CN107531709A - β‑内酰胺酶抑制剂及其用途 - Google Patents

β‑内酰胺酶抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107531709A
CN107531709A CN201680022236.2A CN201680022236A CN107531709A CN 107531709 A CN107531709 A CN 107531709A CN 201680022236 A CN201680022236 A CN 201680022236A CN 107531709 A CN107531709 A CN 107531709A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
base
amino
hydroxyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680022236.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107531709B (zh
Inventor
吴永谦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING TIANXINYUAN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xuanzhu Pharma Co Ltd filed Critical Xuanzhu Pharma Co Ltd
Publication of CN107531709A publication Critical patent/CN107531709A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107531709B publication Critical patent/CN107531709B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

提供一类通式(Ⅰ)‑(ⅠV)所示的可用作β‑内酰胺酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及其立体异构体，其中R1、R2、M、环A如说明书中所定义；同时还提供这些化合物的制备方法，以及这些化合物的用途。例如，所述化合物可以用作β‑内酰胺酶抑制剂，用于治疗和/或预防细菌感染性疾病，解决由β‑内酰胺酶引起的细菌耐药性问题，特别是B类金属β‑内酰胺酶导致的细菌耐药疾病。

Description

β-内酰胺酶抑制剂及其用途 1、技术领域
本发明属于医药技术领域，特别地，本发明涉及β-内酰胺酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物以及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物和/或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物以及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物以及其立体异构体的用途。
2、背景技术
抗生素的快速发展在现代医疗史上具有重大意义。第一个成功应用到临床上的β-内酰胺类药物是青霉素G，为后续β-内酰胺类抗生素在临床上的大量应用指明了重要的方向。细胞产生的β-内酰胺酶，能够水解具有β-内酰胺环结构的抗生素，使抗生素失活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素耐药最常见的机制。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两大类：一种是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，另一种是以金属离子(尤其是Zn2+离子)为活性位点的金属酶类。
随着β-内酰胺类抗生素的大量普及，由β-内酰胺酶介导的β-内酰胺类抗生素的耐药问题也日趋严峻。
在开发β-内酰胺酶抑制剂的时候，存在两种思路：(1)开发β-内酰胺酶的底物，通过可逆/不可逆的结合到酶的亲和位点上，使β-内酰胺酶酰胺化，从而使与β-内酰胺酶的底物联用的抗生素发挥效果。(2)开发机制相关的或者是不可逆的“自杀性酶抑制剂”，与β-内酰胺酶形成非共价键Michaelis复合体，丝氨酸亲核进攻酰胺键，β-内酰胺环开环，再经重排等使酶失活，自身结构也被破坏，故也称为自杀性酶抑制剂。
已经成功应用到临床上的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸(Clavulanic acid)，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)，结构如下所示：
克拉维酸于1970年首次从Streptomyces clavuligerus中分离出来。其单用的时候，具有微小的抗菌活性，但是当与阿莫西林联用的时候，可以显著地降低阿莫西林对肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和大肠杆菌(E.coli)的最小抑菌浓度。其主要酶 谱是针对A类β-内酰胺酶(CTX-M，TEM-1，SHV-1，KPC等)。而对于由B类金属酶(IMP，NDM-1，VIM等)，C类(AmpC等)、D类(OXA等)等酶引发的耐药联用效果均不佳。舒巴坦和他唑巴坦是随后于1978年和1980年被开发出来的酶抑制剂。主要改善了对于C类(AmpC)、D类(OXA)等酶的抑制作用，但是对于B类金属酶依然没有很好的抑制活性。同时，这三个酶抑制剂均为青霉素结构类似物，属于不可逆的“自杀性酶抑制剂”，因此维持的作用时间均较短。
而阿维巴坦(Avibactam)属于二氮杂双环辛酮化合物。于2015年2月27日与头孢他啶联用在美国上市。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效的抑酶作用和与酶可逆性共价结合的特点，不会诱导β-内酰胺酶产生。但是，其对B类金属酶仍然没有较好的作用，极大的限制了其临床应用。除此之外，阿维巴坦的T1/2较短，临床上必须每天多次给药，导致患者的顺应性差，不能满足临床使用的要求。MK-7655与阿维巴坦同属于二氮杂双环辛酮化合物，目前与亚胺培南和西司他汀联用，处于临床Ⅲ期，与阿维巴坦类似，其抗酶谱与三个已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，有了扩宽，但同样对B类金属酶没有表现出良好的药效。除此之外，其在临床上表现出的T1/2仅有1.7小时，每日需给药4次，这也将成为限制其在临床上应用的瓶颈。阿维巴坦(Avibactam)、MK-7655的结构如下所示：
因此，筛选到半衰期更长、清除率低、可解决由β-内酰胺酶引起的细菌耐药的β-内酰胺酶抑制剂化合物是新的研发热点，本发明化合物特点是抗菌谱更广，在分子水平层面作为β-内酰胺酶抑制剂、细胞层面为抗细菌剂。
3、发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的可用作β-内酰胺酶抑制剂的化合物。该类化合物可解决由β-内酰胺酶引起的抗生素耐药问题且具有较长的体内半衰期，可增加患者的顺应性。
本发明的技术方案如下：
方案1.下述式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
其中，
R1为-SO3M，-OSO3M，-SO2NH2，-PO3M，-OPO3M，-CH2CO2M，-CF2CO2M或-CF3；
M选自H或药学可接受的阳离子；
环A选自任选被取代基取代的5-15元桥环基，5-15元螺环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠环基，5-15元桥环基，5-15元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-8元杂芳基，5-15元稠杂芳基，4-15元稠杂环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基。
方案2.上述方案1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ⅱ)的结构，
其中，
R1、R2、环A的定义如权利要求1所述。
方案3.上述方案1-2中任一项所述化合物，或其药学可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ⅲ)的结构，
其中，
环A选自任选被取代基取代的5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基，优选5-15元含氮桥杂环基，5-15元含氮螺杂环基，7-9元含氮桥杂环基，7-11元含氮螺杂环基或7-9元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，4-10元稠环基，5-10元桥环基，5-10元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，4-10元稠杂环基，5-10元桥杂环基或5-10元螺杂环基；
M选自H，钠离子，钾离子，钙离子，镁离子，锌离子或四(C1-6烷基)季铵离子。
方案4、上述方案3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的5-15元含氮桥杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，3-8元环烷基，优选3-6元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，优选3-6元环烷基-C1-6烷基，3-8元杂环基，优选3-6元杂环基，4-10元稠杂环基，5-10元桥杂环基或5-10元螺杂环基；
M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子。
方案5、上述方案4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的5-9元含氮桥杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基或C1-4烷基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，5-6元环烷基或5-6元杂环基。
