TWI610930B - β-內醯胺酶抑制劑及其用途 - Google Patents

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Description

β-內醯胺酶抑制劑及其用途
本發明屬於醫藥技術領域，特別地，本發明涉及β-內醯胺酶抑制劑化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化合物以及其立體異構體，含有該化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化合物和/或其立體異構體的藥物組合物及製劑，製備該化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化合物以及其立體異構體的方法，以及該化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化合物以及其立體異構體的用途。
抗生素的快速發展在現代醫療史上具有重大意義。第一個成功應用到臨床上的β-內醯胺類藥物是青黴素G，為後續β-內醯胺類抗生素在臨床上的大量應用指明了重要的方向。細胞產生的β-內醯胺酶，能夠水解具有β-內醯胺環結構的抗生素，使抗生素失活，這是細菌對β-內醯胺類抗生素耐藥最常見的機制。β-內醯胺酶依據分子結構中氨基酸序列差異可主要分為兩大類：一種是以絲氨酸為活性位點的A、C、D類，另一種是以金屬離子(尤其是Zn2+ 離子)為活性位元點的金屬酶類。
隨著β-內醯胺類抗生素的大量普及，由β-內醯胺酶介導的β-內醯胺類抗生素的耐藥問題也日趨嚴峻。
在開發β-內醯胺酶抑制劑的時候，存在兩種思路：(1)開發β-內醯胺酶的底物，通過可逆/不可逆的結合到酶的親和位點上，使β-內醯胺酶醯胺化，從而使與β-內醯胺酶的底物聯用的抗生素發揮效果。(2)開發機制相關的或者是不可逆的“自殺性酶抑制劑”，與β-內醯胺酶形成非共價鍵Michaelis複合體，絲氨酸親核進攻醯胺鍵，β-內醯胺環開環，再經重排等使酶失活，自身結構也被破壞，故也稱為自殺性酶抑制劑。
已經成功應用到臨床上的β-內醯胺酶抑制劑有克拉維酸(Clavulanic acid)，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)，結構如下所示：
Figure TWI610930BD00001
克拉維酸於1970年首次從Streptomyces clavuligerus 中分離出來。其單用的時候，具有微小的抗菌活性，但是當與阿莫西林聯用的時候，可以顯著地降低阿莫西林對肺炎克雷伯菌(K. pneumonia )、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis )和大腸桿菌(E. coli )的最小抑菌濃度。其主要酶譜是針對A類β-內醯胺酶(CTX-M，TEM-1，SHV-1，KPC等)。而對於由B類金屬酶(IMP，NDM-1，VIM等)，C類(AmpC等)、D類(OXA等)等酶引發的耐藥聯用效果均不佳。舒巴坦和他唑巴坦是隨後於1978年和1980年被開發出來的酶抑制劑。主要改善了對於C類(AmpC)、D類(OXA)等酶的抑制作用，但是對於B類金屬酶依然沒有很好的抑制活性。同時，這三個酶抑制劑均為青黴素結構類似物，屬於不可逆的“自殺性酶抑制劑”，因此維持的作用時間均較短。
而阿維巴坦(Avibactam)屬於二氮雜雙環辛酮化合物。於2015年2月27日與頭孢他啶聯用在美國上市。與三種已上市的β-內醯胺酶抑制劑相比，具有長效的抑酶作用和與酶可逆性共價結合的特點，不會誘導β-內醯胺酶產生。但是，其對B類金屬酶仍然沒有較好的作用，極大的限制了其臨床應用。除此之外，阿維巴坦的T1/2 較短，臨床上必須每天多次給藥，導致患者的順應性差，不能滿足臨床使用的要求。MK-7655與阿維巴坦同屬於二氮雜雙環辛酮化合物，目前與亞胺培南和西司他汀聯用，處於臨床Ⅲ期，與阿維巴坦類似，其抗酶譜與三個已上市的β-內醯胺酶抑制劑相比，有了擴寬，但同樣對B類金屬酶沒有表現出良好的藥效。除此之外，其在臨床上表現出的T1/2 僅有1.7小時，每日需給藥4次，這也將成為限制其在臨床上應用的瓶頸。阿維巴坦(Avibactam)、MK-7655的結構如下所示：
Figure TWI610930BD00002
因此，篩選到半衰期更長、清除率低、可解決由β-內醯胺酶引起的細菌耐藥的β-內醯胺酶抑制劑化合物是新的研發熱點，本發明化合物特點是抗菌譜更廣，在分子水準層面作為β-內醯胺酶抑制劑、細胞層面為抗細菌劑。
本發明要解決的技術問題是提供一種新的可用作β-內醯胺酶抑制劑的化合物。該類化合物可解決由β-內醯胺酶引起的抗生素耐藥問題且具有較長的體內半衰期，可增加患者的順應性。
本發明的技術方案如下： 方案1．下述式(Ⅰ)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，
Figure TWI610930BD00003
(Ⅰ) 其中， R1 為-SO3 M，-OSO3 M，-SO2 NH2 ，-PO3 M，-OPO3 M，-CH2 CO2 M，-CF2 CO2 M或-CF3 ； M選自H或藥學可接受的陽離子； 環A選自任選被取代基取代的5-15元橋環基，5-15元螺環基，5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基或C1-6 烷基羰基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基氨基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基氨基羰基，二(C1-6 烷基)氨基羰基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基，C1-6 烷基磺醯氨基，C1-6 烷基磺醯氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠環基，5-15元橋環基，5-15元螺環基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6 烷基，5-8元雜芳基，5-15元稠雜芳基，4-15元稠雜環基，5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基。
方案2．上述方案1中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中該化合物具有下述式(Ⅱ)的結構，
Figure TWI610930BD00004
(Ⅱ) 其中， R1 、R2 、環A的定義如申請專利範圍第1項所述。
方案3．上述方案1-2中任一項該化合物，或其藥學可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中該化合物具有下述式(Ⅲ)的結構，
Figure TWI610930BD00005
(Ⅲ) 其中， 環A選自任選被取代基取代的5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基，較佳5-15元含氮橋雜環基，5-15元含氮螺雜環基，7-9元含氮橋雜環基，7-11元含氮螺雜環基或7-9元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基或C1-6 烷基羰基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基氨基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基氨基羰基，二(C1-6 烷基)氨基羰基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基，C1-6 烷基磺醯氨基，C1-6 烷基磺醯氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，4-10元稠環基，5-10元橋環基，5-10元螺環基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6 烷基，4-10元稠雜環基，5-10元橋雜環基或5-10元螺雜環基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鈣離子，鎂離子，鋅離子或四(C1-6 烷基)季銨離子。
方案4、上述方案3中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的5-15元含氮橋雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯氨基，3-8元環烷基，較佳3-6元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，較佳3-6元環烷基-C1-6 烷基，3-8元雜環基，較佳3-6元雜環基，4-10元稠雜環基，5-10元橋雜環基或5-10元螺雜環基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子。
方案5、上述方案4中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的5-9元含氮橋雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基或C1-4 烷基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，鹵代C1-4 烷氧基，C1-4 烷基羰基，C1-4 烷基磺醯基，5-6元環烷基或5-6元雜環基。
方案6．上述方案5中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的7-9元含氮橋雜環基，較佳7-9元含氮飽和橋雜環基，該取代基選自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環戊基，環己基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基或嗎啉基。
方案7．上述方案6中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯基或3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環己基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基。
方案8．上述方案3中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的5-15元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基，羥基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯氨基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6 烷基，3-8元雜環基，5-9元稠雜環基，6-9元橋雜環基或6-9元螺雜環基。
方案9．上述方案8中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的7-11元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基或C1-4 烷基； R2 選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，鹵代C1-4 烷氧基，C1-4 烷基羰基，C1-4 烷基磺醯基，3-6元環烷基，3-6元環烷基-C1-6 烷基或5-6元雜環基。
方案10．上述方案9中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的7-9元含氮螺雜環基，較佳7-9元含氮飽和螺雜環基，該取代基選自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環戊基，環己基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基或嗎啉基。
方案11．上述方案10中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的8-9元含氮螺雜環基，較佳8-9元含氮飽和螺雜環基，該取代基選自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環戊基，環己基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基或嗎啉基。
方案12．上述方案10中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的7元含氮螺雜環基，較佳7元含氮飽和螺雜環基，該取代基選自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環戊基，環己基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基或嗎啉基。
方案13．上述方案10或12中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的5-氮雜螺[2.4]庚烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基，2-氮雜螺[3.4]辛烷基，6-氮雜螺[3.4]辛烷基，2-氮雜螺[4.4]壬烷基，2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷基，6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基或2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環己基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基。
上述方案1-13中的環A與母核2位醯氨基間的連接位置較佳為環A的環碳原子。
方案14. 上述方案13中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚烷基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環己基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基。
方案15. 上述方案14中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中， 環A選自任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚烷基，該2-氮雜螺[3.3]庚烷基通過環碳原子與母核醯氨基相連接，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2 選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環己基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基； M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子。
方案16. 上述方案15中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，其中該化合物具有下述式(Ⅳ)的結構，
Figure TWI610930BD00006
(Ⅳ)。
以上任一技術方案中的任一不同取代基之間可以相互組合形成新的技術方案，所形成新的技術方案均包含在本發明範圍之內。
方案17. 上述方案1中的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，該化合物選自下表：
Figure TWI610930BD00007
Figure TWI610930BD00008
Figure TWI610930BD00009
Figure TWI610930BD00010
本發明還涉及了所揭露的化合物的各種用途。因此，本發明還涉及下述示例性技術方案： 方案18. 一種藥物組合物，其包含方案1-17中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體的藥物製劑，其特徵在於包含一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。
方案19. 方案1-17中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體的藥物組合物，其特徵在於包含一種或多種第二治療活性劑，所述的第二治療活性劑選自：抗生素、抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因數拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、生長因數調節劑、免疫調節劑或抗血管過度增殖化合物。
方案20. 方案1-17中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體在用於製備β-內醯胺酶抑制劑藥物中的用途，該β-內醯胺酶抑制劑藥物在用於治療和/或預防由β-內醯胺酶引起的細菌耐藥性疾病中的用途，該細菌耐藥性疾病選自由A類β-內醯胺酶(CTX-M，TEM-1或SHV-1)、B類金屬β-內醯胺酶(NDM-1、IMP或VIM)、C類β-內醯胺酶(AmpC)或D類β-內醯胺酶(OXA)導致的細菌耐藥性疾病，較佳由B類金屬β-內醯胺酶(NDM-1、IMP或VIM)導致的細菌耐藥性疾病；所述的細菌選自革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌，較佳革蘭氏陰性菌；該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌或艱難梭菌中的一種或多種；該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌或嗜麥芽窄食單胞菌中的一種或多種。
方案21. 方案1-17中任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體在用於製備治療和/或預防細菌引起的感染性疾病藥物中的用途，所述的由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染或熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染中的一種或多種。 發明詳述
在本申請的說明書和申請專利範圍中，化合物都是依據化學結構式而命名的，如果表示同一化合物時化合物的命名與化學結構式不符，以化學結構式或化學反應式為準。
在本申請中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明該“鹵代”是指被“鹵素原子”取代，“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發明該“C1-6 烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，包括例如“C1-4 烷基”、“C1-3 烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本發明所述的“C1-4 烷基”指C1-6 烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“鹵代C1-6 烷基”指一個或多個“鹵素原子”取代“C1-6 烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“鹵素原子”和“C1-6 烷基”如前文所定義。本發明所述的“鹵代C1-4 烷基”指鹵代C1-6 烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“羥基C1-6 烷基”指一個或多個“羥基”取代“C1-6 烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，該“C1-6 烷基”如前文所定義。本發明所述的“鹵代C1-4 烷基”指鹵代C1-6 烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“C2-6 烯基”是指含有至少一個雙鍵且碳原子數為2-6的直鏈、支鏈或環狀的烯基，包括例如“C2-4 烯基”等。其實例包括但不限於：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、環戊烯基、1,3-環戊二烯基、環己烯基、1,4-環己二烯基等。
本發明所述的“C2-6 炔基”是指含有至少一個三鍵且碳原子數為2-6的直鏈或支鏈的炔基，包括例如“C2-4 炔基”等。其實例包括但不限於：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本發明所述的“四(C1-6 烷基)季銨離子”是指一個或多個相同或不同的“C1-6 烷基”取代“季銨離子(H4 N+ )”上四個氫原子所衍生的基團，該“C1-6 烷基”如前文所定義。
本發明所述的“C1-6 烷氧基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷氧基，鹵代C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基羰基，C1-6 烷基羰基氧基，C1-6 烷氧基羰基，C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基，C1-6 烷基氨基，二(C1-6 烷基)氨基，C1-6 烷基氨基C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6 烷基羰基C1-6 烷基，C1-6 烷基醯氨基，C1-6 烷基氨基羰基，二(C1-6 烷基)氨基羰基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯氨基，C1-6 烷基磺醯氧基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷氧基”是指以C1-6 烷基-O-，C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-，鹵代C1-6 烷基-O-，鹵代C1-6 烷基-O-C1-6 烷基-，C1-6 烷基-C(O)-，C1-6 烷基-C(O)-O-，C1-6 烷基-O-C(O)-，C1-6 烷基-C(O)-O-C1-6 烷基-，C1-6 烷基-NH-，(C1-6 烷基)2 -N-，C1-6 烷基-NH-C1-6 烷基-，鹵代C1-6 烷基-C(O)-，鹵代C1-6 烷基-C(O)-C1-6 烷基-，C1-6 烷基-C(O)-NH-，C1-6 烷基-NH-C(O)-，(C1-6 烷基)2 -NH-C(O)-，C1-6 烷基-SO-，C1-6 烷基-SO2 -NH-，C1-6 烷基-SO2 -O-，C1-6 烷基-SO2 -C1-6 烷基-，C1-6 烷基-SO2 -，C1-6 烷基-SO2 -C1-6 烷基-O-方式連接的基團，其中“C1-6 烷基，鹵代C1-6 烷基”如前文所定義。本發明所述的“C1-4 烷氧基，C1-4 烷氧基C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷氧基，鹵代C1-4 烷氧基C1-4 烷基，C1-4 烷基羰基，C1-4 烷基羰基氧基，C1-4 烷氧基羰基，C1-4 烷基羰基氧基C1-4 烷基，C1-4 烷基氨基，二(C1-4 烷基)氨基，C1-4 烷基氨基C1-4 烷基，鹵代C1-4 烷基羰基，鹵代C1-4 烷基羰基C1-4 烷基，C1-4 烷基醯氨基，C1-4 烷基氨基羰基，二(C1-4 烷基)氨基羰基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯氨基，C1-4 烷基磺醯氧基，C1-4 烷基磺醯基C1-4 烷基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷基磺醯基C1-4 烷氧基”指上述實例中的烷基中含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“3-8元環烷基”是指含有3-8個碳原子的飽和的環狀烷基，包括例如“3-6元環烷基”、“5-6元環烷基”等。具體實例包括但不限於：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基等。“5-6元環烷基”是指含有5-6個碳原子的飽和的環狀烷基。
