxathiepan-G-ylovou skupinu,
1.4- dithiepan-d-ylovou skupinu, l-oxo-l,4-dithiepan-6-ylovou skupinu,
1,1- dioxo-1,4 - dithiepan-6-ylovou skupinu,
1.4- dioxo-l,4-dithiepan-6-ylovou skupinu,
1.1.4- trioxo-l,4-dithiepan-6-yllvou skupinu,
1,1,4,4 - tetralXl-l,4-dithiepan-6-yllvou skupinu,
1.4- Uhiazepиn-6-ylooouskupinn, l-lxol,4-thiazepan-6-yllVlu skupinu,
1,1- dioxo-l,4-tXiazepan-6-ylovou skupinu,
4-alkyl-l,4-thiazepan-6-ylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, l-oxo-4-alkyl-l,4-thiazepan-6-ylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
10 lJHioxo-é-alkyl-l^thiazepaiidOylovou skupinu, kle alkylová část obsahuje 1 až X atomy uhlíku,
X-alkanoylil,X · thiazepan-6-ylovovu skupinu, kle alkanoyloyá část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
X-aIktanoy]ll,Xlthiazeptn-6-yloУOu skupinu, kle alkanoyloyá část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
X-alkylsulfonylll,Xlthiazeptm6-yloyou skupinu, kle alkylová část obsahuje 1 až X atomy uhlíku,
X-alkylsulfonylil-oxoiXithiazepan-6iyloyou skupinu, kle alkyloyá část obsahuje 1 až X atomy uhlíku nebo
X-aIkylsufonyl-l,lolioxoil,Xithiazepani6i -ylovou skupinu, kle alkyloyá část obsahuje 1 až X atomy uhlíků.
Volné karboxyloyé kyseliny obecných yzorců I a II je možno převést na olpovílající sloučeniny, v nichž 3-karboxyloyá skupina je esterifikována netoxickým zbytkem Ri, který se hylrolyzuje in vivo. Tyto estery se v krvi nebo tkáni savců rychle štěpí za uvolnění olpovílající penem^-karboxylové kyseliny. Jako typické ' příklaly takovýchto snalno hylrolyzovatelných esterotvorných zbytků se . uválějí alkanoyloxymethylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, litalkai noyloxy) ethylová skupina se X až 9 atomy uhlíku, i-methyl-l- (alkanoyloxy) ethylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku, alkoxykari bonyloxymethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, ll(alkoxykaгboeyloлy] ethylová skupina se X až 7 atomy uhlíku, Ь-пеШуМ-^koxykarbonyloxy) ethylová .skupina s 5 až 8 atomy uhlíku, N-( alkoxykarbonyl Jaminomethylová skupina se 3 až 9 atomy uhlíku, 1- [N- (alkoxykarbonyl) amino ] ethylová skupina se X až 10 atomy uhlíku, 3-ftalilylová skupina, X-krotonolaktylová skupina, χ-butyrolakton-X-ylová skupina, karboxyalkylkarbonyloxymethylová skupina se X až 12 atomy uhlíku nebo (5-methylo210xool,3-lioxolen-X-yl) methylová skupina.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I nebo. II, v nichž Ri znamená esterotvornou skupinu, která se hylrolyzuje in vivo, se kyselina obecného vzorce I nebo II, kle Ri znamená atom volíku, nechá reagovat s bází za vzniku olpovílajícího aniontu. Mezi vholné kationty náležejí solík, lraslík, vápník, tetraalkylamoniový kationt apol.
Aniont je možno připravit lyofylizací volného roztoku sloučeniny obecného vzorce I nebo II, napříklal volného roztoku obsahujícího tetrahyliOfuran a hylrogenuhličitan solný nebo tetrtbutylamoeшmhylroxil.
Výslelný aniont sloučeniny obecného vzorce I nebo II se nechá reagovat s olpovílajícím chlorilem či bromilem ’ obsahujícím zbytek Ri, v inertním rozpouštělle, jako v acetonu nebo limethylformamilu, při teplotě zhruba ol 20 lo 50 °C, s výholou při teplotě 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, kle Ri znamená atom volíku, nebo jejich soli, je možno obecně připravit postupy popsanými v náslelujících schématech A až C.
Schéma A
(V) i
(Vil)
(IX) (VUH *
245734
Schéma В s
^S-C-SR^
1’ * r_?í0 r9 J-w * o (X)
(XII)
S-R
СО ΡΝβ
CCOZPNB (XI)
S^/SR lf
-ух^рыв (XIII)
СОЛРЫВ 2 (XIV) ( ι/J
Schéma C {
v —NH
O (C^VBaJ
CO^^INB (XVI)
(XIV) (MIH
Jak je uvedeno ve schématu A, lze sloučeninu obecného vzorce II připravit podle postupu, který popsali Yoshida a spol. v Chem. Pharm. Bull., 29, 2 899 — 2 909 (1981), ze známého dibrompenamu vzorce IV. Tento dibrompenam. vzorce IV se podrobí výměnné reakci s terc.butylmagnesiumchloridem při teplotě zhruba mezi —90 a —40 °C, s výhodou zhruba při —76 °C, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo toluen, s výhodou tetrafuran. Je možno použít i jiná organokovová činidla. Na vzniklou reakční směs se in sítu působí příslušným aldehydem, například acetaldehydem pro přípravu příslušného 1-hydroxyethylderivátu. Aldehyd se přidává při teplotě zhruba od —80 do —60 °C, acetaldehyd s výhodou při teplotě okolo —76 °C.
Výsledný brom-hydroxypenam vzorce V se hydrogenuje k odštěpení bromu v poloze 6. Vhodným hydrogenačním katalyzátorem je katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, jako paládia. Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, jako ve směsi stejných dílů methanolu a vody nebo ve směsi stejných dílů tetrahydrofuranu a vody, s výhodou ve směsi stejných dílů methanolu a vody, za tlaku zhruba od 0,1 do 0,4 MPa, s výhodou za tlaku 0,4 MPa, při teplotě zhruba mezi 0 a 30 °C, s výhodou okolo 25 °C.
Vzniklý alkohol vzorce VI je možno chránit trialkylhalogensilanem obecného vzorce
Rg
Ri—Si—Q
Rg ve kterém Rg (a to i kdekoli se vyskytne dále) znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Q představuje chlor, brom nebo jod. V souladu s tím se tedy působením dimethyl-terc.butylchlorsilanu v přítomnosti aminového akceptoru protonů, jako imidazolu, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako v Ν.Ν-dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí zhruba od 5 do 40 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 °C, vytvoří trialkylsilylová chánicí skupina hydroxylové funkce, jak je uvedeno ve vzorci VII.
Sloučenina vzorce VII poskytne působením octanu rtuťnatého v kyselině octové při teplotě okolo 90 °C olefin vzorce VIII.
K získání žádaného azetidinonu vzorce IX se olefin vzorce VIII ozonizuje v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě zhruba mezi —80 a —40 °C, s výhodou při teplotě okolo —76 °C. Reakční produkt pak působením alkanolu, jako methanolu, poskytne azetidin vzorce IX.
V souladu s postupem podle schématu B na sloučeninu ' vzorce IX působí solí trithiouhličité kyseliny obecného vzorce
M + Rio—S—C(S)—S~, kde Río představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupiny ethylovou, a M znamená atom kovu, jako sodíku nebo draslíku, za vzniku sloučeniny vzorce X. Tato konverze sloučeniny vzorce IX na sloučenina vzorce X se provádí v organickém rozpouštědle nebo ve vodě, s výhodou ve směsi vody a dichlormethanu, při teplotě v rozmezí cca od 0 do 35 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 °C.
Sloučenina vzorce X se kondenzuje s p-nitrobenzyl-chloroxalátem v přítomnosti terciárního alkylaminu, v němž každá alkylová část obsahuje například 1 až 4 atomy uhlíku, jako v přítomnosti ethyl-diisopropylarninu, za vzniku sloučeniny vzorce XI. Tato kondenzační reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou ' v dichlormethanu, při teplotě v rozmezí zhruba od 5 do 25 °C, s výhodou při teplotě okolo 10 °C.
Výsledná sloučenina vzorce XI se cyklizuje za použití trialkylfosfitu, v němž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako triethylfosfitn. v iner'ním rozpouštědle, jako v trichlormethanu, při teplotě zhruba od 40 do 80 °C, s výhodou při teplotě okolo 60 cc, za vzniku penemderivátu vzorce XII.
Thiolový zbytek ve sloučenině vzorce XII se oxiduje na odpovídající sulfoxidové seskupení (sloučenina vzorce XIII) působením oxidačního činidla, jako m-chlorperbenzoové kyseliny v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě v rozmezí zhruba od —10 do —30 °C, s výhodou při teplotě okolo —20 °C.
Sulfoxid vzorce XIII se substituuje merkaptidovým zbytkem vzorce R—S za použití například sodné nebo draselné soli příslušného merkaptanu, která se nechá reagovat se sulfoxidem vzorce XIII v polárním organickém rozpouštědle, jako v ethanolu nebo acetonitrilu, při teplotě v rozmezí zhruba od 35 do —50 °C. s výhodou při teplotě okolo —35 °C.
Výchozí merkaptany obecného vzorce R—SH nebo výchozí thioacetáty obecného vzorce R—S—C(O)CHs jsou pro mnoho významů symbolu R známé a ty z nich, které známé nejsou, lze připravit analogickými postupy známými v daném oboru. Pro přehled takovýchto postupů může posloužit práce J. L. Wardell, „Preparation of Thiols“ v The Chemistry of the Thiol Group, ed, S. Patai, John Wiley et Sons, Londýn 1974, kapitola 4. Pro informaci o konverzi alkoholů na thioly a thiolestery za použití trifenylfosfinu a dialkyl-azodikarboxylátu v přítomnosti alkoholu a příslušné thiolkyseliny, viz rovněž
Volante, Tetrahedron Letters. 22, 3 119 až 3 122(1981). '
Pokud zbytky ve významu symbolu R obsahují skupinu S(O) , kde n má hodnotu 1 nebo 2, je možno odpovídající sulfidický (n — 0) thioacetát R—S—C (O )CH3 oxidovat zhruba ekvimolárním množstvím m-chlorperbenzoové kyseliny na sulfoxid [a — 1) nebo dalším množstvím m-chlorperbenzoové kyseliny až na sulfon (n~-2) bez oxidace síry v thioacetátovém seskupení.
Sulfoxi i lze rovněž oxidovat na sulfon manganistanem draselným ve vodném rozpouštědle, jako ve vodném acetonu při pH okolo 7 (pufrované prostředí) a při teplotě zhruba mezi 20 a 50 °C, s výhodou okolo 25 °C. Tato metoda je zvlášť výhodná pro zbytek ve významu symbolu R, obsahující hydroxylovou skupinu.
Dále pak je možno cyklický sulfon obsahující dvojné vazby snadna isomerovat způsobem, který popsali Procházka a spol., Collection Czech. Chem. Comm., 31, 3 744 (1966).
Ze sloučenin vzorce XIV se trialkylsílylová skupina s výhodou odštěpuje před hydrogenolýzou sloužící k odstranění chránicí skupiny kyselé funkce (PNB). Toto odštěpování trialkylsilylové skupiny, vedoucí ke vzniku sloučeniny vzorce XV, se provádí tetraalkylamoniumfluorldem v etherovém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí zhruba od 15 do 40 s výhodou při teplotě okolo 25 °C.
Konverze sloučeniny vzorce XV na sloučeninu. vzorce II se provádí za použití obvyklé hydrogenolytické reakce a pracuje se při ní způsobem běžným pro tento typ transformací. Postupuje se tedy tak, že se . roztok sloučeniny vzorce XV míchá nebo třepe v atmosféře vodíku nebo vodíku smíšeného s inertním ředidlem, jako je dusík nebo argon, v . přítomnosti katalytického množství hydrogenolytického katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako paládia na uhličitanu vápenatém nebo paládia na křemelině. Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkanoly, jako methanol, estery, jako tetrahydrofuran a dloxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se ovšem volí podmínky a rozpouštědla, v nichž se výchozí materiál rozpouští. Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě místnosti a za tlaku pohybujícím se zhruba od 50 do 500. kPa.
Katalyzátor je obvykle přítomen v množství zhruba od 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost výchozího materiálu, do množství odpovídajícího hmotnosti výchozího materiálu, i když lze použít i větší množství katalyzátoru. Reakce obecně trvá asi 1 hodinu, načež se pak výsledná sloučenina obecného vzorce I jednoduše izoluje filtrací s následujícím odpařením rozpouštědla ve vakuu. Pokud se jako katalyzátor použije paládium na uhličitanu vápenatém, izoluje se produkt často jako vápenatá sůl a pokud se použije paládia na křemelině, izoluje se produkt často jako sodná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II je možno čistit metodami běžnými pro /Maktamové sloučeniny. Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo II vyčistit sloupcovou chromatografií, gelovou filtrací na materiálu Sephadex nebo překrystalováním.
Alternativní syntetický postup je znázorněn ve schématu C. Azetidin vzorce IX se nechá reagovat s trithiokarbonátem obecného vzorce
M+R—S—C(S)—S, kde M znamená kov, jako sodík nebo draslík, za použití postupu popsaného výše pro přípravu sloučeniny vzorce X.
Na výsledný trithiokarbonát vzorce Va se působí (p-nitrobenzyloxykarbony 1) (dihydroxyjmethanem v aprotickém rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu či dimethylformamidu, výhodně v benzenu, při teplotě v rozmezí zhruba od 25 do 110 °C, s výhodou při teplotě okolo 80 °C, za vzniku alkoholu vzorce XVI.