方案6.上述方案5中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的7-9元含氮桥杂环基，优选7-9元含氮饱和桥杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环戊基，环己基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基或吗啉基。
方案7.上述方案6中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯基或3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基。
方案8.上述方案3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的5-15元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，3-8元杂环基，5-9元稠杂环基，6-9元桥杂环基或6-9元螺杂环基。
方案9.上述方案8中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的7-11元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基或C1-4烷基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，3-6元环烷基，3-6元环烷基-C1-6烷基或5-6元 杂环基。
方案10.上述方案9中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的7-9元含氮螺杂环基，优选7-9元含氮饱和螺杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基或吗啉基。
方案11.上述方案10中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的8-9元含氮螺杂环基，优选8-9元含氮饱和螺杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基或吗啉基。
方案12.上述方案10中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的7元含氮螺杂环基，优选7元含氮饱和螺杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基或吗啉基。
方案13.上述方案10或12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷基，6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基或2-氮杂螺[4.4]壬-7-烯基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉 基。
上述方案1-13中的环A与母核2位酰氨基间的连接位置优选为环A的环碳原子。
方案14.上述方案13中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基。
方案15.上述方案14中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，
环A选自任选被取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述2-氮杂螺[3.3]庚烷基通过环碳原子与母核酰氨基相连接，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子。
方案16.上述方案15中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ⅳ)的结构，
以上任一技术方案中的任一不同取代基之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成新的技术方案均包含在本发明范围之内。
方案17.上述方案1中的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，所述化合物选自下表：
本发明还涉及了所公开的化合物的各种用途。因此，本发明还涉及下述示例性技术方案：
方案18.一种药物组合物，其包含方案1-17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
方案19.方案1-17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化 物或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自：抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、生长因子调节剂、免疫调节剂或抗血管过度增殖化合物。
方案20.方案1-17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体在用于制备β-内酰胺酶抑制剂药物中的用途，所述β-内酰胺酶抑制剂药物在用于治疗和/或预防由β-内酰胺酶引起的细菌耐药性疾病中的用途，所述细菌耐药性疾病选自由A类β-内酰胺酶(CTX-M，TEM-1或SHV-1)、B类金属β-内酰胺酶(NDM-1、IMP或VIM)、C类β-内酰胺酶(AmpC)或D类β-内酰胺酶(OXA)导致的细菌耐药性疾病，优选由B类金属β-内酰胺酶(NDM-1、IMP或VIM)导致的细菌耐药性疾病；所述的细菌选自革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，优选革兰氏阴性菌；所述革兰氏阳性菌选自：金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌或艰难梭菌中的一种或多种；所述革兰氏阴性菌选自：枸橼酸杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、志贺式杆菌、铜绿假单胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不动杆菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓假单胞菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽孢杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌中的一种或多种。
方案21.方案1-17中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防细菌引起的感染性疾病药物中的用途，所述的由细菌引起的感染性疾病选自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、复杂性尿道感染和其他尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞 减少患者的感染中的一种或多种。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指卤代C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指卤代C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-6的直链、支链或环状的烯基，包括例如“C2-4烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有至少一个三键且碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，包括例如“C2-4炔基”等。其实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3- 戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本发明所述的“四(C1-6烷基)季铵离子”是指一个或多个相同或不同的“C1-6烷基”取代“季铵离子(H4N+)”上四个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基”是指以C1-6烷基-O-，C1-6烷基-O-C1-6烷基-，卤代C1-6烷基-O-，卤代C1-6烷基-O-C1-6烷基-，C1-6烷基-C(O)-，C1-6烷基-C(O)-O-，C1-6烷基-O-C(O)-，C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基-，C1-6烷基-NH-，(C1-6烷基)2-N-，C1-6烷基-NH-C1-6烷基-，卤代C1-6烷基-C(O)-，卤代C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-C(O)-NH-，C1-6烷基-NH-C(O)-，(C1-6烷基)2-NH-C(O)-，C1-6烷基-SO-，C1-6烷基-SO2-NH-，C1-6烷基-SO2-O-，C1-6烷基-SO2-C1-6烷基-，C1-6烷基-SO2-，C1-6烷基-SO2-C1-6烷基-O-方式连接的基团，其中“C1-6烷基，卤代C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，卤代C1-4烷基羰基，卤代C1-4烷基羰基C1-4烷基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基氨基羰基，二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基磺酰氧基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷氧基”指上述实例中的烷基中含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和的环状烷基，包括例如“3-6元环烷基”、“5-6元环烷基”等。具体实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。“5-6元环烷基”是指含有5-6个碳原子的饱和的环状烷基。
