KR20170131661A - β-락타메이즈 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 β-락타메이즈 억제제로 유용한 화학식 (I)-(IV)로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 입체이성질체과 관련된 것으로, 상기 R1, R2, M 및 고리 A 는 명세서에 기재된 바와 같은 정의를 가진다. 또한 본 발명은 상기 화합물과, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물의 용도와 관련된 것이다. 예를 들면, 본 발명의 상기 화합물은 세균 감염으로 야기되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위하여, β-락타메이즈에 의해 야기되는 약물-저항 문제의 해결을 위하여, 특히 B형 금속-β-락타메이즈에의해 야기되는 약물-저항성 질병의 해결을 위한 β-락타메이즈 억제제로 사용될 수 있다.
Figure pct00341
(I),
Figure pct00342
(II),
Figure pct00343
(III),

Description

β-락타메이즈 억제제 및 이의 용도
본 발명은 의료 기술 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 β- 락타메이즈 억제제 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 및 입체 이성질체, 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물 또는 제제, 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 및 입체 이성질체의 제조 방법, 및 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 및 입체 이성질체의 용도에 관한 것이다.
현대 의학 역사에서 항생제의 빠른 개발은 큰 의미가 있다. 페니실린은 임상에서 성공적으로 사용되는 최초의 β-락탐(β-lactam) 항생제로서, 임상에서 β-락탐 계열 항생제를 대량 사용함에 있어 중요한 방향을 제시한다. 세포에서 생성된 β-락타메이즈(β-lactamase)는 β-락탐 고리 구조를 갖는 항생제를 가수분해하여 항생제를 불활성화시킬 수 있고, 이는 β-락탐 항생제에 대한 세균 내성의 가장 일반적인 기전이다. 분자 구조에서 아미노산 서열의 차이에 따라, β- 락타메이즈는 2 개의 주요 그룹으로 나뉘어질 수 있다: 활성 부위로서 세린을 갖는 타입 A, C 및 D 을 포함하는 하나의 그룹 및 활성 부위로서 금속 이온(특히 Zn2 + 이온)을 갖는 금속 효소를 포함하는 다른 그룹.
β-락탐 계열 항생제의 대량 사용으로, ?-락타메이즈에 의해 매개되는 β-락탐 계열 항생제에 대한 내성이 점점 심각해지고 있다.
β-락타메이즈 억제제 개발에는 두 가지 구상(thought)이 있다: (1) 효소의 친화성 부위에 가역적/비가역적으로 결합하여 β-락타메이즈를 아미드화함으로써 β-락타메이즈의 기질과 함께 투여된 항생 물질이 효과를 발휘할 수 있도록 하는 β-락타메이즈의 기질 개발; (2) β-락타메이즈와 반응하여 비-공유 미카엘리스 복합체를 형성하고, 아미도 결합에 세린 친핵성 공격을 일으켜 ?-락탐 고리를 개방하여 재배열시키고 비활성 효소로 만들며, 그것의 구조 또한 파괴되므로 자살 효소 억제제라고도 불리우는 관련 메커니즘을 가지는, 또는 비가역적인 "자살 효소 억제제"의 개발.
임상에서 성공적으로 사용되는 β-락타메이즈 억제제는 클라불란산(Clavulanic acid), 설박탐(Sulbactam) 및 타조박탐(Tazobactam)을 포함하며, 이들의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
클라불란산,
Figure pct00002
설박탐,
Figure pct00003
타조박탐.
클라불란산은 1970년 스트렙토마이세스 클라불리저러스(Streptomyces clavuligerus)로부터 처음으로 분리되었다. 단독 사용 시 약간의 항균 활성을 나타내지만, 아목시실린(amoxicillin)과 병용할 시 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia; K. pneumonia), 프로테우스 미라빌리스(Proteus Mirabilis), 및 대장균(Escherichia coli; E. coli)에 대한 아목시실린의 최소 억제 농도(minimal inhibitory concentrations)를 현저히 감소시킬 수 있다. 주요 효소 스펙트럼은 타입 A β-락타메이즈(CTX-M, TEM-1, SHV-1, KPC 등)에 대한 것이나, 타입 B 금속효소(IMP, NDM-1, VIM 등), 타입 C 효소(AmpC 등), 타입 D 효소(OXA 등) 등에 의해 유도된 저항에서 저조한 조합 효과를 나타낸다. 설박탐과 타조박탐은 1978년과 1980년에 개별적으로 개발된 효소 억제제로서 주로 타입 C 효소(AmpC) 및 타입 D 효소(OXA)에 대한 억제 효과를 개선하지만, 타입 B 금속효소에 대해서는 여전히 저조한 억제 활성을 나타낸다. 한편, 세 가지 효소 억제제는 모두 페니실린의 구조적 유사체이고, 비가역적인 "자살 효소 억제제"에 속하며, 짧은 반응 시간을 갖는다.
아비박탐(Avibactam)은 다이아자바이시클로옥타논(diazabicyclooctanone) 화합물로, 세프타지딤(ceftazidime)과 병용(combined)되며 2015년 2월 27일 미국 시장에 출시되었다. 시장의 세 β-락타메이즈 억제제와 비교하여, 이는 효소 억제 효과가 장기간 지속되고, 효소와 가역적 공유 결합을 이루며, β-락타메이즈의 생성을 유도하지 않는다는 점에서 특징이 있다. 그러나, 타입 B 금속 효소에 대하여 여전히 저조한 효과를 나타내므로, 이의 임상적인 적용을 상당히 제한한다. 또한, 아비박탐은 T1/2가 짧고 하루에 여러 번 투약해야 하기 때문에 환자의 순응도가 저조하게 되어, 아비박탐은 임상적 요구 조건을 충족시키지 못하였다. 아비박탐과 마찬가지로 MK-7655 또한 다이아자바이시클로옥타논 화합물이고, 제3상 임상시험(phase III clinical trial)에서 이미페넴(Imipenem) 및 시스타틴(Cystatin)과 병용된다. 아비박탐과 유사하게, 이의 항효소적 스펙트럼은 시장의 세 가지 β- 락타메이즈 억제제와 비교하여 넓어졌지만, 여전히 타입 B 금속효소에 대해서는 여전히 저조한 약학적 효과를 나타내었다. 또한, 이의 T1/2는 1.7시간 뿐으로, 하루 4회 복용해야 하기 때문에 임상 적용에 있어서도 병목 현상을 유발하였다. 아비박탐 및 MK-7655의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00004
아비박탐,
Figure pct00005
MK-7655.
따라서, 긴 반감기 및 낮은 제거율을 가지고 β- 락타메이즈에 의한 세균성 약물 내성과 관련된 기술적 문제를 해결하는 데 사용할 수 있는 약제-내성을 길항시키는 β- 락타메이즈 억제제를 스크리닝하는 것이 새로운 개발의 요점이다. 본 발명의 화합물은 더 광범위한 항균 스펙트럼을 특징으로 하고, 분자 수준 관점에서는 β- 락타메이즈 억제제 및 세포 관점에서는 항균제로서 작용할 수 있다.
본 발명에서 해결되어야 할 기술적 과제는 β-락타메이즈 억제제로서 사용될 수 있는 새로운 화합물을 제공하는 것이다. 이 화합물은 β-락타메이즈에 의한 항생제 저항성 문제를 해결하고 생체 내(in vivo)에서 긴 반감기를 가지며, 따라서 환자의 순응도를 개선시킬 수 있다.
본 발명의 기술적 과제 해결 수단은 다음과 같다:
해결 수단 1: 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체,
Figure pct00006
(I)
여기서,
R1은 -SO3M, -OSO3M, -SO2NH2, -PO3M, -OPO3M, -CH2CO2M, -CF2CO2M 또는 -CF3이고;
M은 H 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온으로부터 선택되며;
고리 A는 5- 내지 15-원(membered)의 다리 걸친(bridged) 시크릴(cyclyl), 5- 내지 15-원 스피로(spiro)시크릴, 5- 내지 15-원 다리 걸친 헤테로시크릴(heterocyclyl), 5- 내지 15-원 스피로 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로, 이들은 할로겐(halogen), 아미노(amino), 카복실(carboxyl), 하이드록실(hydroxyl), 시아노(cyano), C1-6 알킬(alkyl), 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알킬아미노(alkylamino) 및 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로부터 선택적으로 치환된 것이고;
R2는 수소(hydrogen) 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이(di)(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐-C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐옥시 (alkylcarbonyloxy), C1-6 알콕시카보닐 (alkoxycarbonyl), C1-6 알킬카보닐옥시(alkylcarbonyloxy)-C1-6 알킬, C1-6 알킬아실아미노 (alkylacylamino), C1-6 알킬아미노카보닐 (alkylaminocarbonyl), 다이(C1-6 알킬)아미노카보닐 (aminocarbonyl), C1-6 알킬설피닐 (alkylsulfinyl), C1-6 알킬설포닐(alkylsulfonyl), C1-6 알킬설포닐C1 -6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노 (alkylsulfonylamino), C1-6 알킬설포닐옥시 (alkylsulfonyloxy), C2-6 알케닐 (alkenyl), C2-6 알키닐 (alkynyl), 3- 내지 8-원 시클로알킬 (cycloalkyl), 3- 내지 8-원 시클로알킬-C1-6 알킬, 6- 내지 8-원 아릴 (aryl), 6- 내지 15-원 융합(fused) 아릴, 4- 내지 15-원 융합 시크릴, 5- 내지 15-원 다리 걸친 시크릴, 5- 내지 15-원 스피로 시크릴, 3- 내지 8-원 헤테로시크릴, 3- 내지 8-원 헤테로시크릴-C1-6 알킬, 5- 내지 8-원 헤테로아릴 (heteroaryl), 5- 내지 15-원 융합 헤테로아릴, 4- 내지 15-원 융합 헤테로시크릴, 5- 내지 15-원 다리 걸친 헤테로시크릴 및 5- 내지 15-원 스피로 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
해결 수단 2: 상기 해결 수단 1에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체,
상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 가지고,
Figure pct00007
(II)
여기서, R1, R2, 고리 A는 청구항 1에서와 같이 정의된다.
해결 수단 3: 상기 해결 수단 1-2 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체,
상기 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조를 가지고,
Figure pct00008
(III)
여기서,
고리 A는 5- 내지 15-원 다리 걸친 헤테로시크릴 또는 5- 내지 15-원 스피로 헤테로시크릴, 바람직하게는 5- 내지 15-원 질소(nitrogen)-함유 다리 걸친 헤테로시크릴, 5- 내지 15-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴, 7- 내지 9-원 질소-함유 헤테로시크릴, 7- 내지 11-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴 및 7- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로, 이들은 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환된 것이고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1 -6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시C1 -6 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노C1 -6 알킬, C1-6 알킬카보닐,할로 C1-6 알킬카보닐,할로 C1-6 알킬카보닐C1 -6 알킬, C1-6 알킬카보닐옥시, C1-6 알콕시카보닐,C1 -6 알킬카보닐옥시 C1-6 알킬, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아미노카보닐,다이(C1-6 알킬)아미노카보닐,C1 -6 알킬설피닐,C1 -6 알킬설포닐,C1 -6 알킬설포닐C1 -6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐옥시, C2-6 알케닐,C2 -6 알키닐,3- 내지 8-원 시클로알킬, 3- 내지 8-원 시클로알킬-C1-6 알킬, 4- 내지 10-원 융합 시크릴, 5- 내지 10-원 다리 걸친 시크릴, 5- 내지 10-원 스피로 시크릴, 3- 내지 8-원 헤테로시크릴, 3- 내지 8-원 헤테로시크릴-C1-6 알킬, 4- 내지 10-원 융합 헤테로시크릴, 5- 내지 10-원 다리 걸친 헤테로시크릴 및 5- 내지 10-원 스피로 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
M은 H, 나트륨(sodium) 이온, 칼륨(potassium) 이온, 칼슘(calcium) 이온, 마그네슘(magnesium) 이온, 아연(zinc) 이온 및 테트라(tetra)(C1-6 알킬) 사차(quaternary) 암모늄(ammonium) 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 4: 상기 해결 수단 3에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 5 내지 15 탄소원 질소-함유 다리 걸친 헤테로시크릴 중에서 선택된 것으로, 이들은 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐,C1 -6 알킬카보닐옥시, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬설피닐,C1 -6 알킬설포닐,C1 -6 알킬설포닐아미노, 3- 내지 8-원 시클로알킬, 바람직하게는 3- 내지 6-원 시클로알킬, 3- 내지 8-원 시클로알킬-C1-6 알킬, 바람직하게는 3- 내지 6-원 시클로알킬-C1-6 알킬, 3- 내지 8-원 헤테로시크릴, 바람직하게는 3- 내지 6-원 헤테로시크릴, 4- 내지 10-원 융합 헤테로시크릴, 5- 내지 10-원 다리 걸친 헤테로시크릴 및 5- 내지 10-원 스피로 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 H, 나트륨(sodium) 이온, 칼륨(potassium) 이온, 아연(zinc) 이온 및 테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium) 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 5: 상기 해결 수단 4에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 5- 내지 15-원 질소-함유 다리 걸친 헤테로시크릴 중에서 선택된 것으로서, 이는 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알콕시, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐,5- 내지 6-원 시클로알킬 및 5- 내지 6-원 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 6: 상기 해결 수단 5에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 7- 내지 9-원 질소-함유 헤테로시크릴, 바람직하게는 포화된 7- 내지 9-원 질소-함유 다리 걸친 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로, 플루오르(fluorine) 원자, 염소(chlorine) 원자, 브롬(bromine) 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸(methyl), 에틸 (ethyl) 및 프로필 (propyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 (trifluoromethyl), 메톡시 (methoxy), 트리플루오로메톡시 (trifluoromethoxy), 아세틸 (acetyl), 메틸설포닐 (methylsulfonyl), 시클로펜틸 (cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐 (imidazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 테트라하이드로퓨릴 (tetrahydrofuryl), 테트라하이드로피라닐 (tetrahydropyranyl), 피페리딜(piperidyl) 또는 모포리닐 (morpholinyl)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 7: 상기 해결 수단 6에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 2-아자바이시클로(azabicyclo)[2.2.1]헵틸(heptyl), 7-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자바이시클로[3.2.1]옥틸(octyl), 8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥틸, 2,5-다이아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 3,8-다이아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 2-옥사(oxa)-5-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 3-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 3,8-다이아자바이시클로[3.2.1]옥트-6-에닐(enyl) 및 3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노닐(nonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로, 이들은 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로헥실, 피롤리디닐,피페리딜 또는 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 8: 상기 해결 수단 3에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 5- 내지 15-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴 중에서 선택된 것으로 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐,C1 -6 알킬카보닐옥시, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노, 3- 내지 8-원 시클로알킬, 3- 내지 8-원 시클로알킬-C1-6 알킬, 3- 내지 8-원 헤테로시크릴, 5- 내지 9-원 융합 헤테로시크릴, 6- 내지 9-원 다리 걸친 헤테로시크릴 및 6- 내지 9-원 스피로 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 9: 상기 해결 수단 8에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 7- 내지 11-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴 중에서 선택된 것으로, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실 또는 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알콕시, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬설포닐, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬-C1-6 알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 10: 상기 해결 수단 9에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 7- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴, 바람직하게는 포화된 7- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴 중에서 선택된 것으로, 이들은 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸(butyl), 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐,이미다졸리디닐,옥사졸리디닐,테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐이기기,피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 11: 상기 해결 수단 10에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 8- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴, 바람직하게는 포화된 8- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴 중에서 선택된 것으로, 이들은 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐,시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐,피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 12: 상기 해결 수단 10에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 7-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴, 바람직하게는 포화된 7-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴 중에서 선택된 것으로, 이들은 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐,시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐,테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐이기기,피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 13: 상기 해결수단 10 또는 12에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 5-아자스피로(azaspiro)[2.4]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.5]노닐,2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[4.4]노닐, 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노닐, 6-아자스피로[3.4]옥트(oct)-7-에닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-7-에닐 및 2-아자스피로[4.4]논(non)-7-에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로, 이들은 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐,시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 1 내지 13에 있어서, 상기 고리 A 및 모핵(parent nucleus)의 2-아실아미노 사이의 연결 부위는 바람직하게는 상기 고리 A의 고리 탄소 원자이다.
해결 수단 14: 상기 해결 수단 13에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 2-아자스피로[3.3]헵틸 중에서 선택되고, 이는 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되며;
R2는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐,시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 15: 상기 해결 수단 14에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서,
고리 A는 2-아자스피로[3.3]헵틸 중에서 선택되고, 이는 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 또는 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 2-아자스피로[3.3]헵틸은 고리 탄소 원자를 통해 모핵의 아실아미노에 연결되고;
R2는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 피롤리디닐,피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
M은 수소 원자, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 아연 이온 및 테트라부틸암모늄 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해결 수단 16: 상기 해결 수단 15에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체,
여기서 상기 화합물은 화학식 (IV)의 구조를 가진다:
Figure pct00009
(IV).
상기 해결 수단 중 어느 하나에 있어서, 어떠한 상이한 치환기도 서로 결합되어 새로운 기술적 해결 수단을 형성할 수 있고, 이러한 모든 새로운 기술적 해결 수단은 본 발명의 범주에 속한다.
해결 수단 17: 상기 해결 수단 1에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체, 여기서 상기 화합물은 다음의 표 1에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
화합물 구조식 화합물 구조식
1
Figure pct00010
 1-1
Figure pct00011
1-2
Figure pct00012
2
Figure pct00013
 2-1
Figure pct00014
2-2
Figure pct00015
3
Figure pct00016
 3-1
Figure pct00017
4
Figure pct00018
 4-1
Figure pct00019
4-2
Figure pct00020
 4-3
Figure pct00021
4-4
Figure pct00022
 4-5
Figure pct00023
5
Figure pct00024
 5-1
Figure pct00025
5-2
Figure pct00026
 5-3
Figure pct00027
5-4
Figure pct00028
 5-5
Figure pct00029
6
Figure pct00030
 6-1
Figure pct00031
6-2
Figure pct00032
7
Figure pct00033
 7-1
Figure pct00034
7-2
Figure pct00035
8
Figure pct00036
 8-1
Figure pct00037
9
Figure pct00038
 9-1
Figure pct00039
10
Figure pct00040
 10-1
Figure pct00041
11
Figure pct00042
 11-1
Figure pct00043
12
Figure pct00044
 12-1
Figure pct00045
13
Figure pct00046
 13-1
Figure pct00047
13-2
Figure pct00048
14
Figure pct00049
 14-1
Figure pct00050
14-2
Figure pct00051
15
Figure pct00052
 15-1
Figure pct00053
15-2
Figure pct00054
본 발명은 또한 본 발명에 개시된 화합물의 다양한 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 다음의 예시적인 기술적 해결 수단에 관한 것이다.
해결 수단 18: 상기 해결 수단 1-17 중 어느 하나에 따른, 상기 화합물의 약학적 제제, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물로서, 이는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 및/또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
해결 수단 19: 상기 해결 수단 1-17 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물로서, 1 이상의 제2치료제(therapeutically active agents)를 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 제2치료제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 항생제, 항염증제, 기질 금속-단백질분해효소(matrix metallo-proteinase) 억제제, 리폭시게네이즈(lipoxygenase) 억제제, 사이토카인 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 성장 인자 조절제, 면역조절제 및 혈관의 과도한 증식을 억제하는 화합물.