Z tohoto alkoholu vzorce XVI se připraví odpovídající chlorid vzorce XVII působením thionylchloridu v inertním organické rozpouštědle, jako v dichlormethanu, v přítomnosti sféricky bráněného aminu, jako 2,6-lutidinu, sloužícího jako akceptor kyseliny, při teplotě v rozmezí zhruba od —10 do 75 stupňů Celsia, s výhodou při teplotě 0 °C.
Chlorid vzorce XVII se nechá reagovat s triarylfosfinem, jako s trifenylfosfinem, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuronu, v přítomnosti terciárního aminu, jako
2,6-lutidinu, při teplotě zhruba okolo 25 °C, za vzniku sloučeniny vzorce XVIII, která se cyklizuje varem pod. zpětným chladičem v aromatickém rozpouštědle, jako v toluenu, za vzniku penemderivátu . vzorce XIV.
Soli kyseliny trithiouhličité, obecného vzorce
M+R—S— (C = SJ—S se připravují z příslušného merkaptanu obecného vzorce R—SH nebo reakcí thioacetátu obecného vzorce RSC(O)CH3· s alkoxidem alkalického kovu a pak se sirouhlíkem.
Při použití shora zmíněného postupu, který popsali Yoshida a spol., odpovídá stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 6 penemu, jakož i hydroxyethylové skupiny navázané na uhlíkový atom v poloze 6 stavu zakresleném ve vzorci II. Pro produkt cyklizační reakce prováděné podle schématu B nebo C platí základní stereochemické pravidlo, že vodík v poloze 5 penemového kruhu je v poloze trans k vodíku na uhlíkovém atomu 6 a má α-konfiguraci. Alternativně je možno toto stereochemické uspořádání popsat jako 5S,6S; 6-(Rj-l-hydroxyethyl.
Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou kyselé a se zásadami tvoří soli. Tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Zmíněné soli je možno připravovat standardními technikami, jako reakcí kyselé a zásadité komponenty, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí, tak jak je to pro ten který případ vhodné. Vzniklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků lyofilizací. Zásaditá činidla vhodná k přípravě těchto solí jsou jak organického tak anorganického typu a zahrnují amoniak, organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož i hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto. bází je možno uvést primární aminy, n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin,' sekundární aminy, jako diethylamin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin a 1,5-diazabicyklo[ 4,3,0 ]non-5-en, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hyroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkalickými kovy, jako natrium-2-ethylhexanoát.
Výhodnými solemi sloučeniny obecného vzorce I a II jsou sodné, draselné a vápenaté soli.
Farmaceuticky upotřebitelná sůl je taková, v jejíž formě je sloučenina obecného vzorce I nebo II netoxická, která je použivatelná jako léčivo a jejíž rozkladné produkty vznikající při metabolických pochodech nejsou toxické.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II a jejich soli antibakteriálními činidly. Účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich solí in vitro je možno prokázat měřením jejich minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v ^g/ml proti široké paletě mikroorganismů. Níže uvedený test je jedním z postupů doporučovaných v International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson a Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64—68 (1971)] a používá se při něm agaru s nálevem z mozku a srdce a zařízení pro opakovanou inokulaci. Obsah zkumavek kultivovaných přes noc se stonásobně zředí a používá se jako standardní inokulum (na povrch agaru se nanáší 20 000 až 10 000 buněk v caa 0,002 ml, přičemž jedna miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mosku a srdce). K testu se používá řada dvanácti dvojnásobných ře2 4 5 7 9 4 dění zkoušené látky, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 gg/ml. Plotny se inkubují 18 hodin při teplotě 37 °C a pak se pokus vyhodnocuje, přičemž jednotlivé kolonie se nepočítají. Za citlivost pokusného organismu (minimální inhibiční koncentrace —MIC) se pokládá nejnižší koncentrace testované látky schopná způsobit úplnou inhibici růstu organismu při hodnocení pouhým okem.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou vhodné k potírání bakteriálních infekcí savců, včetně člověka. Tyto látky je možno používat k léčbě infekcí vyvolaných u člověka citlivými bakteriemi, například infekcí způsobených citlivými kmeny Staphylococcus aureus.
Používá-li se sloučenina obecného vzorce I nebo II, nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k léčbě bakteriálních infekcí savců lze ji podávat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně intraperitoneálně nebo intravenosně. Účinnou látku je možno aplikovat samotnou nebo ji lze kombinovat s farmaceuticky upotřebitelným nosičem v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné látky k nosiči přirozeně závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, jakož i na zamýšleném dávkování, nicméně se však ve farmaceutických prostředcích obsahují cích jako účinnou látku antibakteriálně účinnou sloučeninu podle vynálezu normálně pohybuje poměr farmaceuticky upotřebitelného nosiče k účinnému penem-derivátu v rozmezí od 1 : 10 do 4 : 1.
K orálnímu podání je možno antibakteriálně účinný penem-d.erivát podle vynálezu podávat ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků či suspenzí apod. K přípravě tablet je možno jako nosiče používat . laktózu, citronan sodný a soli fosforečné kyseliny. K výrobě tablet se rovněž používají různá - desintegrační činidla, jako škrob a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí k orálnímu podání jsou laktoza a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. K přípravě vodných suspenzí pro orální aplikaci se účinná látka kombinuje s emulgačními s suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat i sladidla nebo/a aromatické přísady. K parenterální aplikaci se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, přičemž hodnota pH těchto roztoků se vho -lně upravuje a tlumí pomocí pufrů. K přípravě prostředků k intravenosnímu podání je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek k zajištění isotonicity preparátu.
Jak již bylo uvedeno výše, používají se sloučeniny obecného vzorce I nebo II jako antibakteriální činidla proti citlivým organismům v humánní medicíně. Vhodnou dávku pro příslušného pacienta stanoví v konečné instanci ošetřující lékař - a lze očekávat, že tato dávka se bude měnit v ' závislosti na věku, hmotnosti a odezvě . pacienta na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu choroby. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II - se normálně používají orálně v dávkách pohybujících se zhruba od 10 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta denně, a parenterálně v dávkách zhruba ad 10 do 400 mg/kg/d. Tyto údaje jsou pochopitelně pouze ilustrativní a v některých případech může být zapotřebí použít dávek vymykajících se z těchto rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Infračervená spektra (IC) byla měřena buď pomocí tablet s bromidem draselným (KBr--echnika) nebo za použití suspenze v nujolu (nujol) nebo za použití roztoků v chloroformu (chloroform), methylenchloridu (methylenchlorid) či dimethylsulfoxidu (dimethylsulfoxid) a absorpční pásy potřebné k identifikaci produktu se uvádějí bud v mikrometrech (gm) nebo ve vlnočtech (cm_1). Nukleární magnetická resonanční (NMR) spektra byla měřena, pokud není uvedeno jinak, při 60 MHz, a to za použití roztoku v deutochloroformu, deuteriumoxidu nebo perdeuterodimethylsulfoxidu nebo ve směsích těchto rozpouštědel, a polohy signálů se udávají v hodnotách ppm oproti tetrarnethylsilanu. K označení tvaru signálů se používají následující zkratky:
s — singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m — multiplet š — široký signál c . — komplex
Zkratky „ss“ a „sss“ označují, že příslušný proton se, vzhledem k existenci diastereomerů, projevuje ve formě dvou, respektive tří singletů. Zkratkou ,,PNB“ se v příkladech a přípravách označuje p-nitrobenzylová skupina.
Úhel optické otáčivostí se dále zkráceně označuje jako „optická rotace“.
P říklad 1
Natrium-(5R,6S )-6-( (R)-l-hydroxyethylj-2- (1,1· dioxo-3-thioIa.nyl) thio-2-penem-3-karboxylát
Suspenze 350 mg 10% paládia na křemelině ve směsi 75 ml tetrahydrofuranu a 75 ml destilované vo -iy se 0,02 M ' vodným hydrogenuhličitanem sodným upraví na pH 8,3, přidá se k ní roztok 350 mg p-nitrobenzyl- (5R,6S )-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (1,1-diovo-3-thiokanyl)thio-2-penem-3-karboxylátu v 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody, a výsledná směs se 75 minut hydrogenuje za
245704 tlaku vodíku 0,39 MPa. K reakční směsi se přidá dalších 350 mg 10% padádia na křemelině a pH suspenze se za použití 0,02 M vodného hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,0. Směs se. 75 minut hydrogenuje za tlaku 0,39 MPa, pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se k odstranění tetrahydrofuranu zahustí ve vakuu. Hodnota pH zbylého vodného roztoku se upraví na 7 a roztok se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Lyofilizací vodného roztoku se získá 224 mg (výtěžek 82,5 % ) sloučeniny uve/ené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.
IC spektrum produktu, měřené KBr-tech20 nikou, obsahuje absorpční pásy při 2,92, 5,65 a 6,3 μϊΏ.
Příklad 2
Postup popsaný v příkladu . 1 se opakuje za použití vždy příslušné sloučeniny obecného vzorce XV. Získají se odpovídající sodné soli sloučenin obecného vzorce II, v nichž má symbol R významy uvedené v . následující tabulce 1, kde jsou uvedeny rovněž výtěžky a polohy absorpčních pásů v IC spektrech jednotlivých produktů, měřených KBr-technikou (pokud není uvedeno jinak).
Ta b ulka 1
| R | IC (um) | výtěžek (%) | |
| 3-thiolanyl | 2,94, 5,66 a 6,3 | 82 | |
| cis-l-oxo-3-thiolanyl | (z polárnějšího | ||
| isomerů) | 2,92, 5,65 a 6,27 | 78 |
trans-l-oxo-3-thiolanyl (z méně polárního
| isomerů) | 2,92, 5,65 a 6,26 | 51 |
| 2- (methylsulf inyl) ethyl | 2,94, 5,65 a 6,3 | 67 |
| 2- (methylsulf onyl) ethyl | 2,94, 5,65 a 6,25 | 59 |
| methylsulf inylmethyl | 2,94, 5,66 a 6,26 | 78 |
| methylsulf onylmethyl | 2,94, 5,63 a 6,28 | 68 |
| l-oxo-3-thianyl | 2,93, 5,65 a 6,26 | 74 |
| Ll-díoxo^-thianyl | 2,94, 5,66 a 6,4 | 67 |
| 3'thietanyl | 2,92, 5,65 a 6,26 | 87 |
| cis-l-oxo-3-thianyl | 5,66 (nujo1) | 98 |
| transl-oxo-3-thianyl | 5,66 (nujd) | 92, |
Příklad 3 (5R,6S)-6-[ (R) -1-Hydroxyethyl ] -2- (cis-l-oxo-4-thianyl)thio-3-karboxy-2-penem
3,00 g 10% paládia na křemelině se ve směsi 130 ml tetrahydrofuranu a 120 ml vody 10 minut předhydrogenovává za tlaku vodíku 0,42 MPa, pak se pH směsi 1 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 7,5, přidá se 6,20 g (12,4 mmol) p-nitrobenzyl-(5R,6S ) -13- [ (R ] -1-hydroxyethyl j -2- (cis-l-oxo-4thianyl) tlik)-2^-penem-3-karboxylátu a výsledná suspenze se 0,5 hodiny hydrogenuje. Ještě dvakrát se přidá vždy 3,00 g čerstvého katalyzátoru, pH se upraví na hodnotu 7,0 a směs se hydrogenuje 0,75 hodiny, pak se přidá poslední podíl katalyzátoru, hodnota pH se upraví na 7,3, reakční směs se 1,5 hodiny hydrogenuje, načež se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se promyje . směsí stejných dílů tetrafuranu a vody. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, nerozpustné podíly se odfiltrují přes křemelinu a hodnota pH filtrátu se upraví na 7,0. Vodná fáze se dvakrát promyje ethylacetátem, zahustí se k odstranění zbytků ethylacetátu, ochladí se v ledu a její pH se 6 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 2,3. Po 30 minutách se vysrážený pevný materiál odfiltruje a ve vakuu se vysuší do konstantní hmotnosti. Získá se 3,64 g (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hořčicově žluté pevné látky o teplotě tání 149 až 151 stupňů Celsia a optické rotaci [μύ]0 (dimethylsulfoxid) = +153°.
22
NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid):
1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,95—2,3 (m, 4H),
2.7— 3,0 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 1H),
3,79 (dd, J = 6,1, 1,4 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H),
5,20 šs, 1H) a 5,71 (d, J = l,4Hz, 1H) ppm.
IČ (KBr-íechnika):
2950 (š), 2923, 1782, 1678, 1508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131, 949 a 953 cm'1.
UV spektrum sloučeniny uvedené v názvu, měřené v dimethylsulfoxidovém roztoku, obsahuje následující absorpční maxima (koeficienty extinkce uvedeny v závorkách):
267- - (4840) a 337 (6720) nm.
Příklad 4
Natrium- (5R,6 S) ,-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (cis-l-oxo-4-thianyl )th.io-2-penem-3-karboxylát
5,09 g (14,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3 se suspenduje v 75 ml vody, suspenze se ochladí v- ledu a její pH se přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu 7,00 (13,0 ml, 93 procent teoretického množství). Vzniklý homogenní roztok se lyofilizuje přes noc, čímž se získá 5,00 g (výtěžek 93 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě béžově zbarvené pevné látky o optické rotaci [ajo(voda) = = + 111,4°.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,1-2,4 (m, 4H),
2.8— 3,0 (m, 2H), 3,1—3,25 (m, - 2H),
3,42 (m, 1H), 3,91 (dd, J=5,9, 1,0 Hz, 1H),
4,24 - (qd, J = 6,4, 5,9, 1H), a
5,67 (d, J = l,0 Hz) ppm.
IČ (KBB--echnika):
3403, 2964, 2917, - 1765, - - 1589, - 1514, 1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 a 936 cm“1.
UV spektrum sloučeniny uvedené v názvu, měřené ve vodném roztoku, obsahuje následující - absorpční maxima (extinkční koeficienty uvedené v závorkách):
259 -(5530) a 322 (7260) nm.