本發明所述的“6-8元芳基”是指含有6-8個環碳原子的單環芳基，其實例包括但不限於：苯基、環辛四烯基等。
本發明所述的“6-15元稠芳基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有6-15個環碳原子的、不飽和的、具有芳香性的環狀基團。具體實例包括但不僅限於：萘基、蒽基、菲基等。所述的“6-10元稠芳基”是指6-14元稠芳基中環原子個數為6-10個的具體實例。
本發明所述的“4-15元稠環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有4-15個碳原子的環狀結構，包括例如“4-11元稠環基”、“6-11元稠環基”、“5-9元稠環基”、“7-10元稠環基”、“4-12元稠環基”、“9-10元稠環基”、“4-10元稠環基”等，任選地，環狀結構中的碳原子可以被氧化。其實例包括但不限於：
Figure TWI610930BD00011
、
Figure TWI610930BD00012
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Figure TWI610930BD00013
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Figure TWI610930BD00014
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Figure TWI610930BD00026
等。所述的“4-10元稠環基”是指4-15元稠環基中含有4-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“5-15元螺環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個碳原子所形成的、含有5-15個環碳原子的環狀結構。任選地，環狀結構中的碳原子可以被氧化。“5-15元螺環基”包括例如“4-11元螺環基”、“6-11元螺環基”、“5-10元螺環基”、“7-10元螺環基”、“6-9元螺環基”、“7-8元螺環基”、“9-10元螺環基”等。具體實例包括但不僅限於：
Figure TWI610930BD00027
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Figure TWI610930BD00028
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Figure TWI610930BD00029
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Figure TWI610930BD00043
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Figure TWI610930BD00044
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Figure TWI610930BD00045
、
Figure TWI610930BD00046
等。所述的“5-10元螺環基”是指5-15元螺環基中含有5-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“5-15元橋環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰碳原子所形成的、含有5-15個環碳原子的環狀結構。任選地，環狀結構中的碳原子可以被氧代。“5-15元橋環基”包括例如“5-11元橋環基”、“6-11元橋環基”、“5-10元橋環基”、“7-10元橋環基”、“6-9元橋環基”、“7-8元橋環基”、“9-10元橋環基”等。具體實例包括但不僅限於：
Figure TWI610930BD00047
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Figure TWI610930BD00048
、
Figure TWI610930BD00049
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Figure TWI610930BD00063
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Figure TWI610930BD00064
、
Figure TWI610930BD00065
等。所述的“5-10元橋環基”是指5-15元橋環基中含有5-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“3-8元雜環基”是指含有3-8個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀基團。任選地，環狀結構中的環原子（例如碳原子、氮原子或硫原子）可以被氧化。“3-8元雜環基”包括例如“3-8元含氮雜環基”、“3-8元含氧雜環基”、“3-7元雜環基”、“3-6元雜環基”、“3-6元含氧雜環基”、“4-7元雜環基”、“4-6元雜環基”、“5-7元雜環基”、“5-6元雜環基”、“5-6元含氮雜環基”、“6-8元雜環基”等，較佳為“5-6元雜環基”。具體實例包括但不僅限於：氮雜環丙烷基、2H -氮雜環丙烷基、二氮雜環丙烷基、3H -二氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二氧雜環己二烯基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氫咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、噻唑烷基、呱啶基、四氫吡啶基、呱啶酮基、四氫吡啶酮基、二氫呱啶酮基、呱嗪基、嗎啉基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基、2,3-二氫異噁唑基、噁唑烷基、2H -1,2-噁嗪基、6H -1,3-噁嗪基、4H -1,3-噻嗪基、6H -1,3-噻嗪基、2H -吡喃基、2H -吡喃-2-酮基、3,4-二氫-2H -吡喃基等。所述的“5-6元雜環基”是指3-8元雜環基中含有5-6個環原子的具體實例。
本發明所述的“4-15元稠雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有4-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構。任選地，環狀結構中的環原子（例如碳原子、氮原子或硫原子）可以被氧化。“4-15元稠雜環基”包括例如“4-12元稠雜環基”、“4-10元稠雜環基”、“5-9元稠雜環基”、“6-11元稠雜環基”、“7-9元稠雜環基”、“9-10元稠雜環基”、“4-15元含氮稠雜環基”、“5-12元含氮稠雜環基”、“6-10元含氮稠雜環基”、“4-10元含氮稠雜環基”、“7-9元含氮稠雜環基”、“6-10元含氮稠雜環基”等。具體實例包括但不僅限於：吡咯烷基並環丙基、環戊基並氮雜環丙基、吡咯烷基並環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並呱啶基、吡咯烷基並呱嗪基、吡咯烷基並嗎啉基、呱啶基並嗎啉基、苯並吡咯烷基、四氫咪唑並[4,5-c ]吡啶基、3,4-二氫喹唑啉基、1,2-二氫喹喔啉基、苯並[d ][1,3]二氧雜環戊烯基、1,3-二氫異苯並呋喃基、2H -色原烯基、2H -色原烯-2-酮基、4H -色烯基、4H -色烯-4-酮基、色滿基、4H -1,3-苯並噁嗪基、4,6-二氫-1H -呋喃並[3,4-d]咪唑基、3a ,4,6,6a -四氫-1H -呋喃並[3,4-d ]咪唑基、4,6-二氫-1H -噻吩並[3,4-d ]咪唑基、4,6-二氫-1H -吡咯並[3,4-d ]咪唑基、苯並咪唑烷基、八氫-苯並[d]咪唑基、十氫喹啉基、六氫噻吩並咪唑基、六氫呋喃並咪唑基、4,5,6,7-四氫-1H -苯並[d ]咪唑基、八氫環戊烯並[c ]吡咯基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、苯並噁唑烷基、苯並噻唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、4H -1,3-苯並噁嗪基等。
本發明所述的“5-15元螺雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的、含有5-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構，包括“5-15元飽和螺雜環基”和“5-15元部分飽和螺雜環基”。任選地，環狀結構中的環原子（例如碳原子、氮原子或硫原子）可以被氧化。“5-15元螺雜環基”包括例如“5-11元螺雜環基”、“6-11元螺雜環基”、“5-10元螺雜環基”、“6-9元螺雜環基”、“7-9元螺雜環基”、“9-10元螺雜環基”、“5-15元含氮螺環基”、 “5-10元含氮螺雜環基”、“7-11元含氮螺雜環基”、“7-9元含氮螺雜環基”、“8-9元含氮螺雜環基”、“7-9元含氮飽和螺雜環基”、“8-9元含氮飽和螺雜環基”等。具體實例包括但不僅限於：
Figure TWI610930BD00066
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Figure TWI610930BD00067
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Figure TWI610930BD00068
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Figure TWI610930BD00069
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Figure TWI610930BD00070
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Figure TWI610930BD00072
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Figure TWI610930BD00073
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Figure TWI610930BD00074
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Figure TWI610930BD00075
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Figure TWI610930BD00076
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Figure TWI610930BD00077
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Figure TWI610930BD00078
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Figure TWI610930BD00079
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Figure TWI610930BD00080
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Figure TWI610930BD00081
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Figure TWI610930BD00082
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Figure TWI610930BD00083
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Figure TWI610930BD00084
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Figure TWI610930BD00085
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Figure TWI610930BD00086
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Figure TWI610930BD00087
等。該“5-10元螺雜環基”是指5-15元螺雜環基中含有5-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“5-15元橋雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的、含有5-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構，包括“5-15元飽和橋雜環基”和“5-15元部分飽和橋雜環基”。任選地，環狀結構中的環原子（例如碳原子、氮原子或硫原子）可以被氧化。“5-15元橋雜環基”包括例如“5-10元橋雜環基”、“6-11元橋雜環基”、“6-9元橋雜環基”、“6-10元橋雜環基”、“7-10元橋雜環基”、“7-9元橋雜環基”、“7-9元含氮橋雜環基”、“7-8元含氮橋雜環基”、“5-9元含氮橋雜環基”、“5-15元含氮橋雜環基”、“5-10元橋雜環基”、 “7-9元含氮飽和橋雜環基”等。具體實例包括但不僅限於：
Figure TWI610930BD00088
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等。該“5-10元橋雜環基”是指5-15元橋雜環基中含有5-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“5-8元雜芳基”是指含有5-8個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的環狀基團。任選地，環狀結構中的環原子（例如碳原子、氮原子或硫原子）可以被氧化。“5-8元雜芳基”包括例如“5-7元雜芳基”、“5-6元雜芳基”等。具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等。該“5-6元雜芳基”是指5-8元雜芳基中含有5-6個環原子的具體實例。
本發明所述的“5-15元稠雜芳基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有5-15個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不飽和的具有芳香性的環狀結構。任選地，環狀結構中的環原子（例如碳原子、氮原子或硫原子）可以被氧化。“5-15元稠雜芳基”包括例如“5-10元稠雜芳基”、“7-10元稠雜芳基”、“8-10元稠雜芳基”、“9-10元稠雜芳基”等。具體實例包括但不限於：苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-異喹啉酮基、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯並噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基等。該“5-10元稠雜芳基”是指5-14元稠雜芳基中含有5-10個環原子的具體實例。
本發明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C=O、N=O、S=O或SO2 的結構。
本發明式(I)所示化合物的“藥學上可接受的鹽”是指式(I)化合物中存在的酸性官能團(例如-COOH、-OH、-SO3H等)與適當的無機或者有機陽離子(堿)形成的鹽，包括與鹼金屬或鹼土金屬形成的鹽、銨鹽，以及與含氮有機堿形成的鹽；以及式(I)化合物中存在的鹼性官能團(例如-NH2等)與適當的無機或者有機陰離子(酸)形成的鹽，包括與無機酸或有機酸（例如羧酸等）形成的鹽。
本發明通式(I)所示化合物的“酯”表示當式(I)所示化合物存在羧基時，可與醇發生酯化反應而形成的酯，當式(I)所示化合物存在羥基時，可與有機酸、無機酸、有機酸鹽等發生酯化反應而形成的酯。酯在酸或者堿存在的條件下，可發生水解反應生成相應的酸或醇。
本發明化合物的“立體異構”分為構象異構和構型異構，而構型異構還分為順反異構和旋光異構（對映異構）。構象異構是指具有一定構型的有機物分子由於碳、碳單鍵的旋轉或扭曲而使得分子各原子或原子團在空間產生不同的排列方式的一種立體異構現象，常見的有烷烴和環烷烴類化合物的結構，如環己烷結構中出現的椅式構象和船式構象。“旋光異構體（對映異構體）”，指當本發明化合物含有一個或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體。本發明化合物有不對稱中心，這類不對稱中心各自會獨立地產生兩個光學異構體，本發明的範圍包括所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述的化合物若含有烯烴雙鍵，除非特別說明，本發明包括順式異構體和反式異構體。本發明所述的化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的化合物中。所有式（I）化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物，均包括在本發明範圍中。
細菌抗生素耐藥性已經成為對現代健康保健最嚴重的威脅之一，耐藥性細菌引起的感染經常會導致更長時間的主要停留、更高的死亡率和更多的治療費用。由於細菌具有顯著的對新藥物產生耐藥性而使他們很快失效的能力，因此新抗生素的需求持續增強。青黴素和頭孢菌素類的廣泛應用已經導致β-內醯胺酶的出現，目前使用的抗生素共有的β-內醯胺酶介導的耐藥性是細菌抗生素耐藥性發展的核心中的關鍵環節，耐藥是β-內醯胺酶的存在的結果。目前可用的β-內醯胺酶(beta-lactamase)抑制劑不足以應對不斷增加的β-內醯胺酶的多樣性，因此，需要新的β-內醯胺酶抑制劑。本發明化合物可有效對抗多種β-內醯胺酶，可以提供對產生A類、B類、C類和/或D類β-內醯胺酶的微生物引起的細菌感染的有效治療。
如本文中所使用的，“β-內醯胺酶抑制劑”是指能夠抑制β-內醯胺酶活性的化合物。抑制β-內醯胺酶活性是指A、B、C和/或D類β-內醯胺酶中的一種或多種的活性。對於抗微生物應用而言，較佳的半數有效抑制濃度在小於約100 μg/mL，或者小於約50 μg/mL，或者小於約25 μg/mL。
如本文中所使用的，“A類”、“B類”、“C類”、“D類”β-內醯胺酶是本領域技術人員可以理解的，具體含義參見Waley, The Chemistry of β-lactamase, Page Ed., Chapman & Hall, London, (1992) 198-228中。
如本文中所使用的，術語“β-內醯胺酶”是指能夠使β-內醯胺類抗生素失活的蛋白質。β-內醯胺酶可以催化β-內醯胺類抗生素的β-內醯胺環水解。本發明主要涉及的是微生物β-內醯胺酶。β-內醯胺酶可以是例如絲氨酸β-內醯胺酶，包括Waley, The Chemistry of β-lactamase, Page Ed., Chapman & Hall, London, (1992) 198-228中所描述的酶的種類。本發明重點涉及的β-內醯胺酶包括綠膿假單胞菌(Pesudomonas pyocyaneum )或陰溝腸桿菌(Eenterbacter cloacae )的C類β-內醯胺酶，脆弱擬桿菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌或陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、蠟樣芽孢桿菌(Bc Ⅱ)或嗜麥芽窄食單胞菌(L1)的B類β-內醯胺酶，克雷伯氏菌的A類和D類β-內醯胺酶。
如本文中所使用的，術語“β-內醯胺酶抑制劑的有效量”是指足以獲得或至少部分獲得期望的效果的量。例如，預防疾病（例如與細菌性感染相關的疾病）有效量是指，足以預防，阻止或延遲疾病（例如與細菌性感染相關的疾病）的發生的量；治療疾病有效量是指，足以治癒或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其併發症的量。測定這樣的有效量完全在本領域技術人員的能力範圍之內。例如，對於治療用途有效的量將取決於待治療的疾病的嚴重度、患者自己的免疫系統的總體狀態、患者的一般情況例如年齡，體重和性別，藥物的施用方式，以及同時施用的其他治療等等。
本發明還涉及，包括式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。該藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的化合物或藥物組合物可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑（包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液）、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明的該藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物組合物還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，該藥物組合物可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，該藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該藥物組合物中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，該藥物組合物可製成栓劑等。用於經肺給藥時，該藥物組合物可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些較佳的實施方案中，本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體以治療和/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些較佳的實施方案中，本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。