해결 수단 20: β-락타메이즈에 의한 세균성 약물 내성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 β-락타메이즈 억제제의 제조에서, 상기 해결 수단 1-17 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체의 용도로서, 상기 세균성 약물 내성 질병은 타입 A β-락타메이즈(CTX-M, TEM-1 또는 SHV-1), 타입 B 금속-β-락타메이즈(NDM-1, IMP 또는 VIM), 타입 C β-락타메이즈(AmpC), 타입 D β-락타메이즈(OXA)에 의해 야기되는 질병들, 바람직하게는 타입 B 금속-β-락타메이즈(NDM-1, IMP 또는 VIM)에 의해 야기되는 질병들 중에서 선택되고; 상기 세균은 그람-양성 세균 또는 그람-음성 세균, 바람직하게는 그람 음성 세균 중에서 선택되며; 상기 그람-양성 세균은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 페시움(Enterococcus faecium), 및 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고; 및 상기 그람-음성 세균은 시트로박터(Citrobacter), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 대장균(Escherichia coli), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 살모넬라(salmonella), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 시가 바실러스(Shiga's bacillus), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 뮤코사이티스 모라 박테리아(Mucositis mora bacteria), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닝자이티디스(Neisseria meningitidis), 다이플로코커스 고노레아(Diplococcus gonorrhoeae), 아시네토박터 종균(Acinetobacter Species), 버크홀데리아 종균(Burkholderia Species), 박테리움 플렉수오서스(Bacterium flexuosus), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 바실러스 코마(Bacillus comma), 크렙시엘라(Klebsiella), (Haemophilus influenzae), 마이코박테리움 에이비움 컴플렉스(Mycobacterium avium complex), 마이코박테리움 앱세서스(Mycobacterium abscessus), 마이코박테리움 칸사시(Mycoboterium kansasii), 마이코박테리움 얼서런스(Mycobacterium ulcerans), 클라미도필라 뉴모니아(Chlamydophila pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes), β-스트렙토코커스 헤몰리티쿠스(β-Streptococcus hemolyticus), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 박테로이드 프라질리스(Bacteroides fragilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus) 및및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
해결 수단 21: 세균에 의한 감염성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서 상기 해결 수단 1-17 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체 이성질체의 용도로서, 세균에 의한 감염성 질병은, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다: 상부 호흡기(upper respiratory tract) 감염증, 하부 호흡기(lower respiratory tract) 감염증, 복합 요로 감염증(complicated urinary tract infection) 및 기타 요로 감염증, 중추 신경계 감염증, 이부 감염증(ear infection), 흉막(pleura), 폐 및 기관지 감염증, 폐결핵, 병발성 또는 비-병발성 요로 감염증, 복강 내 감염증, 심혈관 감염증, 혈류 감염증, 패혈증, 균혈증, CNS 감염증, 피부 또는 연조직 감염증, 위장관 감염증, 뼈 및 관절 감염증, 생식기 감염증, 안구 감염증, 육아종 감염증, 병발성 또는 비-병발성 피부 및 피부구조물 감염증, 카테터-관련 감염증(catheter-related infection), 인두염, 축농증(비동염, sinusitis), 외이도염(otitis extern), 중이염(otitis media), 기관지염, 농흉(empyema), 폐렴, 지역사회-획득 세균성 폐렴(community-acquired bacterial pneumonia), 병원 획득 폐렴(hospital acquired pneumonia), 병원 획득 세균성 폐렴, 인공 호흡기 연관 폐렴, 폐렴 및 폐렴, 당뇨병성 족부 감염증(diabetic foot infection), 반코마이신 내성 엔테로코커스 감염증(vancomycin-resistant enterococcus infection), 방광염(urocystitis) 및 신장 결석(renal calculus), 전립선염(prostatitis), 복막염(peritonitis), 복합성 복강 내 감염증(complicated intra-abdominal infections) 및 기타 복강 내 감염증, 투석-연관성 복막염(dialysis-associated peritonitis), 내장 농양(viscera abcess), 심내막염(endocarditis), 심근염(myocarditis), 심낭염(pericarditis), 수액-관련 패혈증(infusion-related septicemia), 뇌막염(meningitis), 뇌염(cerebritis), 뇌농양(brain abscess), 골수염(osteomyelitis), 관절염(arthritis), 생식기 궤양(genital ulcer), 요도염(urethritis), 질염(vaginitis), 자궁경부염(cervicitis), 치은염(gingivitis), 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis), 안내염증(entophthalmia), 낭포성 섬유증 환자의 감염(infections in cystic fibrosis patients) 또는 열성 호중구 감소증 환자의 감염증(infections in febrile neutropenia patients).
본 명세서의 설명 및 청구 범위에서, 화학 물질은 화학 구조식에 따라 명명되고; 다만, 동일 화합물의 명칭 및 화학 구조식이 일치하지 않는 경우에는, 화학 구조식 또는 화학 반응식이 우선한다.
본 명세서에서, 여기에 사용된 모든 과학적 및 기술적 용어들은 달리 명시되지 않는 한 당해 기술분야의 숙련자에 의해 공지된 일반적인 의미를 갖는다. 그러나, 일부 용어들은 본 발명을 잘 설명하기 위한 정의 및 설명과 함께 제공된다. 또한, 본 명세서에 제공된 용어들의 정의 및 설명이 당해 기술 분야의 통상적인 의미와 일치하지 않는 경우, 본 발명에서 제공되는 용어들의 정의 및 설명이 우선한다.
본 발명에서, "할로"는 "할로겐 원자"로 치환됨을 의미하고, "할로겐 원자"란 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 의미한다.
본 발명에서, "C1-6 알킬"은 예를 들어 "C1-4 알킬", "C1-3 알킬" 등을 포함하는 1-6 탄소 원 직쇄(straight) 또는 분지(branched) 알킬을 의미하고, 그의 구체적인 예로 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, 2-메틸부틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 아이소-헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-다이메틸프로필 등. 본 발명에서, "C1-4 알킬"은 1-4의 탄소 원자를 갖는 C1-6 알킬의 특정 예를 의미한다.
본 발명에서, "할로 C1-6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "할로겐 원자"로 치환된 "C1-6 알킬"로부터 유도된 라디칼을 의미하고, "할로겐 원자" 및 "C1-6 알킬" 은 상기와 같이 정의된다. 본 발명에서, "할로 C1-4 알킬"은 1-4의 탄소 원자를 갖는 할로 C1-6 알킬의 특정 예를 의미한다.
본 발명에서, "하이드록실 C1-6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "하이드록실"로 치환된 "C1-6 알킬"로부터 유도된 라디칼을 의미하고, "C1-6 알킬"은 상기와 같이 정의된다. 본 발명에서, "하이드록실 C1-4 알킬"은 1-4의 탄소 원자를 갖는 하이드록실 C1-6 알킬의 특정 예를 나타낸다.
본 발명에서, "C2-6 알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 2-6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 또는 고리 알케닐을 의미하고, 예를 들어, "C2-4 알케닐" 등을 포함한다. 예를 들어 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 에테닐(ethenyl), 1-프로페닐(propenyl), 2- 프로페닐,1-부테닐(butenyl), 2-부테닐,1,3-부타디에닐(butadienyl), 1-펜테닐(pentenyl), 2-펜테닐,3-펜테닐,1,3-펜타디에닐(pentadienyl), 1,4-펜타디에닐,1-헥세닐(hexenyl), 2-헥세닐,3-헥세닐,1,4-헥사디에닐(hexadienyl), 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 1,3-시클로펜타디에닐(cyclopentadienyl), 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 1,4-시클로헥사디에닐(cyclohexadienyl).
본 발명에서, "C2-6 알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하고 2-6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알키닐을 의미하고, 예를 들어, "C2-4 알키닐" 등을 포함한다. 예를 들어 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 2-부티닐(butynyl), 2-펜티닐(pentynyl), 3-펜티닐,4-메틸-2-펜티닐,2-헥시닐(hexynyl), 3-헥시닐,5-메틸-2-헥시닐.
본 발명에서, "테트라(C1-6 알킬) 4차 암모늄 이온"은 "4차 암모늄 이온 (H4N+)"으로부터 유도된 라디칼을 의미하고, 4 개의 수소 원자는 하나 이상의 같거나 다른 "C1-6 알킬"로 치환되고, "C1-6 알킬"은 상기 정의 된 바와 같다.
본 발명에서, “C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐,C1 -6 알킬카보닐옥시, C1-6 알콕시카보닐,C1 -6 알킬카보닐옥시-C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬카보닐,할로 C1-6 알킬카보닐-C1-6 알킬, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아미노카보닐,다이(C1-6 알킬)아미노카보닐,C1 -6 알킬설피닐,C1 -6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐옥시, C1-6 알킬설포닐-C1-6 알킬, C1-6 알킬설포닐,C1 -6 알킬설포닐-C1-6 알콕시"는 결합 형태가 C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬-O- C1-6 알킬-, 할로 C1-6 알킬-O-, 할로 C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-C(O)-, C1-6 알킬-C(O)-O-, C1-6 알킬-O-C(O)-, C1-6 알킬-C(O)-O-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)2-N-, C1-6 알킬-NH-C1-6 알킬-, 할로 C1-6 알킬-C(O)-, 할로 C1-6 알킬-C(O)-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-C(O)-NH-, C1-6 알킬-NH-C(O)-, (C1-6 알킬)2-NH-C(O)-, C1-6 알킬-SO-, C1-6 알킬-SO2-NH-, C1-6 알킬-SO2-O-, C1-6 알킬-SO2-C1-6 알킬-, C1-6 알킬-SO2-, 또는 C1-6 알킬-SO2-C1-6 알킬-O- 인 라디칼을 의미하고, "C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬"은 상기 정의 된 바와 같다. 본 발명에서, “C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알콕시C1 -4 알킬, C1-4 알킬카보닐,C1 -4 알킬카보닐옥시, C1-4 알콕시카보닐,C1 -4 알킬카보닐옥시-C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬카보닐, 할로 C1-4 알킬카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알킬아실아미노, C1-4 알킬아미노카보닐, 다이(C1-4 알킬)아미노카보닐,C1 -4 알킬설피닐,C1 -4 알킬설포닐아미노, C1-4 알킬설포닐옥시, C1-4 알킬설포닐-C1-4 알킬, C1-4 알킬설포닐,C1 -4 알킬설포닐-C1-4 알콕시"는 알킬이 1-4의 탄소 원자를 갖는 상기 특정 예를 의미한다.
본 발명에서, "3- 내지 8-원 시클로알킬"은 예를 들어 "3- 내지 6-원 시클로알킬", "5- 내지 6-원 시클로알킬" 등을 포함하는 3-8 탄소 원 포화 고리 알킬을 의미하고, 이의 특정 예는 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등. "5- 내지 6-원 시클로알킬"은 5-6 탄소 원자를 갖는 포화 고리 알킬을 나타낸다.
본 발명에서, "6- 내지 8-원 아릴"은 6-8 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 아릴을 의미하며, 예를 들어 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 페닐, 시클로옥타테트라레닐(cyclooctatetraenyl) 등.
본 발명에서, "6- 내지 15-원 융합된 아릴"은 6-15 고리 탄소 원자를 갖는 불포화 방향족 고리 라디칼을 의미하고, 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조로 형성된다. 이의 특정 예는 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "6- 내지 10-원 융합된 아릴"은 특정 예에서 6 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는 "6- 내지 15-원 융합된 아릴"을 의미한다.
본 발명에서, "4- 내지 15-원 융합된 시크릴"은 두 개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조를 갖는 4-15 탄소 원자를 갖는 고리 구조를 의미하고, 예를 들어 "4- 내지 11-원 융합된 시크릴", "6- 내지 11-원 융합된 시크릴", "5- 내지 9-원 융합된 시크릴", "7- 내지 10-원 융합된 시크릴", "4- 내지 `1-원 융합된 시크릴", "9- 내지 10-원 융합된 시크릴", "4- 내지 10-원 융합된 시크릴" 등이 있으며, 고리 구조 내의 탄소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 그 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
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Figure pct00070
, 등. 상기 "4- 내지 10-원 융합된 시크릴"은 "4- 내지 15-원 융합된 시크릴"의 특정 예를 의미한다.
본 발명에서, "5- 내지 15-원 스피로 시크릴"은 하나의 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조로 형성되는 5- 내지 15- 고리 원자를 갖는 고리 구조를 의미하고, 고리 구조 내의 탄소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. "5- 내지 15-원 스피로 시크릴"의 예로는, "4- 내지 11-원 스피로 시크릴", "6- 내지 11-원 스피로 시크릴", "5- 내지 10-원 스피로 시크릴", "7- 내지 10-원 스피로 시크릴", "6- 내지 9-원 스피로 시크릴", "7- 내지 8-원 스피로 시크릴", "9- 내지 10-원 스피로 시크릴" 등이 포함된다. 특정 예는 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다:
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Figure pct00090
, 등. "5- 내지 10-원 스피로 시크릴"은 5-10 고리 원자인 "5- 내지 15-원 스피로 시크릴"의 특정 예를 의미한다.
본 발명에서, "5- 내지 15-원 다리 걸친 시크릴"은 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조로 형성되는 5-15 고리 원자를 갖는 고리 구조를 의미하고, 고리 구조 내의 탄소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. "5- 내지 15-원 다리 걸친 사이크릴"의 예로는, "5- 내지 11-원 다리 걸친 시크릴", "6- 내지 11-원 다리 걸친 시크릴", "5- 내지 10-원 다리 걸친 시크릴", "7- 내지 10-원 다리 걸친 시크릴", "6- 내지 9-원 다리 걸친 시크릴", "7- 내지 8-원 다리 걸친 시크릴", "9- 내지 10-원 다리 걸친 시크릴" 등이 포함된다. 특정 예는 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다:
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,
Figure pct00109
. "5- 내지 10-원 다리 걸친 시크릴"은 5-10 고리 원자인 "5- 내지 15-원 다리 걸친 시크릴"의 특정 예를 의미한다.
본 발명에서, "3- 내지 8-원 헤테로시크릴"은 3-8 원자(적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자) 고리를 갖는 고리 라디칼을 의미한다. 선택적으로, 고리 구조의 고리 원자(예를 들어, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 산화될 수 있다. "3- 내지 8-원 헤테로시크릴"의 예는 "3- 내지 8-원 질소-함유 헤테로시크릴", "3- 내지 8-원 산소-함유 헤테로시크릴", "3- 내지 7-원 헤테로시크릴", "3- 내지 6-원 헤테로시크릴", "3- 내지 6-원 산소-함유 헤테로시크릴", "4- 내지 7-원 헤테로시크릴", "4- 내지 6-원 헤테로시크릴", "5- 내지 7-원 헤테로시크릴", "5- 내지 6-원 헤테로시크릴", "5- 내지 6-원 질소-함유 헤테로시크릴", "6- 내지 8-원 헤테로시크릴"을 포함하고, 바람직하게는, “5- 내지 6-원 헤테로시크릴"이다. 특정 예에서 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 아자시클로프로필(azacyclopropyl), 2H-아자시클로프로필, 다이아자시클로프로필, 3H-다이아자시클로프로페닐,아자시클로부틸, 1,4-다이옥사시클로헥실(dioxacyclohexyl), 1,3-다이옥사시클로헥실, 1,3-다이옥사시클로펜틸, 1,4-다이옥사시클로헥사디에닐(dioxacyclohexadienyl), 테트라하이드로퓨릴(tetrahydrofuryl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 4,5-디하이드로이미다졸릴(dihydroimidazolyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 4,5-디하이드로피라졸릴(dihydropyrazolyl), 2,5-디하이드로티에닐(dihydrothienyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 4,5-디하이드로티아졸릴(dihydrothiazolyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 피페리딜(piperidyl), 테트라하이드로피리딜(tetrahydropyridyl,), 피페리도닐(piperidonyl), 테트라하이드로피페리도닐,디하이드로피페리도닐,피페라지닐(piperazinyl), 모포리닐(morpholinyl), 4,5-디하이드로옥사졸릴(dihydrooxazolyl), 4,5-디하이드로이소옥사졸릴, 2,3-디하이드로이소옥사졸릴, 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 2H-1,2-옥사지닐(oxazinyl), 6H-1,3-옥사지닐,4H-1,3-티아지닐(thiazinyl), 6H-1,3-티아지닐 , 2H-피라닐(pyranyl), 2H-피란-2-오닐,3,4-디하이드로-2H-피라닐. "5- 내지 6-원 헤테로시크릴"은 5-6 고리 원자인 "3- 내지 8-원 헤테로시크릴"의 특정 예를 의미한다.
본 발명에서, "4- 내지 15-원 융합된 헤테로시크릴"은 4-15 고리 원자(적어도 하나의 원자고리가 헤테로원자, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)를 갖는 고리 구조를 의미하고, 인접하는 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조로 형성된다. 선택적으로, 고리 구조의 고리 원자(예를 들어, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 산화될 수 있다. "4- 내지 15-원 융합된 헤테로시크릴"의 예는 "4- 내지 12-원 융합된 헤테로시크릴", "4- 내지 10-원 융합된 헤테로시크릴", "5- 내지 9-원 융합된 헤테로시크릴", "6- 내지 11-원 융합된 헤테로시크릴", "7- 내지 9-원 융합된 헤테로시크릴", "9- 내지 10-원 융합된 헤테로시크릴", "4- 내지 15-원 질소-함유 융합된 헤테로시크릴", "5- 내지 12-원 질소-함유 융합된 헤테로시크릴", "6- 내지 10-원 질소-함유 융합된 헤테로시크릴", "4- 내지 10-원 질소-함유 융합된 헤테로시크릴", "7- 내지 9-원 질소-함유 융합된 헤테로시크릴", "6- 내지 10-원 질소-함유 융합된 헤테로시크릴" 등을 예로 포함한다. 특정 예에서 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 피롤리디노시클로프로필(pyrrolidinocyclopropyl), 시클로펜타노아자시클로프로필(cyclopentanoazacyclopropyl), 피롤리디노시클로부틸(pyrrolidinocyclobutyl), 피롤리디노피롤리디닐, 피롤리디노피페리딜, 피롤리디노피페라지닐, 피롤리디노모포리닐, 피페리디놀모포리닐(piperdinonlmorpholinyl), 벤조피롤리디닐(benzopyrrolidinyl), 테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딜,3,4-디하이드로퀴나졸리닐(dihydroquinazolinyl), 1,2-디하이드로퀴녹살리닐(dihydroquinoxalinyl), 벤조[d][1,3]다이옥사시클로펜테닐,1,3-디하이드로이소벤조퓨릴, 2H-크로메닐(chromenyl), 2H-크로멘(chromen)-2-오닐(onyl), 4H-크로메닐,4H-크로멘-4-오닐,크로마닐(chromanyl), 4H-1,3-벤즈옥사지닐, 4,6-디하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸릴, 3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸릴, 4,6-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸릴, 4,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐,옥타하이드로-벤조[d]이미다졸릴, 데카하이드로퀴놀릴(decahydroquinolyl), 헥사하이드로티에노이미다졸릴(hexahydrothienoimidazolyl), 헥사하이드로퓨로이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 옥타하이드로시클로펜테노(octahydrocyclopenteno)[c]피롤릴(pyrrolyl), 디하이드로인돌릴(dihydroindolyl), 디하이드로이소인돌릴(dihydroisoindolyl), 벤즈옥사졸리디닐(benzoxazolidinyl), 벤조티아졸리디닐(benzothiazolidinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 4H-1,3-벤조옥사지닐 등.
본 발명에서, "5- 내지 15-원 스피로 헤테로시크릴"은 5-15 고리 원자(적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자이고, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)를 갖는 고리 구조를 의미하고, 이는 "포화된 5- 내지 15-원 스피로 헤테로시크릴" 및 "부분적으로 포화된 5- 내지 15-원 스피로 헤테로시크릴"을 포함하는 하나의 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조로 형성된다. 선택적으로, 상기 고리 구조의 고리 원자(예를 들어, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 산화될 수 있다. "5- 내지 15-원 스피로 헤테로시크릴"의 예는 예를 들어 “5- 내지 11-원 스피로 헤테로시크릴", "6- 내지 11-원 스피로 헤테로시크릴", "5- 내지 10-원 스피로 헤테로시크릴", "6- 내지 9- 원 스피로 헤테로시크릴", "7-9 원 스피로 헤테로시크릴", "9- 내지 10-원 스피로 헤테로시크릴", "5- 내지 15-원 질소-함유 스피로 시크릴", "5- 내지 10-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴", "7- 내지 11-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴", "7- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴", "8- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴", "포화된 7- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴", "포화된 8- 내지 9-원 질소-함유 스피로 헤테로시크릴" 등이다. 특정 예는 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다:
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등. 상기 "5- 내지 10-원 스피로 헤테로시크릴"은 특정 예에서 5-10 고리 원자인 "5- 내지 15-원 스피로 헤테로시크릴"을 의미한다.
본 발명에서, "5- 내지 15-원 다리 걸친 헤테로시크릴"은 5-15 고리 원자(적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)의 고리 구조를 의미하고, 이는 "포화된 5- 내지 15-원 다리 걸친 헤테로시크릴" 및 "부분적으로 포화된 5- 내지 15-원 다리 걸친 헤테로시크릴"을 포함하는 2개 이상의 인접하지 않은 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조로 형성된다. 선택적으로, 고리 구조의 고리 원자(예를 들어, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 산화될 수 있다. "5- 내지 15-원 다리 걸친 헤테로시크릴"의 예는 “5- 내지 10-원 다리 걸친 헤테로시크릴", "6- 내지 11-원 다리 걸친 헤테로시크릴", "6- 내지 9-원 다리 걸친 헤테로시크릴", "6- 내지 10-원 다리 걸친 헤테로시크릴", "7- 내지 10-원 다리 걸친 헤테로시크릴", "7- 내지 9-원 다리 걸친 헤테로시크릴", "7- 내지 9-원 질소-함유 다리 걸친 헤테로시크릴", "7- 내지 8-원 질소-함유 다리 걸친 헤테로시크릴", "5- 내지 9-원 질소-함유 다리 걸친 헤테로시크릴", "5- 내지 15-원 질소-함유 다리 걸친 헤테로시크릴", "5- 내지 10-원 다리 걸친 헤테로시크릴", "포화된 7- 내지 9-원 질소-함유 다리 걸친 헤테로시크릴" 등을 포함한다. 특정 예에서 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다:
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Figure pct00159
등. 상기 “5- 내지 10-원 다리 걸친 헤테로시크릴"은 특정 예에서 5-10 고리 원자인 5- 내지 15-원 다리 걸친 헤테로시크릴을 의미한다.
본 발명에서, "5- 내지 8-원 헤테로아릴"은 5-8 고리 원자(적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)를 갖는 방향족 고리 라디칼을 의미한다. 선택적으로, 고리 구조의 고리 원자(예를 들어, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 산화될 수 있다. "5- 내지 8-원 헤테로아릴"의 예는 "5- 내지 7-원 헤테로아릴", "5- 내지 6-원 헤테로아릴" 등을 예로 포함한다. 특정 예로 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴(triazolyl), 1,2,4- 트리아졸릴, 1,2,3- 옥사디아졸릴, 1,2,4- 옥사디아졸릴, 1,2,5- 옥사디아졸릴, 1,3,4- 옥사디아졸릴, 피리딜,2-피리도닐(pyridonyl), 4- 피리도닐, 피리미딜, 피리다지닐(pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 1,2,3-트리아지닐(triazinyl), 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐(tetrazinyl), 아자시클로헵타트리아닐(azacycloheptatrienyl), 1,3-다이아자시클로헵타트리에닐(diazacycloheptatrienyl), 아자시클로옥타테트라에닐(azacyclooctatetraenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 "5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 5-6 고리 원자인 5- 내지 8-원 헤테로아릴의 특정 예를 의미한다.