Příklad 5
Kalcium- (5R,6S) -6-(( R) -1-hydroxyethyl ] -2- (4-thianyl) thio-2-penem-3-karboxylát p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6-hydroxyethyl) -2-(4-thianyl)thio-2-penem-3-karboxylát se ve směsi stejných dílů tetrahydrofuranu a vody hydrogenuje postupem podle příkladu 1, za použití 5% paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru. Ve 100% výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1.29 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,7-1.,9 (2H, m), 23-2,5 (2H, m), 2,7-2,8 (4H, m),
3.30 (1H, tt), 3,90 (1H, dd, J = 6,0, 1,3 Hz),
4,24 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 1,3 Hz) ppm.
IČ (KErr-echnika):
409, 1 770, 1 583 a 1 385 cm-1
Příklad 6
Opakuje se postup popsaný v příkladu 5 za použití p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-( (R)-l-hydroxyethyl ] -2- (l,l-dioxo-4-thianyl) thio-2-penem-3-karboxylátu jako výchozí látky. Ve výtěžku 93 % se získá kalcium-(5R,6S)-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (l,l-dioxo-4-thianyl)thio-z(ptnem-3-karboxylát.
NMR (?0 MHz, - deuteriumoxid):
1,29 (3H, d), 2,15—2,4 (2H, m),
2.4—2,65 (2H, m), 3,2—3,45 - (4H, m),
3,95 (1H, dd), 4,26 (1H, m) a
5,68 (1H, d) ppm.
IČ (ΚΒι48ε1π^«ι):
421, 1 767, 1 588, 1 382, 1 286 a 1112 cm-^1.
Obdobně se postupem podle příkladu 5, za použití p-nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [ (R) -1-hydroxyethyl )-2-( trans-l-oxo-4-thianyl) thio-. -2-penem-3-karboxylátu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 81 % kalcium-(5R,6S )-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- (trans-l-oxo-4-thianyl)thio-2-penem-3-karboxylát.
IČ (КВМесЬтка):
769, 1 592, - 1 511, 1 383, 1 294, 1 131 a
021 cm-1.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,29 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1,85—2,1 (2H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 2,88—3,0 (2H, m), 3,15—3,4 (2H, m), 3,63 (1H, m),
3,93 (1H, dd, J=6,1 Hz),
4,26 (1H, qd, J = 6,3, 6 Hz a
5,68 (1H, d, J = 1 Hz) ppm.
Příklad 7
Natrium- (5R.6 63 )-6- [ (R)-1-hydro.xyethyl ]-2-[ (cis) -l-oxo-3-thiolanyl jthio-2-penem-3-karboxylát
K roztoku 6,0 g p-nitrobtnzyl-(5R,6S)t6t
-[ (lRpl-hydroxyethyl ]-2-[ (cis)-l-oxo-3245794
-thiolanyl]thio-2-penem-3-karboxylátu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu a 25 ml vody se přidá nejprve suspenze 3,0 g 10·% paládia na kremelině ve 100 ml vody, jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 7,4, a pak 25 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 10 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,42 MPa, pak se k ní přidá dalších 3,0 g katalyzátoru a pH se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,3. Směs se 25 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,42 MPa, pak se k ní přidá dalších 4,0 g katalyzátoru a pH suspenze se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,4. Směs se 45 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,42 MPa, pak se její pH vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 6,9 a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se k odstranění tetrahydrofuranu zahustí ve vakuu, vodný roztok se postupně promyje 200 ml diethyletheru, 200 ml ethylacetátu a 200 ml diethyletheru, zfiltruje se a pH filtrátu se upraví na hodnotu 7,2. Lyofilizací výsledného roztoku se získá 4,3 g (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,32 (d, 3H), 2,53 (c, 1H), 2,73—3,12 (c, 3H), 3,26 (c, 1H), 3,83,-4,09 (c, 3H), 4,27 (m, 1H] a
5,74 (2d, 1H] ppm.
IČ (KBr-technika):
2,93, 5,66 a 6,3 ^m.
Příklad 8
Natrium- (5R,6S) -6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- [(trans )tl.toxo-3tthiolanyi ] thiot2tpenem-3-karboxylát
Opakuje se postup popsaný v příkladu 7, za použití p-nitrobenzyl- (5R.6S )-6-[(R)-l-hydroxyethyl ] -2- [ (trans )-ltOxot3-thiolanyl ] thiot2tpenem-3-karboxylátu jako výchozí látky. Ve výtěžžku 80 % se získá sloučenina uvedená v názvu.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,32 (d, 3H), 2,27 (m, 1H),
2,78-3,18 (c, 2H), 3,47 (c, 2H),
366 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,22—4,43 (c, 2H) a 5,74 (d, 1H) ppm.
IČ (K^i^-^-^t^i^l^níka):
2,92, 5,65 a 6,26 mn.
Příklad 9
Natrium- (5R,6S)-6- [ (R)-1-hydroxyethyl ] -2-(2-oxo·l,3tdithiolant4tylmethyl)thio-2tpenemt3-karboxylát
Suspenze 110 mg 10% paládia na křemelině jako katalyzátoru v 10 ml vody se upraví na hodnotu pH 7, načež se k ní přidá roztok 107 mg ptnitrobenzyl-(5R,6S )-6-[R)-1-hy dr o xyethyl] -2- (2-o xo-l+ditholan-é-ylmethylíthio^-penem^-karboxylátu v 10 mililitrech tetrahyrofuranu a výsledná směs se 1 hodinu hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,35 MPa. V jednohodinových intervalech se pak přidají ještě dvě dávky katalyzátoru. Katalyzátor se z výsledné reakční směsi odfiltruje a filtrát se k odstranění tetrahydrofuranu odpaří. Zbývající .· vodný roztok se promyje ethylacetátem. a diethyletherem, a zfiltruje se. Z filtrátu se lyofilizací získá 600 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světležlutého prášku.
IČ (KBr--echnika):
600, 1 640 a 1 778 cmL
NMR (250 MHz, deuttriumoxid):
1,29 (3H, d, J = 6 Hz), 3,25—3,63 ' (2H, m), 3,72-4,12 (2H, m), 4,24 (1H, m) a
5,66 (1H, s) ppm (některé signály jsou překryty rozpouštědlem).
Příklad 10
Příprava a separace diastereomerU natrium-
- (5R,6S )-6- [ (R) -1-hydroxyethyl]-2- (1,1-41oxo-3-thioianyl)thiot2tpenemt3tkarboxylátu
Opakováním postupu popsaném v · přípravě F se ve výtěžku 50,8 % získá p-nitrobenzyl-
- (5R,6S) -6- [ (R) t1-terc.butyldimethylsilyloxyt ethyl )-2-( l,l-díoxo-3-thiolany 1) thR^-penem-3-karboxylát. Dva diasteomery tohoto.· produktu se oddělí sloupcovou chromatagrafií na silikagelu za použití směsi stejných dílU ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla.
Méně polární diastereomer se získá ve výtěžku 46,5 %. Tento produkt taje při 160,5 až 162 °C.
IČ (KBr-technika):
5,62, 5,97, 6,56 a 6,74 μτη.
NMR (250 MHz, deuterochloroform):
0,03 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,81 (s, 9H),
1,25 (d, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,76 (m,1H),
3,12 [c, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,58 (m,1H),
3,79 (m, 1H], 3,98 (m, 1H), 4,28 (m,1H),
5,32 (q, 2H), 5,71 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a
8,21 (d, 2H) ppm.
Polárnější isomer se získá ve výtěžku 40,3 procenta a jeho teplota tání činí 181,5 až
182 °C.
245734
IČ (KBr-technika):
5.62, 5,9, 6,6 a 6,67 μΐη,
NMR (250 MHz, deuterochloroform):
0,02 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,82 (s, 9H),
1,24 (d, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,71 (m, 1H),
3,14 (c, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,71 (m, 1H),
3,78 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),
5,32 (q, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,61 (d, 2H) a
8,21 (cl, 2H) ppm.
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-hydroxyethyl ] -2- (l,l-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-karboxylát — příprava tohoto diastereomeru z méně polárního diastereomerního silyletheru:
Méně polární diastereomer silyletheru se nechá reagovat postupem podle přípravy A za vzniku odpovídající l-hydroxyethylsloučeniny ve výtěžku 80 %,· Tento produkt taje při 172 až 173 °C,
IČ (KBr-technika):
5,63, 5,94, 6,6 a 6,68 ^m.
NMR (250 MHz, deuterochloroform — perdeuterodimethylsulf oxid):
1,32 (d, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,76 (m, 1H),
3.15 (c, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,59 (m, 1H),
3,78 (m, 1H), 4,09 (c, .2H), 5,1 (d, 1H),
5,36 (q, 2H), 5,77 (d, 1H), 7,65 (d, 2H),
8,22 (d, 2H) ppm.
p-Nitrobenzyl- (5R,6S )-6-[ (R) -1-hydroxyethyl ]-2- (1,1-dioxo · 3-thiolanyl)thio-3-penem-3-karboxylát — příprava tohoto diastereomeru z polárnějšího diastereomerního silyletheru:
Polárnější diastereomer silyletheru se podrobí reakci podle přípravy A za vzniku odpovídajícího 1-hydroxyethylderivátu. Ve výtěžku 76 % se získá žádaná sloučenina o teplotě tání 175 až 176 °C.
IČ (KBr--echnika):
2,86, 5,6, 5,93, 6,59 a 6,68 <um.
NMR (250 MHz, deuterochloroform — perdeuterodimethylsulf oxid):
1,34 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,69 (m, 1H),
3.16 (c, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,71 (m, 1H),
3,78 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,16 (m, 1H),
4,88 (d, 1H), 5,35 (q, 2H), 5,78 (d, 1H),
7,64 (d, 2H), 8,23 (d, 2H) ppm,
Diastereomer sloučeniny uvedené v názvu, odvozený od méně polárního diastereomeru silyletheru
Diastereomer p-nitrobenzyl-l-hyároxyethylderivátu získaný z méně polárního diastereomeru silyletheru se podrobí reakcí podle příkladu 1, za vzniku diastereomeru sloučeniny uvedené v názvu, rezultujícího ve výtěžku 96 °/o.
IČ (KBr-technika):
2,93, 5,65 a 6,29 ^m.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,39 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,86 (m, 1H),
3,38 (c, 2H), 356 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,36 (m, 1H) a
5,82 (d, 1H) ppm,
Diastereomer sloučeniny uvedené v názvu, odvozený od polárnějšího diastereomeru silyletheru
Diastereomer p-nitrobenzyl-l-hydro yethylderivátu získaný z polárnějšího diastereomeru silyletheru se podrobí reakci podle příkladu 1, za vzniku diastereomeru sloučeniny uvedeného v názvu, rezultujícího ve výtěžku 95,5 %,
IČ (КБгЧес hnika):
2,94, 5,66 a 6,27
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,35 (d, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,76 (m, 1H),
3,44 (c, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,99 (m, 1H),
4,19 (m, 1H), 4,32 (m, 1H) a 5,76 (d, 1H) ppm,
Příklad 11
Příprava, seperace a transformace diastereomeru p-nitrobenzyl- (5R,6S )-6-( (R)-l-terc,butyldimethylsiloxyethyl )-2-(( cis) -3-hydroxy^-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylátu
K roztoku 0,272 g (0,002 mol) cis-4-hydroxythiolanyl-3-thiolu v 10 ml bezvodého ethanolu, ochlazeného na —30 °C, se pod dusíkem přidají 2 ml (0,002 mol) 1M roztoku ethoxidu sodného v ethanolu, Po třicetiminutovém míchání při teplotě — 30 °C se výsledný roztok ochladí na — 60 °C a přidá se k němu na —60 °C ochlazený roztok 1,08 g (0,002 mol] p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-( (R)-lterc.bittylid ime thylsiloxyethyl ] -2-ethyIsulfinyl-2-penem-3-karboxylátu ve 30 ml tetra-terc,butyldimethylsiloxyethyl ] -2-ethylsulfihydrofuranu, Po patnáctiminutové reakci při teplotě —60 °C se přidá roztok 0,5 ml kyseliny octové ve 3 ml tetrahydrofuranu, reakční roztok se nechá ohřát na 25 °C a zahustí se ve vakuu, Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, výsledný roztok se promyje 20 mililitry vody, 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml vody a 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se к suchu. Zbytek se dvakrát chromatografuje, nejprve na 250 gramech a pak na 400 g silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se v obou případech používá směs hexanu a ethylacetátu v poměru 60 : 40. Získá se 0,4 g méně polárního diastereomeru (diastereomer A), 0,56 g polárnějšího diastereomeru (diastereomer B) a 0,12 g směsi diastereomerů (celkový výtěžek 90,7 %).
Diastereomer A
IČ (KBr-technika):
2,86, 5,64, 6,0, 6,55 a 6,75 μπι.
NMR (250 MHz, deuterochloroform):
0,04 (s, 3H], 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),
1,25 (d, 3H), 2,47 (d, 1H), 3,0 (m, 2H),
3,15 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (dd, 1H),
4,28 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,34 (q, 2H),
5,67 (d, 1H), 7,64 (d, 2H] a 8,22 (d, 2H) ppm.
Diastereomer В
IČ (KBr-technika):
2,86, 5,59, 5,94, 6,59 a 6,68 ,um.
NMR (250 MHz, deuterochloroform):
0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),
1,25 (d, 3H), 2,35 (d, 1H), 3,02 (m, 2H),
3,2 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H),
4.28 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,34 (q, 2H),
5,67 (d, 1H), 7,62 (d, 2H) a 8,21 (d, 2H) ppm.
p-Nitrobenzyl- (5R,6S )-6-( (R )-l-hydroxyethyl ] -2- [ (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát odvozený od diastereomeru A
Pracuje se postupem podle přípravy A, za použití diastereomeru A jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 63,4 % se získá diol uvedený v názvu, tající za rozkladu při 187 až 189 CC.