本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體可以單獨給藥，或者與一種或多種第二治療劑聯合使用。因此，在某些較佳的實施方案中，所述的藥物組合物還含有一種或多種第二治療劑。在某些較佳的實施方案中，該第二治療劑選自：抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因數拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、生長因數調節劑、免疫調節劑或抗血管過度增殖化合物。
待組合的各成分（例如，本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物、其立體異構體與第二治療劑）可同時給藥或依次順序地分開用藥。例如，可以在施用本發明化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體之前、同時或之後，施用第二治療劑。此外，待組合的各成分還可以以同一製劑形式或以分開的不同製劑的形式聯合給藥。
本發明式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體可用於治療和/或預防細菌感染性相關的疾病。因此，本申請還涉及，本發明式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防受試者中與細菌感染性相關的疾病。此外，本申請還涉及，一種抑制細菌或治療和/或預防受試者中與細菌感染性相關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體，或者本發明的藥物組合物。
在某些較佳的實施方案中，該疾病為細菌引起的感染性疾病，細菌選自：革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌，較佳革蘭氏陰性菌；該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌或艱難梭菌中的一種或多種；該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌或嗜麥芽窄食單胞菌中的一種或多種。
在某些較佳的實施方案中，所述的細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染或熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染中的一種或多種。發明的有益效果 與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：
(1)本發明式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體具有優異的β-內醯胺酶抑制活性，顯示出優異的抗β-內醯胺酶作用。
(2)本發明式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體以更高的活性(即更低的IC50 )抑制綠膿假單胞菌(Pesudomonas pyocyaneum )或陰溝腸桿菌(Eenterbacter cloacae )的C類β-內醯胺酶，克雷伯氏菌的A類和D類的β-內醯胺酶。
(3)本發明式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體能夠有效抑制B類金屬β-內醯胺酶活性。這使得本發明的化合物能夠用於治療由多種β-內醯胺酶引起的耐藥性細菌感染的疾病，特別是由B類金屬β-內醯胺酶(例如脆弱擬桿菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌或陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、蠟樣芽孢桿菌(Bc Ⅱ)或嗜麥芽窄食單胞菌(L1)等)引起的細菌耐藥性的疾病，減少耐藥性細菌引起的感染導致更長時間的主要停留、更高的死亡率和更多的治療費用。
(4)本發明式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體在藥代動力學上具有更長的半衰期、更低的清除率、更廣譜的β-內醯胺酶抑制作用，用於治療由β-內醯胺酶引起的耐藥性細菌感染的疾病。
(5)本發明式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其立體異構體製備製程簡單，品質穩定，具備良好的理化性質，易於進行大規模工業生產。
以下通過具體實施方式的描述對本發明作進一步說明，但這並非是對本發明的限制。本領域技術人員根據本發明的教導，可以做出各種修改或改進，而不脫離本發明的基本思想和範圍。實驗方案
以下提供本發明的部分化合物的示例性實驗方案，以顯示本發明化合物的有利活性和有益技術效果。但是應當理解，下述實驗方案僅僅是對本發明內容的示例，而不是對本發明範圍的限制。本領域技術人員在本說明書的教導下，能夠對本發明的技術方案進行適當的修改或改變，而不背離本發明的精神和範圍。
實驗例 1 本發明化合物的 大鼠體內藥代動力學實驗 供試品：本發明部分化合物，其化學名稱和製備方法見各化合物的製備實施例。 對照藥：阿維巴坦鈉鹽，購買自濟南新正醫藥科技有限公司；MK-7655，自製，參照WO2009091856A2中(揭露日2009-07-23)的製備方法。 內標物：MK-7655，用乙腈溶解，製成含有MK-7655(25 ng/mL)的內標溶液；呋塞米，用乙腈溶解，製成含有呋塞米25 ng/mL的內標溶液。 受試動物：雄性SD大鼠，3只，體重200-250 g/只。供試品溶液製備：
(1)對照藥阿維巴坦供試品溶液的配製方法： 稱取化合物阿維巴坦鈉鹽(2.02 mg)，加入DMSO(196 μL)，加熱超音波溶解，再加入HP-β-CD(40 %, 783 μL)，渦旋混勻，置於50 ℃水浴中保溫20分鐘，再加入滅菌注射用水(2.936 mL)，渦旋混勻，過膜，即得濃度為0.5 mg/mL溶液。
(2) 對照藥MK-7655供試品溶液的配製方法： 稱取化合物MK-7655(2.20 mg)，加入DMSO(209 μL)，加熱超音波溶解，再加入HP-β-CD(40 %, 836 μL)，渦旋混勻，置於50 ℃恆溫水浴中保溫20分鐘，再加入滅菌注射用水(3.135 mL)，渦旋混勻，過膜，即得終濃度為0.5 mg/mL的溶液。
(3) 化合物1供試品溶液的配製方法： 稱取化合物1(2.03 mg)，加入DMSO(186 μL)，加熱超音波溶解，再加入HP-β-CD溶液(40 %, 744 μL)，渦旋混勻，置於50 ℃水浴中保溫20分鐘，再加入滅菌注射用水(2.789 mL)，渦旋混勻，過膜，即得濃度為0.5 mg/mL溶液。
(4) 化合物2供試品溶液的配製方法： 稱取化合物2(1.47mg)，加入DMSO(132 μL)，加熱超音波溶解，再加入HP-β-CD(40 %, 526 μL)，渦旋混勻，置於50 ℃恆溫水浴中保溫20分鐘，再加入滅菌注射用水(1.973 mL)，渦旋混勻，過膜，即得濃度為0.5 mg/mL溶液。
(5) 化合物4供試品溶液的配製方法： 稱取化合物4(1.71 mg)，加入DMSO(152 μL)，加熱超音波溶解，再加入HP-β-CD溶液 (40 %, 609 μL)，渦旋混勻，置於50 ℃恆溫水浴中保溫20分鐘，再加入滅菌注射用水(2.283 mL)，渦旋混勻，過膜，即得濃度為0.5 mg/mL溶液。
(6) 化合物6鈉鹽供試品溶液的配製方法： 稱取化合物6鈉鹽(1.58 mg)，加入5%葡萄糖注射液(2.56 mL)渦旋超音波溶解，過膜留樣，即得濃度為0.5 mg/mL的溶液。實驗方法
給藥： 供試品靜脈推注給藥（iv），給藥劑量為1 mg/kg，給藥體積2 mL/kg。
採血： 採集時間點：iv: 藥後0.083h, 0.25h ,0.5h ,1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h。
每個時間點通過尾靜脈採取100 μL左右全血，加入到K2 EDTA抗凝管裡，低溫離心機中8000轉/分鐘離心6 min分離血漿，血漿於-80 ℃冰箱凍存。血漿樣品分析 (採用蛋白沉澱法 ) ：
(1)化合物1、化合物4、對照藥阿維巴坦(AVI)鈉鹽和MK-7655的分析方法： 取血漿(20 μL)至96孔深孔板中，加入內標溶液(300 μL)，渦旋5 min，然後12000轉/分鐘離心5 min，取上清液(200 μL)渦旋3 min；LC-MS/MS待分析。
(2)化合物2的分析方法： 取血漿(30 μL)至1.5 mL EP管中，加入內標溶液(300 μL)，渦旋5 min，然後12000轉/分鐘離心5 min，取上清液(200 μL)渦旋3 min；LC-MS/MS待分析。
(3)化合物6鈉鹽的分析方法： 取血漿(30 μL)至96孔深孔板中，加入內標溶液(200 μL)，渦旋5 min，然後4000轉/分鐘離心20 min，取上清液100 μL加入100μL水，渦旋混勻；LC-MS/MS待分析。
實驗結果： 表1、本發明化合物的SD大鼠PK評價結果(iv: 1 mg/kg)
Figure TWI610930BD00116
其中，T1/2 為半衰期；AUClast 為藥時曲線下面積0→t；CL為清除率；Vss為表觀分佈容積。實驗結論：
由表1的實驗結果可知，與對照藥阿維巴坦(AVI)鈉鹽或MK-7655比較，本發明化合物的半衰期比兩個對照藥更長，清除率更低、暴露量更高，本發明化合物藥代動力學性質良好。實驗例 2 本發明化合物的體外抗菌活性
供試菌種： 實驗用產酶標準菌株均購自ATCC，臨床分離CRE菌株均購自第三軍醫大學西南醫院。
供試品： 本發明部分化合物，其化學名稱和製備方法見各化合物的製備實施例。
對照藥： 阿維巴坦(AVI)鈉鹽、MK-7655均由山東軒竹醫藥科技有限公司自製，其結構式如先前技術所述。
實驗方法： 瓊脂稀釋法，參考M100-S23：Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Third Informational Supplement (Clinical And Laboratory Standards Institute, 2013)，計算最小抑菌濃度(MIC，minimum inhibitory concentration, μg/mL)。
實驗結果： 表2、本發明化合物對ATCC產酶標準菌株的體外抗菌活性(μg/mL)
Figure TWI610930BD00117
 注：斜線“/”表示未測定。 表3、本發明化合物對臨床分離CRE菌株的體外抗菌活性(μg/mL)
Figure TWI610930BD00118
 注：ESBLs 代表“超廣譜β-內醯胺酶；斜線“/”表示未測定。表 4 本發明化合物對產酶菌株的體外抗菌活性(μg/mL)
Figure TWI610930BD00119
 實驗結論：
由表2、表3、表4的實驗結果可判斷，本發明化合物對β-內醯胺酶引起的耐藥細菌的抑制作用明顯優於對照藥阿維巴坦(AVI)鈉鹽或MK-7655，特別是由B類金屬酶導致的細菌耐藥性問題，說明本發明化合物可以解決由β-內醯胺酶引起的抗生素耐藥問題；針對以上供試菌株有較好的抗菌活性，說明本發明化合物具有較好的臨床應用潛力。實驗例 3 本發明化合物的體外酶學活性實驗
供試品： 本發明部分化合物，其化學名稱和製備方法見各化合物的製備實施例。
對照藥： 阿維巴坦(AVI)鈉鹽、MK-7655均由山東軒竹醫藥科技有限公司自製，其結構式如先前技術所述。實驗方法 ：
頭孢硝噻(Nitrocefin，頭孢菌素類抗生素)對大部分β-內醯胺酶敏感，被水解後會發生顏色變化。通過即時記錄反應體系內相對應的吸光度測定Nitrocefin水解的速率。β-內醯胺酶抑制劑會抑制酶對Nitrocefin的水解作用，降低水解的速率。通過測定不同抑制劑濃度下相同反應體系內的反應速率，計算出抑制劑的IC50 (half maximal inhibitory concentration)。
1. 試劑配製： 將Nitrocefin溶於DMSO中，配製濃度為2 mM，分裝存放於-20℃。所購β-內醯胺酶母液為1mg/mL，將母液溶於50%甘油。取部分母液稀釋1000倍於反應液，分裝存放於-20℃。
2. 化合物溶液配製： 將待測化合物溶解於DMSO中，配製濃度為10 mM的母液。如當天不使用，該母液存放於-20℃。其測試終濃度為：100 µM，25 µM，6.25 µM，1.563 µM，390.6 nM，97.66 nM，24.41 nM，6.10 nM，1.53nM，0.381 nM，0.095 nM。(EDTA-Na2 作為NDM-1測試的對照起始終濃度為20 mM)。
3. 反應體系：
Figure TWI610930BD00120
實驗 1 結果 ： 表5、本發明化合物對β-內醯胺酶的抑制活性(IC50 )
Figure TWI610930BD00121
 注：斜線“/”表示未測定。
實驗 2 結果 ： 表6、本發明化合物對β-內醯胺酶的抑制活性(IC50 , nM)
Figure TWI610930BD00122
實驗 3 結果 表7、本發明化合物對β-內醯胺酶的抑制活性(IC50 )
Figure TWI610930BD00123
 實驗結論 ：
由上表可判斷本發明化合物對β-內醯胺酶有較好的抑制作用，且優於或相當於對照藥阿維巴坦(AVI)鈉鹽或MK-7655的抑制活性。4 、具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
下述實施例中的縮寫代表的含義如下： Pd/C: 鈀炭 DCM: 二氯甲烷 THF: 四氫呋喃 DMSO: 二甲基亞碸 LC-MS: 液相色譜-質譜聯用製備例 1 (2S ,5R)-6-( 苄基氧基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 甲酸的製備
Figure TWI610930BD00124
(1) 乙基 (S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6 -硫葉立德)-5-氧代己酸酯的製備
Figure TWI610930BD00125
將三甲基碘化亞碸(343.2 g, 1.56 mol)溶解到N,N -二甲基甲醯胺(2300 mL)中，分批加入叔丁醇鉀(156.9 g, 1.40 mol)，室溫下攪拌1小時。分批加入1-叔丁基 2-乙基 (S )-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(350 g, 1.36 mol)，加完後室溫攪拌2小時，加入水(4000 mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(3000 mL×5)，有機相合併，飽和食鹽水(3000 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化得淡黃色油狀標題化合物(280 g, 產率59%)。
(2) (S)-1-叔丁基 2-乙基 5-氧代呱啶-1,2-二羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00126
將乙基 (S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6 -硫葉立德)-5-氧代己酸酯(280 g，801.28 mmol)溶解於甲苯(8000 mL)中，加入1,5-環辛二烯氯化銥二聚體(4.1 g, 7.95 mmol)，氮氣保護下80℃反應過夜。真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5~1:3)純化得淡黃色油狀標題化合物(132 g, 產率61%)。
(3) (2S ,5S)-1-叔丁基 2-乙基5-羥基呱啶-1,2-二羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00127
將(S)-1-叔丁基 2-乙基 5-氧代呱啶-1,2-二羧酸酯(132 g，486.53 mmol)溶解於乙醇(1500 mL)中，0℃下分批加入硼氫化鈉(20.4 g, 539.25 mmol)，加完後0℃反應20分鐘，加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅，所得溶液加水(3000 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(1000 mL×3)，有機相合併，飽和食鹽水(1000 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:3)純化得無色油狀標題化合物(130 g, 產率98%)。
(4) (2S ,5R)-1-叔丁基 2-乙基5-(N -(苄氧基)-2-硝基苯基磺醯氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00128
將(2S ,5S)-1-叔丁基 2-乙基5-羥基呱啶-1,2-二羧酸酯(130 g, 475.62 mmol)、三苯基膦(212 g, 809.16 mmol)和N-(苄氧基)-2-硝基苯基-1-磺醯胺(161.4 g, 523.5 mmol)溶於四氫呋喃(1500 mL)中，降溫至0℃，氮氣保護下滴加偶氮二甲酸二乙酯(149.1 g, 856.16 mmol) ，加料完畢後，升至室溫攪拌過夜，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5)純化得黃色油狀標題化合物(210 g, 產率78%)。
(5) (2S ,5S)-1-叔丁基 2-乙基5-((苄氧基)氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00129
將(2S ,5R )-1-叔丁基 2-乙基5-(N-(苄氧基)-2-硝基苯基磺醯氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯(210 g, 372.59 mol)溶解到N,N -二甲基甲醯胺(2000 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(31.1 g, 741.11 mmol)和正十二硫醇(149.5 g, 738.63 mmol)，室溫反應過夜。加水(4000 mL)，用乙酸乙酯萃取(1000 mL×3)，有機相合併，飽和食鹽水(1000 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5)純化得黃色油狀標題化合物(90 g, 產率64%)。
(6) (2S,5R )-乙基5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00130
將(2S,5S )-1-叔丁基 2-乙基5-((苄氧基)氨基)呱啶-1,2-二羧酸酯(90 g，237.8 mmol)溶於二氯甲烷(700 mL)，降溫至0℃，滴加入三氟乙酸(200 mL)。加完後室溫反應過夜，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值到10，分液，水相用二氯甲烷萃取(300 mL×3)，有機相合併，飽和食鹽水(200 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化得淡黃色油狀標題化合物(70 g粗品)。
(7) (2S,5R )-乙基6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00131
將(2S,5R )-乙基5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯(70 g, 251.48 mmol)和N,N -二異丙基乙胺(129 g, 1000 mmol)溶解到二氯甲烷(1400 mL)中，降溫至0℃，分批加入三光氣(29.4 g, 99 mmol)，加完後自然升至室溫攪拌過夜。所得溶液依次用10%磷酸溶液(400 mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(400 mL×2)和飽和食鹽水洗(400 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:5~1:2)純化得白色固體狀標題化合物(40.8 g, 產率50%)。
(8) (2S,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸的製備
Figure TWI610930BD00132
將(2S ,5R )-乙基6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(40.8 g, 134.06 mmol)溶解於四氫呋喃(900 mL)中，滴加一水合氫氧化鋰(5.5 g，131.08 mmol)的水溶液(300 mL)，加完後室溫反應過夜。加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取，水相收集，用1 mol/L鹽酸調節pH=3，用二氯甲烷(200 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得白色固體狀標題化合物(25 g, 產率67%)。 分子式：C13 H20 N4 O6 S 分子量：276.29 LC-MS(m/z )：277[M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 7.55-7.35 (m, 5H), 5.08 (d,J =11.1 Hz, 1H), 4.91 (d,J =11.4 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.28-1.98 (m, 3H), 1.75-1.56 (m, 1H).製備例 2 叔丁基 6- 羥基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00133
將叔丁基 6-氧代-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.22 g, 20 mmol）加入到甲醇(30 mL)中，氮氣保護下降溫至0 ℃，加入硼氫化鈉(1.52 g, 40 mmol)，加料完畢後，升溫至25 ℃攪拌1小時，LC-MS檢測反應完全，加水(1 mL)淬滅反應，減壓蒸除溶劑，加水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，分液，有機相用鹽酸(1 mol/L, 50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得白色標題化合物(4.0 g, 產率93.7 %)。製備例 3 叔丁基 6-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00134