本发明所述的“6-8元芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“6-15元稠芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有6-15个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团。具体实例包括但不仅限于：萘基、蒽基、菲基等。所述的“6-10元稠芳基”是指6-14元稠芳基中环原子个数为6-10个的具体实例。
本发明所述的“4-15元稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原 子所形成的、含有4-15个碳原子的环状结构，包括例如“4-11元稠环基”、“6-11元稠环基”、“5-9元稠环基”、“7-10元稠环基”、“4-12元稠环基”、“9-10元稠环基”、“4-10元稠环基”等，任选地，环状结构中的碳原子可以被氧化。其实例包括但不限于： 等。所述的“4-10元稠环基”是指4-15元稠环基中含有4-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-15元螺环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个碳原子所形成的、含有5-15个环碳原子的环状结构。任选地，环状结构中的碳原子可以被氧化。“5-15元螺环基”包括例如“4-11元螺环基”、“6-11元螺环基”、“5-10元螺环基”、“7-10元螺环基”、“6-9元螺环基”、“7-8元螺环基”、“9-10元螺环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。所述的“5-10元螺环基”是指5-15元螺环基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-15元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻碳原子所形成的、含有5-15个环碳原子的环状结构。任选地，环状结构中的碳原子可以被氧代。“5-15元桥环基”包括例如“5-11元桥环基”、“6-11元桥环基”、“5-10元桥环基”、“7-10元桥环基”、“6-9元桥环基”、“7-8元桥环基”、“9-10元桥环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。所述的“5-10元桥环基”是指5-15元桥环基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指含有3-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。“3-8元杂环基”包括例如“3-8元含氮杂环基”、“3-8元含氧杂环基”、“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-6元含氧杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“6-8元杂环基”等，优选为“5-6元杂环基”。具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。所述的“5-6元杂环基”是指3-8元杂环基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“4-15元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有4-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。“4-15元稠杂环基”包括例如“4-12元稠杂环基”、“4-10元稠杂环基”、“5-9元稠杂环基”、“6-11元稠杂环基”、“7-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”、“4-15元含氮稠杂环基”、“5-12元含氮稠杂环基”、“6-10元含氮稠杂环基”、“4-10元含氮稠杂环基”、“7-9元含氮稠杂环基”、“6-10元含氮稠杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、苯并咪唑烷基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪 唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“5-15元螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的、含有5-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的环状结构，包括“5-15元饱和螺杂环基”和“5-15元部分饱和螺杂环基”。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。“5-15元螺杂环基”包括例如“5-11元螺杂环基”、“6-11元螺杂环基”、“5-10元螺杂环基”、“6-9元螺杂环基”、“7-9元螺杂环基”、“9-10元螺杂环基”、“5-15元含氮螺环基”、“5-10元含氮螺杂环基”、“7-11元含氮螺杂环基”、“7-9元含氮螺杂环基”、“8-9元含氮螺杂环基”、“7-9元含氮饱和螺杂环基”、“8-9元含氮饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。所述“5-10元螺杂环基”是指5-15元螺杂环基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-15元桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的、含有5-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的环状结构，包括“5-15元饱和桥杂环基”和“5-15元部分饱和桥杂环基”。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。“5-15元桥杂环基”包括例如“5-10元桥杂环基”、“6-11元桥杂环基”、“6-9元桥杂环基”、“6-10元桥杂环基”、“7-10元桥杂环基”、“7-9元桥杂环基”、“7-9元含氮桥杂环基”、“7-8元含氮桥杂环基”、“5-9元含氮桥杂环基”、“5-15元含氮桥杂环基”、“5-10元桥杂环基”、“7-9元含氮饱和桥杂环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。所述“5-10元桥杂环基”是指5-15元桥杂环基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-8元杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。“5-8元杂芳基”包括例如“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”等。具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-15元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有5-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧化。“5-15元稠杂芳基”包括例如“5-10元稠杂芳基”、“7-10元稠杂芳基”、“8-10元稠杂芳基”、“9-10元稠杂芳基”等。具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基等。所述“5-10元稠杂芳基”是指5-14元稠杂芳基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明式(I)所示化合物的“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(I)化合物中存在 的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明通式(I)所示化合物的“酯”表示当式(I)所示化合物存在羧基时，可与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(I)所示化合物存在羟基时，可与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可发生水解反应生成相应的酸或醇。
本发明化合物的“立体异构”分为构象异构和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构(对映异构)。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“旋光异构体(对映异构体)”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
细菌抗生素耐药性已经成为对现代健康保健最严重的威胁之一，耐药性细菌引起的感染经常会导致更长时间的主要停留、更高的死亡率和更多的治疗费用。由于细菌具有显著的对新药物产生耐药性而使他们很快失效的能力，因此新抗生素的需求持续增强。青霉素和头孢菌素类的广泛应用已经导致β-内酰胺酶的出现，目前使用的抗生素共有的β-内酰胺酶介导的耐药性是细菌抗生素耐药性发展的核心中的关键环节，耐药是β-内酰胺酶的存在的结果。目前可用的β-内酰胺酶(beta-lactamase)抑制剂不足以应对不断增加的β-内酰胺酶的多样性，因此，需要新的β-内酰胺酶抑制剂。本发明化合物可有效对抗多种β-内酰胺酶，可以提供对产生A类、B类、C类和/或D类β-内酰胺酶的微生物引起的细菌感染的有效治疗。
如本文中所使用的，“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够抑制β-内酰胺酶活性的化合物。抑制β-内酰胺酶活性是指A、B、C和/或D类β-内酰胺酶中的一种或多种的活性。对于 抗微生物应用而言，优选的半数有效抑制浓度在小于约100μg/mL，或者小于约50μg/mL，或者小于约25μg/mL。
如本文中所使用的，“A类”、“B类”、“C类”、“D类”β-内酰胺酶是本领域技术人员可以理解的，具体含义参见Waley,The Chemistry ofβ-lactamase,Page Ed.,Chapman&Hall,London,(1992)198-228中。