본 발명에서, "5- 내지 15-원 융합된 헤테로아릴"은 5-15 고리 원자(적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)를 갖는 불포화된 방향족 고리 구조를 의미하고, 이는 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조로 형성된다. 선택적으로, 고리 구조의 고리 원자(예를 들어, 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 산화될 수 있다. "5- 내지 15-원 융합된 헤테로아릴"의 예는 "5- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴", "7- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴", "8- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴", "9- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴" 등을 포함한다. 특정 예는 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 벤조퓨릴, 벤조이소퓨릴, 벤조티에닐,인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴(indazolyl), 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 2-퀴놀리노닐(quinolinonyl), 4-퀴놀리노닐, 1-이소퀴놀리노닐,이소퀴놀릴, 아크리디닐(acridinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 벤조피리다지닐,프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 페나지닐(phenazinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐,나프티리디닐(naphthyridinyl), 페나지닐,페노티아지닐(phenothiazinyl) 등.
본 발명에서, "탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자가 산화된다"는 C=O, N=O, S=O 또는 SO2 구조의 형성을 의미한다.
본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 암모늄염, 및 질소 함유 유기 알칼리로 형성된 염을 포함하는, 적합한 무기 또는 유기 양이온(알칼리)을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 산성 기(예를 들어, -COOH, -OH, -SO3H, 등); 및 무기산(inorganic acids) 또는 유기산(organic acids)(예를 들어, 카복실산, 등)으로 형성된 염을 포함하는, 적합한 무기 또는 유기 음이온(산)을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 알칼리성 기(예를 들어, -NH2, 등) 에 의해 형성된 염을 의미한다.
본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물의 "에스테르"는 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우 카복실 및 알코올 사이의 에스테르화에 의해 형성된 에스테르, 및 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우 하이드록실과 유기산, 무기산 또는 유기산의 염 사이의 에스테르화에 의해 형성된 에스테르를 의미한다. 에스테르는 가수 분해되어 산 또는 알칼리 존재 하에서 상응하는 산 또는 알코올을 형성할 수 있다.
본 발명에서, 본 발명의 화합물의 "입체 이성질체"는 형태(conformational) 이성질체와 구조(configurational) 이성질체로 구분할 수 있으며, 배치 이성질체를 시스-트랜스 이성질체와 광학 이성질체(거울상 이성질체)로 더 나눌 수 있다. 형태 이성질체는 일정한 구조를 갖는 유기 분자가 탄소-탄소 단일 결합의 회전 또는 왜곡에 의해 야기되는 원자 또는 라디칼의 상이한 입체 배열 형태를 생성하는 입체 이성질체를 의미하며, 통상적으로 알케인 및 시클로알케인의 구조, 예를 들어 체어 구조 및 시클로헥세인(cyclohexane)의 보트 구조를 포함한다. 광학 이성질체(거울상 이성질체)"는 본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이는 라세미(raceme) 및 라세미체(racemate) 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 단일 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 이들 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성질체를 각각 생성할 수 있다. 본 발명의 범위는 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체와 순수 또는 부분적으로 순수한 화합물의 혼합물을 아우른다. 본 발명의 화합물이 올레핀성 이중 결합(olefinic double bond)을 함유하는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 본 발명은 이의 시스-이성질체 및 트랜스 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 이의 호변 이성질체(tautomer) 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 이중 결합은 서로 다른 수소 부착점을 가지며 이동한다. 예를 들어, 케톤(ketone) 및 이의 에놀 형태는 케톤-에놀 호변 이성질체이다. 모든 호변 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 화합물의 범위 내에 있다. 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미, 메소머(mesomer), 시스-트랜스 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체(geometric isomer), 화학식 (I)의 화합물의 에피머(epimer) 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
세균의 항생제 내성은 현대 의료에 가장 심각한 위협 중 하나이다. 약물-내성 세균에 의한 감염은 일반적으로 더 긴 주요 지속 시간, 더 높은 사망률 및 더 많은 치료 비용을 유발한다. 세균은 신약에 대한 저항성을 생성하여 신속하게 무력화시키는 상당한 능력을 가지기 때문에, 새로운 항생제의 필요성이 지속적으로 증가한다. 페니실린(penicillin)과 세팔로스포린(cephalosporins)의 광범위한 사용은 이미 β-락타메이즈의 생성을 이끌었고, 일반적으로 β-락타메이즈에 의해 매개되는 내성은 현재 사용중인 대부분의 항생제에 대한 세균의 항생제 내성을 일으키는 핵심 포인트이며, 즉 내성은 β-락타메이즈의 존재에 의한 결과이다. 현재 이용 가능한 ?-락타메이즈 억제제는 계속 증가하는 다양한 β-락타메이즈에 대처할 만큼 충분하지 않다. 따라서, 더 많은 새로운 β-락타메이즈 억제제가 필요하다. 본 발명의 화합물은 여러 종류의 β-락타메이즈와 효과적으로 싸울 수 있고, 타입 A, 타입 B, 타입 C 및 타입 D β-락타메이즈를 생성하는 미생물에 의해 야기되는 세균 감염증에 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
본 발명에서 사용된 “β-락타메이즈 억제제”는 β-락타메이즈 활성을 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. β-락타메이즈 활성 억제는 타입 A, B, C 및/또는 D의 β-락타메이즈 가운데 하나 이상의 β-락타메이즈에 대한 활성 억제를 의미한다. 항균 용도 측면에서 바람직한 절반 유효 저해 농도는 약 100㎍/mL 미만, 또는 약 50㎍/mL 미만, 또는 약 25㎍/mL 미만이다.
본 발명에서 사용된 “타입 A”, “타입 B”, “타입 C”, “타입 D” β-락타메이즈는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이들의 의미는 Waley, The Chemistry of β-lactamase, Page Ed., Chapman & Hall, London, (1992) 198-228에서 확인할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, “β-락타메이즈”는 β-락탐 항생제를 불활성화 시킬 수 있는 단백질을 의미한다. β-락타메이즈 항생제의 β-락탐 링의 가수분해를 촉매할 수 있는 효소일 수 있다. 본 발명은 대부분 미생물의 β-락타메이즈에 관한 것이다. β-락타메이즈는 예를 들어, Waley, The Chemistry of β-lactamase, Page Ed., Chapman & Hall, London, (1992) 198-228에 기재된 효소의 종류를 포함하는 세린 β-락타메이즈일 수 있다. 본 발명은 특히 슈도모나스 파이오시아늄(Pseudomonas pyocyaneum) 또는 엔테로박터 클로아케(Eenterbacter cloacae)의 타입 C β-락타메이즈, 박테로이디스 프라질리스(Bacteroides fragilis) (CcrA), 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 이스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 또는 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)(Bc II) 또는 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)(L1)의 타입 B β-락타메이즈, 및 크렙시엘라(Klebsiella)의 타입 A 및 타입 D β-락타메이즈를 포함하는 β-락타메이즈에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 용어, “β-락타메이즈 억제제의 유효량”은 원하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 원하는 효과를 부분적으로 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 질병(예를 들어, 세균 감염과 관련된 질병) 예방을 위한 유효량은 질병(예를 들어, 세균 감염과 관련된 질병)의 발생을 예방, 중지 또는 지연시키기에 충분한 양; 질병 치료를 위한 유효량은 환자에게서 질병 및 질병의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 상기 유효량의 결정은 당업자의 능력과 관련된다. 예를 들어, 치료학적 유효량은 치료하고자 하는 질병의 중증도, 환자의 일반적인 면역 상태, 연령, 체중 및 성별과 같은 환자의 일반적인 상태, 약물의 투여 방식, 동시 투여되는 다른 치료법 등에 의존한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 과립제, 용액제, 현탁제제, 시럽제, 주사제(주사액, 주사제용 멸균 분말, 및 주사제용 농축액을 포함하는), 좌제, 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 직장, 폐내 또는 국소 투여와 같은 임의의 적합한 방식을 통해 환자 또는 치료를 필요로 하는 대상자에게 전달될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 환제, 과립제 등의 경구용 고체 제제; 또는 경구용 용액제, 경구용 현탁제, 시럽 등의 경구용 액제일 수 있다. 경구용 제제를 제조할 경우, 약제학적 조성물은 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 추가적으로 포함할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 주사 용액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함하는 주사제일 수 있다. 주사제를 제조할 경우, 약제학적 조성물은 현재 제약 산업에서 통상적으로 이용되는 방법을 통해 제조될 수 있다. 주사제를 제조하는 경우, 약제학적 조성물에 첨가제를 첨가하지 않거나 약제의 특성에 따라 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다. 직장 투여의 경우, 약제학적 조성물은 좌약일 수 있다. 폐내 투여의 경우, 약제학적 조성물은 흡입제 또는 스프레이일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체는 치료적 및/또는 예방적 유효량으로 약제학적 조성물 또는 약물에 존재한다. 일부 바람직한 구현예에서 본 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체는 약제학적 조성물 또는 약물에 단위 투여량으로 존재한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 에스테르, 이의 용매화합물 또는 이의 입체이성질체는 단독으로 투여되거나 또는 하나 이상의 제2 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 일부 바람직한 구현예에서 약제학적 조성물은 하나 이상의 제2치료제를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 상기 제2치료제는 항염증제, MMP(matrix metallo-proteinase) 억제제, 리폭시게나아제 억제제, 사이토카인 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 성장인자 조절제, 면역조절제 또는 과도한 혈관 증식을 억제하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
조합되는 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 에스테르, 이의 용매화합물, 이의 입체이성질체 및 제2치료제)은 동시 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제2치료제는 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 에스테르, 이의 용매화합물 또는 이의 입체이성질체의 투여 전, 동시 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 또한, 배합되는 성분은 동일한 투약 형태 또는 별도의 상이한 제제의 형태로 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체는 세균 감염과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물, 또는 입체이성질체의 용도에 관한 것이며, 상기 약물은 대상에서 세균 감염과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다. 또한, 본 발명은 대상에서 세균 감염과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 또는 세균 억제 방법에 관한 것으로 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물, 또는 입체이성질체, 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 및/또는 예방적 유효량을 필요에 따라 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서 상기 질병은 세균에 의해 발생하는 감염성 질병이고, 상기 세균은 그람-양성 세균 또는 그람-음성 세균으로부터 선택되며, 바람직하게는 그람-음성 세균이다; 상기 그람-양성 세균은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 페시움(Enterococcus faecium) 또는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)로부터 선택된 1 이상이고; 상기 그람-음성 세균은 시트로박터(Citrobacter), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 크렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 이스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 살모넬라(salmonella), 세라시아 마르세센스(Serratia marcescens), 쉬가 바실러스(Shiga's bacillus), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 뮤코사이티스 모라 박테리아(Mucositis mora bacteria), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닝자이티디스(Neisseria meningitidis), 다이플로코커스 고노레아(Diplococcus gonorrhoeae), 아시네토박터 종균(Acinetobacter Species), 버크홀데리아 종균(Burkholderia Species), 박테리움 플렉수오서스(Bacterium flexuosus), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 바실러스 코마(Bacillus comma), 크렙시엘라(Klebsiella), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 마이코박테리움 에이비움 복합균(Mycobacterium avium complex), 마이코박테리움 앱세서스(Mycobacterium abscessus), 마이코박테리움 칸사시(Mycoboterium kansasii), 마이코박테리움 얼서란스(Mycobacterium ulcerans), 클라미도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 스트렙토코커스 파이로제네스(Streptococcus pyogenes), β-스트렙토코커스 헤몰리티쿠스(β-Streptococcus hemolyticus), 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus) 또는 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 로부터 선택된 1 이상이다.
일부 바람직한 구현예에서, 상기 세균에 의해 야기되는 감염성 질환은 다음으로부터 선택되는 1 이상이다:
상부 호흡기 감염증, 하부 호흡기 감염증, 복합 요로 감염증 및 기타 요로 감염증, 중추신경계 감염증, 이부 감염증(ear infection), 흉막, 폐, 및 기관지 감염증, 폐결핵, 병발성 또는 비-병발성 요로 감염증, 복강내 감염증, 심혈관 감염증, 혈류 감염증, 패혈증, 균혈증, 중추신경계 감염증, 피부 또는 연부조직 감염증, 위장관 감염증, 골 및 관절부 감염증, 생식기 감염증, 안부 감염증(eye infection), 육아종 감염증, 병발성 또는 비-병발성 피부 및 피부구조물 감염증, 카테터-관련 감염증, 인두염, 축농증(비동염, sinusitis), 외이염, 중이염, 기관지염, 농흉, 폐렴, 지역사회-획득 세균성 폐렴(community-acquired bacterial pneumonia), 병원-획득 폐렴(hospital acquired pneumonia), 병원 획득 세균성 폐렴(hospital acquired bacterial pneumonia), 인공호흡기 연관폐렴(ventilator-associated pneumonia), 당뇨병성 족부 감염증, 반코마이신-저항성 엔테로코커스 감염증, 방광염(urocystitis), 및 신우신염, 신장결석, 전립선염, 복막염, 복합성 복강내 감염증 및 기타 복강내 감염증, 투석-연관성 복막염, 내장 농양(viscera abscess), 심내막염, 심근염, 심낭염(pericarditis), 수액-관련 패혈증, 뇌막염, 뇌염, 뇌농양, 골수염, 관절염, 생식기 궤양, 요도염, 질염, 자궁경부염, 치은염, 결막염, 각막염, 안내염증(entophthalmia), 낭포성 섬유증 환자의 감염증 또는 열성 호중구 감소증 환자의 감염증(infections in Febrile neutropenia patient).
종래 기술과 비교하여, 본 발명은 다음과 같은 장점을 갖는다:
(1) 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체는 우수한 β-락타메이즈 억제제 활성을 가지며, β-락타메이즈 분해에 우수한 효과를 나타낸다.
(2) 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체는 슈도모나스 파이오시아늄(Pseudomonas pyocyaneum) 또는 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae)의 타입 C β-락타메이즈, 크렙시엘라(Klebsiella)의 타입 A 및 타입 D β-락타메이즈의 억제에 높은 활성(즉, 낮은 IC50)을 갖는다.
(3) 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체는 타입 B 메탈 β-락타메이즈를 억제하는데 효과적인 활성을 가지며, 본 발명의 화합물은 다양한 β-락타메이즈에 의해 발생하는 약물 내성 세균 감염증의 치료, 특히 타입 B 메탈로-β-락타메이즈(예를 들어, 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis) (CcrA), 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 이스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 또는 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus) (Bc II) 또는 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) (L1))를 갖는 세균에 의해 발생하는 약물-내성 질병의 치료에 사용될 수 있고, 약물 내성 세균에 의해 발생하는 감염의 더 긴 유지 시간, 더 높은 사망률 및 증가된 치료 비용을 감소시킨다.
(4) 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체는 약물동력학적 특성 측면에서 긴 반감기 및 낮은 제거율을 가지고, β-락타메이즈 억제제로서 넓은 스펙트럼을 나타내기 때문에 β-락타메이즈에 의해 발생하는 약물 내성 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
(5) 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화합물 또는 입체이성질체는 단순한 제조 공정, 안정된 품질, 양호한 물리적 및 화학적 특성, 및 용이한 대규모 산업 생산성을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 추가로 설명되지만 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 교시에 따르면, 당업자는 본 발명의 기본 취지 및 범위를 벗어나지 않는 수준에서 다양하게 수정 또는 변경할 수 있다.
실험 프로토콜
본 발명의 일부 화합물에 대한 실험적 도식의 예시는 본 발명의 화합물의 유리한 활성 및 유익한 기술적 효과를 설명하기 위해 다음과 같이 제공된다. 하기의 실험적 도식은 본 발명의 내용을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 발명의 기술적 해결책이 본 발명의 교시에 따라 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 수준에서 수정 또는 변경될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
실험예 1: 랫트에서 본 발명 화합물에 대한 약물동력학 실험
시험 샘플: 본 발명의 일부 화합물에 대한 화학명 및 제조방법은 화합물의 제조예에 기재되어 있다.
대조군 약물: Jinan Xinzheng Pharmaceutical Science and Technology Co., Ltd.에서 구입한 아비박탐 나트륨염(Avibactam sodium salt); 자체 제조된 MK-7655는 WO2009091856A2(2009년 7월 23일 공개)의 제조방법을 참고하였다.
내부 표준 물질: MK-7655를 아세토니트릴에 용해시켜 MK-7655(25 ng/mL)를 포함하는 내부 표준 용액을 제조하였다. 퓨로세마이드(Furosemide)를 아세토니트릴에 용해시켜 퓨로세마이드 (25 ng/mL)를 포함하는 내부 표준 용액을 제조하였다.
시험 동물: 3마리의 수컷 SD 랫트, 각 동물의 체중은 200-250 g.
시험 샘플 용액 준비:
(1) 아비박탐(Avibactam)의 시험 샘플 용액 제조방법:
아비박탐 화합물의 나트륨 염(2.02 mg)의 무게를 측정하여 DMSO(196 μL)에 넣고 초음파 하에서 가열 및 용해한 다음, HP-β-CD(40%, 783 μL)를 첨가하고 볼텍스(vortex)하여 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 50℃의 항온수조에서 20분 동안 정치시키고, 주사를 위한 멸균수(2.936 mL)를 첨가한 다음, 볼텍스로 균일하게 혼합하고, 멤브레인으로 여과하여 0.5 mg/mL의 농도의 용액을 수득하였다.
(2) 대조군 약물 MK-7655의 시험 샘플 용액 제조방법:
MK-7655화합물의 나트륨 염(2.20 mg) 무게를 측정하여 DMSO(209 μL)에 넣고 초음파 하에서 가열 및 용해한 다음, HP-β-CD(40%, 836 μL)를 첨가하고 볼텍스하여 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 50℃의 항온수조에서 20분 동안 정치시키고, 주사를 위한 멸균수(3.135 mL)를 첨가한 다음, 볼텍스로 균일하게 혼합하고, 멤브레인으로 여과하여 0.5 mg/mL의 농도의 용액을 수득하였다.
(3) 화합물 1 시험 샘플 용액의 제조방법:
화합물 1(2.03 mg)의 무게를 측정하여 DMSO(186 μL)에 넣고 초음파 하에서 가열하여 용해한 다음, HP-β-CD(40%, 744 μL)를 첨가하고 볼텍스하여 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 50℃의 항온수조에서 20분 동안 정치시키고, 주사를 위한 멸균수(2.789 mL)를 첨가한 다음, 볼텍스로 균일하게 혼합하고, 멤브레인으로 여과하여 0.5 mg/mL의 농도의 용액을 수득하였다.
(4) 화합물 2 시험 샘플 용액의 제조방법:
화합물 2(1.47 mg)의 무게를 측정하여 DMSO(132 μL)에 넣고 초음파 하에서 가열 및 용해한 다음, HP-β-CD(40%, 526 μL)를 첨가하고 볼텍스하여 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 50℃의 항온수조에서 20분 동안 정치시키고, 주사를 위한 멸균수(1.973 mL)를 첨가한 다음, 볼텍스로 균일하게 혼합하고, 멤브레인으로 여과하여 0.5 mg/mL의 농도의 용액을 수득하였다.
(5) 화합물 4의 시험 샘플 용액 제조방법:
화합물 4(1.71 mg)의 무게를 측정하여 DMSO(152 μL)에 넣고 초음파 하에서 가열하여 용해한 다음, HP-β-CD(40%, 609 μL)를 첨가하고 볼텍스하여 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 50℃의 항온수조에서 20분 동안 정치시키고, 주사를 위한 멸균수(2.283 mL)를 첨가한 다음, 볼텍스로 균일하게 혼합하고, 멤브레인으로 여과하여 0.5 mg/mL의 농도의 용액을 수득하였다.
(6) 화합물 6 나트륨 염의 시험 샘플 용액 제조방법:
화합물 6 나트륨 염(1.5 mg)의 무게를 측정하여 5% 글루코오스 주사액(2.56 mL)에 넣고 볼텍스 및 초음파로 용해시킨 다음, 멤브레인을 통과시키고 샘플링한 후 0.5 mg/mL의 농도의 용액을 수득하였다.
실험 방법
투여:
시험 샘플은 정맥을 통해 투여(iv)하였고, 투여량은 1 mg/kg, 투여 용량은 2 mL/kg으로 하였다.
혈액 샘플링:
수집 시점: iv 투여 후 0.083 시간, 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간.
각 시점에서 꼬리 정맥을 통해 약 100 μL의 전혈을 채취하고, K2EDTA 항-응고제 튜브에 넣은 다음, 냉동 원심분리기에서 8,000 rpm 조건으로 6분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -80℃ 냉동고에 저장하였다.
혈장 샘플 분석(단백질 침전을 이용):
(1) 화합물 1, 화합물 4, Avibactam(AVI) 나트륨 염의 대조군 약물 및 MK-7655에 대한 분석 방법:
혈장(20 μL)을 취하여 96-웰 딥-웰 플레이트에 넣고, 내부 표준 용액(300 μL)을 첨가한 다음, 5분 동안 볼텍싱하고 12,000 rpm 조건으로 5분 동안 원심분리하였다. 상등액(200 μL)을 취하여 3분 동안 볼텍싱하고 LC-MS/MS로 분석하였다.