氮氣保護下，將叔丁基 6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.0 g, 18.8 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(3.86 g, 26.2 mmol)和三苯基膦(5.92 g, 22.6 mmol)加入到四氫呋喃(100 mL)中，降溫至0 ℃，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.93 g, 22.6 mmol)，滴加完畢後升溫至25 ℃攪拌16小時。LC-MS檢測反應完全，加水(1 mL)淬滅反應，減壓濃縮溶劑，加水(150 mL)和乙酸乙酯(150 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併有機相，濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化得白色標題化合物(6.0 g, 產率93.3 %)。製備例 4 叔丁基 6- 氨基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00135
將叔丁基 6-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(6.0 g，17.5 mmol)溶於乙醇(160 mL)中，攪拌下加入水合肼(16 mL)，25℃下攪拌1.5小時，反應液出現大量白色沉澱，LC-MS檢測反應完全，抽濾，濾液濃縮，加乙醚(200 mL)，超音波震盪，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1，加0.1%氨水)純化得白色標題化合物(2.9 g, 產率78.2%)。製備例 5 叔丁基 6-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 甲醯氨基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00136
將(2S ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(3.77 g, 13.6 mmol)和叔丁基 6-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(2.9 g, 13.7 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，氮氣保護下降溫至0℃，加入1-羥基苯並三氮唑(2.76 g, 20.4 mmol)、三乙胺(3.16 g, 31.3 mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(3.91 g, 20.4 mmol)，升溫至25℃攪拌16小時，LC-MS檢測反應完全，加入水(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)，分液，有機相濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1~1:1)純化得標題化合物(4.5 g, 產率70.3%)。製備例 6 (2S ,5R)-6-( 苄基氧基 )-7- 氧代 -N -(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00137
將叔丁基 6-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(1.1 g, 2.34 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，25℃加入三氟乙酸(5 mL)，攪拌反應1.0小時，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮，粗品直接用於下一步反應。實施例 1 (2S,5R )-2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 基氨基甲醯基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 氫硫酸 ( 化合物 1) 的製備
Figure TWI610930BD00138
(1) 叔丁基 2-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00139
將(2S,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(767 mg, 2.8 mmol)溶於二氯甲烷(35 mL)中，依次加入叔丁基 2-氨基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 4.2 mmol)、1-羥基苯並三氮唑(567 mg, 4.2 mmol)、三乙胺(848 mg, 8.4 mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(806 mg, 4.2 mmol)，25 ℃攪拌16小時，加入水(200 mL)和二氯甲烷(200 mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得標題化合物(1.0 g, 產率71.7 %)。 (2) (2S ,5R )-2-((7-(叔丁氧羰基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨的製備
Figure TWI610930BD00140
將叔丁基 2-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(500 mg，1.0 mmol)溶於異丙醇(6 mL)和水(6 mL)的混合溶液中，依次加入三乙胺(0.1 mL)，三氧化硫三甲胺絡合物(167 mg, 1.2 mmol)和鈀炭(100 mg)，氫氣氛圍下攪拌2小時。抽濾，除去催化劑，濾液加入水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，分液，水相加入的四丁基硫酸氫銨水溶液(1 mol/L, 3 mL)，振盪搖勻後加入二氯甲烷(100 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至10 mL，直接用於下一步反應。 (3) (2S ,5R)-2-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸的製備
Figure TWI610930BD00141
將上一步所得溶液冷卻至0 ℃，攪拌下緩慢滴加三氟乙酸(4 mL)，滴加完畢繼續攪拌1小時，濃縮至2 mL，攪拌下慢慢加入乙醚(5 mL)，析出大量白色固體，抽濾，所得白色固體使用乙腈(15 mL×2)洗滌，真空乾燥，得到白色標題化合物(227 mg，兩步產率58.5%)。 分子式：C15 H24 N4 O6 S 分子量：388.4 LC-MS(m/z )：389.2[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.28-4.20 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 8H).實施例 2 (2S,5R )-2-((2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 氫硫酸 ( 化合物 2) 的製備
Figure TWI610930BD00142
(1) (2S ,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨的製備
Figure TWI610930BD00143
將叔丁基 6-((2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(2.5 g, 5.31 mmol)溶解到異丙醇(50 mL)和水(50 mL)的混合溶劑中，依次加入鈀炭(250 mg，品質分數10 %)，三氧化硫三甲胺絡合物(887 mg, 6.37 mmol)和三乙胺(134 mg, 1.33 mmol)，置換氫氣，25 ℃攪拌16小時。LC-MS檢測反應基本完全，抽濾，濾液加入水(100 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，分液，向水相中加入四丁基硫酸氫銨(1.98 g, 5.83 mmol)，25 ℃下攪拌20分鐘後加入二氯甲烷(150 mL)，分液，水相用二氯甲烷(100 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液蒸乾得白色標題化合物(3.4 g, 產率91.4 %)。 (2) (2S ,5R)-2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸的製備
Figure TWI610930BD00144
將(2S,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨(3.4 g，4.85 mmol)加入到二氯甲烷(16 mL)中，降溫至0 ℃，加入三氟乙酸(8 mL)。0 ℃下反應0.5小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑，加入乙腈(150 mL)超音波出現大量白色沉澱，抽濾，濾餅用乙腈(20 mL×3)洗滌，真空乾燥得標題化合物(1.52 g，86.9 %)。 分子式：C13 H20 N4 O6 S 分子量：360.4 LC-MS(m/z )：361.1[M+H]+
標題化合物製備成5mg/ml的水溶液，根據中國藥典2015年版四部通則0621旋光度測定方法，測得標題化合物的比旋度為-44±-2°。1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.14-4.10 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (d,J =6.4Hz, 1H), 3.22 (d,J =12.4Hz, 1H), 2.95 (d,J =12.4Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H). 實施例2-A (2R , 5R )-2 -((2- 氮雜螺[3.3] 庚烷 -6-基) 氨基甲醯基 )-7-氧代-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1]辛-6- 基硫酸（化合物 2-2）的製備
Figure TWI610930BD00145
(1) 乙基 (R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6 -硫葉立德)-5-氧代己酸酯的製備
Figure TWI610930BD00146
DMSO(240 mL) 加入到三甲基碘化亞碸(41 g, 186.3 mmol)、叔丁醇鉀(20 g, 178.2 mmol)的THF(200 mL) 溶液中，25℃反應2小時，然後降至-15℃，將1-(叔丁基) 2-乙基 (R )-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (40 g, 155.5 mmol)的THF(120 mL)溶液滴加到反應體系中，然後反應3小時。反應完畢後，飽和氯化銨溶液(200 mL)淬滅，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產物(50 g)。 (2) 乙基 (R,Z)-5 -((苄氧基)亞氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯己酸酯的製備
Figure TWI610930BD00147
將乙基 (R )-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫葉立德)-5-氧代己酸酯(50 g, 粗品)溶於乙酸乙酯(200 mL)中，然後加入O-苄基羥基氨基鹽酸鹽(26 g, 162.9 mmol)，60℃反應3小時，反應完畢後，反應液用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，濃縮得粗產物(50 g)。 (3) 乙基 (R,E)-5-((苄氧基)亞氨基)呱啶-2-甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00148
將乙基 (R,Z )-5-((苄氧基)亞氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯己酸酯(50 g, 粗品)溶於乙酸乙酯(200 mL)中，逐滴加入甲磺酸(30 mL)，移至50℃反應3小時，反應完畢後，降至25℃，滴加碳酸氫鈉飽和溶液至不再產生氣泡，再補加碳酸氫鈉(10 g, 119.0 mmol)，將反應體系加熱至50℃，劇烈攪拌3小時。反應完畢後，分液，有機層用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，濃縮得粗產物(25 g)。 (4) 乙基 (2R)-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00149
將乙基 (R,E )-5-((苄氧基)亞氨基)呱啶-2-甲酸酯(25 g, 粗品)溶於乙酸乙酯 (300 mL)和濃硫酸(20 mL)混合溶劑中，25℃下，分次加入氰基硼氫化鈉(10 g, 158.7 mmol)加畢，繼續反應3小時，反應完畢後，加入水(200 mL)萃取，水層用碳酸氫鈉調pH=7，再用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機層，濃縮得粗產物(25 g)。 (5) 乙基(2R,5R )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00150
將乙基 (2R )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-甲酸酯(25 g, 粗品)溶於乙醇(80 mL)中，加熱至40℃，然後滴加入草酸(9.0 g, 100 mmol)的乙醇(50 mL)溶液，加畢繼續攪拌1小時。析出白色固體，熱過濾，濾液濃縮，殘餘物溶於水(150 mL)中，用碳酸氫鈉調pH=7，再用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，合併有機相，濃縮，殘餘物經反相矽膠柱層析(乙腈/水=0%-30%)得產物(2.5 g, 五步產率5.8 %)。 (6) 乙基 (2R,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00151
將乙基 (2R ,5R)-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-甲酸酯(2.5 g, 8.98 mmol)和DIEA(4.6 g, 35.6 mmol)溶於DCM(80 mL)中，降至-10℃，緩慢加入三光氣(1.0 g, 3.37 mmol)移至25℃反應16小時。反應完畢後濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得產物(1.5 g, 產率54.9 %)。 (7) (2R,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸的製備
Figure TWI610930BD00152
0℃下，將氫氧化鋰一水合物(414 mg, 9.86 mmol)的水(4 mL)溶液緩慢滴加至乙基 (2R ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯(1.5 g, 4.93 mmol)的THF(12 mL)和水(4 mL)混合溶劑中，0℃反應4小時，反應完畢後加入乙酸乙酯(80 mL)萃取，水層降至0℃，用稀鹽酸(1M)調pH=2，再用DCM(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物(0.12 g, 產率8.8 %)。 (8) 叔丁基6-((2R,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00153
將(2R ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.12 g, 0.43 mmol)，6-氨基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(92 mg, 0.43 mmol)，三乙胺(96 mg, 0.95 mmol)，HOBT(87 mg, 0.64 mmol)，EDCI(165 mg, 0.86 mmol)依次加入到DCM(20 mL)中，25℃反應3小時，反應完畢後濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得產物(0.15 g, 產率73.4%)。 (9) (2R ,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨的製備
Figure TWI610930BD00154
將叔丁基6-((2R ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(0.15 g, 0.32 mmol)，Pd/C(30 mg, 10%)，三氧化硫三甲胺(53 mg, 0.38 mmol)，三乙胺(13 mg, 0.13 mmol)依次加入到異丙醇/水(10 mL, 1:1)中，氫氣環境下25℃反應16小時，反應完畢後，過濾，濾液蒸除異丙醇，水層用乙酸乙酯(10 mL)洗滌，然後向水層加入四丁基硫酸氫銨(120 mg, 0.35 mmol)，25℃攪拌1小時，然後水層用DCM(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物(0.17 g, 產率75.7 %)。 (10) (2R ,5R)-2 -((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸的製備
Figure TWI610930BD00155
0℃下，將(2R,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨(0.17 g, 0.24 mmol)溶於DCM(2 mL)中，然後加入三氟乙酸(1 mL)。反應0.5小時後，將反應液倒入乙腈(10 mL)中，析出固體，再加入異丙醇(5 mL)，過濾，濾餅用乙腈(10 mL)洗滌，乾燥得產物(50 mg, 產率57.8 %)。 分子式: C13 H20 N4 O6 S 分子量: 360.39 LC-MS (m/z): 361.2 (M+H+)1 H-NMR (400 MHz, D2 O)　 : 4.08-4.12 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.90(d,J = 6.8 Hz, 1H),, 3.20(d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H). 實施例3 (2S ,5R)-2-((2- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 基 ) 氨基甲醯基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 氫硫酸 · 三氟乙酸鹽 ( 化合物 3) 的製備
Figure TWI610930BD00156
(1) 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯的製備
Figure TWI610930BD00157
在反應瓶中加入4-氧代環己烷-1-甲酸乙酯(50 g, 293.76 mmol)、甲苯(300 mL)、乙二醇(20 g, 322.23 mmol)和對甲基苯磺酸(1 g, 5.81 mmol)。反應液室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯(200 mL) 稀釋，依次用碳酸氫鈉溶液(200 mLÍ2)和水(200 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:20-1:10)，得到黃色油狀標題物(33 g, 產率52.0%)。 (2) 二乙基 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00158
在反應瓶中加入二異丙胺(10 g, 98.82 mmol)和四氫呋喃(250 mL)，抽換三次氮氣，體系在氮氣保護下，-30℃滴加正丁基鋰(41 mL)，加料結束後-30℃反應30分鐘。然後-78℃滴加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20 g, 93.35 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液，-78℃反應1小時，加入氯甲酸乙酯(12 g, 110.57 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液。-78℃繼續反應0.5小時。加入水(50 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，分液，有機相用水(200 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:20-1:15)，得到黃色油狀標題物(23 g, 產率86.5%)。 (3) 1, 4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇的製備
Figure TWI610930BD00159
氮氣保護下，向反應瓶中加入四氫鋁鋰(7.3 g, 192.4 mmol)和四氫呋喃(500 mL)。0℃滴加二乙基 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯(23 g, 80.33 mmol)的四氫呋喃(300 mL)溶液，0℃攪拌30分鐘，加水(7.3 mL)淬滅，過濾，濾餅用四氫呋喃(300 mLÍ3)洗滌，分出有機層，加入無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:15-1:5)，得到白色固體標題化合物(14 g, 產率87.5%)。 (4) 2-(2,4-二甲氧基苄基)-8,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.3.47 .24 ]十三烷的製備
Figure TWI610930BD00160
1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇(8 g, 39.56 mmol)溶於乙腈(160 mL)，加入N,N -二異丙基乙胺(15.3 g, 118.38 mmol)，-30℃滴加三氟甲磺酸酐(24.6 g, 87.19 mmol)，-30℃反應30分鐘，加入N ,N -二異丙基乙胺(15.3 g, 118.38 mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(7.9 g, 47.25 mmol)，升溫至80℃反應1.5小時。加入乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(300 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=1:50-1:10)，得到白色固體標題化合物(4 g, 產率30%)。 (5) 叔丁基 8, 11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.3.47 .24 ]十三烷-2-甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00161