如本文中所使用的，术语“β-内酰胺酶”是指能够使β-内酰胺类抗生素失活的蛋白质。β-内酰胺酶可以催化β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环水解。本发明主要涉及的是微生物β-内酰胺酶。β-内酰胺酶可以是例如丝氨酸β-内酰胺酶，包括Waley,The Chemistry ofβ-lactamase,Page Ed.,Chapman&Hall,London,(1992)198-228中所描述的酶的种类。本发明重点涉及的β-内酰胺酶包括绿脓假单胞菌(Pesudomonas pyocyaneum)或阴沟肠杆菌(Eenterbacter cloacae)的C类β-内酰胺酶，脆弱拟杆菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌或阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、蜡样芽孢杆菌(BcⅡ)或嗜麦芽窄食单胞菌(L1)的B类β-内酰胺酶，克雷伯氏菌的A类和D类β-内酰胺酶。
如本文中所使用的，术语“β-内酰胺酶抑制剂的有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防疾病(例如与细菌性感染相关的疾病)有效量是指，足以预防，阻止，或延迟疾病(例如与细菌性感染相关的疾病)的发生的量；治疗疾病有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄，体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
本发明还涉及，包括式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的化合物或药物组合物可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明的所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物组合物还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述 药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物组合物中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗剂联合使用。因此，在某些优选的实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗剂。在某些优选的实施方案中，所述第二治疗剂选自：抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、生长因子调节剂、免疫调节剂或抗血管过度增殖化合物。
待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物、其立体异构体与第二治疗剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体可用于治疗和/或预防细菌感染性相关的疾病。因此，本申请还涉及，本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防受试者中与细菌感染性相关的疾病。此外，本申请还涉及，一种抑制细菌或治疗和/或预防受试者中与细菌感染性相关的疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，或者本发明的药物组合物。
在某些优选的实施方案中，所述疾病为细菌引起的感染性疾病，细菌选自：革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，优选革兰氏阴性菌；所述革兰氏阳性菌选自：金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌或艰难梭菌中的一种或多种；所述革兰氏阴性菌选自：枸橼酸杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、志贺式杆菌、铜绿假单胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不动杆菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、鸟复合分枝杆菌、脓 肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓假单胞菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽孢杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌中的一种或多种。
在某些优选的实施方案中，所述的细菌引起的感染性疾病选自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、复杂性尿道感染和其他尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染中的一种或多种。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体具有优异的β-内酰胺酶抑制活性，显示出优异的抗β-内酰胺酶作用。
(2)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体以更高的活性(即更低的IC50)抑制绿脓假单胞菌(Pesudomonas pyocyaneum)或阴沟肠杆菌(Eenterbacter cloacae)的C类β-内酰胺酶，克雷伯氏菌的A类和D类的β-内酰胺酶。
(3)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体能够有效抑制B类金属β-内酰胺酶活性。这使得本发明的化合物能够用于治疗由多种β-内酰胺酶引起的耐药性细菌感染的疾病，特别是由B类金属β-内酰胺酶(例如脆弱拟杆菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌或阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、蜡样芽孢杆菌(BcⅡ)或嗜麦芽窄食单胞菌(L1)等)引起的细菌耐药性的疾病，减少耐药性细菌引起的感染导致更长时间的主要停留、更高的死亡率和更多的治疗费用。
(4)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体
异构体在药代动力学上具有更长的半衰期、更低的清除率、更广谱的β-内酰胺酶抑制作用，用于治疗由β-内酰胺酶引起的耐药性细菌感染的疾病。
(5)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体制备工艺简单，质量稳定，具备良好的理化性质，易于进行大规模工业生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导，可以做出各种修改或改进，而不脱离本发明的基本思想和范围。
实验方案
以下提供本发明的部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物的有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。本领域技术人员在本说明书的教导下，能够对本发明的技术方案进行适当的修改或改变，而不背离本发明的精神和范围。
实验例1本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
供试品：本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
对照药：阿维巴坦钠盐，购买自济南新正医药科技有限公司；MK-7655，自制，参照WO2009091856A2中(公开日2009-07-23)的制备方法
内标物：MK-7655，用乙腈溶解，制成含有MK-7655(25ng/mL)的内标溶液；呋塞米，用乙腈溶解，制成含有呋塞米25ng/mL的内标溶液。
受试动物：雄性SD大鼠，3只，体重200-250g/只。
供试品溶液制备：
(1)对照药阿维巴坦供试品溶液的配制方法：
称取化合物阿维巴坦钠盐(2.02mg)，加入DMSO(196μL)，加热超声溶解，再加入HP-β-CD(40％,783μL)，涡旋混匀，置于50℃水浴中保温20分钟，再加入灭菌注射用水(2.936mL)，涡旋混匀，过膜，即得浓度为0.5mg/mL溶液。
(2)对照药MK-7655供试品溶液的配制方法：
称取化合物MK-7655(2.20mg)，加入DMSO(209μL)，加热超声溶解，再加入HP-β-CD(40％,836μL)，涡旋混匀，置于50℃恒温水浴中保温20分钟，再加入灭菌注射用水(3.135mL)，涡旋混匀，过膜，即得终浓度为0.5mg/mL的溶液。
(3)化合物1供试品溶液的配制方法：
称取化合物1(2.03mg)，加入DMSO(186μL)，加热超声溶解，再加入HP-β-CD溶液(40％, 744μL)，涡旋混匀，置于50℃水浴中保温20分钟，再加入灭菌注射用水(2.789mL)，涡旋混匀，过膜，即得浓度为0.5mg/mL溶液。
(4)化合物2供试品溶液的配制方法：
称取化合物2(1.47mg)，加入DMSO(132μL)，加热超声溶解，再加入HP-β-CD(40％,526μL)，涡旋混匀，置于50℃恒温水浴中保温20分钟，再加入灭菌注射用水(1.973mL)，涡旋混匀，过膜，即得浓度为0.5mg/mL溶液。
(5)化合物4供试品溶液的配制方法：
称取化合物4(1.71mg)，加入DMSO(152μL)，加热超声溶解，再加入HP-β-CD溶液(40％,609μL)，涡旋混匀，置于50℃恒温水浴中保温20分钟，再加入灭菌注射用水(2.283mL)，涡旋混匀，过膜，即得浓度为0.5mg/mL溶液。
(6)化合物6钠盐供试品溶液的配制方法：
称取化合物6钠盐(1.58mg)，加入5％葡萄糖注射液(2.56mL)涡旋超声溶解，过膜留样，即得浓度为0.5mg/mL的溶液。
实验方法
给药：
供试品静脉推注给药(iv)，给药剂量为1mg/kg，给药体积2mL/kg。
采血：
采集时间点：iv:药后0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,24h.