(2) 화합물 2에 대한 분석 방법:
혈장(30 μL)을 취하여 1.5 mL EP 튜브에 넣고, 내부 표준 용액(300 μL)을 첨가한 다음, 5분 동안 볼텍싱하고 12,000 rpm 조건으로 5분 동안 원심분리하였다. 상등액(200 μL)을 취하여 3분 동안 볼텍싱하고 LC-MS/MS로 분석하였다.
(3) 화합물 6에 대한 분석 방법:
혈장(30 μL)을 취하여 96-웰 딥-웰 플레이트에 넣고, 내부 표준 용액(200 μL)을 첨가한 다음, 5분 동안 볼텍싱하고 4,000 rpm 조건으로 20분 동안 원심분리하였다. 상등액(100 μL)을 취하여 물(100 μL)을 첨가하고, 볼텍스하여 균일하게 혼합한 다음, LC-MS/MS로 분석하였다.
실험 결과:
Figure pct00160
T1/2 는 반감기이고; AUClast 는 곡선하면적 0→t; CL은 제거율; Vss 는 겉보기 분포용적이다.
결론:
표 1의 실험 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 대조군 약물인 Avibactam(AVI) 나트륨 염 및 MK-7655와 비교하여 보다 긴 반감기, 낮은 제거율, 높은 노출 용량을 나타내며, 이는 본 발명의 화합물이 우수한 약물동력학적 특성을 나타낸다는 것을 의미한다.
실험예 2: 본 발명의 화합물에 대한 In vitro 항균 활성
실험 균주: 효소 생산을 위한 모든 실험 표준 박테리아 균주는 ATCC에서 구입하였고, 임상적으로 분리된 CRE 균주는 Third Military Medical University의 Southwest Hospital에서 구입하였다.
시험 샘플: 본 발명의 일부 화합물에 대한 화학명 및 제조방법은 화합물의 제조예에 기재되어 있다.
대조군 약물: Avibactam(AVI) 나트륨 염 및 MK-7655는 Shandong Xuanzhuo Pharma Co.에서 자체 제조되었으며, 구조식은 배경 기술 부분에 나타내었다.
실험 방법: M100-S23에 따른 한천희석법: 항균 감수성 검사의 성능 기준; Twenty-Third Informational Supplement(Clinical And Laboratory Standards Institute, 2013). 최소 억제 농도(MIC, μg/mL)를 계산하였다.
실험 결과:
Figure pct00161
슬래시는 “/” 결정되지 않은 것을 의미함.
Figure pct00162
참고: ESBL은 “확장된 스펙트럼 β-락타메이즈(extended-spectrum β-lactamase)”; 슬래시는 “/”는 결정되지 않은 것을 의미함.
Figure pct00163
결론:
표 2, 3 및 4의 실험 결과에 따르면, 본 발명의 화합물은 대조군 약물 Avibactam(AVI) 나트륨 염 또는 MK-7655와 비교하여 β-락타메이즈, 특히, 타입 B β-락타메이즈가 원인이 되는 항생제 내성 박테리아에 대하여 현저하게 유리한 억제 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 실험 균주에 대하여 항균 활성을 나타내며, 임상적으로 우수한 효능을 나타낸다.
실험예 3: 본 발명 화합물의 효소 활성에 대한 In vitro 시험
시험 샘플: 본 발명의 일부 화합물에 대한 화학명 및 제조방법은 화합물의 제조예에 기재되어 있다.
대조군 약물: Avibactam(AVI) 나트륨 염 및 MK-7655는 Shandong Xuanzhuo Pharma Co.에서 자체 제조되었으며, 구조식은 배경 기술에 나타내었다.
실험 방법:
세팔로스포린 항생제의 일종인 니트로세핀(Nitrocefin)은 대부분의 β-락타메이즈에 민감하며, 가수분해된 후 변색된다. 니트로세핀의 가수분해 속도는 반응 시스템의 흡광도를 실시간으로 기록하여 측정하였다. β-락타메이즈 억제제는 니트로세핀에 대한 효소의 가수분해를 억제하고, 가수분해 속도를 감소시킬 수 있었다. 상이한 억제제 농도 조건으로 동일한 반응 시스템에서 반응 속도를 측정함으로써, 억제제의 IC50(최대 억제 농도의 반) 값을 계산하였다.
1. 시약 준비:
니트로세핀을 DMSO에 녹여 2 mM 농도의 용액을 제조하고, 소분하여 -20℃ 에 보관하였다. 구입한 β-락타메이즈 모액의 농도는 1 mg/mL이었고, 상기 모액은 50% 글리세롤에 용해시켰다. 모액의 일부를 취하고, 반응액으로 1,000배 희석하여 소분한 다음 -20℃ 에 보관하였다.
2. 화합물 용액 제조:
시험할 화합물을 DMSO에 용해시켜 농도가 10 mM인 모액을 제조하였다. 당일 사용하지 않는 경우, 모액은 -20℃ 에 보관하였다. 시험 최종 농도는 100 μM, 25 μM, 6.25 μM, 1.563 μM, 390.6 nM, 97.66 nM, 24.41 nM, 6.10 nM, 1.53 nM, 0.381 nM, 0.095 nM이었다. EDTA-Na2는 NDM-1 시험을 위해 대조군으로 사용하였고, 초기 최종 농도는 20 mM이었다.
3. 반응 시스템:
Figure pct00164
실험 1의 결과:
Figure pct00165
슬래시는 “/” 결정되지 않은 것을 의미함.
실험 2의 결과:
Figure pct00166
실험 3의 결과:
Figure pct00167
결론:
상기 표에 따르면, 본 발명의 화합물은 대조군 약물인 Avibactam(AVI) 나트륨 염 또는 MK-7655의 베타-락타메이즈 억제 활성보다 우수하거나 그와 동등한 억제 효과를 갖는다.
4. 실시예
본 발명의 상기 내용은 하기 실시예에서 구체적인 구현예에 의해 상세하게 설명된다. 그러나, 본 발명에 의해 보호되는 범위는 하기 실시예에 한정되지 않는다. 본 발명의 전술한 내용에 기초한 모든 기술적 해결책은 본 발명의 범주에 속한다.
하기 실시예에서 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:
Pd/C: 탄소상의 팔라듐
DCM: 다이클로로메테인
THF: 테트라하이드로퓨란
DMSO: 다이메틸술폭시드
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석
제조예 1: (2 S ,5 R )-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산[(2 S ,5 R )-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid]의 제조
Figure pct00168
(1) 에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-(다이메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)-5-옥소헥사노에이트[ethyl (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(dimethyl(oxo)-λ6-sulfanylidene)-5-oxohexanoate]의 제조
Figure pct00169
트라이메틸술폭시드 요오드화물(343.2 g, 1.56 mol)은 N,N-다이메틸포름아마이드(2,300 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드(156.9 g, 1.40 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(Tert-부틸) 2-에틸(S)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(350 g, 1.36 mol)를 배치에 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 급냉시키기 위해 물(4,000 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(3,000 mL×5)를 이용하여 추출을 실시하였다. 유기상(organic phase)을 합하여 포화 브라인(saturated brine)(3,000 mL)로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시킨 다음, 농축 후 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올 = 10:1)로 정제하고, 담황색 오일의 표제 화합물(280 g, 수율 59%)을 수득하였다.
(2) (S)-1-(tert-부틸) 2-에틸 5-옥소피페리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조[(S)-1-(tert-butyl) 2-ethyl 5-oxopiperidine-1,2-dicarboxylate]의 제조
Figure pct00170
에틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-(다이메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)-5-옥소헥사노에이트(280 g, 801.28 mmol)를 톨루엔(8,000 mL)에 용해시키고, 1,5-시클로옥타디엔 이리듐 클로라이드 다이머(4.1 g, 7.95 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스 보호 하에 반응액을 80℃에서 밤새 반응시켰다. 감압 농축 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:페트롤륨에테르=1:5 내지 1:3)로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물(132 g, 수율 61%)을 수득하였다.
(3) (2S,5S)-1-(tert-부틸) 2-에틸 5-하이드록실피페리딘-1,2-다이카복실레이트[(2S,5S)-1-(tert-butyl) 2-ethyl 5-hydroxylpiperidine-1,2-dicarboxylate]의 제조
Figure pct00171
(S)-1-(tert-부틸) 2-에틸 5-옥소피페리딘-1,2-다이카복실레이트(132 g, 486.53 mmol)를 에탄올(1,500 mL)에 용해시키고, 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(20.4 g, 539.25 mmol)를 첨가한 다음, 0℃에서 20분 동안 반응시켰다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(200 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 생성된 용액에 물(3,000 mL)을 첨가하여 희석한 다음, 에틸 아세테이트(1000 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 브라인(1,000 mL)로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시킨 다음, 농축 후 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:페트롤륨에테르=1:3)로 정제하고, 무색 오일의 표제 화합물(130 g, 수율 98%)을 수득하였다.
(4) (2S,5R)-1-(tert-부틸) 2-에틸 5-(N-(벤질옥시)-2-니트로페닐설폰아미도)피레리딘-1,2-다이카복실레이트[(2S,5R)-1-(tert-butyl) 2-ethyl 5-(N-(benzyloxy)-2-nitrophenylsulfonamido)piperidine-1,2-dicarboxylate]의 제조
Figure pct00172
(2S,5S)-1-(tert-부틸) 2-에틸 5-하이드록실피레리딘-1,2-다이카복실레이트(130 g, 475.62 mmol), 트라이페닐포스핀(212 g, 809.16 mmol) 및 N-(벤질옥시)-2-니트로페닐-1-설파마이드(161.4 g, 523.5 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1,500 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 질소 가스 보호 하에 다이에틸아조다이카복실레이트(149.1 g, 856.16 mmol)를 점적하였다. 반응 용액을 첨가한 다음, 실온으로 가열하고 밤새 교반하여 농축한 다음 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:페트롤륨에테르=1:5)로 정제하고, 황색 오일의 표제 화합물(210 g, 수율 78%)을 수득하였다.
(5) (2S,5S)-1-(tert-부틸) 2-에틸 5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-다이카복실레이트[(2S,5S)-1-(tert-butyl) 2-ethyl 5-((benzyloxy)amino)piperidine-1,2-dicarboxylate]의 제조
Figure pct00173
(2S,5R)-1-(tert-부틸) 2-에틸 5-(N-(벤질옥시)-2-니트로페닐설폰아마이도)피페리딘-1,2-다이카복실레이트(210 g, 372.59 mol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(2,000 mL)에 용해시키고, 수산화 리튬 1수화물(31,1 g, 741. 11 mmol) 및 n-도데칸티올(149.5 g, 738.63 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 반응시켰다. 물(4,000 mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(1,000 mL × 3)를 이용하여 추출하고 유기상을 합하여 포화 브라인(saturated brine)(1,000 mL)로 세척하였다. 황산나트륨 무수물로 건조시킨 다음, 농축 후 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:페트롤륨에테르= 1:5)로 정제하고, 황색 오일의 표제 화합물(90 g, 수율 64%)을 수득하였다.
(6) (2S,5R)-에틸 5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트[(2S,5R)-ethyl 5-((benzyloxy)amino)piperidine-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00174
(2S,5S)-1-(tert-부틸) 2-에틸 5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-1,2-다이카복실레이트(90 g, 237.8 mmol)를 다이클로로메테인(700 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 트라이플루오로 아세트산(200 mL)을 점적하였다. 첨가 후 실온에서 밤새 반응시키고, 포화 나트륨 다이카보네이트 용액을 사용하여 pH를 10으로 조절한 다음, 상을 분리하였다. 액체상은 다이클로로메테인(300 mL ×3)을 이용하여 추출하고, 유기상을 합하여 포화 브라인(200 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 무수물로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=20:1)로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물(조 생성물의 70 g)을 수득하였다.
(7) (2S,5R)-에틸6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트[(2S,5R)-ethyl6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00175
(2S,5R)-에틸5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트(70 g, 251.48 mmol) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(129 g, 1000 mmol)을 다이클로로메테인(1400 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 트라이포스겐(29.4 g. 99 mmol)을 배치에 첨가하고, 실온으로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응액을 10% 인산 용액(400 mL ×2), 나트륨 디카브로네이트 포화 용액(400 mL ×2) 및 포화 브라인(400 mL ×2)로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 다음, 농축 후 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:페트롤륨에테르=1:5 내지 1:2)로 정제하고, 백색 고체의 표제 화합물(40.8 g, 수율 50%)을 수득하였다.
(8) (2S,5R)-에틸6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산[(2S,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid]의 제조
Figure pct00176
(2S,5R)-에틸6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트(40.8 g, 134.06 mmol)을 테트라하이드로퓨란(900 mL)에 용해시키고, 수산화 리튬 1수화물(5.5 g, 131.08 mmol) 용액을 물(300 mL)에 점적한 후 실온에서 밤새 반응시켰다. 물(200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(500 mL ×2)를 이용하여 추출한 다음 액상을 수집하여 1 mol/L 염산으로 pH=3으로 조절하였다. 다이클로로메테인(200 mL ×3)으로 추출하고 유기상을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시킨 다음, 농축 후 백색 고체의 표제 화합물(25 g, yield 67%)을 수득하였다.
분자식: C13H20N4O6S 분자량: 276.29 LC-MS(m/z): 277[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.55-7.35 (m, 5 H), 5.08 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.28-1.98 (m, 3H), 1.75-1.56 (m, 1H).
제조예 2: tert -부틸 6- 하이드록실 -2- 아자스피로[3.3]헵테인 -2- 카복실레이트 [tert-butyl 6-hydroxyl-2- azaspiro[3.3]heptane -2- carboxylate ]의 제조
Figure pct00177
Tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(4.22 g, 20 mmol)를 메탄올(30 mL)에 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 0℃로 냉각시킨 다음, 나트륨 보로하이드라이드(1.52 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후 반응액을 25℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되면 LC-MS로 측정하였다. 냉각 반응을 위해 물(1 mL)을 첨가하고 감압 증류를 통해 용매를 제거한 다음, 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하여 상을 분리하고, 유기상을 염산(1 mol/L, 50 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨 무수물로 건조시키고 여과한 후 여과물을 농축하여 백색의 표제 화합물(4.0 g, 수율 93.7 %)을 수득하였다.
제조예 3: tert -부틸 6-(1,3- 다이옥소아이소인돌린 -2-일)-2- 아자스피로[3.3]헵테인 -2-카복실레이트[tert-butyl 6-(1,3- dioxoisoindolin -2- yl )-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00178
질소 가스 보호 하에 tert-부틸 6-하이드록실-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(4.0 g, 18.8 mmol), 프탈이미드(3.86 g, 26.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀(5.92 g, 22.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 다이에틸 아조다이카복실레이트(3.93 g, 22.6 mmol)를 천천히 점적하였다. 첨가 후 반응액을 25℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되면 LC-MS로 측정하였다. 냉각 반응을 위해 물(1 mL)을 첨가하고 감압 상태에서 용매를 제거하여 농축을 실시하였다. 물(150 mL) 및 에틸 아세테이트(150 mL)를 첨가하여 상을 분리하고, 에틸 아세테이트(100 mL ×2)를 이용하여 액상을 추출한 다음, 유기상을 합한 후 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸 아세테이트 =10:1)로 정제하여 백색의 표제 화합물(6.0 g, 수율 93.3 %)을 수득하였다.
제조예 4: tert -부틸 6-아미노-2- 아자스피로[3.3]헵테인 -2- 카복실레이트 [tert-butyl 6-amino-2- azaspiro[3.3]heptane -2- carboxylate ]의 제조
Figure pct00179
Tert-부틸 6-(1,3-다이옥소아이소인돌-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(6.0 g, 17.5 mmol)를 에탄올(160 mL)에 용해시키고, 교반하면서 히드라진 하이드레이트(16 mL)을 첨가하였다. 교반은 25℃에서 1.5 시간 동안 유지하였고, 그 결과, 반응 용액에 다량의 백색 침전물이 발생하였다. 반응 완료 후 LC-MS로 측정하고, 여과를 실시한 다음 여과물을 농축한 후 에테르(200 mL)를 첨가한 후 초음파 진동 하에 혼합하고 여과를 실시하였다. 여과물을 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=50:1, 0.1% 암모니아수 첨가)로 정제하여 백색의 표제 화합물(2.9 g, 수율 78.2 %)을 수득하였다.
제조예 5: tert -부틸 6-((2 S ,5 R )-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트[tert-butyl 6-(( 2 S ,5 R )-6-( benzyloxy )-7- oxo -1,6- diazabicyclo[3.2.1]octane -2-carboxamido)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00180
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산(3.77 g, 13.6 mmol) 및 tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(2.9 g, 13.7 mmol)를 다이클로로메테인(100 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 0℃로 냉각시킨 다음 1-하이드록실벤조트리아졸(2.76 g, 20.4 mmol), 트라이에틸아민(3.16 g, 31.3 mmol) 및 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이이미드 하이드로클로라이드(3.91 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 25℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 LC-MS로 측정하고, 물(100 mL) 및 다이클로로메테인(100 mL)를 첨가한 다음 상을 분리하였다. 유기상을 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸 아세테이트=4:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 수율 70.3%)을 수득하였다.
제조예 6: (2 S ,5 R )-6-(벤질옥시)-7-옥소- N -(2-아자스피로[3.3]헵테인-6-일)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미드[(2 S ,5 R )-6-(benzyloxy)-7-oxo- N -(2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide]의 제조
Figure pct00181
Tert-부틸6-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-포름아미도)-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(1.1 g, 2.34 mmol)를 다이클로로메테인(15 mL)에 용해시키고, 25℃에서 트라이플루오로 아세트산(5 mL)을 첨가한 다음, 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 완료 후 LC-MS로 측정하고, 감압 하에 농축을 실시하고 반응 생성물을 다음 반응 단계에 바로 사용하였다.
실시예 1: ( 2 S ,5 R )-2-(7- 아자스피로[3.5]노난 -2- 일카바모일 )-7-옥소-1,6- 다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄 -6-일 하이드로겐 설페이트 (화합물 1)[( 2 S ,5 R )-2-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-ylcarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulfate]의 제조
Figure pct00182
(1) tert-부틸 2-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-7-아자스피로[3.5]노네인-7-카복실레이트의 제조
Figure pct00183
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산(767 mg, 2.8 mmol)을 다이클로로메테인(35 mL)에 용해시키고, tert-부틸 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노네인-7-카복실레이트(1.0 g, 4.2 mmol), 1-하이드록실벤조트리아졸(567 mg, 4.2 mmol), 트라이에틸아민(848 mg, 8.4 mmol) 및 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(806 mg, 4.2 mmol)를 순차적으로 첨가한 다음 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(200 mL) 및 다이클로로메테인(200 mL)을 첨가하고, 상을 분리한 다음 유기상을 포화 브라인(200 mL)로 세척한 후 황산나트륨 무수물로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 수율 71.7%)을 수득하였다.
(2) (2S,5R)-2-((7-(tert-부틸옥시카보닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일(카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 황산 테트라(n-부틸)암모늄 염[(2S,5R)-2-((7-(tert-butyloxycarbonyl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl) carbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl sulfuric acid tetra(n-butyl)ammonium salt]의 제조
Figure pct00184
Tert-부틸2-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-포름아미도)-7-아자스피로[3.5]노네인-7-카복실레이트(500 mg, 1.0 mmol)를 아이소프로판올(6 mL) 및 물(6 mL)의 용매 혼합물에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.1 mL), 설퍼 트리옥사이드-트라이메틸아민 복합체(167 mg, 1.2 mmol) 및 Pd/C(100 mg)를 순차적으로 첨가한 후 수소 가스 하에서 2시간 교반하였다. 촉매를 제거하기 위해 감압 여과를 실시하고, 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 여과물에 첨가한 다음 상을 분리한 후 액상을 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(1 mol/L, 3 mL)의 수용액에 첨가하였다. 강하게 혼합한 후 추출을 위해 다이클로로메테인(100 mL ×2)을 첨가하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 10 mL까지 농축시키고 다음 반응 단계에서 바로 사용하였다.
(3) (2S,5R)-2-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트[ (2S,5R)-2-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-ylcarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulfate]의 제조
Figure pct00185
위 단계에서 수득한 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 교반하면서 트라이플루오로 아세트산(4 mL)을 천천히 점적하였다. 첨가 후 1시간 동안 교반하였다. 2 mL까지 농축하고 천천히 교반하면서 에틸 에테르(5 mL)를 첨가하였다. 다량의 백색 고체를 침전시키고, 감압 여과하여 얻은 백색 고체 생성물을 아세토니트릴(15 mL ×2)로 세척한 다음, 진공 건조시켜 백색의 표제 화합물(227 mg, 2단계 수율 58.5%)을 수득하였다.
분자식: C15H24N4O6S 분자량: 388.4 LC-MS(m/z): 389.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.28-4.20 (m, 1 H), 4.15-4.11 (m, 1 H), 3.95-3.90 (m, 1 H), 3.28-3.20 (m, 1 H), 3.17-3.09 (m, 2 H), 3.08-3.03 (m, 2 H), 2.99-2.91 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 2 H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.86-1.62 (m, 8 H).