在高壓釜中加入2-(2,4-二甲氧基苄基)-8,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.3.47 .24 ]十三烷(4 g, 12.00 mmol)、甲醇(200 mL)、Pd/C(10%, 800 mg)、三乙胺(3.64 g, 35.97 mmol)和二叔丁基二碳酸酯(3.14 g, 14.39 mmol)，通入氫氣，80℃反應過夜，反應液冷卻，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:5)，得到白色固體標題化合物(2.1g, 產率62%)。 (6) 7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的製備
Figure TWI610930BD00162
將叔丁基 8,11-二氧雜-2-氮雜二螺[3.3.47 .24 ]十三烷-2-甲酸酯(2 g, 7.06 mmol)和對甲苯磺酸(244 mg, 1.42 mmol)溶於丙酮與水(10:1, 30 mL)的混合溶劑中，45℃攪拌過夜。反應液冷卻，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:2)，得到白色固體標題化合物(1.2g, 產率71.0%)。 (7) 7-氨基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的製備
Figure TWI610930BD00163
將7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.2 g, 5.01 mmol)和醋酸銨(1.55 g, 20.11 mmol)溶於異丙醇(30 mL)，-20℃分批加入硼氫化鈉(380.76 mg, 10.02 mmol)，反應液室溫攪拌1小時。加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水(30 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:1)得到白色固體標題化合物(800 mg, 產率67%)。 (8) 叔丁基 7-((2S,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00164
氮氣保護下，將(2S ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(1.09 g, 3.95 mmol)溶於DMF(20 mL)和N,N -二異丙基乙胺(1.28 g, 9.90 mmol)，0℃加入HATU(1.88 g, 4.95 mmol)，攪拌30分鐘後加入7-氨基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(800 mg, 3.33 mmol)，反應液室溫繼續攪拌2小時，加入乙酸乙酯(50 mL)，用水(30 mLÍ3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:5-1:1)得到白色固體標題化合物(600 mg, 產率36.5%)。 (9) (2S,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨的製備
Figure TWI610930BD00165
將叔丁基 7-((2S,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(600 mg, 1.20 mmol)溶於異丙醇與水(1:1, 10 mL)的混合溶劑中，加入SO3 ·NMe3 (250 mg)和三乙胺(363 mg, 3.59 mmol)，然後加入Pd/C(品質分數10%, 100 mg)，用氮氣置換三次，然後充入氫氣，反應物室溫攪拌1小時，過濾，濾液用乙酸乙酯(20 mLÍ2)萃取，水相中加入水(10 mL)和四丁基硫酸銨(2 mL)，然後用二氯甲烷(20 mLÍ3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到白色固體標題化合物(400 mg, 產率45.6%)。 (10) (2S,5R )-2-((2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸·三氟乙酸鹽的製備
Figure TWI610930BD00166
將(2S,5R )-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨(400 mg, 0.55 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，0℃滴加三氟乙酸(1 mL)，0℃反應1小時，加入乙醚(30 mL)，過濾得固體，該固體經製備高效液相色譜純化，得到黃色固體標題化合物(12 mg, 產率6%)。 分子式：C17 H25 F3 N4 O8 S，分子量：502.46，LC-MS(ES,m/z ): 389[M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, D2 O) δ: 4.15 (s, 1H), 3.95 (d,J = 6 Hz, 1H), 3.91-3.70 (m, 5H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.24-1.92 (m, 4H), 1.89-1.51 (m, 5H), 1.33-1.21 (m, 2H). 實施例4 (2S,5R )-2-((8-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷 -3-基) 氨基甲醯基 )-7-氧代-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-6- 基 氫硫酸( 化合物 4)的製備
Figure TWI610930BD00167
(1) 苄基 (2S )-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6 -硫葉立德)-5-氧代己酸酯的製備
Figure TWI610930BD00168
將三甲基碘化亞碸(16 g, 72.7 mmol)和叔丁醇鉀(8 g, 71.3 mmol)加至四氫呋喃(100 mL)中，加入DMSO (100 mL)，25 ℃攪拌反應2小時，冷卻至-10℃左右，加入(S )-2-苄基 1-叔丁基 5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(20 g, 62.6 mmol)的四氫呋喃(60 mL)溶液，加完後維持低溫攪拌反應8小時。將反應液用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，加入乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至120 mL，直接用於下一步反應。 (2) 苄基 (S )-5-((苄氧基)亞氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯代己酸酯的製備
Figure TWI610930BD00169
將O-苄基羥胺鹽酸鹽(10.5 g, 65.8 mmol)加入上一步所得的乙酸乙酯(120 mL)溶液中，再加入乙酸乙酯(80 mL)，加熱至80 ℃攪拌反應6小時，將反應液冷卻至25 ℃，加入飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，分液有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至100 mL，直接用於下一步反應。 (3) 苄基 (S )-5-((苄氧基)亞氨基)呱啶-2-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00170
將甲基磺酸(12 mL, 0.185 mmol)加入上一步所得苄基 (S )-5-((苄氧基)亞氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯代己酸酯的乙酸乙酯溶液(100 mL)中，加熱至40℃左右攪拌反應2小時，將反應液冷卻至0 ℃，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，加熱至50℃左右攪拌反應2小時。分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化即得標題化合物(9.2 g, 產率43.4 %)。 (4) 苄基 (2S )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00171
將苄基 (S )-5-((苄氧基)亞氨基)呱啶-2-羧酸酯(9 g, 26.6 mmol)溶於乙酸乙酯(100 mL)中，加入濃硫酸(7 mL)，冷卻至-20 ℃，加入NaBH(OAc)3 (11 g, 51.9 mmol)，25 ℃攪拌反應6小時。加入水(100 mL)，用氨水調節pH至7，分液，有機相用水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至50 mL，直接用於下一步反應。 (5) 苄基 (2S ,5R )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯 草酸鹽的製備
Figure TWI610930BD00172
將上一步所得苄基 (2S )-5-((苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯溶液(50 mL)加熱至45 ℃，加入40 ℃的甲醇(20 mL)和草酸(2.4 g, 26.7 mmol)的甲醇(5 mL)溶液，冷卻至0 ℃，靜置6小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌後，加至甲醇(25 mL)中，加熱至80 ℃，待全部溶解後，冷卻至25 ℃，靜置2小時，過濾，濾餅用甲醇(5 mL)洗滌，乾燥即得白色標題化合物(4.3 g, 產率37.7 %)。 (6) 苄基 (2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00173
將苄基 (2S ,5R )-5-(苄氧基)氨基)呱啶-2-羧酸酯 草酸鹽(3.7 g, 8.6 mmol)加入乙酸乙酯(50 mL)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。加入乙腈(50 mL)溶解，再加入三乙胺(1.8 g, 17.8 mmol)，冷卻至0 ℃，加入三光氣(1.2 g, 4 mmol)，加畢25 ℃攪拌反應30分鐘，再加入4-二甲氨基吡啶(0.1 g, 0.8 mmol)，繼續攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)，分液，水相用二氯甲烷(100 mL)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化即得無色油狀標題化合物(2.2 g, 產率71.0 %)。 (7) (2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸的製備
Figure TWI610930BD00174
將苄基 (2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(2 g, 5.46 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(0.3 g, 7.14 mmol)的水(5 mL)溶液，25 ℃攪拌反應16小時。加入水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，攪拌5分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(10 mL)洗滌，加入稀鹽酸(11 mol/L)調節pH值至2-3。向水相中加入乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮即得白色固體狀標題化合物(1.2 g, 產率80 %)。 (8) 叔丁基 3-((2S,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00175
將(2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.5 g, 1.8 mmol)，叔丁基 3-氨基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.4 g, 1.8 mmol)，1-羥基苯並三氮唑(0.25 g, 1.8 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(0.7 g, 3.6 mmol)和三乙胺(0.4 g, 3.9 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，氮氣保護下25 ℃攪拌反應16小時。將反應液真空濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)分離純化即得無色油狀標題化合物(0.4 g, 產率46.5 %)。 (9) 叔丁基 3-((2S,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00176
將叔丁基 3-((2S,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.4 g, 0.82 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀炭(50 mg), 氫氣加壓下25 ℃攪拌反應6小時。過濾，濾液真空濃縮即得標題化合物(0.3 g, 產率93.8 %)。 (10) (2S ,5R)-2-((8-(叔丁氧羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲醯氨基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨的製備
Figure TWI610930BD00177
將叔丁基 3-((2S,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.3 g, 0.76 mmol)溶於異丙醇(3 mL)和水(3 mL)中，加入三乙胺(20 mg, 0.2 mmol)和三氧化硫三甲胺絡合物(0.15 g, 1.1 mmol)，25 ℃攪拌反應12小時。加入乙酸乙酯(10 mL)和水(10 mL)，分液，水相中加入四丁基硫酸氫銨水溶液(0.26 g, 0.76 mmol)，加入二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮即得白色標題化合物(0.32 g, 產率59.2 %)。 (11) (2S ,5R)-2-((8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸(化合物4)的製備
Figure TWI610930BD00178
將(2S ,5R)-2-((8-(叔丁氧羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲醯氨基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨(0.32 g, 0.45 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，25 ℃攪拌反應1小時，將反應液濃縮，加入乙醚(10 mL)，攪拌30分鐘，過濾，所得濾餅加至丙酮(10 mL)中，攪拌，加入異辛酸鈉的丙酮溶液，調節pH值至5，過濾，所得濾餅用Combiflash自動快速純化色譜(流動相為水)分離純化即得白色固體狀標題化合物(30 mg, 產率17.6 %)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S分子量：374.4 LC-MS(m/z ): 375.3[M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 4.19(s, 1H), 4.08-4.05 (m, 3H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.38-2.06 (m, 10H), 1.98-1.81 (m, 2H).實施例 5 (2S,5R )-2-((3-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷 -8-基) 氨基甲醯基 )-7-氧代-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-6- 基 氫硫酸( 化合物 5)的製備
Figure TWI610930BD00179
(1) 叔丁基 8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00180
將叔丁基 8-氧代-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.8 g, 3.55 mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.6 g, 3.59 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入乙酸(20 μL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2 g, 9.44 mmol)，25 ℃攪拌反應2小時。將反應液用水(10 mL)淬滅，分液，加入二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離純化即得無色油狀標題化合物(0.8 g, 產率61.5 %)。 (2) 叔丁基 8-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00181
將叔丁基 8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.8 g, 2.12 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀炭(0.1 g)，25 ℃氫氣加壓下攪拌反應16小時。過濾，濾液真空濃縮即得無色油狀標題化合物(0.46 g, 產率95.8 %)。 (3) 叔丁基 8-((2S,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00182
將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.56 g, 2.03 mmol)，叔丁基 8-氨基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.46 g, 2.03 mmol)，1-羥基苯並三氮唑(0.3 g, 2.22 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(0.8 g, 4.17 mmol)和三乙胺(0.4 g, 3.9 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，氮氣保護下25 ℃攪拌反應16小時。將反應液濃縮，所得粗品用矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)分離純化即得無色膠狀標題化合物(0.52 g, 產率53.1 %)。 (4) 叔丁基 8-((2S,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00183
將叔丁基 8-((2S,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.5 g, 1.03 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀炭(50 mg)，25 ℃氫氣加壓下攪拌反應16小時。過濾，濾液真空濃縮即得無色標題化合物(0.37 g, 產率90.2 %)。 (5) 叔丁基 8-((2S,5R )-7-氧代-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00184
將叔丁基 8-((2S,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.37 g, 0.94 mmol)溶於異丙醇(3 mL)和水(3 mL)中，加入三乙胺(25 mg, 0.25 mmol)和三氧化硫三甲胺絡合物(0.15 g, 1.08 mmol)，25 ℃攪拌反應16小時。加入乙酸乙酯(10 mL)和水(10 mL)， 攪拌後分液，水相中加入Bu4 NHSO4 (0.33 g, 0.97 mmol)，加入二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮即得無色標題化合物(0.42 g, 產率95.4 %)。 (6) (2S ,5R)-2-((3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸(化合物5)的製備
Figure TWI610930BD00185
將叔丁基 8-((2S ,5R)-7-氧代-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.42 g, 0.88 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，25 ℃攪拌反應1小時，將反應液濃縮，加入丙酮(10 mL)，攪拌10分鐘，加入異辛酸鈉的丙酮溶液，調節pH至5，攪拌10分鐘，過濾，所得濾餅用Combiflash自動快速純化色譜(流動相為水)分離純化即得白色標題化合物(30 mg, 產率9.1 %)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S分子量：374.4 LC-MS(m/z): 375.1[M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 4.43 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 4.09 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.59 (d,J =13.2 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 4H), 1.95-1.81 (m, 4H).實施例 6 (2S,5R )-2-((2- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 硫酸鈉 ( 化合物 6 的鈉鹽 ) 的製備（方法一）