IČ (KBr-technika):
2,83, 2,90, 5,61, 5,96, 6,58 a 6,71 ^m. NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxil):
1.28 (d, 3H), 2,74 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H),
3,13 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (d, 1H),
5,36 (q, 2H), 5,74 (d, 1H), 5,81 (d, 1H),
7,69 (d, 2H) a 8,24 (d, 2H) ppm.
p-Nitrobenzyl- (5R,6S) -6- [ (R) -1-hydroxyethyl ] -2- [ (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát odvozený od diastereomeru В
Pracuje se postupem podle přípravy A, za použití diastereomeru A jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 77,3 % se získá odpovídající diol tající za rozkladu při 206 až 207 stupních Celsia.
IČ (KBr-technika):
2,86, 2,91, 5,63, 5,98, 6,57 a 6,77 μπι.
NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulíoxil):
1,17 (d, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,5 (m, 1H),
5,24 (d, 1H), 5,37 (q, 2H), 5,77 (d, 1H),
5,79 (d, 1H), 7,69 (d, 2H) a 8,24 (d, 2H) ppm.
Natrium- (5R,6S)-6-[ (R)-1-hydroxyethyl] -2-
- [ (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát odvozený od diastereomeru A
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, za použití p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-hydroxyethy 1 ] -2- [ (cis-3-hydroxy-4-thiolanyl ]thío-2-penem-3-karboxylátu, odvozeného od diastereomeru A, jako výchozího materiálu. Ve výtěžku 90 % se získá odpovídající sodná sůl obecného vzorce II.
IČ (KBr-technika):
2,93, 5,65 a 6,31 /.(m.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,32 (d, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,22 (m, 2H),
3,78 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,7 (m, 1H) a 5,7 (d, 1H) ppm.
Natrium- (5R,6S )-6- [ (R) -hydroxyethyl ] -2-
- [ (cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát, odvozený od diastereomeru В
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, za použití p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-hydroxyethyl ] -2- ((cis) -3-hydroxy-4-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylátu, odvozeného od diastereomeru B, jako výchozího materiálu. Získá se odpovídající sodná sůl sloučeniny obecného vzorce II. Výtěžek činí 87 °/o.
IČ (KBr-technika):
2,93, 5,65 a 6,29 μπι.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,32 (d, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,2 (dd, 1H),
3,34 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,66 (m, 1H) a 5,71 (d, 1H) ppm.
Příprava a separace isomerů p-nilrobenzyl- (5R,6S) -6- [ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxymethy ] -2- (l-oxo-3-hyclroxy-4-thiolanyl )thio-2-penem-3karboxylátu
K roztoku 0,45 g (0,77 mol) diastereomeru B ve 40 ml methylenchloridu, ochlazeném na —25 °C, sc pod dusíkem přikape během 15 minut roztok 0,142 g (0,77 mmol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 20 ml methylen chloridu. Po skončeném přidávání se reakční roztok 10 minut míchá při teplotě —25 °C, pak se k němu přidá 40 ml methylenchloridu a 20 ml vody, nadbytek perkyseliny se rozloží hydrogensiřičitanem sodným a pH směsi se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,5. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje se 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na 250 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (92,,5:7,5) jako eiučního ' činidla. Získá se 0,136 g (výtěžek 28,8 %) méně polárního sulfoxidu (isomer E) a 0,210 g (44,5 %) polárnějšího sulfoxidu (isomer F).
Analogickým způsobem se oxidací diastereomeru A m-chlorperbenzoovou kyselinou získá 0,112 g (38 %) méně polárního sulfoxidu (isomer C) a 0.18 g (61,2 %) polárnějšího sulfoxidu (isomer D). IČ spektra isomerů C až F byla měřena KBr-technikou a jejich NMR spektra byla měřena v perdeuterodimethylsulfoxidových roztocích při 250 , MHz. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2:
Tabulka isomer
IČ (um)
NMR (ppm)
C ’ ’ 3,06, 5,56, 5,85 a 6,61
0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,78 (s, 9H),
1.22 [d, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H),
3,59 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,25 (m, 1H),
4.34 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,34 (q, 2H),
5,75 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), a
8,23 (d, 2H)
3,0, 5,59, 5,96, 6,57
6,77
0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,78 (s, 9H),
1,21 (d, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H),
3.77 (m, 1H), 4,03 ‘
4,63 (m, 1H), 5,515
5,96 (d, 1H), 7,7 (c, 2H), 4,24 (q, 2H) , 5,73 7 d, 2H), 8,22 (m, 1H), (d, 1H), (d, 2H)
2,98, _5,58, 5,92, · 6,58
6,67
0,01 (s, 3H), 0,04 .1,2 ,.(d, ·3H), 2,9' (dd, 1H), 3,08 (dd, · 1H),
3,35 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H),
4,27 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,32 (q, 2H),
5.78 (d, 1H), 5,9 (d, · 1H), 7,68 · (d, 2H) a
8,22 (d, 2H) (s, 3H), 0,78 (s, 9H),
2,96, 5,61, 5,98, 6,58
6,69
0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,77 (s, 9H),
1,2 (d, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H),
3,77 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H),
4.23 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,34 (q, 2H),
5,76 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,69 (d, 2H) a 8,22 (d, 2H).
Příprava příslušných isomerů p-nitrobenzyl- (5R,6S)-6- [ (R) -1-liy droxye thyl ] -2- (l-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-karboxylátu z isomerů C až F
Pracuje se postupem podle přípravy A, za použití isomerů C až F jako výchozích látek. Získají se odpovídající sloučeniny vzorce XV. IČ spektra těchto sloučenin byla mě řena KBr--technikou, jejich NMR spektro pak v roztocích v perdeuterodimethylsulfoxidu. Všechny shora uvedené sloučeniny tají za rozkladu.
Shora zmíněné údaje, jakož · i výtěžky výše uvedených sloučenin jsou shrnuty do následující tabulky 3.
Tabulka 3
| výchozí isomer | IČ (jam) | NMR (ppm) | teplota tání (°C) | výtěžek (lo/o) |
| c | 2,92, 3,12, 5,60, 5,91 a 6,59 | 1,2 (d, 3H), 2,9 (dd, 1H), 2,15 (m, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,34 (m 1H), 4,79 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,38 (q, 2H), 5,78 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,7 (d, 2H) a 8,25 (d, 2H) | 203—205 | 69,9 |
| D | 2,95, 5,59, 5,93 a 6,59 | 1,18 (d, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,9 (dd, 1H), 4,02 (с, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,38 (q, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,71 (d, 2H) a 8,24 (d, 2H) | 118—120 | 78,5 |
| E | 2,90, 3,11, 5,63, 5,93, 6,58 a 6,68 | 1,17 (d, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,37 (q, 2H), 5,79 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) | 216—219 | 42,9 |
| F | 2,86, 3,12, 5,62, 5,95, 6,58 a 6,70 | 1,18 (d, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,06 (с, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,38 (q, 2H), 5,77 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,7 (d, 2H) a 8,24 (d, 2H) | 128—130 | 69,2 |
Příprava isomerů natrium-(5R,6S )-6-( (R)-l-hydroxyethyl]-2-(l-oxo-3-hydroxy-4-thiolanyl)thio-2-penem-3-karboxylátu, odvozených od isomerů C až F
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, za použití příslušných sloučenin vzorce XV, připravených z isomerů C až F, jako výcho zích látek. Získají se sodné soli odpovídajících sloučenin obecného vzorce II. V následucí tabulce 4 jsou pro tyto sloučeniny obecného vzorce II, odvozené od isomerů C až F, uvedeny hodnoty IČ spekter měřených KBr-technikou a NMR spekter měřených v deuteriumoxidu při 250 MHz, jakož i výtěžky.
Tabulka 4 isomer
NMR (ppm) výtěžek (%)
2,92, 5,66 a 6,27
1,31 (d, 3H), 3,11 (dd, 1H), 46,3
3,26 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H),
3,84 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H),
4,25 (m, 1H), 4,4 (m, 1H),
4,93 (m, 1H) a 5,71 (d, 1H)
2,96, 5,67 a 6,28
1,3 (d, 3H), 3,0 (dd, 1H),
3,17 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H),
3,32 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H),
3,94 (dd, 1H), 4,24 (m, 2H),
4,7 (m, 1H) a 5,68 (d, 1H)
63,3
2,93, 5,67 a 6,3
1,31 (d, 3H), 3,14 (dd, 1H),
3,28 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H),
3,8 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H),
4,26 (m, 1H), 4,38 (m, 1H),
4,92 (m, lHj a 5,74 (d, 1H)
2,93, 5,65 a 6,30
1,3 (d, 3H), 3,03 (dd, 1H),
3,16 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H),
3,93 (dd, 1H), 4,28 (m, 2H),
4,68 (m, 1H) a 5,71 (d, 1H)
47,1
Příprava diastereomerů p-nitrobenzyl-(5R,6S) -6- [ (R )-1-terc.butyldimethylsilyloxy) -21- (l,l-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl ] -thio-2-penem-3-karboxylátu
K roztoku 0,12 g (0,195 mmol) isomeru F ve 25 ml acetonu, 5 ml vody a 5 ml pufru o pH 7 (0,05 M, monohydrogenfosforečnan draselný — hydroxid sodný) se během 20 minut přikape roztok 15,4 mg (0,097 mmol) manganistanu draselného ve 30 ml vody. Podle chromatografie na tenké vrstvě je v reakční směsi ještě přítomen výchozí materiál, takže se přidají další 4 mg manganistanu draselného), ' rozpuštěné v 1 ml vody. Aceton se odpaří ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vždy 30 ml vody a 30 ml nenasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (70 : 30) jako elučního činidla. Získá se 0,1 g (výtěžek 81 °/o) odpovídajícího sulfonu (diastereomer H) ve formě nažloutlé pěny.
Analogickým způsobem se 95 mg isomerů D oxiduje manganistanem draselným za vzniku 76 mg (78 %) odpovídajícího sulfonu (diastereomer G).
Diastereomer G
IC (KBr--echnika):
2,88, 5,59, 5,98, 6,57 a 6,75 ^m.
NMR (250 MHz, deuterochloroform):
0,04 (s, 3H), 0,7 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),
1,26 (d, 3H), 3,22 (š. 1H), 3,44 (c, 4H),
3,84 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),
4.73 (m, 1H), 5,34 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,63 (d, 2H) a 8,23 (d, 2H) ppm.
Diastereomer H
IC (KBr--echnika):
2,88, 5,58, 5,91 a 6,58 μΐη.
NMR (250 MHz, deuterochloroform):
0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),
1,26 (d, 3H), 3,08 (š, 1H), 3,46 (c, 4H),
3,79 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,28 (m, 18),
4.74 (m, 1H), 5,33 (q, 2H), 5,75 (d, 1H),
7,62 (d, 2H) a 8,22 (d, 2H) ppm.
Příprava diastereomerů p-nitrobénzyl- (5R,6S )-6- [ (R )-l-hydroxyethyl ]-2- (1,1-dioxo-:^--h^c^i^ox^^--^--iiii:^ ol^ i^^i.) thio-2-penem-3-karboxyIátu
Opakuje se postup popsaný v případě A, za použití diastereomerů G a H jako výchozích látek. Ve výtěžku 64,2 %, respektive 59,7 % se získají odpovídající sloučeniny vzorce XV.
Sloučenina vzorce XV, odvozená od diastereomerů G
NMR [250 MHz, perdeuterodimethylsíilfoxil):
1,18 (d, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 2H),
3,94 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,15 (m, 1H),
4,68 (m, 1H), 5,25 [d, 1H), 5,38 (q, 2H),
5,78 (<í, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,7 (d, 2H) a
8,25 (d, 2H) ppm.
Sloučenina vzorce XV, odvozená od diastereomeru H
IC (KBr-technika):
2,89, 5,62, 6,00, 6,58 a 6,73 pm.
NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxil):
1,18 (d, 3H), 3,3,1 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H),
3,74 (dd, 1H, 3,9 (dd, 1H), 4,03 [m, 1H),
4,14 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,24 (d, 1H),
5,39 (q, 2H), 5,82 (d, 1H), 6,44 (d, 1H],
7,72 (d, 2H) a 8,25 (d, 2H) ppm.
Příprava diastereomerů natrium-(5R,6S)-6- [ (R) -1-hydroxyethyl ]-2- (l,l-dioxo-cis-3-hydroxy-4-thiolanyl) thio-2-penem-3-karboxylátu
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1, za použití sloučenin vzorce XV, odvozených od diastereomerů G a H, jako výchozích látek. Ve výtěžku 45,6 %, respektive 69,6 °/o se získají odpovídající sodné soli sloučenin obecného vzorce II.
Sloučenina obecného vzorce II, odvozená od diastereomeru G
1C (KBr-technika):
2,92, 5,64 a 6,29 pm.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,33 (d, 3H), 3,5 (с, 3H), 3,78 (dd, 1H),
3,98 (dd, 1H), 4,26 (с 2H), 4,62 (m, 1H) a 5,73 (d, 1H) ppm.
Sloučenina obecného vzorce II, odvozená od diastereomeru H
IC (KBr-technika):
.....'·; w
..... i
2,94, 5,65 a 6,34 ,αΐη.
NMR (250 MHz, deuteriumoxid):
1,32 (d, 311), 3,54 (с, 3H), 3,88 (dd, 1H),
3,97 (dd, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,63 (m, 1H) a 5,73 ( !, 1H) ppm.