실시예 2: ( 2 S ,5 R )-2-((2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트 (화합물 2)[(2 S ,5 R )-2-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)carbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulfate]의 제조
Figure pct00186
(1) (2S,5R)-2-((2-(tert-부틸옥시카보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-6-일 황산 테트라(n-부틸)암모늄 염[(2S,5R)-2-((2-(tert-butyloxycarbonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl) carbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-ylsulfuric acid tetra(n-butyl)ammonium salt]의 제조
Figure pct00187
Tert-부틸 6-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(2.5 g, 5.31 mmol)를 아이소프로판올(50 mL) 및 물(50 mL)의 용매 혼합물에 용해시키고, Pd/C(250 mg, 질량 분율 10%), 설퍼 트리옥사이드-트라이메틸아민 복합체(887 mg, 6.37 mmol) 및 트라이에틸아민(134 mg, 1.33 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수소 가스로 퍼지하고 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 완료 후 LC-MS로 측정하고, 여과를 실시한 다음 여과물에 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 상을 분리한 후 액상에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(1.98 g, 5.83 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 25℃에서 교반하고, 다이클로로메테인(150 mL)을 첨가한 다음, 상을 분리한 후 다이클로로메테인(100 mL×2)를 이용하여 액상을 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 감압 여과한 다음, 여과물을 증류 건조하여 백색의 표제 화합물(3.4 g, 수율 91.4 %)을 수득하였다.
(2) (2S,5R)-2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카복사미도)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트[(2S,5R)-2-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)carboxamido)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulfate]의 제조
Figure pct00188
(2S,5R)-2-((2-(tert-부틸옥시카보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카복사미도)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 황산 테트라(n-부틸)암모늄 염(3.4 g, 4.85 mmol)을 다이클로로메테인(16 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 다음 트라이플루오로 아세트산(8 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 반응을 실시하고, 반응 완료를 LC-MS를 이용하여 확인하였다. 감압 증류를 통해 용매를 제거하고, 다량의 침전물을 수득하기 위해 초음파 하에서 아세토니트릴(150 mL)을 첨가하였다. 감압 여과 후 여과 케이크를 아세토니트릴(20 mL×3)로 세척하고, 진공 건조하여 표제 화합물(1.52 g, 86.9 %)을 수득하였다.
분자식: C13H20N4O6S 분자량: 360.4 LC-MS(m/z): 361.1[M+H]+
표제 화합물을 처리하여 5 mg/ml의 수용액을 수득하고, General Rule of the Chinese Pharmacopoeia 2015 edition에 기재된 Optical Rotation Determination Method 0621에 따라 표제 화합물의 고유 광회전도가 -44 ± -2°임을 확인하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.14-4.10 (m, 4 H), 4.02 (s, 2 H), 3.91 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 2 H), 2.27-2.22 (m, 2 H), 2.12-2.06 (m, 1 H), 2.01-1.96 (m, 1 H), 1.86-1.79 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 1 H).
실시예 2-A: ( 2 R ,5 R )-2-((2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트 (화합물 2-2)[(2 R ,5 R )-2-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl) carbamoyl )-7- oxo -1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulfate]의 제조
Figure pct00189
(1) 에틸 (R)-2-((tert-부톡실카보닐)아미노-6-(다이메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)-5-옥소-헥사노에이트[ethyl (R)-2-((tert-butoxylcarbonyl)amino-6-(dimethyl(oxo)-λ6-sulfanylidene)-5-oxo-hexanoate]의 제조
Figure pct00190
DMSO(240 mL)를 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(41 g, 186.3 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(20 g, 178.2 mmol)를 포함하는 THF(200 mL) 용액에 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 -15℃로 냉각시켰다. 1-(tert-부틸) 2-에틸 (R)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(40 g, 155.5 mmol)를 포함하는 THF(120 mL) 용액을 반응 시스템에 점적한 다음, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 암모늄 클로라이드(200 mL) 포화 용액으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 mL×3)를 이용하여 추출한 다음 유기층을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시키고 여과한 후 농축하여 조 생성물(50 g)을 수득하였다.
(2) 에틸 (R,Z)-5-((벤질옥시)이미노)-2-((tert-부톡실카보닐)아미노)-6-클로로헥사노에이트[ethyl (R,Z)-5-((benzyloxy)imino)-2-((tert-butoxylcarbonyl)amino)-6-chlorohexanoate]의 제조
Figure pct00191
에틸 (R)-2-((tert-부톡실카보닐)아미노-6-(다이메틸(옥소-λ6-설파닐리덴)-5-옥소-헥사노에이트(50 g, 조 생성물)를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시킨 다음 O-벤질하이드록실아미노 하이드로클로라이드(26 g, 162.9 mmol)를 첨가하고 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 포화 브라인(200 mL)로 반응 용액을 세척하고 조 생성물(50 g)을 수득하였다.
(3) 에틸(R,E)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트[ethyl (R,E)-5-((benzyloxy)imino)piperidine-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00192
에틸 (R,Z)-5-((벤질옥시)이미노)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-클로로헥사노에이트(50 g, 조 생성물)를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, 메틸설폰산(30 mL)을 점적시키고, 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 25℃로 냉각시키고 거품이 더 이상 생성되지 않을 때까지 탄산수소 나트륨(10 g, 119.0 mmol)의 포화 용액을 점적시킨 다음, 반응 시스템을 50℃까지 가열하고, 3시간 동안 강하게 교반하였다. 반응 완료 후, 분액하고 유기층을 포화 브라인(200 mL)로 세척한 다음, 농축시켜 조 생성물(25 g)을 수득하였다.
(4) 에틸 (2R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트[ethyl (2R)-5-((benzyloxy)amino)piperidine-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00193
에틸 (R,E)-5-((벤질옥시)이미노)피페리딘-2-카복실레이트(25 g, 조 생성물)를 에틸 아세테이트(300 mL) 및 농축 황산(20 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 25℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(10 g, 158.7 mmol)를 배치에 첨가한 다음 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 물(200 mL)을 첨가하여 추출하고, 수용층의 pH를 탄산수소 나트륨으로 pH=7로 조정하였다. 에틸 아세테이트(200 mL×3)를 이용하여 추출하고 유기층을 합하여 농축한 다음, 조 생성물(25 g)를 수득하였다.
(5) 에틸 (2R,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트[ethyl (2R,5R)-5-((benzyloxy)amino)piperidine-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00194
에틸 (2R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트(25 g, 조 생성물)를 에탄올(80 mL)에 용해시키고, 40℃로 가열시킨 다음 옥살산(9.0 g, 100 mmol)을 포함하는 에탄올(50 mL) 수용액을 점적하였다. 첨가 후 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 침전시킨 다음, 여과하고 농축한 후 잔여물을 물(150 mL)에 용해시켰다. 탄산수소 나트륨으로 pH=7로 조정하고, 에틸 아세테이트(150 mL×3)를 이용하여 추출하고, 유기층을 합하여 농축한 다음 잔여물을 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물=0%-30%)에 적용하여 생성물(2.5 g, 5단계의 수율은 5.8 %)을 수득하였다.
(6) 에틸 (2R,5R)-6-(벤지록실)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트[ethyl (2R,5R)-6-(benzyloxyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00195
에틸 (2R,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트(2.5 g, 8.98 mmol) 및 DIEA(4.6 g, 35.6 mmol)를 DCM(80 mL)에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨 다음 천천히 트라이포스겔(1.0 g, 3.37 mmol)을 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸 아세테이트=1:1)을 이용하여 잔여물을 정제하여 생성물(1.5 g, 수율 54.9 %)을 수득하였다.
(7) (2R,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산[(2R,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid]의 제조
Figure pct00196
0℃에서 수산화 리튬 1수화물(414 mg, 9.86 mmol) 용액을 포함하는 물(4 mL)을 에틸 (2R,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트(1.5 g, 4.93 mmol)를 포함하는 THF(12 mL) 및 물(4 mL)의 혼합 용매에 점적시키고, 0℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 추출을 위해 에틸 아세테이트(80 mL)를 첨가하고 수용층을 0℃로 냉각시킨 다음, 희석한 염산(1M)을 이용하여 pH=2로 조정한 후 DCM(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축하여 생성물(0.12 g, 수율 8.8 %)을 수득하였다.
(8) tert-부틸 6-((2R,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트[tert-butyl 6-((2R,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamido)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00197
(2R,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산(0.12 g, 0.43 mmol), tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(92 mg, 0.43 mmol), 트라이에틸아민(96 mg, 0.95 mmol), HOBT(87 mg, 0.64 mmol), EDCI(165 mg, 0.86 mmol)를 순차적으로 DCM(20 mL)에 첨가하고, 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 반응 용액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸 아세테이트=1:1)를 이용하여 잔여물을 정제하여 생성물(0.15 g, 수율 73.4%)을 수득하였다.
(9) tetra(n-부틸)암모늄 (2R,5R)-2-((2-(tert-부톡실카보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트[tetra(n-butyl)ammonium (2R,5R)-2-((2-(tert-butoxylcarbonyl)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)carbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl sulfate]의 제조
Figure pct00198
Tert-부틸 6-((2R,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-2-카복사미도)-2-아자스피로[3.3]헵테인-2-카복실레이트(0.15 g, 0.32 mmol), Pd/C (30 mg, 10%), 설퍼 트리옥사이드 트라이메틸아민(53 mg, 0.38 mmol), 및 트라이에틸아민(13 mg, 0.13 mmol)를 순차적으로 아이소프로판올/물(10 mL, 1:1)에 첨가하고 수소 대기 조건 하에서 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 여과하고 증류하여 아이소프로판올을 제거한 다음, 수용층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 수용층에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(120 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM(50 mL×3)을 이용하여 수용층을 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 생성물(0.17 g, 수율 75.7 %)을 수득하였다.
(10) (2R,5R)-2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트[(2R,5R)-2-((2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)carbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulfate]의 제조
Figure pct00199
0℃에서 테트라(n-부틸)암모늄 (2R,5R)-2-((2-(tert-부톡실카보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트(0.17 g, 0.24 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, 트라이플로로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 30분 동안 반응시킨 후 반응액을 아세토니트릴(10 mL)에 부어서 고체를 침전시킨 다음, 아이소프로판올(5 mL)을 첨가하고 여과하여 여과 케이크를 아세토니트릴(10 mL)로 세척한 후 건조하여 생성물(50 mg, 수득율 57.8 %)을 수득하였다.
분자식: C13H20N4O6S 분자량: 360.39 LC-MS (m/z): 361.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.08-4.12 (m, 4 H), 4.02 (s, 2 H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.59-2.65 (m, 2 H), 2.20-2.26 (m, 2 H), 2.06-2.09 (m, 1 H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 1.78-1.84 (m, 1 H), 1.66-1.78 (m, 1 H).
실시예 3: ( 2S,5R )-2-((2- 아자스피로[3.5]노난 -7-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로젠 설페이트 트라이플루오로아세트산 염[(2 S ,5 R )-2-((2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)carbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulfate trifluoroacetic acid salt, 화합물 3]의 제조
Figure pct00200
(1) 에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데케인-8-카복실레이트의 제조
Figure pct00201
에틸 4-옥소시클로헥세인-1-카복실산(50 g, 293.76 mmol), 톨루엔(300 ml), 에틸렌 글리콜(20 g, 322.23 mmol) 및 p-메틸페닐 설폰산(1 g, 5.81 mmol)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸아세테이트(200 ml)을 첨가하여 희석시켰다. 탄산수소나트륨 용액(200 ml*2) 및 물(200 ml*3)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:페트롤륨에테르=1:20-1:10)로 정제하여 황색 오일 상태의 표제 화합물(33 g, 수율: 52.0%)을 수득하였다.
(2) 다이에틸 1,4-다이옥사스피로[4,5]데케인-8,8-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00202
다이아이소프로필아민(10 g, 98.82 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(250 ml)을 반응 플라스크에 첨가하고, 질소가스로 3분 동안 퍼지(purge)한 후, 질소가스의 보호 하에, -30℃에서 반응계에 n-부틸 리튬(41 ml)을 점적하여(dropwise) 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, -30℃에서 30분 동안 반응시켰다. 다음, 에틸 1,4-다이옥사스피로[4,5]데케인-8-카복실레이트(20 g, 93.35 mmol)를 테트라하이드로퓨란(100 ml) 용액에 -78℃에서 점적하여 첨가하고, -78℃에서 1시간동안 반응시켰다. 에틸클로로포르메이트(12 g, 110.57 mmol)를 테트라하이드로퓨란(50 ml) 용액에 점적하여 첨가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 물(50 ml)을 첨가하여 반응을 종료시키고, 에틸아세테이트(300 ml)을 첨가하여 희석하였다. 상(phase)들을 분리한 후에, 유기상을 물(200 ml*3)로 세척한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:페트롤륨에테르=1:20-1:15)로 정제하여, 황색 오일 상태의 표제 화합물(23 g, 수율: 86.5%)을 수득하였다.
(3) 1,4-다이옥사스피로[4.5]데케인-8,8-다이일)다이메탄올의 제조
Figure pct00203
질소가스의 보호 하에, 알루미늄 리튬 테트라하이드라이드[aluminum lithium tetrahydride](7.3 g, 192.4 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(500 ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란(300 ml)에 용해된 다이에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데케인-8,8-다이카복실레이트(23 g, 80.33 mmol) 용액을 0℃에서 점적하여 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(7.3 ml)을 첨가하여 반응을 종료시키고, 여과하였다. 여과케이크를 테트라하이드로퓨란(300 ml*3)으로 세척하고, 유기층을 분리하여, 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 진공농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:페트롤륨에테르=1:15-1:5)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(14 g, 수율: 87.5%)을 수득하였다.
(4) 2-(2,4-다이메톡시벤질)-8,11-다이옥사-2-아자다이스피로[3.3.47.24]트라이데케인의 제조
Figure pct00204
(1,4-다이옥사스피로[4.5]데케인-8,8-다이일)다이메탄올(8 g, 39.56 mmol)을 아세토니트릴(160 ml)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필아민(15.3 g, 118.38 mmol)을 첨가하였다. 트라이플루오로메틸설폰산 무수물(24.6 g, 87.19 mmol)을 -30℃에서 점적하여 첨가하고, -30℃에서 30분 동안 반응시켰다. N,N-다이아이소프로필아민(15.3 g, 118.38 mmol) 및 (2,4-다이메톡시페닐)메틸아민(7.9 g, 47.25 mmol)을 첨가하고, 반응계를 80℃로 가온하여 1.5시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트(200 ml)을 첨가하여 희석하고, 물(300 ml*3)로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 농축 시킨 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=1:50-1:10)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(4 g, 수율: 30%)을 수득하였다.
(5) tert-부틸 8,11-다이옥사-2-아자다이스피로[3.3.47.24]트라이데케인-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00205
2-(2,4-다이메톡시벤질)-8,11-다이옥사―아자다이스피로[3.3.47.24]트라이데케인(4 g, 12.00 mmol), 메탄올(200 ml), Pd/C(10%, 800 mg), 트라이에틸아민(3.64 g, 35.97 mmol) 및 ditert-부틸 다이카보네이트(3.14 g, 14.39 mmol)를 첨가하고, 수소가스로 퍼지하여, 고압 오토클레이브로 80℃에서 밤새 반응시켰다. 반응용액을 냉각시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:페트롤륨에테르=1:10-1:5)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(2.1 g, 수율: 62%)을 수득하였다.
(6) tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00206
Tert-부틸 8,11-다이옥사-2-아자다이스피로[3.3.47.24]트라이데케인-2-카복실레이트(2 g, 7.06 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(244 mg, 1.42 mmol)을 아세톤 및 물의 혼합용매(10:1, 30 ml)에 용해시키고, 45℃에서 밤새 교반하면서 반응시켰다. 반응물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:페트롤륨에테르=1:10-1:2)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(1.2 g, 수율: 71.0%)을 수득하였다.
(7) tert-부틸 7-아미노-2-아자스피로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00207
tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.2 g, 5.01 mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.55 g, 20.11 mmol)를 아이소프로판올(30 ml)에 용해시키고, -20℃에서 나트륨 보로하이드라이드(380.76 mg, 10.02 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 에틸아세테이트(50 ml)로 희석하였다. 물(30 ml*3)으로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:페트롤륨에테르=1:10-1:1)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(800 mg, 수율: 67%)을 수득하였다.
(8) tert-부틸 7-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-2-아자스피로[3.5]노네인-2-카복실레이트[tert-butyl 7-((2S,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamido)-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate]의 제조
Figure pct00208
질소가스의 보호 하에, (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산(1.09 g, 3.95 mmol)을 DMF(20 ml) 및 N,N-다이아이소프로필아민(1.28 g, 9.90 mmol)에 용해시키고, 0℃ HATU(1.88 g, 4.95 mmol)을 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 다음, tert-부틸 7-아미노-2-아자스피로[3.5]노네인-2-카복실레이트(800 mg, 3.33 mmol)을 첨가하고, 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(50 ml)을 첨가하고, 반응용액을 물(30 ml*3)로 세척하였다. 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:페트롤륨에테르=1:5-1:1)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(600 mg, 수율: 36.5%)을 수득하였다.
(9) 테트라(n-부틸)암모늄 (2 S,5R)-2-((2-(tert-부틸옥시카보닐)-2-아자스피로[3.5]노네인-7-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00209
Tert-부틸 7-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-2-아자스피로[3.5]노네인-2-카복실레이트(600 mg, 1.20 mmol)을 아이소프로판올 및 물의 혼합용매(1:1, 10 ml)에 용해시키고, SO3NMe3 (250 mg) 및 트라이에틸아민(363 mg, 3.59 mmol)을 첨가하였다. Pd/C(질량분율 10%, 100 mg)를 첨가하고, 질소가스로 3차례 퍼지 후, 수소가스로 퍼지하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 에틸아세테이트(20 ml*2)로 추출하여 수상(aqueous phase)에 물(10 ml) 및 테트라부틸암모늄 설페이트(2 ml)를 첨가하고, 다이클로로메테인(20 ml*3)으로 추출하였다. 유기상들은 합하여, 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 진공 농축하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(400 mg, 수율: 45.6%)을 수득하였다.
(10) (2S,5R)-2-((2-아자스피로[3.5]노네인-7-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트 · 트라이플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00210
테트라(n-부틸)암모늄 (2S,5R)-2-((2-(tert-부틸옥시카보닐)-2-아자스피로[3.5]노네인-7-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트(400 mg, 0.55 mmol)을 다이클로로메테인(10 ml)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(1 ml)을 점적하여 첨가하였다. 반응계를 0℃에서 1시간 동안 반응시키고, 에틸에테르(30 ml)을 첨가하고, 여과하여 고형물을 수득하였다. 고형물을 고성능액체크로마토그래피(high-performance liquid chromatography)로 정제하여 황색 고체 상태의 표제 화합물(12 mg, 수율: 6%)을 수득하였다.
분자식: C17H25F3N4O8S, 분자량: 502.46, LC-MS(ES, m/z): 389[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, D2O)δ: 4.15 (s, 1H), 3.95 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.91-3.70 (m, 5H), 3.67-3.54 (m, 2 H), 3.41-3.34 (m, 1 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 2.24-1.92 (m, 4 H), 1.89-1.51 (m, 5 H), 1.33-1.21 (m, 2 H).
실시예 4: ( 2 S ,5 R )-2-((8- 아자바이시클로[3.2.1]옥테인 -3-일) 카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트 [( 2 S ,5 R )-2-((8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-yl) carbamoyl )-7- oxo -1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulfate](화합물 4)의 제조
Figure pct00211
(1) 벤질(2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노-6-(다이메틸(옥소)-λ6-설파닐리데네-5-옥소헥사노에이트[benzyl (2S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino-6-(dimethyl(oxo)-λ6-sulfanylidene)-5-oxohexanoate]의 제조
Figure pct00212
트라이메틸설포닐아이오다이드(16 g, 72.7 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드[potassium tert-butoxide](8 g, 71.3 mmol)를 테트라하이드로퓨란(100 ml)에 첨가하고, DMSO(100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서, 25℃에서 2시간 동안 반응시키고, 약 -10℃로 냉각시켰다. 혼합물에 테트라하이드로퓨란(60 ml)에 (S)-2-벤질 1-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(20 g, 62.6 mmol)가 용해된 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 낮은 온도에서 교반하면서, 8시간동안 반응시켰다. 반응용액에 포화 염화암모늄 용액(100 ml)을 첨가하여 반응 종료시키고, 에틸아세테이트(100 ml*3)를 첨가하여 추출하고, 유기상을 합하였다. 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 120 ml로 농축하였다. 조생성물은 다음 단계에 바로 사용하였다.
(2) 벤질 (S)-5-((벤질옥시)이미도)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-클로로헥사노에이트의 제조
Figure pct00213
O-벤질하이드록시아민하이드로클로라이드(10.5 g, 65.8 mmol)를 이전 단계에서 수득한 화합물의 에틸아세테이트(120 ml) 용액에 첨가하고, 에틸아세테이트(80 ml)를 첨가하였다. 반응용액을 80℃로 가온하고, 6시간동안 교반하면서 반응시키고, 25℃로 냉각시켰다. 포화 염화나트륨 용액을 첨가하여 세척하고, 상들을 분리하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 100 ml로 농축하여, 다음 단계에 바로 사용하였다.
(3) 벤질(S)-5-((벤질옥시)이미도)피페리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00214
메틸설폰산(12 ml, 0.185 mmol)을 이전단계에서 수득한 벤질 (S)-5-((벤질옥시)이미도)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-클로로헥사노에이트의 에틸아세테이트(100 ml) 용액에 첨가하고, 40℃로 가온하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고 교반하면서 2시간 동안 반응시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(9.2 g, 수율: 43.4%)을 수득하였다.