Figure TWI610930BD00186
(1) 叔丁基 (2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00187
將叔丁基 2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酸酯(1 g, 4.71 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，0℃下加入甲醛水溶液(品質分數40%, 1.9 g, 63.28 mmol)、醋酸(141 mg, 2.35 mmol)和氰基硼氫化鈉(592 mg, 9.42 mmol)。加料完畢後，室溫攪拌2小時，加入二氯甲烷(30 mL)稀釋，水洗(30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~10:1)純化得白色固體狀標題化合物(900 mg, 產率84.0%)。 (2) 2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺 鹽酸鹽的製備
Figure TWI610930BD00188
將叔丁基 (2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(900 mg, 3.98 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，通入氯化氫氣體30分鐘。反應液在室溫下攪拌2小時，真空濃縮得白色固體狀標題化合物(600 mg粗品)。 (3) (2S,5R )-6-(苄基氧基)-N-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00189
將(2S ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1.2 g, 4.34 mmol)溶解到N,N -二甲基甲醯胺(30 mL)中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸酯(2.11 g, 5.55 mmol)和N,N -二異丙基乙胺(1.7 g, 13.15 mmol)，室溫攪拌0.5小時，加入2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺鹽酸鹽(600 mg, 3.69 mmol)，室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋，水洗(30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~5:1)純化得白色固體狀標題化合物(400 mg, 產率26.0%)。 (4) (2S ,5R)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸三甲銨的製備
Figure TWI610930BD00190
將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(350 mg，0.91 mmol)溶解到異丙醇和水的混合溶劑(1:1, 15 mL)中，加入三乙胺(275 mg, 2.72 mmol)、三氧化硫三甲胺絡合物(253 mg, 1.81 mmol)和鈀炭(80 mg)，體系抽真空置換氮氣三次，然後置換氫氣，室溫下攪拌1.5小時。抽濾，除去催化劑，濾液用製備高效液相色譜分離得白色固體狀目標化合物(100 mg, 產率25%)。 (5) (2S,5R )-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸鈉的製備
Figure TWI610930BD00191
將(2S ,5R)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸酯三甲銨鹽(100 mg, 0.23 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入異辛酸鈉(191 mg, 1.15 mmol)，加完後室溫攪拌過夜，粗品經製備高效液相色譜分離得白色固體狀標題化合物(15 mg, 產率16%)。分子式：C15 H21 N4 NaO6 S 分子量：396.4 LC-MS(m/z )：375[M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.69-3.78 (m, 7H), 3.41-3.16 (m, 1H), 2.93 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H).實施例 6 (2S ,5R)-2-((2- 甲基 -2-氮雜螺[3.3] 庚烷 -6-基) 氨基甲醯基 )-7-氧代-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-6- 基 -硫酸氫酯( 化合物 6)的製備（方法二） （1） (2S,5R )-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3,2,1]辛烷-6-基-硫酸氫酯的製備
Figure TWI610930BD00192
將(2S ,5R )-2-((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基氫硫酸(46.0 g, 0.127 mol, 其製備方法參見實施例2)加入水(460 mL)中，向該體系中加入甲醛水溶液(51.53 g, 0.635 mol)、甲醇(65 mL）和鈀炭(4.6 g)，用氫氣置換3次，25℃反應48小時，HPLC檢測原料反應完全。過濾，濾液濃縮至剩餘90 mL左右，將濾液滴入到異丙醇(1380 mL)中析出固體，過濾，濾餅用無水甲醇(100 mL)洗，得到標題化合物(26 g, 產率54.4 %)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S 分子量：374.4 LC-MS(M/e)：375.2(M+H+ )
標題化合物製備成5mg/ml的水溶液，根據中國藥典2015年版四部通則0621旋光度測定方法，測得標題化合物的比旋度為-46±-2°。1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.34-4.37 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.20-4.23 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 4.0-4.03 (d,J = 12Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.19-3.22 (d,J = 12.0 Hz,1H), 2.92-2.95 (d,J = 14.0 Hz,1H), 2.78 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H)。 實施例6-A (2R ,5R)-2-((2- 甲基-2- 氮雜螺 [3,3]庚烷-6- 基 )氨基甲醯基)-7- 氧代 -1,6-二氮雜雙環[3,2,1] 辛 -6-基硫酸（化合物6-2 ）的製備
Figure TWI610930BD00193
(1) (2R ,5R)-2 -((2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸的製備
此化合物的製備參見製備實施例2-A，最終得標題化合物(60 mg, 產率72.3 %)。 (2) (2R ,5R)-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3,2,1]辛-6-基硫酸的製備
Figure TWI610930BD00194
將(2R ,5R)-2-((2-氮雜螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3,2,1]辛-6-基硫酸 (50 mg, 0.139 mmol)溶於水(50 mL)和甲醇(3 mL)混合溶劑中，然後體系中加入甲醛水溶液(0.5 mL, 37%)，鈀碳(20 mg)，25℃加氫16小時，蒸去甲醇，殘餘物經反相矽膠柱層析(乙腈/水=0%-20%)得標題化合物(9 mg, 產率17.3%)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S 分子量：374.41 LC-MS(m/z )：375.1(M+H+ )實施例 7 (2S ,5R)-2-((2- 乙基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 硫酸鈉 ( 化合物 7) 的製備
Figure TWI610930BD00195
(1) 叔丁基 (2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00196
將叔丁基 2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酸酯(900 mg, 4.24 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，0℃下加入乙醛水溶液(品質分數40%, 2.3 g, 52.21 mmol)和醋酸(127 mg, 2.11 mmol)。分批加入氰基硼氫化鈉(534 mg, 8.50 mmol)。加料完畢後， 室溫攪拌2小時，加入二氯甲烷(30 mL)稀釋，水洗(30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~10:1)純化得白色固體狀標題化合物(800 mg, 產率78.6%)。 (2) 2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺 鹽酸鹽的製備
Figure TWI610930BD00197
將叔丁基 (2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(800 mg, 3.33 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，通入氯化氫氣體，反應液在室溫下攪拌2小時，真空濃縮得白色固體狀標題化合物(480 mg粗品)。 (3) (2S,5R )-6-(苄基氧基)-N-(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00198
將(2S ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(828 mg, 3.00 mmol)溶解到N,N -二甲基甲醯胺(30 mL)中，加入N,N -二異丙基乙胺(990 mg, 7.66 mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸酯(1.46 g, 3.84 mmol)，室溫攪拌0.5小時，加入2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-胺 鹽酸鹽(480 mg, 2.72 mmol)，室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋，水洗(30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~5:1)純化得白色固體狀標題化合物(300 mg, 產率27.7%)。 (4) (2S ,5R )-2-((2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸三甲銨的製備
Figure TWI610930BD00199
將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N-(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(300 mg，0.75 mmol)溶解到異丙醇和水的混合溶劑(1:1, 10 mL)中，加入三乙胺(227 mg, 2.25 mmol)，三氧化硫三甲胺絡合物(208 mg, 1.49 mmol)和鈀炭(50 mg)，體系抽真空置換氮氣三次，然後置換氫氣，室溫下攪拌1.5小時。抽濾，除去催化劑，濾液用製備高效液相色譜分離得白色固體狀標題化合物(50 mg, 產率15%)。 (5) (2S,5R )-2-((2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸鈉的製備
Figure TWI610930BD00200
將(2S ,5R)-2-((2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸三甲銨(50 mg, 0.11 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入異辛酸鈉(93 mg, 0.56 mmol)，加完後室溫攪拌24小時，粗品經製備高效液相色譜分離得白色固體狀標題化合物(3 mg, 產率7%)。 分子式：C15 H23 N4 NaO6 S 分子量：410.4 LC-MS(m/z )：389[M+H]+ 1 H-NMR (300 MHz, D2 O)δ : 4.17-3.88 (m, 6H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.05-1.90 (m, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 3H).實施例 8 (2S,5R )-2-((2- 乙醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 硫酸鈉 ( 化合物 8) 的製備
Figure TWI610930BD00201
(1) (2S ,5R)-N -(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00202
將反應物粗品溶於二氯甲烷(20 mL)中，25℃加入乙酸酐(0.2 mL)和三乙胺(710 mg, 7.0 mmol)，攪拌反應4.0小時，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~30:1)純化得油狀標題化合物(890 mg, 產率89.1%)。 (2) (2S ,5R)-2-((2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨的製備
Figure TWI610930BD00203
將(2S ,5R)-N -(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.89 g, 2.16 mmol)溶於異丙醇(20 mL)和水(20 mL)的混合溶劑中，依次加入鈀炭(89 mg，品質分數10%)、三氧化硫三甲胺絡合物(361 mg, 2.59 mmol)和三乙胺(54.6 mg, 0.54 mmol)，置換氫氣，25℃攪拌16小時。LC-MS檢測反應基本完全，抽濾，濾液濃縮，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，分液得水相，加入四丁基硫酸氫銨(807 mg, 2.38 mmol)，25℃下攪拌0.5小時後加入二氯甲烷(100 mL)，分液得有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮得白色標題化合物(1.2 g, 產率86.3%)。 (3) (2S,5R )-2-((2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸鈉的製備
Figure TWI610930BD00204
將(2S ,5R)-2-((2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨(0.2 g，0.31 mmol)溶於異丁醇(5 mL)和水(0.05 mL)的混合溶劑中，攪拌下加入異辛酸鈉(103 mg, 0.62 mmol)，25℃下攪拌2.0小時，減壓濃縮，加入異丁醇(1 mL)，超音波震盪，抽濾得白色固體，將固體溶於甲醇(5 mL)中，濃縮，經反相製備色譜分離(乙腈:水=0~37%)得白色標題化合物(30 mg, 22.8%)。 分子式：C15 H21 N4 NaO7 S 分子量：424.4 LC-MS(m/z )：403.1[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.25 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.97 (d,J =12.4 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 5H). 實施例9 (2S ,5R )-2-((2-( 甲基磺醯基 )-2- 氮雜螺[3.3] 庚烷 -6-基) 氨基甲醯基 )-7-氧代-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-6- 基 氫硫酸( 化合物 9) 製備
Figure TWI610930BD00205
(1) (2S ,5R)-6-(苄基氧基)-N -(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺製備
Figure TWI610930BD00206
將(2S ，5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-N-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺和三乙胺(773 mg, 7.65 mmol)加入到二氯甲烷(16 mL)中，降溫至0℃，緩慢滴加甲基磺醯氯(436 mg，3.82 mmol)，滴加完畢升溫至25℃攪拌2小時。反應完畢，加入水(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)，分層得有機相，濃縮，矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1~1:1)得標題化合物(750 mg，兩步產率65.8%)。 (2) (2S ,5R)-6-羥基-N-(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00207
將(2S ,5R)-6-(苄基氧基)-N -(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(400 mg, 0.9 mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入Pd/C(40 mg, 10%w/w)，置換氫氣，25℃攪拌16小時。反應完畢，抽濾，濾液蒸乾得標題化合物，未經純化直接用於下一步。 (3) (2S ,5R)-2-((2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸製備
Figure TWI610930BD00208
將上一步產物(2S ,5R)-6-羥基-N-(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺溶於異丙醇(20mL)和水(20mL)的混合溶劑中，加入三氧化硫三甲胺絡合物(150 mg, 1.08 mmol)和三乙胺(23 mg, 0.23 mmol)，25℃攪拌16小時。反應完畢，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)。分層得水相，向水相中加入四丁基硫酸氫銨(340 mg, 1.0 mmol)，25℃下攪拌20分鐘後加入二氯甲烷(100 mL)，分層得有機相，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液蒸乾得白色標題化合物粗品。將粗品溶於異丁醇和水的混合溶劑(100:1, 10 mL)中，加入異辛酸鈉(300 mg, 1.8 mmol)，25℃下攪拌2小時析出白色固體，過濾，濾餅乾燥標題化合物(37 mg, 兩步產率9.4%)。 分子式：C14 H22 N4 O8 S2 分子量：438.5 LC-MS(m/z )：437.1[M+H]+ 1 H-NMR(400 MHz, D2 O)δ : 4.13-4.09 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.83-1.66 (m,2H). 實施例10 (2S ,5R)-7- 氧代 -2-( 螺 [3.3] 庚烷 -2- 基氨基甲醯基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 氫硫酸 ( 化合物 10) 的製備
Figure TWI610930BD00209
(1) 螺[3.3]庚烷-2-醇的製備
Figure TWI610930BD00210
將螺[3.3]庚烷-2-酮(1.1 g, 10 mmol)加入到甲醇(50 mL)中，冰浴冷卻，分批緩慢加入硼氫化鈉(418 mg, 11 mmol)，然後升溫至25℃反應2小時。反應完畢，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(100 mL)，依次用水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到無色油狀物(962 mg, 產率85.9%)。 (2) 2-(螺[3.3]庚烷-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備
Figure TWI610930BD00211
將螺[3.3]庚烷-2-醇(962 mg, 8.6 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(1.26 g, 8.6 mmol)和三苯基膦(4.51 g, 17.2 mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(50 mL)中，氮氣保護，冰水浴冷卻下滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.0 g, 17.2 mmol)，加完後升溫至25℃反應2小時，加入乙酸乙酯(150 mL)，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得產物(1.56 g, 產率75.2%)。 (3) 螺[3.3]庚烷-2-胺的製備
Figure TWI610930BD00212