Příprava A p-Nitrobenzyl-(5R,6S )-6-( (R)-l-hydroxye: hyl ] -2- (l,l-dioxo-3-thiolanyl) thio-2-penem-3-karboxylát
К roztoku 185 mg (0,303 mmol) p-nitrobenzyl-(5R,6S )-6-( (R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl j -2- (l,l-dioxo-3-thiolanyl )thio-2-penem-3-karboxylátu v 6 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,175 ml (3,03 mmol) kyseliny octové a 0,909 ml (0,909 mmol) 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po dvacetihodinovém míchání v dusíkové atmosféře se přidá 50 ml ethylacetátu a výsledný roztok se promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, ethylacetátový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Surový produkt o hmotnosti 128 mg se vyčistí chromatografií na 50 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (60:40) jako elučního činidla. Získá se 72 mg (výtěžek 47,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní látky.
NMR (deuterochloroform):
1,35 (d, 3H), 1,0-4,4 (с, 10H),
5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,5 (d, 2H) a
8,18 (d, 2H) ppm.
iC (dichlormethan):
5,56, 5,92 a 6,57 μΐη.
Příprava В
Postup podle přípravy A se používá к přeměně sloučenin vzorce XIV na odpovídající sloučeniny vzorce XV, v nichž má R významy uvedené v následující tabulce 5. IČ spektra produktů byla měřena v dichlormethanovém roztoku (pokud není uvedeno jinak), NMR spektra pak v roztoku v deuterochloroformu.
4 5 7 9 4
Tabulka 5
| R | IC [.um] | NMR (ppm) | výtěžek |
| 3-thiolanyl | 5,56, 5,88 a 6,56 | 1,35 (d, 3H), 1,8-4,4 (c, 10H), 5,3 (q, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 51 |
| cis-l-oxo-3-thiolanyl (polárnější isomer) | 5,56, 5,86 a 6,56 | 1,3 (d, 3H), 1,9—4,38 (c, 10H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 51 |
| trans-l-oxo-3-thiolanyl (méně polární isomer) | 5,56, 5,88 a 6,58 | 1,3 (d, .3H), 1,86—4,56 (c, 10H), 5,3 (q, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 51 |
| 2- (methylsulf inyl) ethyl | 5,56, 5,9 a 6,55 | 1,35 (d, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,9-3.5 (c, 4H), 3,75 (m, 1H), . 4,3 (c, 2H), 5,34 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 67 |
| 2- (methylsuf onyl) ethyl | 5,57, 5,9 a 6,58 | 1,23 (d, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,4 (s, 4H), 3,8 (m, 1H), 4,0-4,8 (c, 2H), 5,36 (q, 2H), 5,8 (d, 1H) 7,74 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 85 |
| methylsulf inylmethyl | 5,57, 5,92 a 6,6 | 1,35 (d, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,64—4,45 (c, 5H), 5,3 [q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,56 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 65 |
| methylsulf onylmethyl | 5,6, 5,86 a 6,57 | 1,36 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,8-4,8 (c, 5H), 5,42 (q, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) | 34 |
| l-oxo-3-thianyl | 5,56, 5,94 a 6,58 | 1,32 (d, 3H), 1,5—4,38 (c, 12H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 26 |
| l,l-dK^^^o-3-thianyl | 5,56, 5,8 a 6,55 | 1,3 (d, 3H), 1,76—4,4 (c, 12H), 5,3 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 47 |
| 3-thietanyl | 5,56, 5,88 a 6,56 | 1,3 (d, 3H), 3,38 (c, 4H), 3,68 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,3 (q, 2H), 5,6 (d, 1H), 7,55 (d, 2H) a 8,16 (d, 2H) | 74 |
| 4-thianyl | 3 424, 1 773 a 1 688 cm-1 | 1,39 (3H, d), 1,8-2,0 (3H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,6—2,85 (4H, m), 3,23 (1H, tt), 3,77 (1H, dd), 4,28 (1H, m), 5,23 (1H, d), 5,49 (1H, d), 5,68 (1H, d), 7,64 (2H, d) a 8,22 (2H,d) | 90 |
(250 MHz)
R l,l-dio.xo-4-thianyl cis-l-oxo-3-thianyl cis-l-oxo-4-thianyl (teplota tání 206—208 trans-l-oxo-4-thianyl
| IC (jum) | NMR (ppm) | výtěžek (%) |
| 3 530, 1 772, 1 681 | 1,15 (3H, d, J—6,2 Hz), | 77 |
| 1 510, 1 344, 1 290, | 1,95-2,15 (2H, m), | |
| 1115 cm-1 | 2,3—2,25 (ЭН, m), | |
| (KBr-technlka) | 3,05—3,5 (4H, m), 3,58 (1H, m) 3,89 (1H, dd, ) = 5,8, 1,4 Hz), 4,00 (1H, m), 5,23 [1H (OH) d, J = 4,6 Hz], 5,28 1H, D, Jatni=-14 Hz). 5,43 (1H, d, JRem = 14 Hz), 5,77 (1H, d, J = l,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz) a 8,23 (2H, d, J = 8,6 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxid, 250 MHz) | |
| 3 435, 2 940, | 1,17 (3H, d, ) = 6,3 Hz), | 92 |
| >C) 2 919,2 862, | 1,95—2,3 (4H, m), | |
| 1 768, 1 686, | 2,7-3,0 (4H, m), | |
| 1 609, 1 504, | 3,43 (1H, tt, J=ll, 7 Hz), | |
| 1 378, 1 343, | 3,88 (1H, dd, ) = 5,8, 1,3 Hz), | |
| 1 324, 1 298, | 4,01 (1H, qdd, | |
| 1 244, 1 204, | J=6,3, 5,8, 4,6 Hz), | |
| 1 129, 1 043, | 5,21 (1H, d, J = 4,6 Hz), | |
| 1 016, 1 005, | 5,29 a 5,44 (2H, oba d, | |
| 994, 730 cm-1 | JAB = 14,0 Hz), | |
| (KBr-technika) | 5,77 (1Н, d, J = l,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,6 Hz) a 8,24 (2H, d, J = 8,6 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxid, 250 MHz) | |
| 1,18 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,8—1,95 (2H, m), 2,45—2,6 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,90 (1H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 4,02 (1H, m), 5,23 (1H, šd, J = 14,0 Hz), 5,29 a 5,45 (2H, oba d, Jab = 14,0 Hz), 5,78 (1H, d, J = l,3 Hz), 7,70 (2Н, d, J = 8,7 Hz) a 8,25 (2Н, d, J= 8,7 Hz) (perdeuterodimethylsulfoxid, 250 MHz) | 92 | |
| 5,57, 5,91 a 6,58 | 1,35 (d, ЗН], 1,4—3,96 (с, 11H), 4,18 (m, 1Н), 5,31 (q, 2Н), 5,69 (d, 1Н), 7,58 (d, 2H), 8,22 (d, 2H) | 83,4 |
58,5 trans-l-oxo-3-thianyl
5,57, 5,9 a 6,58 1,34 (d, 3H), 1,4—4.43 (с, 1H),
5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H),
7,55 (d, 2H) a 8,14 (d, 2H)
Příprava C p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-[ (R)-1-terc.butyldimethylsilyloxymethyl ] -2-methylsulf inylmethylthio-2-penem-3-karboxylát
K roztoku 76 mg (0,5 mmol) methylsulfinylmethylthioacetát v 5 ml bezvodého ethanolu, ochlazenému na —40 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 27 mg (0,5 mmol) methoxidu sodného. Po devadesátiminutovém chlazení na —40 °C se přidá na —50 °C ochlazený roztok 300 mg (0,5 mmol) p-nitrobenzyl- (5R,6S )-6- [ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxy ] ethyl-2-ethylsulf inylthlo-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 65 minut míchá při teplotě —40 °C, pak se k němu přidá 0,029 ml (0,5 mmol) kyseliny octové a reakční roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a výsledný roztok se postupně promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surová sloučenina uvedená v názvu (290 mg) se chromatografuje na 85 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (80:20) jako elučního činidla. Získá se 120 mg (výtěžek 42 °/o) žádaného produktu ve formě viskózní pryskyřičnaté látky.
IČ dichlo rmethan):
5,58, 5,9 a 6,6 pm.
NMR (deuterochloroform):
0,03 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,83 (s, 9H),
1,24 (d, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,7—4,22 (c, 4H),
5,28 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,56 (d, 2H) a 8,18 (d, 2H) ppm).
Příprava D
Opakuje se postup popsaný v přípravě C, za použití příslušných thioacetátů jako výchozích látek. Získají se odpovídající sloučeniny vzorce XIV, v nichž má R význam uvedený v následující tabulce 6. IC spektra těchto produktů byla měřena v dichlormethanovém roztoku a NMR spektra v roztoku v deuterochloroformu, pokud není uvedeno jinak.
Tabu1ka 6
R IC (pm) NMR (ppm) výtěžek (%)
| methylsulfonylmethyl | 5,56, 5,88 a 6,54 | 0,1 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (c, 3H), 5,2 (q, 2H), 5,57(d, 1H), 7,42 (d, 2H) a 8,06 (d, 2H) | 27 |
| 2- (methylsulf inyl) ethyl | 5,56, 5,92 a 6, 56 | 0,06 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 2,66 (3H), 2,86—3,54 (c, 4H), 3,74 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 26 |
| 2- (methylsulf onyl) ethyl | 5,56, 5,9 a 6,58 | 0,03 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,8 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,36 (s, 4H), 3,64 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,28 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,57 (d, 2H) a 8,18 (d, 2H) | 34 |
| 3-thiolanyl | 5,56, 5,92 a 6,56 | 0,02 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 1.8-4.4 (s, 9H), 5,3 (q, 2H), 5,66 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 41 |
| l-oxo-3-thianyl | 5,57, 5,95 a 6,58 | 0,06 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 1,5-4,4 (c, 11H), 5,3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) | 22 |
R l,l-dioxo-3-thianyl
3-thietanyl
IC H) NMR (ppm)
5,56, 5,88 a 6,54 0,03 (s, 3H), 0,06 (s, 3H),
0,82 (s, 9H), 1,24 (d, 3H),
1,8-4,42 ' (s, 11H),
5.3 (q, 2H), 5,7 (d, 1H),
7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H)
5,56, 5,88 a 6,56 0,03 [s, 3H), 0,06 (s, 3H),
0,82 (s, 9H), 1,24 (d, 3H),
3.4 (c, 4H), 3,7 (m, 1H),
4,23 (m, 1H), 4,85 (m, 1H),
5,3 (q, 2H), 5,63 (d, 1H),
7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) výtěžek (%)
4-thianyl
0,13 (6H, s), 0,92 9H, s),
1,40 (3H, d, J = 7 Hz), 1,8-2,9 (8H, m),
3,27 (1H, m),
3,75 (1H, dd, J = 4, 1,5 Hz),
5,18 (1H, d, JAB = 13 Hz),
5,48 (1H, d, Jab' = 13 Hz),
5,67 (1H, d, J = 1,5 Hz),
7,60 (2H, d, J = 8 Hz) a 8,18 (2H, d, J = 8 Hz) l,l-dioxo-4-thianyl
0,13 (3H, s), 0,17 (3H, s),
0,93 (9H, s),
1,33 (3H, d, J=6 Hz), 2,4-3,4 8H, m),
3,6 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,3 (1H, m),
5,17 (1H, d, J = 13 Hz),
5,47 (1H, d, J = 13 Hz),
5,69 (1H, d, J = 1 Hz),
7,57 (2H, d, J = 8 Hz) a 8,15 (2H, d, J = 8 Hz) cis-l-oxo-4-thianyl
924, 2 489, 1 782,
682, 1,606, 1,511,
487, 1 328, 1 196,
110, 1 055, 997,
830 cm’1 (KBr-technika) trans-l-oxo-4-thianyl
0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s),
0,83 (9H, S), .
1,25 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,1-2,3 (2H, m), 2,45—2,7 (4H, m), 3,05—3,2 (2H, m),
3,27 (1H, m),
3.73 (1H, dd, J = 4,2, 1,4 Hz)
4,27 (1H, qd, J = 6,3, 4,2 Hz) 5,21 a 5,42 (2H), oba d, (Jab= 13,7 Hz),
5.66 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,7 Hz) a 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz) (250 MHz)
0,10 (6H, s) 0,87 (9H, s), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz),
1,^-^2,3 (2H, m),
2,5-3,1 (6H, m),
3,6 (1H, m),
3.74 (1H, dd, J = 4, 1,5 Hz),
4,2 (lH.m),
5,13 (1H, d, Jab = 13 Hz),
5,45 (1H, d, Jab = 13 Hz),
5.67 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz) a 8,15 (2H, d, J = 8 Hz)
| R | IČ (i/tm) | NMR (ppm) | výtěžek (%) |
| cis-l-oxo-3-thianyl | 5,58, 5,9 a 6,58 | 0,04 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 1,3—3,98 (с, 10H), 4,23 (m, 1H), 5,24 (q, 2H), 5,64 (d, 1H), 7,5 (d, 2H) a 8,15 (d, 2H) | 45,5 |
| trans-l-oxo-3-thianyl | 5,58, 5,92 a 6,58 | 0,03 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,4—3,56 (с, 8H), 3,7 (m, 1H), 3,78—4,46 (с, 2H), 5,26 (q, 2H), 5,63 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) | 41,3 |
Příprava Ε p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- (l-oxo-3-thiolanyl) thiol-2-penem-3karboxylát
К roztoku 100 mg (0,552 mmol) l-oxo-3-(methylkarbonylthío)thiolanu v 5 ml bezvodého ethanolu, ochlazeném na —30 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 30 mg (0,552 mmol) methoxidu sodného. Po 75 minutách se při teplotě —30 °C přidá roztok 330 mg (0,552 mmol) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-ethylsulfinyl-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu, který byl předem ochlazen na —50 °C. Výsledný roztok se 60 minut míchá při teplotě mezi —35 a —30 °C, pak se к němu přidá 0,032 ml (0,552 mmol) kyseliny octové a reakční roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt o hmotnosti 315 mg se chromatografuje na 100 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (92,5:7,5) jako elučního činidla. Získá se 53 mg (16 %) méně polárního isameru sloučeniny uvedené v názvu a 65 mg (20 %) polárnějšího isomeru sloučeniny uvedené v názvu.