(4) 벤질 (2S)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00215
벤질 (S)-5-((벤질옥시)이미도)피페리딘-2-카복실레이트(9 g, 26.6 mmol)을 에틸아세테이트(100 ml)에 용해시키고 농축 황산(7 ml)를 첨가하였다. 반응계를20℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3(11 g, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 교반하면서 25℃에서 6시간 동안 반응시키고, 물(100 ml)을 첨가하였다. 반응용액을 암모니아 용액으로 pH 7로 조절하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물(100 ml)로 세척하고, 황산암모늄 무수물로 건조시키고, 여과하여 50 ml로 농축하였다. 조생성물은 다음 단계에 바로 사용하였다.
(5) 벤질 (2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트 옥살레이트의 제조
Figure pct00216
이전 단계에서 수득한 벤질 (2S)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트 용액(50 ml)을 45℃로 가온하고, 40℃ 메탄올(20 ml) 및 옥살산(2.4 g, 26.7 mmol)의 메탄올 용액(5 ml)을 첨가하였다. 반응계를 0℃로 냉각시키고, 6시간 동안 위치시킨 후 여과하였다. 여과케이크를 에틸아세테이트(20 ml)로 세척하고, 메탄올(25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 완전히 용해시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 2시간동안 위치시켰다. 혼합물을 여과한 여과케이크를 메탄올(5 ml)로 세척하고, 건조시켜 백색의 표제 화합물(4.3 g, 수율: 37.7%)을 수득하였다.
(6) 벤질 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소 -1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00217
벤질 (2S,5R)-5-((벤질옥시)아미노)피페리딘-2-카복실레이트 옥살레이트(3.7 g, 8.6 mmol)를 에틸아세테이트(50 ml)에 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(25 ml)을 첨가하여 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 여과하였다. 진공농축하고, 아세토나이트릴(50 ml)을 첨가하여 용해시켰다. 트리에틸아민(1.8 g, 17.8 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켜 트라이포스진[triphosgene](1.2 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응계를 교반하고, 25℃에서 30분 동안 반응시키고, 4-다이메틸아미노피리딘(0.1 g, 0.8 mmol)을 첨가하여 16시간 동안 연속적으로 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ml) 및 다이클로로메테인(100 ml)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 다이클로로메테인(100 ml)으로 수상을 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 무색 오일 상태의 표제 화합물(2.2 g, 수율: 71.0%)을 수득하였다.
(7) (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00218
벤질 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트(2 g, 5.46 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 ml)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(0.3 g, 7.14 mmol)이 용해된 물(5 ml)을 첨가하였다. 교반하면서 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 물(20 ml) 및 에틸아세테이트(20 ml)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수상을 에틸아세테이트(10 ml)로 세척하였다. 희석된 염화수소(11 mol/L)를 첨가하여 pH 2-3으로 조절하였다. 수상을 에틸아세테이트(20 ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 여과 및 농축하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(1.2 g, 수율: 80%)을 수득하였다.
(8) tert-부틸 3-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트의 제조
Figure pct00219
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트(0.5 g, 1.8 mmol), tert-부틸 3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.4 g, 1.8 mmol), 하이드록시벤조트라이아졸(0.25 g, 1.8 mmol), 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.7 g, 3.6 mmol) 및 트라이에틸아민(0.4 g, 3.9 mmol)을 다이클로로메테인(10 ml)에 용해시키고, 교반하면서 질소가스 보호 하에 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 감압증류하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 무색 오일 상태의 표제 화합물(0.4 g, 수율: 46.5%)을 수득하였다.
(9) tert-부틸 3-((2S,5R)-6-하이드록실-7옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트의 제조
Figure pct00220
tert-부틸 3-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.4 g, 0.82 mmol)을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 반응용액을 교반하면서 수소 가스 주입 하에, 25℃에서 6시간 동안 반응시킨 후, 여과하고, 여액을 감압농축하여 표제 화합물(0.3 g, 수율: 93.8%)을 수득하였다.
(10) 테트라(n-부틸)암모늄 (2S,5R)-2-((8-(tert-부틸옥시카보닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트 염의 제조
Figure pct00221
tert-부틸 3-((2S,5R)-6-하이드록실-7옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.3 g, 0.76 mmol)을 아이소프로판올(3 ml) 및 물(3 ml)에 용해시키고, 트라이에틸아민(20 mg, 0.2 mmol) 및 설퍼 트라이옥사이드-트라이에틸아민 컴플렉스(sulfur trioxide-trimethylamine complex)(0.15 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 교반하면서 25℃에서 12시간 동안 반응시키고, 에틸아세테이트(10 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 상들을 분리하였다. 수상의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(0.26 g, 0.76 mmol)을 수상에 첨가하고, 다이클로로메테인(10 ml*3)으로 추출하였다. 유기상들을 합하여 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 백색의 표제 화합물(0.32 g, 수율: 59.2%)을 수득하였다.
(11) (2S,5R)-2-((8-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 4)의 제조
Figure pct00222
(2S,5R)-2-((8-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설퓨산 테트라(n-부틸)암모늄 염[(2S,5R)-2-((8-(tert-butyloxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)carbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl sulfuric acid tetra(n-butyl)ammonium salt](0.32 g, 0.45 mmol)을 다이클로로메테인(5 ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하였다. 반응계를 교반하면서 25℃에서 1시간동안 반응시킨 다음, 반응용액을 농축하고, 에틸에테르(10 ml)를 첨가하여 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 수득한 여과케이크에 아세톤(10 ml)을 첨가 및 교반하고, 아세톤에 용해된 아이소옥토에이트 용액을 첨가하였다. 반응계를 pH 5로 조절하고, 여과하였다. 여과케이크를 분리하고 Combiflash 오토매틱 라피드 정제 크로마토그래피(이동상은 물)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(30 mg, 수율: 17.6%)을 수득하였다.
분자식: C14H22N4O6S 분자량: 374.4 LC-MS(m/z): 375.3[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 4.19 (s, 1 H), 4.08-4.05 (m, 3 H), 3.35-3.31 (m, 1 H), 3.05-3.01 (m, 1 H), 2.38-2.06 (m, 10 H), 1.98-1.81 (m, 2 H).
실시예 5: ( 2 S ,5 R )-2-((3- 아자바이시클로[3.2.1]옥탄 -8-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 5)의 제조
Figure pct00223
(1) tert-부틸 8-(2,4-다이메톡시벤질아미도)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트[tert-butyl 8-(2,4-dimethoxybenzylamino)-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate]의 제조
Figure pct00224
Tert-부틸 8-옥소-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트(0.8 g, 3.55 mmol) 및 (2,4-다이메톡시페닐)메틸아민(0.6 g, 3.59 mmol)을 다이클로로메테인(10 ml)에 용해시키고, 아세트산(20 ul) 및 나트륨 트라이아세틸옥시보로하이드레이트[sodium triacetyloxyborohydrate](2 g, 9.44 mmol)를 첨가하여, 25℃에서 2시간동안 교반하면서 반응시켰다. 물(10 ml)을 첨가하여 반응을 종료시키고, 상들을 분리하고, 다이클로로메테인(20 ml*3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 무색 오일 상태의 표제 화합물(0.8 g, 수율: 61.5%)을 수득하였다.
(2) tert-부틸 8-아미노-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00225
Tert-부틸 8-(2,4-다이메톡시벤질아미노)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트(0.8 g, 2.12 mmol)를 메탄올에 용해시키고, Pd/C(0.1 g)을 첨가하였다. 수소가스 주입 하에 반응계를 교반하면서, 25℃에서 6시간 동안 반응시키고, 여과하였다. 여액을 진공농축하여, 무색 오일 상태의 표제 화합물(0.46 g, 수율: 95.8 %)을 수득하였다.
(3) tert-부틸 8-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사아미도)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00226
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산[(2S,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid](0.56 g, 2.03 mmol), tert-부틸 8-아미노-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트(0.46 g, 2.03 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(0.3 g, 2.22 mmol), 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.8 g, 4.17 mmol) 및 트리에틸아민(0.4 g, 3.9 mmol)을 다이클로로메테인(10 ml)에 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 25℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응용액을 농축시키고, 수득한 조생성물을 분리하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 무색 검 상태의 표제 화합물(0.52 g, 수율: 53.1%)을 수득하였다.
(4) tert-부틸 8-((2S,5R)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카보사미도)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00227
Tert-부틸 8-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥시-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인 -2-카복사미도)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트(0.5 g, 1.03 mmol)를 메탄올(10 ml)에 용해시키고, Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 수소가스 주입 하에, 반응계를 교반하면서, 25℃에서 16시간 동안 반응시키고, 여과하였다. 여액을 진공농축하여 백색 형태의 표제 화합물(0.37 g, 수율: 90.2 %)을 수득하였다.
(5) tert-부틸 8-((2S,5R)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00228
Tert-부틸 8-((2S,5R)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]octane-2-포름아미도)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트[Tert-butyl 8-((2S,5R)-6-hydroxyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-formamido)-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate](0.37 g, 0.94 mmol)를 아이소프로판올(3 ml) 및 물(3 ml)에 용해시키고, 트라이에틸아민(25 mg, 0.25 mmol) 및 설퍼 트라이옥사이드-트라이메틸아민 컴플렉스(0.15 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 에틸아세테이트(10 ml) 및 물(10 ml)을 첨가하고 교반한 후, 상들을 분리하였다. 수상에 Bu4NHSO4(0.33 g, 0.97 mmol)을 첨가하고, 다이클로로메테인(10 ml*3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 무수물로 건조시키고 여과 및 농축하여 백색 형태의 표제 화합물(0.42 g, 수율: 95.4%)을 수득하였다.
(6) (2S,5R)-2-((3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 5)의 제조
Figure pct00229
Tert-부틸 8-((2S,5R)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-3-아자바이시클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트(0.42 g, 0.88 mmol)를 다이클로로메테인(5 ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하였다. 반응용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시키고, 아세톤(10 ml)을 첨가하였다. 반응용액을 10분 동안 교반하고, 아세톤에 용해된 나트륨 아이소-옥토에이트(sodium iso-octoate)를 첨가하였다. 반응계를 pH 5로 조절하고, 10분동안 교반하고, 여과하였다. 수득한 여과케이크를 Combiflash 오토매틱 라피드 정제 크로마토그래피(이동상은 물)로 정제하여 백색 형태의 표제 화합물(30 mg, 수율: 9.1 %)을 수득하였다.
분자식: C14H22N4O6S 분자량: 374.4 LC-MS(m/z): 375.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 4.43 (d, J= 13.6 Hz, 1 H), 4.17(s, 1 H), 4.09 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 3.85-3.83 (m, 1 H), 3.59 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.08-3.02 (m, 3 H), 2.59-2.55 (m, 2 H), 2.25-2.20 (m, 1 H), 2.09-2.06 (m, 4 H), 1.95-1.81 (m, 4 H).
실시예 6: 나트륨 ( 2 S ,5 R )-2-((2- 메틸 -2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 황산(화합물 6의 나트륨 염 ) (방법 I)의 제조
Figure pct00230
(1) tert-부틸(2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트의 제조
Figure pct00231
Tert-부틸 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카바메이트[tert-butyl 2-azaspiro[3.3]heptan-6-ylcarbamate](1 g, 4.71 mmol)를 다이클로로메테인(20 ml)에 용해시키고, 0℃의 폼알데하이드 수용액(질량분율 40%, 1.9 g, 63.28 mmol), 아세트산(141 mg, 2.35 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(592 mg, 9.42 mmol)를 첨가하였다. 재료를 첨가한 후, 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 다이클로로메테인(30 ml)을 첨가하여 희석하였다. 물(30 ml*3)으로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시키고 진공농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=50:1-10:1)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(900 mg, 수율: 84.0%)을 수득하였다.
(2) 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵테인-6-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00232
Tert-부틸(2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 카바메이트(900 mg, 3.98 mmol)를 다이클로로메테인(30 ml)에 용해시키고, 염화수소 가스로 30분 동안 퍼지하였다. 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공농축하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(600 mg 조생성물)을 수득하였다.
(3) (2S,5R)-6-(벤질옥시)-N-(2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00233
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산(1.2 g, 4.34 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드[dimethylformamide](30 ml)에 용해시키고, 2-(7-아조벤조트라이아졸)-N,N,N ',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(2.11 g, 5.55 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.7 g, 13.15 mmol)을 첨가하여 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵테인-6-아민 하이드로클로라이드(600 mg, 3.69 mmol)를 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하고, 에틸아세테이트(50 ml)를 첨가하여 희석하였다. 물(30 ml*3)로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 유기상을 건조시키고, 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=50:1-5:1)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(400 mg, 수율: 26.0%)을 수득하였다.
(4) 트라이메틸암모늄(2S,5R)-2-((2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00234
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-N-(2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-yl)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드(350 mg, 0.91 mmol)를 아이소프로판올 및 물의 혼합용매(1:1, 15 ml)에 용해시키고, 트라이에틸아민(275 mg, 2.72 mmol), 설퍼 트라이옥사이드-트라이메틸아민 컴플렉스(253 mg, 1.81 mmol) 및 Pd/C (80 mg)를 첨가하였다. 반응계를 진공으로 하고, 수소가스로 3차례 퍼지하였다. 수소가스 퍼지 후, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 여과를 실시하여 촉매제를 제거하고, 여액을 고성능액체크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(100 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
(5) 나트륨 (2S,5R)-2-((2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00235
트라이메틸암모늄(2S,5R)-2-((2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트(100 mg, 0.23 mmol)를 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 나트륨 아이소-옥토에이트(191 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 밤새 교반하고, 조생성물을 분취 고성능액체크로마토그래피(preparative HPLC)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(15 mg, 수율: 16%)을 수득하였다.
분자식: C15H21N4NaO6S 분자량: 396.4 LC-MS(m/z): 375[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 4.69-3.78 (m, 7H), 3.41-3.16 (m, 1H), 2.93 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H).
실시예 6: 나트륨 ( 2 S ,5 R )-2-((2- 메틸 -2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트 (화합물 6) (방법 II)
(1) 나트륨 (2S,5R)-2-((2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
Figure pct00236
(2S,5R)-2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트(46.0 g, 0.127 mol, 제조방법은 실시예 2에 기재됨)을 물(460 ml)에 첨가하고, 이 반응계에 폼알데하이드(formaldehyde) 수용액(51.53 g, 0.635 mol), 메탄올(65 ml) 및 Pd/C (4.6 g)를 첨가하였다. 반응계를 수소가스로 3차례 퍼지하고, 25℃에서 48시간 동안 반응시킨 후, 고성능액체크로마토그래피로 원물질을 분석하여 반응 종료를 결정하였다. 반응용액을 여과하고, 여액을 약 90 ml의 잔여물로 농축하였다. 여액을 아이소프로판올(1380 ml)에 점적하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여과케이크를 메탄올 무수물(100 ml)로 세척하여 표제 화합물(26 g, 54.4%)을 수득하였다.
분자식: C14H22N4O6S 분자량: 374.4 LC-MS(M/e)：375.2(M+H+)
표제 화합물을 처리하여 5 mg/ml의 수용액을 얻었고, 표제 화합물의 고유광회전도는 중국 약전 2015 판(the General Rule of the Chinese Pharmacopoeia 2015 edition)에 설명된 광학 회전 측정법 0621(the Optical Rotation Determination Method 0621)에 따라 -46±-2°로 결정되었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.34-4.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.20-4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 4.0-4.03 (d, J = 12Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.19-3.22 (d, J = 12.0 Hz,1H), 2.92-2.95 (d, J = 14.0 Hz,1H), 2.78 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H).
실시예 6-A: ( 2 R ,5R )-2-((2- 메틸 -2- 아자스피로[3,3]헵탄 -6-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3,2,1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 6-2)의 제조
Figure pct00237
(1) (2R,5R)-2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
이 화합물의 제조 방법은 실시예 2-A를 참조 할 수 있으며, 최종적으로 표제 화합물(60 mg, 수율: 72.3 %)을 수득하였다.
(2) (2R,5R)-2-((2-메틸-2-아자스피로[3,3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3,2,1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
Figure pct00238
(2R,5R)-2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트(50 mg, 0.139 mmol)를 물(50 ml) 및 메탄올(3 ml)의 혼합용매에 용해시키고, 반응계에 폼알데하이드 수용액(0.5 ml, 37%), Pd/C (20 mg)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 수소로 퍼지하였다. 증류하여 메탄올을 제거하고, 잔여물을 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물=-%-20%)로 정제하여 표제 화합물(9 mg, 수율: 17.3%)을 수득하였다.
분자식: C14H22N4O6S 분자량:　374.41 LC-MS(m/z)：375.1(M+H+)
실시예 7: 나트륨 ( 2 S ,5 R )-2-((2-에틸-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트(화합물 7)의 제조
Figure pct00239
(1) tert-부틸(2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트의 제조
Figure pct00240
Tert-부틸 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카바메이트(tert-butyl 2-azaspiro[3.3]heptan-6-ylcarbamate)(900 mg, 4.24 mmol)를 다이클로로메테인(30 ml)에 용해시키고, 0℃에서 아세트알데하이드 수용액(질량분율 40%, 2.3 g, 52.21 mmol) 및 아세트산(127 mg, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(534 mg, 8.50 mmol)를 한번에 첨가하였다. 재료를 첨가한 후, 반응용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 다이클로로메테인(30 ml)을 첨가하여 희석하였다. 물(30 ml*3)로 세척하고 황산나트륨 무수물로 건조시키고 진공농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=50:1~10:1)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(800 mg, 수율: 78.6%)을 수득하였다.
(2) 2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵테인-6-아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00241
tert-부틸(2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트(800 mg, 3.33 mmol)를 다이클로로메테인(15 ml)에 용해시키고, 염화수소 가스로 퍼지하였다. 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공농축하여, 백색 고체 상태의 표제 화합물(480 mg 조생성물)을 수득하였다.
(3) (2S,5R)-6-(벤질옥시)-N-(2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00242
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산(828 mg, 3.00 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(30 ml)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(990 mg, 7.66 mmol) 및 2-(7-아조벤조트라이아졸)-N,N,N ',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(1.46 g, 3.84 mmol)을 첨가하여, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵테인-6-아민 하이드로클로라이드(480 mg, 2.72 mmol)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트(50 ml)을 첨가하여 희석하고, 물(30 ml*3)로 세척하여, 유기상을 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 진공농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=50:1~5:1)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물(300 mg, 수율: 27.7%)을 수득하였다.
(4) 트라이메틸암모늄 (2S,5R)-2-((2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00243
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-N-(2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드(300 mg, 0.75 mmol)를 아이소프로판올 및 물의 혼합용매(1:1, 10 ml)에 용해시키고, 트라이에틸아민(227 mg, 2.25 mmol), 설퍼 트라이옥사이드-트라이메틸아민 컴플렉스(208 mg, 1.49 mmol) 및 Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 반응계를 진공으로 하여, 질소가스로 3차례 퍼지하고, 수소가스로 퍼지한 후, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압여과(suck filtration)를 실시하여 촉매제를 제거하고, 여액을 분취 고성능액체그로마토그래피를 통해 백색 고체 상태의 표제 화합물(50 mg, 수율: 15%)를 수득하였다.
(5) 나트륨 (2S,5R)-2-((2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00244
트라이메틸암모늄 (2S,5R)-2-((2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트(50 mg, 0.11 mmol)를 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 나트륨 아이소-옥토에이트(93 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 조생성물을 분취 고성능액체크로마토그래피를 통해 백색 고체 상태의 표제 화합물(3 mg, 수율: 7%)을 수득하였다.
분자식: C15H23N4NaO6S 분자량: 410.4 LC-MS(m/z): 389[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, D2O) δ: 4.17-3.88 (m, 6H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.05-1.90 (m, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 3H).
실시예 8: 나트륨 ( 2 S ,5 R )-2-((2-아세틸-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트(화합물 8)의 제조
Figure pct00245
(1) (2S,5R)-N-(2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00246
반응 조생성물을 다이클로로메테인(20 ml)에 용해시키고, 아세트무수물[acetic anhydride](0.2 ml) 및 트라이에틸아민(710 mg, 7.0 mmol)을 2
5℃에서 첨가하여, 4.0시간 동안 교반하면서 반응시켰다. LC-MS로 측정하여 반응을 종료한 후, 진공 농축을 실시하였다. 조생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올=50:1~30:1)로 정제하여 오일 상태의 표제 화합물(890 mg, 수율: 89.1%)을 수득하였다.
(2) 테트라(n-부틸)암모늄 (2S,5R)-2-((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00247
(2S,5R)-N-(2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드(0.89 g, 2.16 mmol)를 아이소프로판올(20 ml) 및 물(20 ml)의 혼합용매에 용해시키고, Pd/C(89 mg, 질량분율10%), 설퍼 트라이옥사이드-트라이메틸아민 컴플렉스(361 mg, 2.59 mmol) 및 트라이에틸아민(54.6 mg, 0.54 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 수소가스로 퍼지하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS로 측정하여 반응을 종료한 후, 감압여과를 실시하고, 여액을 농축하였다. 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하고 상들을 분리하여, 수상을 수득하였다. 수상에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(807 mg, 2.38 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다이클로로메테인(100 ml)을 첨가하고, 상들을 분리하여 유기상을 수득하고, 황산나트륨 무수물로 건조 및 감암농축 하였다. 여액을 농축하여, 백색의 표제 화합물(1.2 g, 수율: 86.3%)을 수득하였다.