每个时间点通过尾静脉采取100μL左右全血，加入到K2EDTA抗凝管里，低温离心机中8000转/分钟离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。
血浆样品分析(采用蛋白沉淀法)：
(1)化合物1、化合物4、对照药阿维巴坦(AVI)钠盐和MK-7655的分析方法：
取血浆(20μL)至96孔深孔板中，加入内标溶液(300μL)，涡旋5min，然后12000转/分钟离心5min，取上清液(200μL)涡旋3min；LC-MS/MS待分析。
(2)化合物2的分析方法：
取血浆(30μL)至1.5mL EP管中，加入内标溶液(300μL)，涡旋5min，然后12000转/分钟离心5min，取上清液(200μL)涡旋3min；LC-MS/MS待分析。
(2)化合物6钠盐的分析方法：
取血浆(30μL)至96孔深孔板中，加入内标溶液(200μL)，涡旋5min，然后4000转/分钟离心20min，取上清液100μL加入100μL水，涡旋混匀；LC-MS/MS待分析。
实验结果：
表1、本发明化合物的SD大鼠PK评价结果(iv:1mg/kg)
其中，T1/2为半衰期；AUClast为药时曲线下面积0→t；CL为清除率；Vss为表观分布容积。
实验结论：
由表1的实验结果可知，与对照药阿维巴坦(AVI)钠盐或MK-7655比较，本发明化合物的半衰期比两个对照药更长，清除率更低、暴露量更高，本发明化合物药代动力学性质良好。
实验例2本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：实验用产酶标准菌株均购自ATCC，临床分离CRE菌株均购自第三军医大学西南医院。
供试品：本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
对照药：阿维巴坦(AVI)钠盐、MK-7655均由山东轩竹医药科技有限公司自制，其结构式如背景技术所述。
实验方法：琼脂稀释法，参考M100-S23：Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；Twenty-Third Informational Supplement(Clinical And Laboratory Standards Institute,2013)，计算最小抑菌浓度(MIC，minimum inhibitory concentration,μg/mL)。
实验结果：
表2、本发明化合物对ATCC产酶标准菌株的体外抗菌活性(μg/mL)
注：斜线“/”表示未测定。
表3、本发明化合物对临床分离CRE菌株的体外抗菌活性(μg/mL)
注：ESBLs代表“超广谱β-内酰胺酶；斜线“/”表示未测定。
表4本发明化合物对产酶菌株的体外抗菌活性(μg/mL)
实验结论：
由表2、表3、表4的实验结果可判断，本发明化合物对β-内酰胺酶引起的耐药细菌的抑制作用明显优于对照药阿维巴坦(AVI)钠盐或MK-7655，特别是由B类金属酶导致的细菌耐药性问题，说明本发明化合物可以解决由β-内酰胺酶引起的抗生素耐药问题；针对以上供试菌株有较好的抗菌活性，说明本发明化合物具有较好的临床应用潜力。
实验例3本发明化合物的体外酶学活性实验
供试品：本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
对照药：阿维巴坦(AVI)钠盐、MK-7655均由山东轩竹医药科技有限公司自制，其结构式如背景技术所述。
实验方法：
头孢硝噻(Nitrocefin，头孢菌素类抗生素)对大部分β-内酰胺酶敏感，被水解后会发生颜色变化。通过实时记录反应体系内相对应的吸光度测定Nitrocefin水解的速率。β-内酰胺酶抑制剂会抑制酶对Nitrocefin的水解作用，降低水解的速率。通过测定不同抑制剂浓度下相同反应体系内的反应速率，计算出抑制剂的IC50(half maximal inhibitory concentration)。
1.试剂配制：
将Nitrocefin溶于DMSO中，配制浓度为2mM，分装存放于-20℃。所购β-内酰胺酶母液为1mg/mL，将母液溶于50％甘油。取部分母液稀释1000倍于反应液，分装存放于-20℃。
2.化合物溶液配制：
将待测化合物溶解于DMSO中，配制浓度为10mM的母液。如当天不使用，该母液存放于-20℃。其测试终浓度为：100μM，25μM，6.25μM，1.563μM，390.6nM，97.66nM，24.41nM，6.10nM，1.53nM，0.381nM，0.095nM。(EDTA-Na2作为NDM-1测试的对照起始终浓度为20mM)。
3.反应体系：
实验1结果：
表4、本发明化合物对β-内酰胺酶的抑制活性(IC50)
注：斜线“/”表示未测定。
实验2结果：
表5、本发明化合物对β-内酰胺酶的抑制活性(IC50,nM)
实验3结果
表6、本发明化合物对β-内酰胺酶的抑制活性(IC50)
实验结论：
由上表可判断本发明化合物对β-内酰胺酶有较好的抑制作用，且优于或相当于对照药阿维巴坦(AVI)钠盐或MK-7655的抑制活性。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述实施例中的缩写代表的含义如下：
Pd/C:钯炭
DCM:二氯甲烷
THF:四氢呋喃
DMSO:二甲基亚砜
LC-MS:液相色谱-质谱联用
制备例1(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的制备
(1)乙基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫叶立德)-5-氧代己酸酯的制备
将三甲基碘化亚砜(343.2g,1.56mol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(2300mL)中，分批加入叔丁醇钾(156.9g,1.40mol)，室温下搅拌1小时。分批加入1-叔丁基2-乙基(S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(350g,1.36mol)，加完后室温搅拌2小时，加入水(4000mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3000mL×5)，有机相合并，饱和食盐水(3000mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得淡黄色油状标题化合物(280g,产率59％)。
(2)(S)-1-叔丁基2-乙基5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯的制备