Polárnější isomer sloučeniny uvedené v názvu:
IČ (dichlormethan):
5,56, 5,92 a 6,58 (um.
NMR (deuterochloroform):
0,03 (3H), 0.03 (3H), 0,82 (s, 9H),
1,24, (d, 3H), 1,9-4,4 (с, 9H),
5,28 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) ppm.
Méně polární isomer sloučeniny uvedené v názvu:
IČ (dichlormethan):
5,57, 5,92 a 6,57 ,um.
<MR (deuterochloroform):
Příprava
p-Niírobenzyl- (5R,6S) -6-[ (R)-l-terc.butyldimeíhylsilyloxyethyl]-2-(l,l-dioxo-3-thiolanyl)thio-2-penem-3-karboxylát
К roztoku 76 mg (0,5 mmol) 3-sulfolanthlolu (l,l-dioxo-3-thiolanylmerkaptanu) v 5 mililitrech ethanolu, ochlazeném na —35 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 27 mg (0,5 mmol) methoxidu sodného a po 40 minutách se přidá při teplotě —35 CC na —50 °C ochlazený roztok 300 mg (0,5 mmol) p-nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2-ethylsulf inyl-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 60 minut míchá při teplotě —35 °C, pak se к němu přidá 0,029 ml (0,5 mmol) kyseliny octové a směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se postupně promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 25 ml vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Surový produkt o hmotnosti 285 mg se vyčistí chromatografií na 100 g silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (95:5) jako elučního činidla. Získá se 185 miligramů (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřice.
IC (dichlormethan):
5,57, 5,88 a 6,58 ^m.
NMR (deuterochloroform):
0,06 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,85 (s, 9H),
1,26 (d, 3H), 2,0-4,4 (с, 9H),
5,32 (q, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,6 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) ppm.
Příprava G p Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-terc.butyldimethy lsilyloxy ethyl ] -2-ethylsulf inyl-2-penem-3-karboxylát
К roztoku 2,5 g (4,78 mmol) p-nitrobenzyl- (5R,6S) -6-[ (R)-1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2-ethylthio-2-penem-3-karboxylátu ve 125 ml methylenchloridu, ochlazeném na — 20 °C, se v dusíkové atmosféře přidá roztok 970 mg 85% (4,78 mmol) kyseliny m chlorperbenzoové ve 25 ml methylenchloridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě - -20 °C, načež se postupně promyje dvakrát vždy 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 70 mililitrů vody a 70 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Ve výtěžku 2,2 g (86 %) se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě žluté pěny.
IC (dichlormethan):
5,54, 5,86 a 6,53 μΐη.
NMR (deuterochloroform):
0,06, 0,08, 0,1 a 0,12 (4s, celkem 6H),
0,8 (s, 9H), 1,12—1,58 (m, 6H),
3,1 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,3 (m, 1H),
5,3 (m, 2H), 5,67 a 5,78 (2d, celkem 1H), 7,54 (d, 2H) a 8,18 (d, 2H) ppm.
Příprava H p Nitrobenzyl-(5R,6S )-6-[ (R)-1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2-ethylthio-2-penem-3-karboxylát
К směsi 7,3 g (0,02 mol) 3-[ (R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -4-ethylthio (thiokarbonyl)thio-2-oxoazetidinu a 4,8 g (0,048 mol) uhličitanu vápenatého v 70 ml methylenchloridu, ochlazené na 10 CC, se v dusíkové atmosféře přidá 5,85 g (0,024 mol) p-nitrobenzyl-oxalylchloridu, načež se za udržování teploty pod 12 °C přikape roztok 4,17 mililitru (0,024 mol) diisopropylethylaminu ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se 60 minut míchá při teplotě 10 °C, pak se pro myje dvakrát vždy 50 ml ledově chladné vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu na viskózní olej. Vzniklý surový p-nitrobenzyl- (3a-terc.butyldimethylsilyloxyethy 1-2-oxoazetidlnyl) oxoacetát se rozpustí ve 300 ml chloroformu prostého ethanolu а к roztoku se za varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře během 2 hodin přikape roztok 6,85 ml (0,04 mol) triethylfosfitu v chloroformu prostém ethanolu. Výsledný roztok se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 800 gramech silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (95 : 5) jako elučního činidla. Získá se 5,5 g (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pěny.
IC (dichlormethan):
5,56, 5,89 a 6,54 ^m.
NMR (deuterochloroform):
0,07 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,12-1,53 (m, 6H), 2,97 (q, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,3 (q, 2H), 5,63 (d, 1H), 7,38 (d, 2H) a 8,18 (d, 2H) ppm.
NMR spektrum intermediárního 4-ethylthio (thiokarbonyl ] thioazetidinu, měřené v roztoku v deuterochloroformu, obsahuje následující signály:
0,06 (s, 6H), 0,8 (s, 9H),
1,14—1,62 (m, 6H), 3,14—3,63 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,5 (d, 2H) a 8,17 (d, 2H) ppm.
Příprava I
3-[ (R)-1-terc.Butyldimethylsilyloxyethyl ]-4-ethylthio (thiokarbonyl) thio-2-oxoazetidin
К roztoku 4,18 g (0,104 mol) hydroxidu sodného ve 250 ml vody, ochlazenému na 0 až 5 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 8,5 ml (0,115 mol) ethanthiolu. Po 15 minutách se přidá 7,73 ml (0,12 mol) sirouhlíku, směs se 35 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se к ní přidá roztok 15,0 g (0,0522 mol) 4-acetoxy-3-[ (R)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-azetidinonu v 500 ml methylenchloridu a reakční směs se při teplotě místnosti 24 hodiny intenzivně míchá. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 150 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové frakce se promyjí dvakrát vždy 200 ml vody a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surová sloučenina uvedená v názvu (18 g) se podrobí chromatografii na 500 g silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (99 : 1) jako elučního činidla. Získá se 9,1 g (výtěžek 48 %) trithiokarbonátu uvedeného v názvu, ve formě žluté pěny.
44
IC (díchlormethan):
5,62 a 9,2 μΐη.
NMR (deuterochloroform):
0,08 (s, 6H), 0,8 (s, 9H),
1,02- 1,5 (m, 6H), 3,0-3,48 (m, 3H), 4,12 (m, 1H), 5,54 (d, 1H) a 6,57 (š, 1H) ppm.
Příprava J
- Methylkarbonylthio-thiolan
K roztoku 1,04 g (0,01 mol] tetrahydrothiofen-3-olu a 2,44 g (0,02 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 40 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C, se pod dusíkem přidá 0,8 - ml (0,01 mol) methansulfonylchloridu. Roztok se míchá nejprve 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se promyje 30 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,6 g (výtěžek 88 %) olejovitého materiálu tvořeného 3-methylsulfonyloxy-thlolanem.
Směs 1,6 g (8,8 mmol) surového 3-methylsulfonyloxy-thiolanu a 1,5 g (8,8 mmol) thiooctanu sodného ve 40 ml acetonu se pod dusíkem 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 40 ml ethylacetátu a 40 ml vody. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. - Surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 740 miligramů (52 %) sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (deuterochloroform):
2,35 (s, - 3H), 1,6-3,4 (c, 6H) a 4,1 (m, 1H) ppm.
Příprava K
Stejný postup, jaký je popsán v přípravě J pro reakci 3-methylsulfonyloxythiolanu s thiooctanem draselným, se použije k reakci 3-chlorthianu a 2-(methylthio)ethylchloridu s thiooctanem draselným. Získají se odpovídající methylkarbonylthioderiváty ve výtěžku 33, respektive 100 %.
NMR spektrum 3·-methylkarbonylthio-thianu, měřené v deuterochloroformu, obsahuje signály při:
Příprava L (Metty ykarbonylthio) (methyls ulf on yl) methan
K roztoku 1,0 g (7,34 mmol) (methylkarbonylthio) (methy lthio) methanu v 50 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 3,0 g 85% (14,7 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakční roztok se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se promyje dvakrát vždy 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 740 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě husté pryskyřice.
NMR (deuterochloroform):
2,5 (s, 3H), 2,94 (s, 3H) a 4,4 (s, 2H) ppm.
Příprava M
Analogickým postupem jako v přípravě L se vyrobí rovněž 3--methylkarboIУylthio-l,l-dioxothian (výtěžek 32 %) a 2-(methylkarbonylthio ) -1-methylsulf onylethan (výtěžek 55 %).
NMR spektrum 1,1-dioxo-thianu, měřené v deuterochloroformu, obsahuje signály při:
2,36 (s, 3H) a 1,7 až 3,37 (c, 9H) ppm.
Příprava N
2- (МеШуШагЬопуШло o -Ь-теШу^иШnyy ethan
K roztoku 1,5 g (0,01 mol) 2-(metУylkarbonylthio )-1-( methylthio) ethanu ve 40 ml methylenchloridu, ochlazenému na —10 °C, se přidá 2,03 g (0,01 mol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční roztok se 2 hodiny míchá při teplotě —10 °C, pak se promyje vždy 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogtnuhličitanu sodného, 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (10 : 1) jako elučního činidla. Získá se 680 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě amorfní pevné látky.
NMR (dtuttrochloroform):
2,4 (s, 3H), 2,68 (s, 3H) a 2,76—3,46 (c, 4H) ppm.
2,36 (s- 3H) a 1,4—3,68 (s- 9H) ppm.
5 7'94
Příprava O
Postup popsaný v přípravě N se používá k výrobě 3-methylkaгbonyΓιXio-l-oxo-thiolanu (výtěžek 42 %), 3-methylkarbonylthio-l-oxo--hianu (výtěžek 91 %) a (methylkarbonylthio) - (methvlsulf iny 1) methanu (výtěžek 32%), '
NMR spektrum získaného 1-oxo-thíolanu, měřeného v deuterochlorlformu, obsahuje signály při:
2(,36 (s, 3H) a 1,77—4,76 (c, 7H) ppm,
NMR spektrum získaného 1-oxo-thianu, měřeného v deuterochlu^ofoi^mu, obsahuje signály při:
2,36 (s, 3H) a 1,6--3,4 (c, 9H) ииm.
NMR spektrum (methylkarbonylthio)-(methylsulfinyl)methanu, měřené v deuterochloroformu, obsahuje signály při:
2,5 (s, 3H), 2,94 (s, 3H) a 4,4 (s, 2H) ииm.
Postup popsaný v přípravě N se použije rovněž k přípravě l,l-dioxo-4-methylkarbonylthiothianu (výtěžek 43 %) - z 4-methylkarblnyltXilthianu a 2 ekvivalentů m-chlorperbenzoové kyseliny, Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučnho činidla,
Analýza: pro C7H12O5S vypočteno:
40,37 % C, 5,81 %H;
nalezeno:
40,62 % C, 5,58 H,
NMR (deuterocXloroform):
2,15—2,5 (4H, m), 2,36 (3H, s),
3,02—3,2 (4H, m) a
3,74 (1H, tt, J = 8, 4 Hz) ppm,
IČ (KBr-technika):
687, 1 291, 1 116 cm-1.
Postup popsaný v přípravě N se použije rověž k výrobě l-oxo-4-p-metXylfenylsulfunyluxytXίanu z 4-p-methylfenylsulfonyloxythianu, Vzniklé cis- a trans-isomery se oddělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, cis-Isomer l-uxu-4-и-methylsulfonyloxytXianu je polárnější.
NMR cis-isomeru (deuterocXloroform, 250 MHz):
2,75 (2H, dddd), 3,07 (2H, ddd),
4,67 (1H, tt, J = 8,3, 3,4 Hz),
7,41 (2H, d, J = 8 Hz) a 7,85 (2H, d, J = 8 Hz) pp^,
Příprava P
3-Х1^!^ох1Ьшп
K rozteku 530 mg (4,5 mmol) tetrahydrot1liupyran-3-ulu a 1,1 g (9 mmol) 4-dimetXylaminopyridinu ve 39 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 -C, se pod dusíkem přidá 857 mg (4,5 mmol) UttoluensulfonylcXloridu. Výsledný roztok se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se promyje dvakrát vždy 30 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu, Získá se 400 mg (výtěžek 33 - %) surové sloučeniny uvedené v názvu,
Příprava Q
UtNitrobenzylt(5R,6S)-6t( (Rpl-hydroxyethyl )-2- ( 2- oxo-l,3-ditIliolaπt4tmethyl Jíhlo^-penem-S-karboxylát
K roztoku 410 mg p-nitrobenzylt(5R,6S)t -6- [ (R) t1-terc,butyldlmetXylsiloxyethyl ] -2-(2tlχa-l,3-dithiolant4-ylmetXyl)thю-2tиet nem-3-l^^rboxylátu ve 20 ml tetraXydrlfuranu se' přidá 0,383 ml ledové kyseliny octové a 2,0 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, Výsledný roztok se zhruba 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, Roztok se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se odpaří, ' Produkt se dále čistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu a samotného ethylacetátu jako elučních činidel,
NMR (deuOerocXloroform — иe^deute-ΌdimetXylsulfoxid):
1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 2,92—3,25 (2H, m), 3,42—3,67 (4H, m), 5,2 (2H, s),
5,30 (1H, d, J = 2) a 7,83 (4H, dublet dubletů) ppm,
IČ (dicXllrmetXan):
792 cm“1,
Příprava R p-Nitrobenzyl- (5R,6S )-6-( (R)-l-terc.butyldimethylsiluxyethyl ] -2- [ 2-oxo-l,3-dithiolant -4-ylmethyl) thю-2tpenemt3-karbuxylát
2,0 (2H, m), 2,48 (2H, m) 2,50 (3H, s),
Roztok 0,500 g 4-merkaptumeOXyltl,3-dit:hiut
4 5 7 .9 4 lan-2-onu v 50. ml dichlormethanu se ochladí na 0 CC a přidá se к němu 0,640 ml diisopropylethylaminu. Po jednohodinové reakci při 0 až 5 °C se tento roztok přidá při teplotě 0 až 5 °C к roztoku 0,307 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-l-terc.butyldimethylsiloxyethyl ] - (2-ethylsulf myl) -2-penem-3-karboxylátu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se postupně promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se odpaří. Pryskyřičnatý zbytek se poskytne po trituraci se směsí stejných dílů hexanu a ethylacetátu žádaný produkt ve formě světležluté amorfní pevné látky.