(3) 나트륨 (2S,5R)-2-((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00248
테트라(n-부틸)암모늄 (2S,5R)-2-((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트(0.2 g, 0.31 mmol)을 아이소프로판올(5 ml) 및 물(0.05 ml)의 혼합용매에 용해시키고, 나트륨 아이소-옥토에이트(103 mg, 0.62 mmol)를 교반하면서 첨가하고, 25℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응용액을 진공농축하고, 아이소부탄올(1 ml)을 첨가하고 초음파로 흔들어주었다. 감암농축하여 백색 고체를 수득하고, 상기 고체를 메탄올(5 ml)에 용해 및 농축하였다. 역상 분취 크로마토그래피(reversed-phase preparative chromatography)(아세토니트릴:물=0~37%)로 분리하여 백색의 표제 화합물(30 mg, 22.8%)을 수득하였다.
분자식: C15H21N4NaO7S 분자량: 424.4 LC-MS(m/z): 403.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.25 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.97 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 5H).
실시예 9: ( 2 S ,5 R )-2-((2-( 메틸설포닐 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 9)의 제조
Figure pct00249
(1) (2S,5R)-6-(벤질옥시)-N-(2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00250
(2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,6- 다이아자바이시클로 [3.2.1]옥테인-2-카복사마이드 및 트라이에틸아민(773 mg, 7.65 mmol)을 다이클로로메테인(16 ml)에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸설포닐 클로라이드(436 mg, 3.82 mmol)를 천천히 점적하여 첨가하고, 25℃로 가온하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물(100 ml) 및 다이클로로메테인(100 ml)을 첨가하고, 층을 이루게 하여 유기상을 수득하였다. 이를 농측하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨:에틸아세테이트=4:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물(750 g, 2-단계 수율: 65.8%)을 수득하였다.
(2) (2S,5R)-6-하이드록실-N-(2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00251
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-N-(2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드(400 mg, 0.9 mmol)를 메탄올(30 ml)에 용해시키고, Pd/C (40 mg, 10%w/w)을 첨가하고 수소가스로 퍼지하여, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 감압여과를 실시하고, 여액을 증류 및 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(3) (2S,5R)-2-((2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
Figure pct00252
이전 단계의 생성물인 (2S,5R)-6-하이드록실-N-(2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드를 아이소프로판올(20 ml) 및 물(20 ml)의 혼합용매에 용해시키고, 설퍼 트라이옥사이드-트라이메틸아민 컴플렉스(150 mg, 1.08 mmol) 및 트라이에틸아민(23 mg, 0.23 mmol)을 첨가하여 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)을 첨가하여 층을 이루게하고, 수상을 수득하였다. 수상에 테트라부틸암모늄 하이그로겐 설페이트(340 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 다이클로로메테인(100 ml)을 첨가하고, 층을 분리하여 유기상을 수득하고, 다이클로로메테인(50 ml*2)으로 수상을 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 감압여과 하였다. 여액을 증류 및 건조하여 백색 조생성물 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 조생성물을 아이소부탄올 및 물의 혼합용매(100:1, 10 ml)에 용해시키고, 아이소-옥토에이트(300 mg, 1.8 mmol)를 첨가하여, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 여과케이크를 건조시켜, 표제 화합물(37 mg, 2-단계 수율: 9.4%)을 수득하였다.
분자식: C14H22N4O8S2 분자량: 438.5 LC-MS(m/z): 437.1[M+H]+
1H-NMR(400 MHz, D2O) δ: 4.13-4.09 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.83-1.66 (m,2H).
실시예 10: ( 2 S ,5 R )-7-옥소-2-( 스피로[3.3]헵탄 -2- 일카바모일 )-1,6- 다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄 -6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 10)의 제조
Figure pct00253
(1) 스피로[3.3]헵탄-2-올의 제조
Figure pct00254
스피로[3.3]헵탄-2-온[Spiro[3.3]heptan-2-one](1.1 g, 10 mmol)을 메탄올(50 ml)에 첨가하고, 얼음배스에서 냉각하였다. 반응물에 나트륨 보로하이드라이드(418 mg, 11 mmol)를 천천히 첨가한 후, 25℃로 가온하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 진공농축을 실시하고, 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 물(30 ml) 및 포화 브라인[saturated brine](30 ml)을 연속적으로 첨가하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 진공농축하여 무색 오일 생성물(962 mg, 수율: 85.9%)을 수득하였다.
(2) 2-(스피로[3.3]헵탄-2-일)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
Figure pct00255
스피로[3.3]헵탄-2-올(962 mg, 8.6 mmol), 프탈리마이드[phthalimide](1.26 g, 8.6 mmol) 및 트라이페닐포스핀[triphenylphosphine](4.51 g, 17.2 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 용해시키고, 질소가스 보호 하에, 얼음물-배스에서 다이에틸 아조다이카복실레이트(3.0 g, 17.2 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 첨가 후, 25℃로 가온하고, 2시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트(150 ml)을 첨가하고, 포화 브라인(100 ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 진공농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 생성물(1.56 g, 수율: 75.2%)을 수득하였다.
(3) 스피로[3.3]헵테인-2-아민의 제조
Figure pct00256
2-(스피로[3.3]헵탄-2-일)아이소인돌린-1,3-다이온(1.56 g, 6.47 mmol)을 메탄올(30 ml)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(hydrazine hydrate)(1.88 g, 30 mmol, 80%)를 첨가하여 20℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 반응용액을 감압여과 및 진공농축하고, 에틸아세테이트(150 ml)을 첨가하고, 물(100 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 진공농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 생성물(561 mg, 수율: 78.1 %)을 수득하였다.
(4) (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-N-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00257
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산(500 mg, 1.81 mmol), 스피로[3.3]헵테인-2-아민(201 mg, 1.81 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(384 mg, 2.0 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(270 mg, 2.0 mmol) 및 트라이에틸아민(202 mg, 2.0 mmol)을 다이클로로메테인(30 ml)에 용해시키고, 20℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응종료 후, 에틸아세테이트(200 ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ml)으로 연속하여 세척하였다. 진공농축하고, 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 생성물(371 mg, 수율: 55.5%)을 수득하였다.
(5) (2S,5R)-6-하이드록실-7-옥소-N-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00258
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-N-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드(371 mg, 1.0 mmol)를 메탄올(15 ml)에 용해시키고, Pd/C 촉매제(9.6 mg, 10%)를 첨가하였다. 수소가스로 퍼지하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 감압여과 및 진공농축을 실시하여, 무색 오일 생성물(225 mg, 수율: 80.6%)을 수득하였다.
(6) (2S,5R)-7-옥소-2-(스피로[3.3]헵탄-2-일카바모일)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
Figure pct00259
(2S,5R)-6-하이드록실-7-옥소-N-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드(225 mg, 0.81 mmol), 설퍼 트라이옥사이드-트라이메틸아민 컴플렉스(125 mg, 0.90 mmol)를 아이소프로판올(15 ml) 및 물(15 ml)의 혼합용매에 용해시키고, 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 물(50 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50 ml)로 세척하였다. 수상에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(9.6 g, 60 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 다이클로로메테인으로 수상을 추출하고, 유기상을 건조, 진공농축 및 아세틸니트릴(1 ml)로 세척하였다. 감압여과하여 백색 고체 상태의 생성물(63 mg, 수율: 21.8%)을 수득하였다.
분자식: C14H21N3O6S 분자량: 359.4 LC-MS(m/z): 360.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.10-4.08 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 1 H), 3.87-3.85 (m, 1 H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 8H).
실시예 11: ( 2 S ,5 R )-2-((6- 아미노스피로[3.3]헵탄 -2-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 11)의 제조
Figure pct00260
(1) tert-부틸 (6-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00261
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산(0.5 g, 1.8 mmol) 및 tert-부틸(6-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)카바메이트(0.5 g, 2.2 mmol)를 다이클로로메테인(50 ml)에 용해시키고, 질소가스 보호 하에 0℃로 냉각시켰다. 1-하이드록실벤조트라이아졸(0.4 g, 3.0 mmol), 트라이에틸아민(0.9 g, 8.9 mmol) 및 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.7 g, 3.7 mmol)를 첨가하고, 25℃로 가온하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 물(50 ml) 및 다이클로로메테인(50 ml)을 첨가하고, 상들을 분리하여, 유기상을 수득하였다. 농축 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(0.4 g, 수율: 45.9%)을 수득하였다.
(2) tert-부틸 6-((2S,5R)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00262
tert-부틸 (6-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-일)카바메이트(0.4 g, 0.83 mmol)를 메탄올(30 ml)에 용해시키고, Pd/C(10%, 40 mg)를 첨가하였다. 수소가스로 퍼지하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 반응용액을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하여, 정제하지 않고, 바로 다음 반응 단계에 사용하였다.
(3) 테트라(n-부틸)암모늄(2S,5R)-2-((6-((tert-부톡시카보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00263
이전 단계의 생성물인 tert-부틸 6-((2S,5R)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-일)카바메이트를 아이소프로판올(20 ml) 및 물(20 ml)의 혼합용매에 용해시키고, 트라이메틸암모늄-설퍼 트라이옥사이드 컴플렉스(0.2 g, 1.4 mmol) 및 트라이에틸아민(30 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 물(50 ml), 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 상들을 분리한 후, 수상을 수득하고, 수상에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(0.6 g, 1.77 mmol)를 첨가하여, 25℃에서 20분 동안 반응시켰다. 다이클로로메테인(100 ml)을 첨가하고, 층을 이루게하여 유기상을 수득하고, 다이클로로메테인(50 ml*2)으로 수상을 추출하였다. 모든 유기상을 합하여, 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 감압여과하여, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 정제하지 않고, 바로 다음 반응 단계에 사용하였다.
(4) (2S,5R)-2-((6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
Figure pct00264
이전 단계의 생성물인 테트라(n-부틸)암모늄(2S,5R)-2-((6-((tert-부톡시카보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트를 다이클로로메테인(20 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(10 ml)을 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후, 조생성물을 진공농축하여 수득하고, 조생성물을 아세토니트릴(40 ml*3)로 세척하여 표제 화합물(90 mg, 3단계 수율: 29.0%)을 수득하였다.
분자식: C14H22N4O6S 분자량: 374.4 LC-MS(m/z): 375.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.12-4.10 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J 1= 12.0 Hz, J 2= 10.4 Hz ,1H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.15-2.14 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 3H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H).
실시예 12: ( 2 S ,5 R )-2-((2-부틸-2- 아자스피로 [3.3]헵탄-6-일) 카바모일 )-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로 [3.2. 1]옥탄 -6-일 하이드로겐 설페이트 (화합물 12)의 제조
Figure pct00265
(1) (2S,5R)-6-(벤질옥시)-N-(2-부틸 -2-아자스피로 [3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00266
조생성물을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹이고, 0℃에서 부틸알데하이드 [butyraldehyde] (0.67 g, 9.3 mmol)를 첨가하여 1시간 동안 교반하며 반응시켰으며, 트라이아세틸옥시보로하이드라이드[triacetyloxyborohydride] (1.97 g, 9.3 mmol)를 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다.
반응 종료 후 LC-MS로 측정하였고, 진공 농축을 실시하였다. 조생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:메탄올 = 50:1~10:1)로 정제하여 오일 상태의 표제 화합물(550 mg, 2단계 수율 55.0%)을 수득하였다.
(2) (2S,5R)-N-(2-부틸-2-아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00267
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-N-(2-부틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드(0.55 g, 1.3 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, Pd/C (55 mg, 질량분율 10%)를 첨가하였다. 반응용액을 교반하면서 수소 가스 주입 하에, 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후 LC-MS로 측정하고, 흡입여과를 수행하였으며, 여액을 농축하여 표제 화합물 (435 mg, 수율 99.5%)을 수득하였다.
(3) (2S,5R)-2-((2-부틸 -2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
Figure pct00268
(2S,5R)-N-(2-부틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드(435 mg, 1.29 mmol)를 피리딘(10 mL)에 용해시키고, 설퍼 트라이옥사이드-트라이에틸아민 컴플렉스(sulfur trioxide-trimethylamine complex) (575 mg, 3.61 mmol)를 교반하며 첨가하였고, 25°C에서 17 시간 동안 교반하였으며, 농축한 뒤, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하여 초음파 하에서 교반하였으며, 백색 고체를 얻고자 여과하였다. 상기 백색 고체는 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켰고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가한 뒤 초음파 하에서 교반하여 백색 침전물을 생성시켰다. 흡입 여과 실시 후, 남은 고체를 물 (3 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(아세토니트릴:물=0~37%)로 분리하여 백색의 표제의 화합물을 수득하였다 (20 mg, 수율 3.7%).
분자식: C17H28N4O6S 분자량: 416.5 LC-MS(m/z): 417.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.25-4.23 (m, 1H), 4.11-3.86 (m, 6H), 3.18 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.57-2.48 (s, 1H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H), 0.79-0.71 (m, 3H).
실시예 13: ( 2 S ,5 R )-2-(2- 시클로프로필 -2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트 (화합물 13)의 제조
Figure pct00269
(1) (2S,5R)-6-(페닐메톡시)-N-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소 -1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00270
(2S,5R)-6-(페닐메톡시)-7-옥소-N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드 조생성물 및 (1-에톡시시클로프로필옥시)트리메틸실레인 (1.7 g, 9.75 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (50 mL)에 용해시키고, 아세트산 (50 μL)을 첨가하고 25℃에서 30 분간 교반하였다. 그런 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드[sodium cyanoborohydride] (0.8 g, 12.74 mmol)을 첨가하고 50℃까지 가열하고, 16 시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응용액에 물(100 mL)로 ??치하고, 에틸아세테이트(50 mL×3)를 첨가하여 추출한 다음, 유기층을 혼합하여 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 (다이클로로메테인 : 메탄올 =10:1)으로 정제하여 무색 검(gum) 상태의 표제 화합물을 수득하였다 (0.8 g, 2 단계 수율 40.0%).
(2) (2S,5R)-N-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드
Figure pct00271
(2S,5R)-6-(페닐메톡시)-N-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드 (0.8 g, 1.95 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, Pd/C (0.2 g)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 압축 수소 가스 하에서 교반 및 반응시켰다. 여과, 농축하여 무색의 검 상태의 표제 화합물을 수득하였다 (0.6 g, 수율 96.8%).
(3) 피리딘 (2S,5R)-2-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00272
(2S,5R)-N-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드 (0.6 g, 1.87 mmol)를 피리딘 (10 mL)에 용해시키고, 설퍼 트라이옥사이드-피리딘 컴플렉스[sulfur trioxide-pyridine complex] (0.9 g, 5.65 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL×5)를 첨가하여 워싱한 후, 반응 결과로 생성된 고체를 물에 용해시키고, 콤비플래쉬 (이동상: 아세토니트릴/물 = 0-20%)로 정제하여 표제의 조생성물 용액을 수득하였다.
(4) 나트륨 (2S,5R)-2-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00273
전 단계에서 수득한 피리딘 (2S,5R)-2-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트 조생성물 용액을 5 mL로 농축하고, 나트륨 아이소-옥토에이트[sodium iso-octoate]를 첨가하여 pH를 7 로 조절하고, 콤비플래쉬 (이동상: 아세토니트릴/물 = 0-20%)로 정제하여 조생성물 용액 상태의 표제 화합물을 수득하였다.
(5) (2S,5R)-2-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
Figure pct00274
나트륨 (2S,5R)-2-(2-시클로프로필-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트 조생성물 용액을 5 mL로 농축하고, 트리플루오로아세트산을 첨가하여 pH를 5로 조절한 다음, 콤비플래쉬 (이동상: 아세토니트릴/물 = 0-10%)로 정제하고, 동결건조하여 백색 고체상의 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg, 3단계 수율 10.7%).
분자식: C16H24N4O6S 분자량: 400.4 LC-MS(m/z): 401.1[M+H]+
1H-NMR (400MHz, D2O) δ: 4.25-4.10 (m, 6H), 3.93 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J =12 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H).
실시예 14: 나트륨 ( 2 S ,5 R )-2-((2-( 시클로프로필메틸 )-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조 (화합물 14)
Figure pct00275
(1) (2S,5R)-6-( 벤질옥시)-N-(2-(시클로프로필메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드의 제조
Figure pct00276
(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드 조생성물 및 시클로프로필 포름알데하이드 (1.2 g, 17.1 mmol)을 다이클로로메테인[dichloromethane] (50 mL)에 용해시키고, 아세트산(50 μL)을 첨가하여, 25℃에서 30 분간 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (428 mg, 6.8 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(100 mL)로 ??치시키고 에틸아세테이트(50 mL×3)를 첨가하여 추출한 다음, 모든 유기 상을 혼합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과, 농축한 뒤, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 =10:1)로 정제하여 무색의 검 상태의 표제 화합물을 수득하였다 (0.7 g, 2-단계 수율 48.6%).
(2) (2S,5R)-N-(2-(시클로프로필메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드
Figure pct00277
(2S,5R)-6-( 벤질옥시)-N-(2-(시클로프로필메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드 (0.7 g, 1.65 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, Pd/C (0.2 g)을 첨가하여 25℃에서 압축 수소 가스 하에서 16시간 동안 반응시키고, 여과, 농축하여 무색 검 상태의 조생성물을 수득하여 다음 반응 단계에 바로 사용되었다.
(3) 피리딘 (2S,5R)-2-((2-(시클로프로필메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00278
전 단계에서 수득한 (2S,5R)-N-(2-(시클로프로필메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-하이드록실-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사마이드 조생성물을 피리딘 (10 mL)에 용해시키고, 설퍼 트라이옥사이드-피리딘 컴플렉스 (1.3 g, 8.23 mmol)를 첨가하여, 25℃에서 16시간 반응시켰다. 반응용액을 농축시키고 에틸아세테이트 (50 mL)로 워싱하고, 반응 결과로 생성된 고체를 물에 용해시킨 다음 콤비플래쉬 (이동상: 아세토니트릴/물 = 0-20%)로 정제하여 조생성물 용액 상태의 표제 화합물을 수득하였다.
(4)나트륨 (2S,5R)-2-((2-(시클로프로필methyl)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 제조
Figure pct00279
전 단계에서 수득한 피리딘 (2S,5R)-2-((2-(시클로프로필메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트의 조생성물을 5 mL로 농축하고, 나트륨 아이소-옥토에이트(iso-octoate)를 첨가하여 pH를 7로 조절한 다음, 콤비플래쉬 (이동상: 아세토니트릴/물 = 0-20%)로 정제하여 백색 고체 상태의 표제 화합물을 수득하였다 (75 mg, 3 단계 수율 10.4%).
분자식: C17H25N4NaO6S 분자량: 436.5 LC-MS(m/z): 416.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.23 (d, J =10.4 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 4H), 3.95 (d, J =10.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J =11.6 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.24-2.18 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 1H), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.18-0.14 (m, 2H).
실시예 15: ( 2 S ,5 R )-2-(3,9- 다이아자바이시클로[3.3.1]노난 -7-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트 (화합물 15)의 제조
Figure pct00280
(1) 에틸 4-((4-메톡시벤질)-(3-에톡시카보닐-알릴)아미노)부트-2-에노에이트 [ethyl 4-((4-methoxybenzyl)-(3-ethoxycarbonyl-allyl)amino)but-2-enoate]의 제조
Figure pct00281
4-메톡시벤질아민 (29.8 g, 217.2 mmol)을 에탄올 (1 L)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민[N,N-diisopropylethylamine] (84.25 g, 651.6 mmol)을 첨가하고, 에틸 4-브로모크로토네이트 (75%, 122.96 g, 477.84 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 오일-배스를 이용하여 40℃까지 가열하여 16시간동안 반응시켰다. 반응 종료 후 TLC (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =5:1) 로 측정하였고, 반응 용액은 진공에서 농축한 뒤 물 (500 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트 (500 mL×2)로 추출하였으며, 유기상을 혼합 및 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(76 g, 수율 96.8%).
(2) 다이에틸 2,2'-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-2,6-다이일)다이아세테이트 [diethyl 2,2'-(4-(4-methoxybenzyl)piperazin-2,6-diyl) diacetate]의 제조
Figure pct00282
에틸 4-((4-메톡시벤질)-(3-에톡시카보닐알릴)아미노)부트-2-에노에이트 [Ethyl 4-((4-methoxybenzyl)-(3-ethoxycarbonylallyl)amino)but-2-enoate] (10 g, 27.67 mmol) 를 에탄올 (50 mL)에 용해시키고, 암모니아수 (30 mL)를 첨가하여, 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후 TLC (페트롤륨 에테르: 에틸아세테이트 =1:1)로 측정하고, 진공에서 농축한 다음, 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르: 에틸아세테이트 =1:1)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (5.1 g, 수율 48.7%).
(3) 다이에틸 2,2'-(피페라진-2,6-다이일)다이아세테이트 [diethyl 2,2'-(piperazin-2,6-diyl)diacetate]의 제조
Figure pct00283
다이에틸 2,2'-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-2,6-다이일)다이아세테이트 (3 g, 7.93 mmol)를 트리플루오로아세트산 (50 mL)에 용해시키고, 아니솔[anisole] (1 mL)을 첨가하여 90℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후 TLC (다이클로로메테인 : 메탄올 =20:1)로 측정하고, 진공에서 농축하여 조생성물 (3.5 g)을 수득하였으며, 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다.
(4) 다이(tert-부틸) 2,6-비스(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트 [di(tert-butyl) 2,6-bis(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperazin-1,4-dicarboxylate]의 제조
Figure pct00284
다이에틸 2,2'-(피페라진-2,6-다이일)다이아세테이트 (3.5 g의 조생성물)을 다이클로로메테인 (50 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.82 g, 47.58 mmol) 및 다이 (tert-부틸) 다이카보네이트 (5.19 g, 23.79 mmol)를 첨가하여 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후 TLC (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =1:1)로 측정하고, 진공에서 농축하였다. 조생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =3:1) 로 정제되어 표제의 화합물을 수득하였다 (2.2 g, 2-단계 수율 60.6%).