将乙基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫叶立德)-5-氧代己酸酯(280g，801.28mmol)溶解于甲苯(8000mL)中，加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(4.1g,7.95mmol)，氮气保护下80℃反应过夜。真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5～1:3)纯化得淡黄色油状标题化合物(132g,产率61％)。
(3)(2S,5S)-1-叔丁基2-乙基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯的制备
将(S)-1-叔丁基2-乙基5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯(132g，486.53mmol)溶解于乙醇(1500mL)中，0℃下分批加入硼氢化钠(20.4g,539.25mmol)，加完后0℃反应20分钟，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，所得溶液加水(3000mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，有机相合并，饱和食盐水(1000mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化得无色油状标题化合物(130g,产率98％)。
(4)(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(N-(苄氧基)-2-硝基苯基磺酰氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯的制备
将(2S,5S)-1-叔丁基2-乙基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯(130g,475.62mmol)、三苯基膦(212g,809.16mmol)和N-(苄氧基)-2-硝基苯基-1-磺酰胺(161.4g,523.5mmol)溶于四氢呋喃(1500mL)中，降温至0℃，氮气保护下滴加偶氮二甲酸二乙酯(149.1g,856.16mmol)，加料完毕后，升至室温搅拌过夜，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得黄色油状标题化合物(210g,产率78％)。
(5)(2S,5S)-1-叔丁基2-乙基5-((苄氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯的制备
将(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(N-(苄氧基)-2-硝基苯基磺酰氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯(210g,372.59mol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(2000mL)中，加入一水合氢氧化锂(31.1g,741.11 mmol)和正十二硫醇(149.5g,738.63mmol)，室温反应过夜。加水(4000mL)，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，有机相合并，饱和食盐水(1000mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得黄色油状标题化合物(90g,产率64％)。
(6)(2S,5R)-乙基5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯的制备
将(2S,5S)-1-叔丁基2-乙基5-((苄氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯(90g，237.8mmol)溶于二氯甲烷(700mL)，降温至0℃，滴加入三氟乙酸(200mL)。加完后室温反应过夜，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值到10，分液，水相用二氯甲烷萃取(300mL×3)，有机相合并，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得淡黄色油状标题化合物(70g粗品)。
(7)(2S,5R)-乙基6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯的制备
将(2S,5R)-乙基5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯(70g,251.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129g,1000mmol)溶解到二氯甲烷(1400mL)中，降温至0℃，分批加入三光气(29.4g,99mmol)，加完后自然升至室温搅拌过夜。所得溶液依次用10％磷酸溶液(400mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(400mL×2)和饱和食盐水洗(400mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5～1:2)纯化得白色固体状标题化合物(40.8g,产率50％)。
(8)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的制备
将(2S,5R)-乙基6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(40.8g,134.06mmol)溶解于四氢呋喃(900mL)中，滴加一水合氢氧化锂(5.5g，131.08mmol)的水溶液(300mL)，加完后室温反应过夜。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，水相收集，用1mol/L盐酸调节pH＝3，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体状标题化合物(25g,产率67％)。
分子式：C13H20N4O6S 分子量：276.29 LC-MS(m/z)：277[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.55-7.35(m,5H),5.08(d,J＝11.1Hz,1H),4.91(d,J＝11.4Hz,1H),4.14(m,1H),3.35(m,1H),3.11(m,1H),2.90(m,1H),2.28-1.98(m,3H),1.75-1.56(m,1H).