NMR (deuterochloroform, 60 MHz):
0,05 (3H, s) 0,08 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 3,28—3,52 (2H, m), 3,67—3,92 (2H, m), 4,02—4,67 (2H, m), 5,30 (2H, d, J = 4 Hz), 5,68 (1H, s) a 7,8 (4H, dublet dubletů) ppm.
IČ (dichlormethan):
IC (dichlormethan):
5,56, 5,86 a 6,56 ^m.
Odpovídající trans-isomer sloučeniny uvedené v názvu, tající při 178,5 až 180 °C, se připraví ve výtěžku 75 % postupem popsaným pro cis-isomer, za použití p-nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[ (R) -1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- [ (trans) -l-oxo-3-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylátu jako výchozího materiálu.
NMR trans-isomeru (deuterochloroform):
IC transisomeru (dichlormethan):
1792 cm<
Příprava S p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6- [ (R)-1-hydroxyethyl]-2-[ (cis)-l-oxo-3-thiolanyl]thio-2-penem-3-karboxylát
К roztoku 20,1 g (0,0337 mol) p-nitrobenzyl- (5R,6S )-6- [ (R )-l-terc.butyldimethylsiloxyethyl ]-2- [ (cis)-l-oxo-3-thiolanyl ]thio-2-penem-3-karboxylátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 19,9 ml kyseliny octové a 118,8 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se pod dusíkem přes noc míchá a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a roztok se promyje třikrát vždy 200 ml vody. Produkt začne vykrystalovávat a krystalizace se nechá úplně proběhnout (30 minut). Krystalický materiál se odfiltruje, promyje se vodou a ethylacetátem, rozmíchá se ve 200 ml ethylacetátu a zfiltruje se. Získá se 12,03 g (výtěžek 74 °/o) krystalického produktu. Ethylacetátové a vodné extrakty se spojí, ethylacetátová vrstva se promyje 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se
4,6 g méně čistého produktu, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 3.0 g čistějšího produktu. Celý výtěžek produktu tajícího při 122 až 125 °C činí 92,2 %.
NMR (deuterochloroform, 250 MHz):
1,37 (d, 3H), 2,57—2,95 (с, 4H),
3,15 (с, 1H), 3,62—3,97 (с, 3H),
Příprava
p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6- [ (R)-1-terc.butyldimethylsily loxyethyl ] -2- [ (cis) -l-oxo-3-thiolanyl ] thio-2-penem-3-karboxylát
К směsi 10,68 g (0,06 mol) cis-3-methylkarbonylthio-l-oxo-thiolanu a 110 ml absolutního ethanolu, ochlazené na —30 °C, se pod dusíkem přidá roztok ethoxidu sodného v ethanolu (57,5 ml 1 M roztoku). Výsledný roztok se 2 hodiny míchá při teplotě —30 °C, pak se ochladí na —60 °C a přidá se к němu na —60 cC ochlazený roztok 32,4 g (0,06 mol) p-nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[ (R)-1-terc.butyldimethylsily loxyethyl ] -2-ethylsulf inyl-2-penem-3-karboxylátu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční roztok se 1 hodinu míchá při teplotě —60 °C, pak se к němu přidá roztok 10 ml kyseliny octové ve 20 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu, roztok se promyje sedmkrát vždy 300 ml vody, 250 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vždy 300 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 1,5 kg silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Získaný čistý materiál se trituruje se 150 ml diethyletheru přes noc, čímž se získá 14,25 g krystalického produktu. Dalších 5,0 g méně čistého materiálu, získaného při chromatografii, se rozpustí v 5 ml methylenchloridu, roztok se zředí
150 ml dethyletheru a přes noc se míchá. Získá se 3,42 g (celkový výtěžek 51,5 %] krystalického produktu o teplotě tání 137 až 138 °C.
NMR (deuterlcУlorlform, 250 MHz):
0,04 [s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,82 (s, 9H),
1,25 (d, 3H), 2,45—2,9 (c, 4H),
3,14 (c, 1H), 3,55—4,0 (c, 3H),
4,27 (m, 1H), 5,32 (q, 2H),
5,67 a 5,7 (2d, 1H), 7,62 (d, 2H) a 8,2 (d, 2H) ppm.
IČ (metУnleuchllri4):
5.56, 5,92 a 6,58 f<m.
Shora popsaným postupem se za použití trhus-3-methylkarblnnlthio-l-lxlthillanu jako výchozího materiálu připraví ve výtěžku 25 % odpovídající trans-isom.er, tj. p-nitrobeuzyl- (5R,6S) -6- [ (R) -1-terc.butyl4imetУnlsilnllxnethnl ] -2- [ (trans) -l-oxo-3^^hiolanyl ] thio-2-peuem-3-karboxylát. trans-isomer je méně polární než cis-isomer.
NMR trhus-islmeru (deuterochloroform,
250 MHz):
0,06 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,3 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,94—3,33 (c, 3H), 3,55 (m, 1H),
3,82 (d, 1H), 4,33 (c, 1H), 4,45 (c, 1H),
5,36 (q, 2H), 5,76 (d, 1H), 7,66 (d, 2H) a 8,22 (d, 2H) ppm.
IČ spektrum traus-islmeru, měřené v methnleucУllridovém roztoku, obsahuje absorpční pásy při:
5.57, 5,92 a 6,57 ^m.
Příprava U cis-3-Methylkarbonylthio-l-ox<l-thihn
Roztok 300 mg (1,04 mmol) trans·!^^ -3-p-metУnl feunlsulflunllxnthiauu a 396 mg (1,25 mmol) teírhbutylhmluiumthilhcetátu ve 20 ml acetonu se v dusíkové atmosféře přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu zbytek se podrobí chromatografií na 80 g silikagelu. Elucí sloupce směsí acetonu a hexanu (4:1) se získá 50 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (deuterlcУllrlflrm):
1,2-3,1 (c) - 2,28 (s) celkem 10H) a 3,34 (c, 2H) ppm.
A»nalogickým postupem se za použití cis-l-lxo-3-p-metУylfeuylsulfouyloxnthiauu jako výchozího materiálu získá ve výtěžku procent trhus-3-methnlkhrbouylthil-l-oxo4Ы-п.
NMR traus-isomeru (deuterocУloroflrm):
1,-^2^-^3,24 (c) a 2,22 (s) (celkem 11 H),
- 4,06 (c, 1H) ppm.
Příprava V lΌlO-0-p-шetnyltunylsullunyloyythíun
K roztoku 2,14 g (0,016 mol) l·lxl-3-thlh· nolu a 3,9 g (0,032 mol) 4-dimethylamlnopyridinu v 80 ml methnleuchloridu, ochlazenému na 0 °C, se pod dusíkem přidá 3,65 g (0,018 mol) p-tolueusulfonylchllridu. Re-kční směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě 0 c'C a pak přes noc, výsledný roztok se promyje 50 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se podrobí chromatografií na 1 kg silikagelu, za použití směsi acetonu a hexanu (4:1) jako elučního činidla. Získá se 300 mg tr-n^^-isomeru sloučeniny uvedené v názvu, 1,4 g směsi cis- h traus-islmerů sloučeniny uvedené v názvu a 1,5 g cis-isomeru sloučeniny uvedené v názvu. Celkový výtěžek činí 70 %.
NMR cis·islmeru (4tuterochloroflrm):
1.4— 2,92 (c) a 2,46 (s) (celkem 9H), 3,4 (c, 2H), 4,54 (c, 1H), 7,36 (d, 2H) a 7,8 (d, 2H) ppm.
NMR trhus-islmeru (4euterlcУllrlform):
1.4— 3,3 (c) h 2,44 (s) (celkem 11H),
5,1 (c, 1H), 7,32 (d, 2H) h 7,77 (d, 2H) ppm.
Příprav- W
3- Hydroxy-l·lxo-tУian
K roztoku 2,0 g (0,017 mol) , tMan-S-olu v 60 ml metУyleuchllridu, ochlazenému na 0°C, se , pod dusíkem po částech přidá 3,44 g (0,017 mol) 85% m-chlorperbenzlové kyseliny. Reakční směs se 35 minut míchá pří teplotě 0 °C - 2 hodiny pří teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu h zbytek se chromatogr-fuje na 200 g silikhgelu. Elucí směsí ethyl-cetátu a meth-nolu (9:1) se získá 2,14 g (94 %) směsí cts- a trans-3-hydroxy-1-oxo-thianu.
PřípravaX
4- Methylkarblnnlthilthi-u
Analogický postup, jaký je popsán v přípravě J pro reakci 3-(p-mβthylfenylsulfluyl245794
oxyjthiolanu s thiooctanem draselným, se použije к reakci 4-(p-methylfenylsulfonyloxyjthianu s 1,5 ekvivalentu thiooctanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 80 °C. Po chomatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se ve výtěžku 69 % získá 4-methylkarbonylthiothian.
NMR (deuterochloroform):
1,62—2,2 (4H, m) 2,32 (3H, s),
2,5-2,8 (4H, m) a 3,52 (1H, tt, J = 9, 3 Hz) ppm.
Příprava Y
Pracuje se analogickým postupem jako v přípravě X, za použití trans-l-oxo-4-p-methylfenylsulfonyloxythianu jako výchozího materiálu. Získá se cis-l-oxo-4-(methylkarbony]thio)thian.
NMR (deuterochloroform, 250 MHz):
1,97 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,42 (2H, dddd),
2,66 (2H, ddd), 3,02 (2H, m) a
3,56 (1H, tt, J = 11,1, 3,6 Hz) ppm.
Postup popsaný v přípravě X se rovněž používá к přípravě trans-l-oxo-4-(methylkarbonylthiojthianu z cis-l-oxo-4-p-methylfenylsulfonyloxythianu jako výchozího materiálu.
NMR (deuterochloroform, 250 MHz):
1.83 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, m),
2,87 (4H, m) a 3,80 (1H, m) ppm.
Příprava Z
Postupem popsaným v přípravě V se z trans-l-oxo-4-hydroxythianu [viz Klein a spol., Tetrahedron, 30, 2 541 (1974)] za použití 1,5 ekvivalentu p-toluensulfonylchloridu a 3 ekvivalentů 4-dimethylaminopyridinu získá ve výtěžku 83 % trans-l-oxo-4-p-methylfenylsulfonyloxythian ve formě bílé pev^ né látky o teplotě tání 99 až 102 °C.
NMR (deuterochloroform, 250 MHz):
1,94 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,6 (2H, m),
2.84 (4H, m), 4,80 (1H, m),
7,41 (2H, d, J = 8 Hz) a 7,85 (2H, d, J = 8 Hz) ppm.
4-p-Methylfenylsulfonyloxythian se připraví z 4-hydroxythianu (vyrobeného z 4-oxothianu redukcí diisobutylaluminiumhydridem) postupem podle přípravy V, za použití
1,2 ekvivalentu p-toluensulfonylchloridu, 0,1 ekvivalentu 4-dimethylaminopyridinu a 1,2 ekvivalentu triethylaminu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako eluč ního činidla se získá žádaný produkt ve výtěžku 95 %.
NMR (deuterochloroform):
Příprava A A cis-lOxo-3-methylkarbonylthiothiolan
Roztok 25,5 g (0,093 mol) trans-l-oxo-3-p-toluensulfonyloxythiolanu a 59 g (0,186 mol) tetra-n-butylamoníumthioacetátu ve 180 mililitrech acetonu se 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 800 g silikagelu. Elucí ethylacetátem se získá 13,4 g (výtěžek 81 %) cis-l-oxo-3-methylkarbonylthiothiolanu ve formě pevné látky o teplotě tání 52,5 až 54 °C.
NMR (deuterochloroform):
2,06—3,26 (c) a 2,34 (s) (celkem 8H) a 3,26 (с, 2H) ppm.
Obdobně se z cis-l-oxo-3-p-toulensulfonyloxythiolanu připraví ve výtěžku 47 % trans-l-oxo-3-methylkarbonylthiothiolan.
NMR (deuterochloroform, 250 MHz) trans-isomeru:
Příprava BB l-Oxo-3-p-methylfenylsulfonyloxythiolan
К roztoku 1,29 g (0,005 mol) 3-p-toluensulfonyloxythiolanu ve 40 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C, se pod dusíkem po částech přidá během 5 minut 1,19 g (0,005 mol) 85% m-chlorperzenzoové kyseliny. Po třicetiminutové reakci při teplotě 0 °C se reakční směs zředí 125 ml methylenchloridu а к rozkladu všech zbytků perkyseliny se к ní přidá 20 ml zředěného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Hydrogenuhličitanem sodným se pH směsi upraví na hodnotu 7,5, methylenchloridová vrstva se promyje 20 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Získá se 0,175 g polárnějšího cis-isomeru a 0,92 g méně polárního trans-isomeru. Oba produkty rezultují ve formě olejů, které ztuhnou. Výtěžek činí 80 %.