將2-(螺[3.3]庚烷-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.56 g, 6.47 mmol)溶於甲醇(30 mL)中，加入水合肼(1.88 g, 30 mmol，80%)，然後20℃反應6小時。反應完畢，抽濾，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(150 mL)，用水(100 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離提純得產物(561 mg, 產率78.1 %)。 (4) (2S,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-N -(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00213
將(2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(500 mg, 1.81 mmol)、螺[3.3]庚烷-2-胺(201 mg, 1.81 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(384 mg, 2.0 mmol)、1-羥基苯並三唑(270 mg, 2.0 mmol)和三乙胺(202 mg, 2.0 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，20℃反應2小時，反應完畢，加入乙酸乙酯(200 mL)，依次用飽和碳酸氫鈉(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，柱色譜分離(石油醚:乙酸乙酯=2:1)提純得產物(371 mg, 產率55.5%)。 (5) (2S,5R )-6-羥基-7-氧代-N -(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00214
將(2S ,5R )-6-(苄氧基)-7-氧代-N -(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(371 mg, 1.0 mmol)溶於甲醇(15 mL)中，加入鈀炭催化劑(9.6 mg, 10%)，置換氫氣，反應1小時。反應完畢，抽濾，減壓濃縮得無色油狀物(225 mg, 產率80.6%)。 (6) (2S,5R )-7-氧代-2-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基甲醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸的製備
Figure TWI610930BD00215
將(2S,5R )-6-羥基-7-氧代-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(225 mg, 0.81 mmol)，三氧化硫三甲胺絡合物(125 mg, 0.90 mmol)溶於異丙醇(15 mL)和水(15 mL)的混合溶液中，25℃反應12小時，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL)洗滌，水相加入四丁基硫酸氫銨(9.6 g, 60 mmol)，25℃反應1小時，水相用二氯甲烷萃取，有機相乾燥，真空濃縮，用乙腈(1 mL)洗滌，抽濾，得產物白色固體(63 mg, 產率21.8%)。 分子式：C14 H21 N3 O6 S 分子量：359.4 LC-MS(m/z): 360.1[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.10-4.08 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 1 H), 3.87-3.85 (m, 1 H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 8H). 實施例11 (2S ,5R )-2-((6- 氨基螺 [3.3] 庚烷-2- 基 )氨基甲醯基)-7- 氧代 -1,6-二氮雜雙環[3.2.1] 辛烷 -6-基氫硫酸 ( 化合物 11) 的製備
Figure TWI610930BD00216
(1) 叔丁基 (6-((2S,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00217
將(2S ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.5 g, 1.8 mmol)和(6-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5 g, 2.2 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，氮氣保護下降溫至0℃，加入1-羥基苯並三氮唑(0.4 g, 3.0 mmol)、三乙胺(0.9 g, 8.9 mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(0.7 g, 3.7 mmol)，升溫至25℃反應16小時。反應完畢，加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)，分液得有機相，濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1) 純化得標題化合物(0.4 g, 產率45.9%)。 (2) 叔丁基 6-((2S,5R )-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯的製備
Figure TWI610930BD00218
將叔丁基 (6-((2S ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯(0.4 g, 0.83 mmol)溶於甲醇(30 mL)中，加入Pd/C(10%, 40 mg)，置換氫氣，25℃反應16小時。反應完畢，抽濾，濾液濃縮得標題化合物，未經純化直接用於下一步。 (3) (2S ,5R )-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨的製備
Figure TWI610930BD00219
將上一步產物叔丁基 6-((2S ,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯溶於異丙醇(20 mL)和水(20 mL)的混合溶液中，加入三甲基銨三氧化硫複合物(0.2 g, 1.4 mmol)和三乙胺(30 mg, 0.3 mmol)，25℃反應16小時。反應完畢，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)。分液得水相，向水相中加入四丁基硫酸氫銨(0.6 g, 1.77 mmol)，25℃下攪拌20分鐘後加入二氯甲烷(100 mL)，分層得有機相，水相用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮得標題化合物，未經純化直接用於下一步。 (4) (2S ,5R)-2-((6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸的製備
Figure TWI610930BD00220
將上一步產物(2S ,5R)-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨溶於二氯甲烷(20 mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(10 mL)。0℃下反應0.5小時。反應完畢，減壓濃縮溶劑得粗品，粗品用乙腈(40 mL×3)洗滌得標題化合物(90 mg, 三步產率29.0%)。 分子式：C14 H22 N4 O6 S分子量：374.4 LC-MS(m/z )： 375.1[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.12-4.10 (m, 2H), 3.90 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.20 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.95 (dd,J 1 = 12.0 Hz,J 2 = 10.4 Hz ,1H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.15-2.14 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 3H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H).實施例 12 (2S,5R )-2-((2- 丁基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 氨基甲醯基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 氫硫酸 ( 化合物 12) 的製備
Figure TWI610930BD00221
(1) (2S ,5R)-6-(苄基氧基)-N -(2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00222
將反應物粗品溶於四氫呋喃(20 mL)中，0℃加入丁醛(0.67 g, 9.3 mmol)，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.97 g, 9.3 mmol)，攪拌0.5小時後，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=50:1~10:1)純化得油狀標題化合物(550 mg, 兩步產率55.0%)。 (2) (2S ,5R)-N -(2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00223
將(2S ,5R)-6-(苄基氧基)-N -(2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.55 g, 1.3 mmol)溶解到甲醇(20 mL)中，加入鈀炭(55 mg, 品質分數10%)，置換氫氣，25℃攪拌3小時。LC-MS檢測反應完全，抽濾，濾液濃縮得標題化合物(435 mg, 產率99.5%)。 (3) (2S,5R )-2-((2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸的製備
Figure TWI610930BD00224
將(2S ,5R)-N -(2-丁基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(435 mg，1.29 mmol)溶於吡啶(10 mL)中，攪拌下加入三氧化硫吡啶絡合物(575 mg, 3.61 mmol)，25℃下攪拌17小時，濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL)，超音波震盪，抽濾得白色固體，將固體溶於乙腈(10 mL)中，加入三氟乙酸(0.5 mL)，超音波震盪，出現白色沉澱，抽濾，固體溶於水(3 mL)，經反相製備分離(乙腈:水=0~37%)得白色標題化合物(20 mg, 產率3.7%)。 分子式：C17 H28 N4 O6 S 分子量：416.5 LC-MS(m/z )：417.2[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.25-4.23 (m, 1H), 4.11-3.86 (m, 6H), 3.18 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.57-2.48 (s, 1H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H), 0.79-0.71 (m, 3H). 實施例13 (2S ,5R )-2-(2- 環丙基 -2-氮雜螺 [3.3]庚烷 -6-基 氨基甲醯基)-7- 氧代 -1,6-二氮雜雙環[3.2.1] 辛烷 -6-基氫硫酸 ( 化合物 13) 的製備
Figure TWI610930BD00225
(1) (2S,5R )-6-(苯甲氧基)-N -(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00226
將(2S ,5R)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-N -(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺粗品和(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.7 g, 9.75 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)中，加入乙酸(50 μL)，25℃攪拌反應30分鐘，再加入氰基硼氫化鈉(0.8 g, 12.74 mmol)，加熱至50℃攪拌反應16小時。將反應液用水(100 mL)淬滅，加入乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)即得無色膠狀標題化合物(0.8 g, 兩步產率40.0%)。 (2) (2S,5R )-N-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00227
將(2S ,5R )-6-(苯甲氧基)-N -(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.8 g, 1.95 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀炭(0.2 g)，25℃氫氣加壓下攪拌反應16小時，過濾，濃縮即得無色膠狀標題化合物(0.6 g, 產率96.8%)。 (3) (2S ,5R)-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸吡啶的製備
Figure TWI610930BD00228
將(2S ,5R )-N-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.6 g, 1.87 mmol)溶於吡啶(10 mL)中，加入三氧化硫吡啶(0.9 g, 5.65 mmol)，25℃攪拌反應16小時。將反應液濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL×5)洗滌，所得固體用水溶解後，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-20%)即得標題化合物粗品溶液。 (4) (2S ,5R)-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸鈉的製備
Figure TWI610930BD00229
將上一步所得(2S,5R )-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸吡啶粗品溶液濃縮至5 mL，加入異辛酸鈉調節pH=7，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-20%)即得標題化合物粗品溶液。 (5) (2S ,5R)-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸的製備
Figure TWI610930BD00230
將(2S,5R )-2-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸鈉的粗品溶液濃縮至5 mL，加入三氟乙酸調節pH=5，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-10%)，冷凍乾燥即得白色固體狀標題化合物(80 mg, 三步產率10.7%)。 分子式：C16 H24 N4 O6 S分子量：400.4 LC-MS(m/z ): 401.1[M+H]+ 1 H-NMR (400MHz, D2 O)δ : 4.25-4.10 (m, 6H), 3.93 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.25 (d,J =12 Hz, 1H), 2.98 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H). 實施例14 (2S ,5R )-2-((2-( 環丙基甲基 )-2- 氮雜螺[3.3] 庚烷 -6-基) 氨基甲醯基 )-7-氧代-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-6- 基 硫酸鈉( 化合物 14) 的製備
Figure TWI610930BD00231
(1) (2S,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00232
將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-N -(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺粗品和環丙甲醛(1.2 g, 17.1 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入乙酸(50 μL)，25℃攪拌30分鐘，再加入氰基硼氫化鈉(428 mg, 6.8 mmol)，25℃反應16小時。將反應液用水(100 mL)淬滅，加入乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品用矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)即得無色膠狀標題化合物(0.7 g, 兩步產率48.6%）。 (2) (2S,5R )-N-(2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺的製備
Figure TWI610930BD00233
將(2S ,5R )-6-(苄基氧基)-N -(2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺(0.7 g, 1.65 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，加入鈀炭(0.2 g), 25℃氫氣加壓下反應16小時。過濾，濃縮即得無色膠狀標題化合物化合物粗品，直接用於下一步反應。 (3) (2S ,5R)-2-((2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸吡啶的製備
Figure TWI610930BD00234
將上一步所得(2S ,5R )-N-(2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺粗品溶於吡啶(10 mL)中，加入三氧化硫吡啶(1.3 g, 8.23 mmol)，25℃反應16小時。將反應液濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL)洗滌，所得固體用水溶解後，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-20%)即得標題化合物粗品溶液。 (4) (2S ,5R)-2-((2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸鈉的製備
Figure TWI610930BD00235
將上一步所得(2S,5R )-2-((2-(環丙基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基 硫酸吡啶的粗品溶液濃縮至(5 mL)，加入異辛酸鈉調節pH=7，用Combiflash純化(流動相:乙腈/水=0-20%)即得白色固體狀標題化合物(75 mg, 三步產率10.4%)。 分子式：C17 H25 N4 NaO6 S分子量：436.5 LC-MS(m/z ): 416.2[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O) δ: 4.23 (d,J =10.4 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 4H), 3.95 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.84 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.15 (d,J =11.6 Hz, 1H), 2.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.24-2.18 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.18-0.14 (m, 2H).實施例 15 (2S,5R )-2-(3,9- 二氮雜二環 [3.3.1] 壬烷 -7- 基氨基甲醯基 )-7- 氧代 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -6- 基 氫硫酸 ( 化合物 15) 的製備
Figure TWI610930BD00236
(1) 4-((4-甲氧基苄基)-(3-乙氧基羰基烯丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯的製備
Figure TWI610930BD00237
將4-甲氧基苄胺(29.8 g, 217.2 mmol)溶於乙醇(1 L)中，加入N,N -二異丙基乙胺(84.25 g, 651.6 mmol)，緩慢加入4-溴巴豆酸乙酯(75%, 122.96 g, 477.84 mmol)，油浴加熱至40℃，反應16小時。TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)檢測反應完全，真空濃縮，加水(500 mL)，乙酸乙酯(500 mL×2)萃取，有機相合併，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化得標題化合物(76 g, 產率96.8%)。 (2) 二乙基 2,2'-(4-(4-甲氧基苄基)呱嗪-2,6-二基)二乙酸酯的製備
Figure TWI610930BD00238
將4-((4-甲氧基苄基)-(3-乙氧基羰基烯丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(10 g, 27.67 mmol)溶於乙醇(50 mL)中，加入氨水(30 mL)，80℃封管反應16小時，TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)檢測反應完全，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得標題化合物(5.1 g, 產率48.7%)。 (3) 二乙基 2,2'-(呱嗪-2,6-二基)二乙酸酯的製備
Figure TWI610930BD00239