制备例2叔丁基6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
将叔丁基6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.22g,20mmol)加入到甲醇(30mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入硼氢化钠(1.52g,40mmol)，加料完毕后，升温至25℃搅拌1小时，LC-MS检测反应完全，加水(1mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用盐酸(1mol/L,50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得白色标题化合物(4.0g,产率93.7％)。
制备例3叔丁基6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
氮气保护下，将叔丁基6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.0g,18.8mmol)、邻苯二甲酰亚胺(3.86g,26.2mmol)和三苯基膦(5.92g,22.6mmol)加入到四氢呋喃(100mL)中，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.93g,22.6mmol)，滴加完毕后升温至25℃搅拌16小时。LC-MS检测反应完全，加水(1mL)淬灭反应，减压浓缩溶剂，加水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得白色标题化合物(6.0g,产率93.3％)。
制备例4叔丁基6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
将叔丁基6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(6.0g，17.5mmol)溶于乙醇(160mL)中，搅拌下加入水合肼(16mL)，25℃下搅拌1.5小时，反应液出现大量白色沉淀，LC-MS检测反应完全，抽滤，滤液浓缩，加乙醚(200mL)，超声震荡，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1，加0.1％氨水)纯化得白色标题化合物(2.9g,产率78.2％)。
制备例5叔丁基6-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(3.77g,13.6mmol)和叔丁基6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(2.9g,13.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(2.76g,20.4mmol)、三乙胺(3.16g,31.3mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.91g,20.4mmol)，升温至25℃搅拌16小时，LC-MS检测反应完全，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)纯化得标题化合物(4.5g,产率70.3％)。
制备例6(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将叔丁基6-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(1.1g,2.34mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，25℃加入三氟乙酸(5mL)，搅拌反应1.0小时，LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品直接用于下一步反应。
实施例1(2S,5R)-2-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物1)的制备
(1)叔丁基2-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(767mg,2.8mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，依次加入叔丁基2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0g,4.2mmol)、1-羟基苯并三氮唑(567mg,4.2mmol)、三乙胺(848mg,8.4mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(806mg,4.2mmol)，25℃搅拌16小时，加入水(200mL) 和二氯甲烷(200mL)，分液，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得标题化合物(1.0g,产率71.7％)。
(2)(2S,5R)-2-((7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
将叔丁基2-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(500mg，1.0mmol)溶于异丙醇(6mL)和水(6mL)的混合溶液中，依次加入三乙胺(0.1mL)，三氧化硫三甲胺络合物(167mg,1.2mmol)和钯炭(100mg)，氢气氛围下搅拌2小时。抽滤，除去催化剂，滤液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相加入的四丁基硫酸氢铵水溶液(1mol/L,3mL)，振荡摇匀后加入二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至10mL，直接用于下一步反应。
(3)(2S,5R)-2-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
将上一步所得溶液冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氟乙酸(4mL)，滴加完毕继续搅拌1小时，浓缩至2mL，搅拌下慢慢加入乙醚(5mL)，析出大量白色固体，抽滤，所得白色固体使用乙腈(15mL×2)洗涤，真空干燥，得到白色标题化合物(227mg，两步产率58.5％)。
分子式：C15H24N4O6S 分子量：388.4 LC-MS(m/z)：389.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.28-4.20(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.17-3.09(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.86-1.62(m,8H).
实施例2(2S,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物2)的制备
(1)(2S,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂 双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
将叔丁基6-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(2.5g,5.31mmol)溶解到异丙醇(50mL)和水(50mL)的混合溶剂中，依次加入钯炭(250mg，质量分数10％)，三氧化硫三甲胺络合物(887mg,6.37mmol)和三乙胺(134mg,1.33mmol)，置换氢气，25℃搅拌16小时。LC-MS检测反应基本完全，抽滤，滤液加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，分液，向水相中加入四丁基硫酸氢铵(1.98g,5.83mmol)，25℃下搅拌20分钟后加入二氯甲烷(150mL)，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干得白色标题化合物(3.4g,产率91.4％)。
(2)(2S,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
将(2S,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(3.4g，4.85mmol)加入到二氯甲烷(16mL)中，降温至0℃，加入三氟乙酸(8mL)。0℃下反应0.5小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙腈(150mL)超声出现大量白色沉淀，抽滤，滤饼用乙腈(20mL×3)洗涤，真空干燥得标题化合物(1.52g，86.9％)。
分子式：C13H20N4O6S 分子量：360.4 LC-MS(m/z)：361.1[M+H]+
标题化合物制备成5mg/ml的水溶液，根据中国药典2015年版四部通则0621旋光度测定方法，测得标题化合物的比旋度为-44±-2°。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.14-4.10(m,4H),4.02(s,2H),3.91(d,J＝6.4Hz,1H),3.22(d,J＝12.4Hz,1H),2.95(d,J＝12.4Hz,1H),2.66-2.60(m,2H),2.27-2.22(m,2H),2.12-2.06(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.74-1.68(m,1H).