Teplota tání trans-isomeru činí 85 až 87 °C, cis-isomer představuje nízkotající voskovitou látku.
NMR trans-isomeru (deuterochloroform):
2,2—3,63 (c) a 2,5 (s) (celkem 9H),
5,42 (m, 1H), 7,34 (d, 2H) a 7,78 (d, 2H) ppm.
NMR cis-isomeru (deuterochloroform):
1,95—3,23 (c) a 2,46 (s) (celkem 9H),
5,2 (с, 1H), 7,3 (d, 2H) a 7,76 (d, 2H) ppm.
Příprava CC
3-p-Methylfenylsulfonyloxythiolan
К roztoku 0,52 g (0,005 mol) thiolan-3-olu a 1,22 g (0,01 mol) 4-dimethylaminopy ridinu ve 20 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 °C, se pod dusíkem přidá 0,95 g (0,005 mol) p-toluensulfonylchloridu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti je reakce ukončena po 4 hodinách; reakční směs se zředí 80 ml methylenchloridu a promyje se 20 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody a 20 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek, který stáním ztuhne. Získá se 1,3 g (výtěžek 100 %) žádaného produktu o teplotě tání
56,5 až 58 °C.
NMR (perdeuterodichlormethan):
1,5—2,52 (c) a 2,44 (s) (celkem 5H), 2,56—3,02 (с, 4H), 5,13 (m, 1H),
7,28 (d, 2H) a 7,72 (d, 2H) ppm.
Claims (9)
1. Způsob výroby 2-alkylthiopenem-derivátů obecného vzorce I
OH ve kterém R znamená..
2- (methylsulfinyl) ethylovou skupinu,
2- (methylsulfonyl) ethylovou skupinu, (methylsulfinyl Jmethylovou skupinu, (methylsulfonyl)methylovou skupinu,
3- thietanylovou skupinu,
1- oxo-3-thietanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,
2- thiolanylovou skupinu, l-oxo-2-thiolanylovou skupinu,
3- thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,
3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,
1- oxo-3-hydroxythiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thlolanylovou skupinu,
2- oxo-l,3-dithiolan-4-ylmethylovou skupinu,
3- thianylovóu skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,
4- thianylovou skupinu, l-oxo-4-thianylovou skupinu, l,lrdioxo-4-thianylovou skupinu,
3- oxo-perhydro-l,4-thlazin-2-ylovou skupinu,
4- formyl-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
4-oxo-l,4-oxathian-3-ylovou skupinu,
4,4-dioxo-l,4-óxathian-3-ylovou skupinu, l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,
1.2- dithiolan-4-ylovou skupinu nebo (2-methyl-3,3-dioxo-l,3-oxathiolan-5-yl)- methylovou skupinu a
Ri představuje atpm vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina odpovídající shora uvedenému vzor245794 ci I, ve kterém R má výše uvedený význam a Ri znamená chránící skupinu karboxylové funkce, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená atom vodíku a
R představuje
2- (methylsulfinyl)ethylovou skupinu,
2- (methylsulfonyl jethylovou skupinu, (methylsulfinyl) methylovou skupinu, (methylsulfonyl)methylovou skupinu,
3- thietanylovou skupinu,
1 -o: xo- 3-1.hietan уloivo u sk upinu,
1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,
3-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,
3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-hydroxy-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,
3- thianyiovou skupinu,
1-oxo 3-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,
4- thianylovou skupinu,
1- oxo-4-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-4-thianylovou skupinu nebo
2- o;o-l,3-dithiolan-4-ylmethylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená atom vodíku a
R znamená
2- (methylsulfinyl)ethylovou skupinu,
2- (methylsulfonyl)etylovou skupinu, (methylsulfinyl) methylovou skupinu, (methylsulfonyl)methylovou skupinu,
3-thietanylovou skupinu,
1- oxo-3-thietanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,
2- thiolanylovou skupinu, l-oxo-2-thiolanylovou skupinu,
3- thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,
3- thianylovou skupinu, l-oxo-3-t’hianylOiVDU skuipiiau,
1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,
3 oxo-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
4- formyl-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
4-oxo-l,4-oxathian-3-ylovou skupinu,
4,4-dioxo-l,4 oxathian-3-ylovou skupinu, l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,
1.2- dithiolan-4-ylovou skupinu nebo (2-methyl-3,3-dioxo-l,3-oxathiolan-5-yl)methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
4. Způsob po:lle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce II (II) ve kterém
R znamená
2-[methylsulfinyl)ethylovou skupinu,
2- (methylsulfonyl) ethylovou skupinu, (methylsulfinyl)methylovou skupinu, (methylsulf onyl) methylovou skupinu,
3-thietanylovou skupinu,
1- oxo-3-thietanylovou skupinu,
1.1- dioxo 3-thietanylovou skupinu,
2- thiolanylovou skupinu, l-oxo-2-thiolanylovou skupinu,
3- thiolanylovou skupinu,
1- oxo-3-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu,
2- oxol,3-dithiolan-4-ylmethylovou skupinu,
3- thianylovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thianylovou skupinu,
3- hydroxy-4-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,
4- thianylovou skupinu, l-oxo-4-thianylovou skupinu,
1.1- dioxo-4-thianylovou skupinu,
3- oxo-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
4- formyl-perhydro-l,4-thiazin-2-ylovou skupinu,
4-oxo-l,4-oxathian-3-ylovou skupinu,
4,4-dioxo-l,4-oxathian-3-ylovou skupinu, l,3-dithiolan-2-ylovou skupinu,
1.2- dithiolan-4-ylovou skupinu nebo (2-methyl-3,3-dioxo-l,3 oxathiolan-5-yl)methylovou skupinu a
Ri představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se hydrogenuje sloučenina odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci II, ve kterém R má výše uvedený význam a Ri znamená chránící skupinu karboxylové funkce, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém
Ri znamená atom vodíku a
R představuje
2- (methylsulfinyl) ethylovou skupinu,
2- (methylsulfony 1) ethylovou skupinu, (methylsulfinyl) methylovou skupinu, (methylsulfonyl)methylovou skupinu,
3- thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,
3-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thiolanylovou skupinu, 3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu, l-oxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-hydroxy-4-thiolanylovou skupinu,
3- thianylovou skupinu,
1- oxo-3-thianylovou skupinu, l,ldioxo-3-thianylovou skupinu,
4- thianylovou skupinu, l'Oxo-4-thianylovou skupinu,
1,1 dioxo-4-thianylovou skupinu nebo
2- oxo-l,3-dithiolan-4-ylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém
Ri znamená atom vodíku a
R znamená
2-(methylsulfinyl jethylovou skupinu,
2- (methylsulfonyl)ethylovou skupinu, (methylsulfinyl)methylovou skupinu, [ methylsulfonyl)methylovou skupinu,
3- thietanylovou skupinu, l-oxo-3-thietanylovou skupinu,
1.1- dioxo-3-thietanylovou skupinu,
245
2- thiolanylovou skupinu, l-oxo-Ž-thiolanylovou skupinu,
3- thiolanylovou skupinu, lloxo-3-thiolanylovou skupinu,
1.1- lloxo-3-thiolaeyloyou skupinu,
3-ihianyVovou skupinu, l-oxo-3-thianylovou skupinu,
1.1- lioxo-3--hianylovou skupinu,
3- oxo-peгhylrOll,Xlthiazin-2-yloyou skupinu,
Xoformyllperhylro-l,4-thtazin-2-ylovou skupinu,
X-oxo-XlУ-oxaihioз-3lyVovou skupinu,
X,X-dloxx-У,X-oxhehianlO-yluvou skupinu, l,3-dlthiУlan-У-ylovyu skupinu,
1.2- lithiolhn-Xlylyyou skupinu nebo {2-me thyl^^-diyx 0--,3-0 хаШо^-Э-у!) methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
7. Způsob polle bolu 6, vyznačující se tím,
9 4 že se použijí olpovílající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená trans-l-oxo-31thiylaeylovou skupinu a Ri má ' shora uvelený význam.
8. Způsob polle bolu 6, vyznačující se tím, že se použijí olpovílající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená cls-l-oxo-3-thloiιtlnylO'У'Уu skupinu a Ri má shora uvelený význam.
9. Způsob polle bolu 5, vyznačující se tím, že se použijí olpovílající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená
1.1- lioxo-3--hiolheylyyou skupinu, trans-l-oχy-3-thihnylyyyu skupinu, cis-llOXO-3-thiaIIyloyou skupinu, trans-l-yχo-3-thiethnylyyyu skupinu,
1.1- lloxo-4-thiheylyvyu skupinu,
XoihianoVyvyu skupinu, trhns-l-oxo-Xlthihnyloyyu skupinu, ciSlllOxo-Xlthianyloyou skupinu .nebo clSlllOxO131thietaπyloyou skupinu a
Ri má shora uvelený význam. .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50647583A | 1983-06-21 | 1983-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS245794B2 true CS245794B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=24014752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844696A CS245794B2 (en) | 1983-06-21 | 1984-06-20 | Production method of 2-alkylthiopenem-derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6016990A (cs) |
| KR (1) | KR870000326B1 (cs) |
| CS (1) | CS245794B2 (cs) |
| DD (1) | DD227965A5 (cs) |
| EG (1) | EG16751A (cs) |
| ES (1) | ES8609334A1 (cs) |
| FI (1) | FI81584C (cs) |
| HU (1) | HU194568B (cs) |
| NO (1) | NO165399C (cs) |
| PL (1) | PL248316A1 (cs) |
| PT (1) | PT78761A (cs) |
| SU (1) | SU1287754A3 (cs) |
| YU (1) | YU43575B (cs) |
| ZA (1) | ZA844658B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA867809B (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-25 | Pfizer | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
| JP4968830B2 (ja) * | 2006-01-27 | 2012-07-04 | 昭和電工株式会社 | 環状ジチオカーボネート基を有するラジカル重合性化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57176988A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-30 | Sankyo Co Ltd | Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS5843978A (ja) * | 1981-09-10 | 1983-03-14 | Sankyo Co Ltd | ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
-
1984
- 1984-06-18 PT PT78761A patent/PT78761A/pt unknown
- 1984-06-19 ES ES533533A patent/ES8609334A1/es not_active Expired
- 1984-06-20 NO NO842480A patent/NO165399C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 EG EG380/84A patent/EG16751A/xx active
- 1984-06-20 SU SU843754455A patent/SU1287754A3/ru active
- 1984-06-20 CS CS844696A patent/CS245794B2/cs unknown
- 1984-06-20 FI FI842496A patent/FI81584C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 PL PL24831684A patent/PL248316A1/xx unknown
- 1984-06-20 YU YU1077/84A patent/YU43575B/xx unknown
- 1984-06-20 ZA ZA844658A patent/ZA844658B/xx unknown
- 1984-06-20 KR KR1019840003467A patent/KR870000326B1/ko not_active Expired
- 1984-06-20 HU HU842383A patent/HU194568B/hu unknown
- 1984-06-21 JP JP59126544A patent/JPS6016990A/ja active Granted
- 1984-06-21 DD DD84264393A patent/DD227965A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO165399B (no) | 1990-10-29 |
| YU43575B (en) | 1989-08-31 |
| FI81584C (fi) | 1990-11-12 |
| YU107784A (en) | 1986-10-31 |
| FI81584B (fi) | 1990-07-31 |
| PT78761A (en) | 1984-07-01 |
| FI842496A7 (fi) | 1984-12-22 |
| ES8609334A1 (es) | 1986-09-01 |
| HU194568B (en) | 1988-02-29 |
| NO842480L (no) | 1984-12-27 |
| JPS6016990A (ja) | 1985-01-28 |
| DD227965A5 (de) | 1985-10-02 |
| EG16751A (en) | 1990-06-30 |
| KR870000326B1 (ko) | 1987-02-27 |
| SU1287754A3 (ru) | 1987-01-30 |
| HUT37798A (en) | 1986-02-28 |
| PL248316A1 (en) | 1985-04-09 |
| JPH0528237B2 (cs) | 1993-04-23 |
| KR850000450A (ko) | 1985-02-27 |
| ES533533A0 (es) | 1986-09-01 |
| NO165399C (no) | 1991-02-06 |
| ZA844658B (en) | 1986-02-26 |
| FI842496A0 (fi) | 1984-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4619924A (en) | 2-alkylthiopenem derivatives | |
| US4474793A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]hept-2-ene derivatives | |
| DK160099B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 6-substituerede 2-penem-3-carboxylsyreforbindelser eller farmaceutisk anvendelige salte deraf | |
| EP0422596A2 (en) | Tricyclic carbapenem compounds | |
| HU211122B (en) | Process for producing 1-methyl-carbapenem derivatives | |
| US5459260A (en) | Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use | |
| EP0130025B1 (en) | 2-alkylthiopenem derivatives | |
| US4614737A (en) | 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives | |
| US4772597A (en) | 2-azacycloalkylthiopenem derivatives | |
| FI82250C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(1-hydroxietyl)-2-azacykloalkyl(alkylen)tio- 2-penem-3-karboxylsyrafoereningarna. | |
| CS245794B2 (en) | Production method of 2-alkylthiopenem-derivatives | |
| IE921720A1 (en) | Tetracyclic antibiotics and processes for their preparation | |
| KR880001989B1 (ko) | 펜엠 화합물의 제조방법 | |
| GB2164334A (en) | Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-ene derivatives | |
| EP0132101A1 (en) | 2-Heterocycloalkylthiopenem derivatives | |
| IE60293B1 (en) | 2-(1-oxo-1-imino-1-thiacycloalkyl) - thiopenem derivatives | |
| KR870000524B1 (ko) | 2-디옥사시클로알킬티오 페넴유도체의 제조방법 | |
| PL150254B1 (cs) | ||
| NO842882L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 2-heterocykloalkyltiopenem-derivater |