(5) 3,9-다이(tert-부틸) 6-에틸7-옥소-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노네인-3,6,9-트리카복실레이트의 제조
Figure pct00285
다이(tert-부틸) 2,6-비스(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트 (2.2 g, 4.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡사이드[potassium tert-butoxide] (1.89 g, 16.8 mmol)를 천천히 첨가하고, 40℃까지 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 TLC (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =1:1)로 측정하고, 진공에서 농축하였다. 조추출물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.7 g, 수율 85.9%).
(6) 3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노난-7-온 [3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one]의 제조
Figure pct00286
3,9-다이(tert-부틸) 6-에틸7-옥소-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노네인-3,6,9-트리카복실레이트 (1.7 g, 4.12 mmol)를 염산 (6 mol/L, 30 mL)에 용해시키고, 100℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 TLC (다이클로로메테인 : 메탄올 =10:1)로 측정하고, 진공에서 농축하여 표제화합물을 수득하였으며 (1.5 g의 조생성물), 이는 다음 반응 단계에서 바로 사용되었다.
(7) 다이(tert-부틸) 7-옥소-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노네인-3,9-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00287
3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노난-7-온 [3,9-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one] (1.5 g의 조생성물)을 다이클로로메테인 (50 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.2 g, 24.72 mmol) 및 다이(tert-부틸) 다이카보네이트 (2.7 g, 12.36 mmol)을 첨가하여 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 TLC (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =1:1)로 측정하고, 진공에서 농축하였다. 조생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =3:1)로 정제되어 표제 화합물을 수득하였다 (950 mg, 2-단계 수율 67.9%).
(8) 다이(tert-부틸) 7-아미노-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노네인-3,9-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00288
다이(tert-부틸) 7-옥소-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노네인-3,9-다이카복실레이트 (950 mg, 2.79 mmol)를 암모니아메탄올 용액 (7 mol/L, 25 mL) 에 용해시키고, 테트라아이소프로필 티타네이트[tetraisopropyl titanate] (3.17 g, 11.16 mmol)를 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 나트륨 보로하이드라이드[sodium borohydride] (527 mg, 13.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 종료 후 TLC (다이클로로메테인 : 메탄올 =20:1)로 측정하고, 암모니아수 (5 mL) 를 첨가한 다음, 여과하여 불용성 물질을 제거한 뒤, 여액을 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메테인 : 메탄올 =20:1)로 정제항 표제의 화합물을 수득하였다 (520 mg, 수율 54.6%).
(9) 다이(tert-부틸) 7-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노네인-3,9-다이카복실레이트 [di(tert-butyl) 7-((2S,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamido)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3,9-dicarboxylate]의 제조
Figure pct00289
(2S,5R)-6-( 벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복실산 (364.7 mg, 1.32 mmol) 및 다이(tert-부틸) 7-아미노-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노네인-3,9-다이카복실레이트 (450 mg, 1.32 mmol)를 다이클로로메테인 (20 mL)에 용해시키고, 트리메틸아민(400.7 mg, 3.96 mmol), 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드 [1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride] (379.6 mg, 1.98 mmol) 및 1-하이드록실벤조트리아졸 (267.5 mg, 1.98 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 TLC (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =1:1)로 측정하고, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르 : 에틸아세테이트 =1:1)로 분리하여 표제 화합물을 수득하엿다 (250 mg, 수율 31.6%).
(10) 테트라(n-부틸)암모늄 (2S,5R)-2-((3,9-비스(tert-부톡시카보닐)-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트 [tetra(n-butyl)ammonium (2S,5R)-2-((3,9-bis(tert-butoxycarbonyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)carbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl sulfate]의 제조
Figure pct00290
다이(tert-부틸) 7-((2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥테인-2-카복사미도)-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노네인-3,9-다이카복실레이트 [Di(tert-butyl) 7-((2S,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamido)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3,9-dicarboxylate] (250 mg, 0.417 mmol)를 아이소프로판올 (4 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Pd/C (25 mg, 질량분율 10%), 트리에틸아민 (10.5 mg, 0.104 mmol) 및 설퍼 트라이옥사이드-트리메일아민 컴플렉스 (69.6 mg, 0.5 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스 주입 하에 25 ℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 여과하여 Pd/C를 제거하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 상을 분리하여 수상(aqueous phase) 을 수득한 뒤 여기에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 (141.6 mg, 0.417 mmol)를 첨가하고, 다이클로로메테인 (25 mL×3)으로 추출한 다음, 유기상을 혼합하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (195 mg, 수율 56.3%).
(11) (2S,5R)-2-(3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 하이드로겐 설페이트의 제조
Figure pct00291
테트라(n-부틸)암모늄 (2S,5R)-2-((3,9-비스(tert-부톡시카보닐)-3,9-다이아자바이시클로[3.3.1] 노난-7-일)카바모일)-7-옥소-1,6-다이아자바이시클로[3.2.1]옥탄-6-일 설페이트 (195 mg, 0.235 mmol)를 다이클로로메테인 (2 mL)에 첨가하고, 0°C로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 반응한 뒤, 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가, 초음파로 혼합하여 침전물을 생성하였다. 흡입 여과 결과 생성된 고체를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (64 mg, 수율 70%).
분자식a: C14H23N5O6S 분자량: 389.4 LC-MS(m/z): 390.2[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.22-4.08 (m, 4H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.52-3.35 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.96 (d, J=12 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 4H).

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물(solvate) 또는 입체이성질체:
    Figure pct00292
    (I)
    상기 R1은 -SO3M, -OSO3M, -SO2NH2, -PO3M, -OPO3M, -CH2CO2M, -CF2CO2M 또는 -CF3 이고;
    상기 M은 수소 또는 약제학적으로 허용가능한 양이온이며;
    상기 고리 A는 5 내지 15원 다리걸친 시크릴, 5 내지 15원 스피로시크릴, 5 내지 15원 다리걸친 헤테로시크릴 및 5 내지 15원 스피로헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로, 이들은 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, 시아노, C1-6의 알킬, 할로 C1-6의 알킬, C1-6의 알콕시, C1-6의 알킬아미노 또는 C1-6의 알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고;
    상기 R2는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1 -6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시C1 -6 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이 (C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐옥시, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐옥시C1-6 알킬, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, 다이(C1-6 알킬)아미노카보닐, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐C1 -6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐옥시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐(C2-6 alkynyl), 3 내지 8원 시클로알킬, 3 내지 8원 시클로알킬-C1-6 알킬, 6 내지 8원 아릴, 6 내지 15원 융합된 아릴, 4 내지 15원 융합된 시크릴, 5 내지 15원 다리 걸친 시크릴, 5 내지 15원 스피로시크릴, 3 내지 8원 헤테로시크릴, 3 내지 8원 헤테로시크릴-C1-6 알킬, 5 내지 8원 헤테로아릴, 5 내지 15원 융합된 헤테로아릴, 4 내지 15원 융합된 헤테로시크릴, 5 내지 15원 다리 걸친 헤테로시크릴, 및 5 내지 15원 스피로헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00293
    (II)
    상기 R1, R2, 및 고리 A는 제 1 항에서 정의된 것과 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00294
    (III)
    상기 고리 A는 5 내지 15원 다리 걸친 헤테로시크릴, 또는 5 내지 15원 스피로헤테로시크릴로부터 선택된 것으로, 이들은 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 및 C1-6 알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
    상기 R2 는 수소원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1 -6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시C1 -6 알킬, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노C1 -6 알킬, C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐C1 -6 알킬, C1-6 알킬카보닐옥시, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐옥시C1 -6 알킬, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, 다이(C1-6 알킬)아미노카보닐, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐C1 -6 알킬, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐옥시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3 내지 8원 시크릴, 3 내지 8원 시크릴-C1-6 알킬, 4 내지 10원 융합된 시크릴, 5 내지 10원 다리 걸친 시크릴, 5 내지 10원 스피로시크릴, 3 내지 8원 헤테로시크릴, 3 내지 8원 헤테로시크릴-C1-6 알킬, 4 내지 10원 융합된 헤테로시크릴, 5 내지 10원 다리 걸친 헤테로시크릴 및 5 내지 10원 스피로헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 M은 수소, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온 또는 테트라 (C1-6 알킬)사차암모늄 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 고리 A는 5 내지 15원 질소-포함 다리 걸친 헤테로시크릴로부터 선택된 것으로, 이는 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R2 는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 다이 (C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐옥시, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노, 3 내지 6원 시클로알킬, 3 내지 6원 시클로알킬-C1-6 알킬, 3 내지 6원 헤테로시크릴, 5 내지 9원 융합된 헤테로시크릴, 6 내지 9원 다리 걸친 헤테로시크릴 및 6 내지 9원 스피로헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 M은 수소, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 아연 이온, 또는 테트라부틸암모늄 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 고리 A는 7 내지 9원 질소-포함 다리 걸친 헤테로시크릴로부터 선택된 것으로, 이는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R2 는 수소원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨릴(tetrahydrofuryl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피페리딜(piperidyl) 및 모포리닐(morpholinyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 고리 A는 2-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 7-아자바이시클로 [2.2.1]헵틸, 3-아자바이시클로 [3.2.1]옥틸, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥틸, 2,5-다이아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 3,8-다이아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 3,8-다이아자바이시클로[3.2.1]옥트-6-에닐(enyl) 및 3,9-다이아자바이시클로[3.3.1]노닐(nonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로, 이는 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 R2 는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리딜, 및 모포리닐(morpholinyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  7. 제 3 항에 있어서,
    상기 고리 A 는 5 내지 15원 질소-포함 스피로 헤테로시크릴로부터 선택된 것으로, 이는 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
    상기 R2 는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 카복실, 하이드록실, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬카보닐, 할로 C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬카보닐옥시, C1-6 알킬아실아미노, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬설포닐아미노, 3 내지 6원 시클로알킬, 3 내지 6원 시클로알킬-C1-6 알킬, 3 내지 6원 헤테로시크릴, 5 내지 9원 융합된 헤테로시크릴, 6 내지 9원 다리 걸친 헤테로시크릴 및 6 내지 9원 스피로 헤테로시크릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 고리 A는 7 내지 9원 질소-포함 스피로 헤테로시크릴로부터 선택된 것으로, 이는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되며;
    상기 R2 는 수소원자, 플루오르 원자, 염소원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜 및 모포리닐(morpholinyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 고리 A 는 8 내지 9원 질소-포함 스피로 헤테로시크릴로부터 선택된 것으로, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고;
    상기 R2 는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트로하이드로피라닐, 피페리딜, 및 포모리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 고리 A 는 7원-질소 포함 스피로 헤테로시크릴로부터 선택된 것으로, 이는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되며;
    상기 R2 는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 고리 A는 5-아자스피로[2.4]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[4.4]노닐, 2-옥사 -7-아자스피로[4.4]노닐, 6-아자스피로[3.4]옥트-7-에닐(enyl), 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-7-에닐 및 2-아자스피로[4.4]논-7-에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로, 이는 플루오르원자, 염소원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되며;
    상기 R2 는 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    상기 고리 A는 2-아자스피로 [3.3]헵틸로부터 선택된 것으로, 이는 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고;
    상기 R2 는 수소원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 고리 A는 2-아자스피로[3.3]헵틸로부터 선택된 것으로, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 2-아자스피로[3.3]헵틸은 고리 탄소 원자에 의해 모핵(parent nucleus)의 아실아미노에 연결되며;
    상기 R2 는 수소원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 메틸설포닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리딜 및 모포리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 M은 수소, 나트륨이온, 칼륨 이온, 아연 이온, 및 테트라부틸암모늄 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식 (IV)로 표시되는 구조를 가지는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00295
    (IV).
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화학식으로 표시되는 화합물의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 1>
    Figure pct00296
    ,
    <화학식 1-1>
    Figure pct00297
    ,
    <화학식 1-2>
    Figure pct00298
    ,
    <화학식 2>
    Figure pct00299
    ,
    <화학식 2-1>
    Figure pct00300
    ,
    <화학식 2-2>
    Figure pct00301
    ,
    <화학식 3>
    Figure pct00302
    ,
    <화학식 3-1>
    Figure pct00303
    ,
    <화학식 4>
    Figure pct00304
    ,
    <화학식 4-1>
    Figure pct00305
    ,
    <화학식 4-2>
    Figure pct00306
    ,
    <화학식 4-3>
    Figure pct00307
    ,
    <화학식 4-4>
    Figure pct00308
    ,
    <화학식 4-5>
    Figure pct00309
    ,
    <화학식 5>
    Figure pct00310
    ,
    <화학식 5-1>
    Figure pct00311
    ,
    <화학식 5-2>
    Figure pct00312
    ,
    <화학식 5-3>
    Figure pct00313
    ,
    <화학식 5-4>
    Figure pct00314
    ,
    <화학식 5-5>
    Figure pct00315
    ,
    <화학식 6>
    Figure pct00316
    ,
    <화학식 6-1>
    Figure pct00317
    ,
    <화학식 6-2>
    Figure pct00318
    ,
    <화학식 7>
    Figure pct00319
    ,
    <화학식 7-1>
    Figure pct00320
    ,
    <화학식 7-2>
    Figure pct00321
    ,
    <화학식 8>
    Figure pct00322
    ,
    <화학식 8-1>
    Figure pct00323
    ,
    <화학식 9>
    Figure pct00324
    ,
    <화학식 9-1>
    Figure pct00325
    ,
    <화학식 10>
    Figure pct00326
    ,
    <화학식 10-1>
    Figure pct00327
    ,
    <화학식 11>
    Figure pct00328
    ,
    <화학식 11-1>
    Figure pct00329
    ,
    <화학식 12>
    Figure pct00330
    ,
    <화학식 12-1>
    Figure pct00331
    ,
    <화학식 13>
    Figure pct00332
    ,
    <화학식 13-1>
    Figure pct00333
    ,
    <화학식 13-2>
    Figure pct00334
    ,
    <화학식 14>
    Figure pct00335
    ,
    <화학식 14-1>
    Figure pct00336
    ,
    <화학식 14-2>
    Figure pct00337
    ,
    <화학식 15>
    Figure pct00338
    ,
    <화학식 15-1>
    Figure pct00339
    및
    <화학식 15-2>
    Figure pct00340
    .
  16. 제 1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 제제로서, 1 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(carrier) 및/또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  17. 제 1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약학적 조성물로서,
    항염증성제제, 기질 금속단백질분해효소 억제제(matrix metallo-proteinase inhibitor), 리포옥시게나제 억제제(lipoxygenase inhibitor), 사이토카인 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 성장인자조절제, 면역조절제 및 혈관의 과도한 증식을 억제하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 2차적 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. β-락타메이즈(β-lactamase)에 의해 야기되는 세균성 약제―내성 질환의 치료 및/또는 예방용 β-락타메이즈 억제제(β-lactamase inhibitor medicament)의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도:
    상기 세균성 약제-내성 질환은 A형 β-락타메이즈(CTX-M, TEM-1 또는 SHV-1), B형 금속- β-락타메이즈 (NDM-1, IMP 또는 VIM), C형 β-락타메이즈(AmpC), D형 β-락타메이즈(OXA), 바람직하게는 B형 금속-β-락타메이즈(NDM-1, IMP or VIM)에 의해 야기되는 질환으로부터 선택되고;
    상기 세균은 그람-양성 세균, 또는 그람-음성 세균, 바람직하게는 그람-음성 세균으로부터 선택되며;
    상기 그람-양성 세균은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 파이오제네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 페시움(Enterococcus faecium) 또는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)로부터 선택된 1 이상이고;
    상기 그람-음성 세균은 시트로박터(Citrobacter), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 크렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 이스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 살모넬라(salmonella), 세라시아 마르세센스(Serratia marcescens), 쉬가 바실러스(Shiga's bacillus), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 뮤코사이티스 모라 박테리아(Mucositis mora bacteria), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닝자이티디스(Neisseria meningitidis), 다이플로코커스 고노레아(Diplococcus gonorrhoeae), 아시네토박터 종균(Acinetobacter Species), 버크홀데리아 종균(Burkholderia Species), 박테리움 플렉수오서스(Bacterium flexuosus), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 바실러스 코마(Bacillus comma), 크렙시엘라(Klebsiella), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 마이코박테리움 에이비움 복합균(Mycobacterium avium complex), 마이코박테리움 앱세서스(Mycobacterium abscessus), 마이코박테리움 칸사시(Mycoboterium kansasii), 마이코박테리움 얼서란스(Mycobacterium ulcerans), 클라미도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 스트렙토코커스 파이로제네스(Streptococcus pyogenes), β-스트렙토코커스 헤몰리티쿠스(β-Streptococcus hemolyticus), 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus) 또는 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 로부터 선택된 1 이상이다.
  19. 세균에 의해 야기되는 전염성 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도:
    상기 세균에 의해 야기되는 전염성 질환은 하기로부터 선택된 1 이상이다:
    상부 호흡기 감염증, 하부 호흡기 감염증, 복합 요로 감염증 및 기타 요로 감염증, 중추신경계 감염증, 이부 감염증(ear infection), 흉막, 폐, 및 기관지 감염증, 폐결핵, 병발성 또는 비-병발성 요로 감염증, 복강내 감염증, 심혈관 감염증, 혈류 감염증, 패혈증, 균혈증, 중추신경계 감염증, 피부 또는 연부조직 감염증, 위장관 감염증, 골 및 관절부 감염증, 생식기 감염증, 안부 감염증(eye infection), 육아종 감염증, 병발성 또는 비-병발성 피부 및 피부구조물 감염증, 카테터-관련 감염증, 인두염, 비동염(sinusitis), 외이염, 중이염, 기관지염, 농흉, 폐렴, 지역사회-획득 세균성 폐렴(community-acquired bacterial pneumonia), 병원-획득 폐렴(hospital acquired pneumonia), 병원 획득 세균성 폐렴(hospital acquired bacterial pneumonia), 인공호흡기 연관폐렴(ventilator-associated pneumonia), 당뇨병성 족부 감염증, 반코마이신-저항성 엔테로코커스 감염증, 방광염(urocystitis), 및 신우신염, 신장결석, 전립선염, 복막염, 복합성 복강내 감염증 및 기타 복강내 감염증, 투석-연관성 복막염, 내장 농양(viscera abscess), 심내막염, 심근염, 심낭염(pericarditis), 수액-관련 패혈증, 뇌막염, 뇌염, 뇌농양, 골수염, 관절염, 생식기 궤양, 요도염, 질염, 자궁경부염, 치은염, 결막염, 각막염, 안내염증(entophthalmia), 낭포성 섬유증 환자의 감염증 또는 열성 호중구 감소증 환자의 감염증(infections in Febrile neutropenia patient).

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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201736370A (zh) * 2016-03-31 2017-10-16 Xuanzhu Pharma Co Ltd 一種抗菌組合物及其用途
US10085999B1 (en) 2017-05-10 2018-10-02 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
WO2018234962A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Wockhardt Limited PROCESS FOR O-SULFONATION OF 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE COMPOUNDS
CN109400521B (zh) * 2017-08-18 2020-05-08 新发药业有限公司 一种改进的5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯、其草酸盐的制备方法
CN109568323B (zh) * 2017-09-29 2022-09-30 吉林四环制药有限公司 抗菌组合物及其用途
CN111448182A (zh) 2017-10-02 2020-07-24 阿里萨制药有限公司 氨曲南衍生物及其用途
CN112930338A (zh) * 2018-09-21 2021-06-08 株式会社Api 氨基酸衍生物的制备方法
WO2020072442A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of relebactam and uses thereof
CN113614084A (zh) 2019-03-12 2021-11-05 阿里萨制药公司 阿维巴坦衍生物的晶型
WO2020219258A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing aztreonam derivatives
CN110840897B (zh) * 2019-11-28 2023-08-08 河北旺发生物科技有限公司 金属β-内酰胺酶抑制剂
EP4146650A4 (en) * 2020-09-01 2024-01-17 Ningxia Academy of Agriculture and Forestry Sciences BETA-LACTAMASE INHIBITORS AND THEIR PRODUCTION
CN111943950B (zh) * 2020-09-10 2022-03-29 山东安信制药有限公司 一种瑞来巴坦的制备方法
CN115448920A (zh) * 2022-10-14 2022-12-09 广州楷石医药有限公司 一种β-内酰胺酶抑制剂及其应用
CN117700415B (zh) * 2024-02-06 2024-04-30 成都四面体药物研究有限公司 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
US7632918B2 (en) * 2005-02-28 2009-12-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Semi-synthetic glycopeptides with antibiotic activity
CN101367804B (zh) * 2007-06-26 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 含有金刚烷的培南衍生物
SI2666774T1 (sl) 2008-01-18 2015-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitorji beta- laktamaze
HUE030311T2 (en) 2011-08-27 2017-04-28 Wockhardt Ltd 1,6-Diazabicyclo [3.2.1] octan-7-one derivatives and their use for the treatment of bacterial infections
BR112013032974A2 (pt) * 2011-08-30 2016-09-06 Wockhardt Ltd "derivados de 1,6-diazabiciclo [3,2,1]-octan-7-ona, seus usos, e composições farmacêuticas".
US8796257B2 (en) * 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
CA2874279C (en) 2012-05-30 2021-03-16 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Diazabicyclooctane derivatives useful as .beta.-lactamase inhibitor and process for preparing the same
UA111925C2 (uk) 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
CN104994860A (zh) 2013-02-06 2015-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗医院性肺炎的组合疗法
WO2014141132A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS

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