將二乙基 2,2'-(4-(4-甲氧基苄基)呱嗪-2,6-二基)二乙酸酯(3 g, 7.93 mmol)溶於三氟乙酸(50 mL)中，加入苯甲醚(1 mL)，90℃反應48小時，TLC檢測反應完全(二氯甲烷:甲醇=20:1)，真空濃縮得粗品(3.5 g)，直接用於下一步。 (4) 二叔丁基 2,6-雙(2-乙氧基-2-氧代乙基)呱嗪-1,4-二羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00240
將二乙基 2,2'-(呱嗪-2,6-二基)二乙酸酯(3.5 g粗品)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入三乙胺(4.82 g, 47.58 mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.19 g, 23.79 mmol)，25℃反應16小時，TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)檢測反應完全，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得標題化合物(2.2 g, 兩步產率60.6%)。 (5) 3,9-二叔丁基 6-乙基 7-氧代-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,6,9-三羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00241
將二叔丁基 2,6-雙(2-乙氧基-2-氧代乙基)呱嗪-1,4-二羧酸酯(2.2 g, 4.8 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中，緩慢加入叔丁醇鉀(1.89 g, 16.8 mmol)，升溫至40℃攪拌16小時。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)檢測反應完全，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化得標題化合物(1.7 g, 產率85.9%)。 (6) 3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮的製備
Figure TWI610930BD00242
將3,9-二叔丁基 6-乙基 7-氧代-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,6,9-三羧酸酯(1.7 g, 4.12 mmol)溶於的鹽酸(6 mol/L, 30 mL)中，升溫至100℃攪拌16小時，TLC檢測(二氯甲烷:甲醇=10:1)反應完全，減壓濃縮得標題化合物(1.5 g 粗品)，直接用於下一步反應。 (7) 二叔丁基 7-氧代-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00243
將3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮(1.5 g粗品)溶於二氯甲烷(50 mL)中，加入N,N -二異丙基乙胺(3.2 g, 24.72 mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.7 g, 12.36 mmol)，25℃攪拌16小時，TLC檢測(石油醚:乙酸乙酯=1:1)反應完全，真空減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得標題化合物(950 mg, 兩步產率67.9%)。 (8) 二叔丁基 7-氨基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00244
將二叔丁基 7-氧代-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(950 mg, 2.79 mmol)溶於氨甲醇溶液(7 mol/L, 25 mL)中，加入鈦酸四異丙酯(3.17 g, 11.16 mmol)，25℃攪拌16小時，加入硼氫化鈉(527 mg, 13.95 mmol)，TLC檢測(二氯甲烷:甲醇=20:1)反應完全，加入氨水(5 mL)，濾去不溶物，濾液真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)純化得標題化合物(520 mg, 產率54.6%)。 (9) 二叔丁基 7-((2S,5R )-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的製備
Figure TWI610930BD00245
將(2S ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(364.7 mg, 1.32 mmol)和二叔丁基 7-氨基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(450 mg, 1.32 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，加入三乙胺(400.7 mg, 3.96 mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(379.6 mg, 1.98 mmol)和1-羥基苯並三氮唑(267.5 mg, 1.98 mmol)，25℃攪拌16小時，TLC檢測(石油醚:乙酸乙酯=1:1)反應完全，真空濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得標題化合物(250 mg, 產率31.6%)。 (10) (2S ,5R)-2-((3,9-雙(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨的製備
Figure TWI610930BD00246
將二叔丁基 7-((2S ,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯氨基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(250 mg, 0.417 mmol)溶解到異丙醇(4 mL)和水(4 mL)的混合溶劑中，依次加入鈀炭(25 mg，品質分數10%)、三乙胺(10.5 mg, 0.104 mmol)和三氧化硫三甲胺絡合物(69.6 mg, 0.5 mmol)，置換氫氣，25℃反應16小時。濾去鈀炭，加入水(10 mL)，乙酸乙酯(10 mL)萃取，分液得水相，加入四丁基硫酸氫銨(141.6 mg, 0.417 mmol)，二氯甲烷(25 mL×3)萃取，有機相合併，真空濃縮得標題化合物(195 mg, 產率56.3%)。 (11) (2S ,5R )-2-(3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬烷-7-基氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 氫硫酸的製備
Figure TWI610930BD00247
將(2S ,5R)-2-((3,9-雙(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)氨基甲醯基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基 硫酸四正丁基銨(195 mg, 0.235 mmol)加入到二氯甲烷(2 mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(2 mL)。0℃下反應1小時，減壓濃縮溶劑，加入乙腈(10 mL)超音波震盪，出現沉澱，抽濾，固體真空乾燥得標題化合物(64 mg, 產率70%)。 分子式：C14 H23 N5 O6 S 分子量：389.4 LC-MS(m/z )：390.2[M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)δ : 4.22-4.08 (m, 4H), 3.94 (d,J =6.4 Hz, 1H), 3.52-3.35 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.96 (d,J =12 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 4H).

Claims (22)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體， 其中， R1為-OSO3M；M選自H或藥學可接受的陽離子；環A選自任選被取代基取代的5-15元橋環基，5-15元螺環基，5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；R2選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，鹵代C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，鹵代C1-6烷基羰基，鹵代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基醯氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷基磺醯基C1-6烷基，C1-6烷基磺醯氨基，C1-6烷基磺醯氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠環基，5-15元橋環基，5-15元螺環基，3-8元雜環基，3-8元雜環基-C1-6烷基，5-8元雜芳基，5-15元稠雜芳基，4-15元稠雜環基，5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中該化合物具有下述式(Ⅱ)的結構， 其中，R1、R2、環A的定義如申請專利範圍第1項所述。
  3. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項所述的化合物、或其藥學可接受的鹽或其立體異構體，其中該化合物具有下述式(Ⅲ)的結構， 其中，環A選自任選被取代基取代的5-15元橋雜環基或5-15元螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；R2選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，鹵代C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，鹵代C1-6烷基羰基，鹵代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基醯氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷基磺醯基C1-6烷基，C1-6烷基磺醯氨基，C1-6烷基磺醯氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元環烷基，3-8元環烷基-C1-6烷基，4-10元稠環基，5-10元橋環基，5-10元螺環基，3-8 元雜環基，3-8元雜環基-C1-6烷基，4-10元稠雜環基，5-10元橋雜環基或5-10元螺雜環基；M選自H，鈉離子，鉀離子，鈣離子，鎂離子，鋅離子或四(C1-6烷基)季銨離子。
  4. 如申請專利範圍第3項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的5-15元含氮橋雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基，鹵代C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷基醯氨基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷基磺醯氨基，3-6元環烷基，3-6元環烷基-C1-6烷基，3-6元雜環基，5-9元稠雜環基，6-9元橋雜環基或6-9元螺雜環基；M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子。
  5. 如申請專利範圍第4項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的7-9元含氮橋雜環基，該取代基選自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基； R2選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環戊基，環己基，吡咯烷基，四氫呋喃基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氫吡喃基，呱啶基或嗎啉基。
  6. 如申請專利範圍第5項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯基或3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基；R2選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環己基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基。
  7. 如申請專利範圍第3項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的5-15元含氮螺雜環基，該取代基選自鹵素，氨基，羧基，羥基，氰基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2選自氫原子，鹵素，氨基，羧基，羥基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6 烷基羰基，鹵代C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷基醯氨基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷基磺醯氨基，3-6元環烷基，3-6元環烷基-C1-6烷基，3-6元雜環基，5-9元稠雜環基，6-9元橋雜環基或6-9元螺雜環基。
  8. 如申請專利範圍第7項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的7-9元含氮螺雜環基，該取代基選自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基；R2選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環戊基，環己基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基或嗎啉基。
  9. 如申請專利範圍第8項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的8-9元含氮螺雜環基，該取代基選自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基；R2選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環戊基，環己基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基或嗎啉基。
  10. 如申請專利範圍第8項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的7元含氮螺雜環基，該取代基選自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基；R2選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環戊基，環己基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基或嗎啉基。
  11. 如申請專利範圍第8項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的5-氮雜螺[2.4]庚烷基，2-氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氮雜螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基，6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基，2-氮雜螺[3.4]辛烷基，6-氮雜螺[3.4]辛烷基，2-氮雜螺[4.4]壬烷基，2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷基，6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-7-烯基或2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基；R2選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環己基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基。
  12. 如申請專利範圍第10項或第11項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚烷基，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基；R2選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環己基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基。
  13. 如申請專利範圍第12項中所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，環A選自任選被取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚烷基，該2-氮雜螺[3.3]庚烷基通過環碳原子與母核醯氨基相連接，該取代基選自氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基或丙基；R2選自氫原子，氟原子，氯原子，氨基，羥基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙醯基，甲磺醯基，環丙基，環丙基甲基，環己基，吡咯烷基，呱啶基或嗎啉基；M選自H，鈉離子，鉀離子，鋅離子或四丁基銨離子。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的化合物、或其藥學可接受的鹽或其立體異構體，其中該化合物具有下述式(Ⅳ)的結構，
  15. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、或其藥學可接受的鹽或其立體異構體，其中，該化合物選自：
  16. 一種藥物製劑，其含有如申請專利範圍第1項至第15項任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，及一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。
  17. 一種藥物組合物，其含有如申請專利範圍第1項至第15項任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，及一種或多種第二治療活性劑，所述一種或多種第二治療活性劑選自：抗炎劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細胞因數拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、生長因數調節劑、免疫調節劑或抗血管過度增殖化合物。
  18. 一種如申請專利範圍第1項至第15項任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽或其立體異構體在製備β-內醯胺酶抑制劑藥物的用途，該β-內醯胺酶抑制劑藥物在治療由β-內醯胺酶引起的細菌耐藥性疾病的用途，該細菌耐藥性疾病選自由A類β-內醯胺酶、B類金屬β-內醯胺酶、C類β-內醯胺酶或D類β-內醯胺酶導致的細菌耐藥性疾病；所述的細菌選自革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌；該革蘭氏陽性菌選自：金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌或艱難梭菌中的一種或多種；該革蘭氏陰性菌選自：枸櫞酸桿菌屬、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷氏菌、志賀式桿菌、銅綠假單胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不動桿菌屬、伯克氏菌屬、彎曲桿菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、β-溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿假單胞菌、脆弱擬桿菌、蠟樣芽孢桿菌或嗜麥芽窄食單胞菌中的一種或多種。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，該細菌耐藥性疾病選自由B類金屬β-內醯胺酶導致的細菌耐藥性疾病。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，該細菌選自革蘭氏陰性菌。
  21. 如申請專利範圍第18項或第19項所述的用途，其中，A類β-內醯胺酶選自CTX-M、TEM-1或SHV-1；B類金屬β-內醯胺酶選自NDM-1、IMP或VIM；C類β-內醯胺酶為AmpC；或D類β-內醯胺酶為OXA。
  22. 一種如申請專利範圍第1項至第15項任一項所述的化合物或藥學上可接受的鹽或其立體異構體在製備治療細菌引起的感染性疾病藥物的用途，所述的由細菌引起的感染性疾病選自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、複雜性尿道感染和其他尿道感染、中樞神經系統感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、肺結核、併發或非併發的尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚或軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽腫感染、併發或非併發的皮膚和皮膚結構感染、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎、醫院獲得性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結 膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染或熱性嗜中性粒細胞減少患者的感染中的一種或多種。
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