实施例2-A(2R,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸(化合物2-2)的制备
(1)乙基(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫叶立德)-5-氧代己酸酯的制备
DMSO(240mL)加入到三甲基碘化亚砜(41g,186.3mmol)、叔丁醇钾(20g,178.2mmol)的THF(200mL)溶液中，25℃反应2小时，然后降至-15℃，将1-(叔丁基)2-乙基(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(40g,155.5mmol)的THF(120mL)溶液滴加到反应体系中，然后反应3小时。反应完毕后，饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物(50g)。
(2)乙基(R,Z)-5-((苄氧基)亚氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯己酸酯的制备
将乙基(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫叶立德)-5-氧代己酸酯(50g,粗品)溶于乙酸乙酯(200mL)中，然后加入O-苄基羟基氨基盐酸盐(26g,162.9mmol)，60℃反应3小时，反应完毕后，反应液用饱和食盐水(200mL)洗涤，浓缩得粗产物(50g)。
(3)乙基(R,E)-5-((苄氧基)亚氨基)哌啶-2-甲酸酯的制备
将乙基(R,Z)-5-((苄氧基)亚氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯己酸酯(50g,粗品)溶于乙酸乙酯(200mL)中，逐滴加入甲磺酸(30mL)，移至50℃反应3小时，反应完毕后，降至25℃，滴加碳酸氢钠饱和溶液至不再产生气泡，再补加碳酸氢钠(10g,119.0mmol)，将反应体系加热至50℃，剧烈搅拌3小时。反应完毕后，分液，有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤，浓缩得粗产物(25g)。
(4)乙基(2R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸酯的制备
将乙基(R,E)-5-((苄氧基)亚氨基)哌啶-2-甲酸酯(25g,粗品)溶于乙酸乙酯(300mL)和浓硫酸(20mL)混合溶剂中，25℃下，分次加入氰基硼氢化钠(10g,158.7mmol)加毕，继续反应3小时，反应完毕后，加入水(200mL)萃取，水层用碳酸氢钠调pH＝7，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机层，浓缩得粗产物(25g)。
(5)乙基(2R,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸酯的制备
将乙基(2R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸酯(25g,粗品)溶于乙醇(80mL)中，加热至40℃，然后滴加入草酸(9.0g,100mmol)的乙醇(50mL)溶液，加毕继续搅拌1小时。析出白色固体，热过滤，滤液浓缩，残余物溶于水(150mL)中，用碳酸氢钠调pH＝7，再用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经反相硅胶柱层析(乙腈/水＝0％-30％)得产物(2.5g,五步产率5.8％)。
(6)乙基(2R,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯的制备
将乙基(2R,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸酯(2.5g,8.98mmol)和DIEA(4.6g,35.6mmol)溶于DCM(80mL)中，降至-10℃，缓慢加入三光气(1.0g,3.37mmol)移至25℃反应16小时。反应完毕后浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(1.5g,产率54.9％)。
(7)(2R,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的制备
0℃下，将氢氧化锂一水合物(414mg,9.86mmol)的水(4mL)溶液缓慢滴加至乙基(2R,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯(1.5g,4.93mmol)的THF(12 mL)和水(4mL)混合溶剂中，0℃反应4小时，反应完毕后加入乙酸乙酯(80mL)萃取，水层降至0℃，用稀盐酸(1M)调pH＝2，再用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物(0.12g,产率8.8％)。
(8)叔丁基6-((2R,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的制备
将(2R,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.12g,0.43mmol)，6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(92mg,0.43mmol)，三乙胺(96mg,0.95mmol)，HOBT(87mg,0.64mmol)，EDCI(165mg,0.86mmol)依次加入到DCM(20mL)中，25℃反应3小时，反应完毕后浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产物(0.15g,产率73.4％)。
(9)(2R,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
将叔丁基6-((2R,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(0.15g,0.32mmol)，Pd/C(30mg,10％)，三氧化硫三甲胺(53mg,0.38mmol)，三乙胺(13mg,0.13mmol)依次加入到异丙醇/水(10mL,1:1)中，氢气环境下25℃反应16小时，反应完毕后，过滤，滤液蒸除异丙醇，水层用乙酸乙酯(10mL)洗涤，然后向水层加入四丁基硫酸氢铵(120mg,0.35mmol)，25℃搅拌1小时，然后水层用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物(0.17g,产率75.7％)。
(10)(2R,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸的制备
0℃下，将(2R,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(0.17g,0.24mmol)溶于DCM(2mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)。反应0.5小时后，将反应液倒入乙腈(10mL)中，析出固体，再加入异丙醇(5mL)，过滤，滤饼用乙腈(10mL)洗涤，干燥得产物(50mg,产率57.8％)。
分子式:C13H20N4O6S 分子量:360.39 LC-MS(m/z):361.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.08-4.12(m,4H),4.02(s,2H),3.90(d,J＝6.8Hz,1H),,3.20(d,J＝12.0Hz,1H),2.93(d,J＝12.0Hz,1H),2.59-2.65(m,2H),2.20-2.26(m,2H),2.06-2.09(m,1H),1.94-2.06(m,1H),1.78-1.84(m,1H),1.66-1.78(m,1H).
实施例3(2S,5R)-2-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸·三氟乙酸盐(化合物3)的制备
(1)1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(50g,293.76mmol)、甲苯(300mL)、乙二醇(20g,322.23mmol)和对甲基苯磺酸(1g,5.81mmol)。反应液室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用碳酸氢钠溶液(200mL×2)和水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)，得到黄色油状标题物(33g,产率52.0％)。
(2)二乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯的制备
在反应瓶中加入二异丙胺(10g,98.82mmol)和四氢呋喃(250mL)，抽换三次氮气，体系在 氮气保护下，-30℃滴加正丁基锂(41mL)，加料结束后-30℃反应30分钟。然后-78℃滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20g,93.35mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，-78℃反应1小时，加入氯甲酸乙酯(12g,110.57mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。-78℃继续反应0.5小时。加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL)稀释，分液，有机相用水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:15)，得到黄色油状标题物(23g,产率86.5％)。
(3)1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇的制备
氮气保护下，向反应瓶中加入四氢铝锂(7.3g,192.4mmol)和四氢呋喃(500mL)。0℃滴加二乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯(23g,80.33mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液，0℃搅拌30分钟，加水(7.3mL)淬灭，过滤，滤饼用四氢呋喃(300mL×3)洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:15-1:5)，得到白色固体标题化合物(14g,产率87.5％)。
(4)2-(2,4-二甲氧基苄基)-8,11-二氧杂-2-氮杂二螺[3.3.47.24]十三烷的制备
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇(8g,39.56mmol)溶于乙腈(160mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(15.3g,118.38mmol)，-30℃滴加三氟甲磺酸酐(24.6g,87.19mmol)，-30℃反应30分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(15.3g,118.38mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(7.9g,47.25mmol)，升温至80℃反应1.5小时。加入乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:50-1:10)，得到白色固体标题化合物(4g,产率30％)。
(5)叔丁基8,11-二氧杂-2-氮杂二螺[3.3.47.24]十三烷-2-甲酸酯的制备
在高压釜中加入2-(2,4-二甲氧基苄基)-8,11-二氧杂-2-氮杂二螺[3.3.47.24]十三烷(4g, 12.00mmol)、甲醇(200mL)、Pd/C(10％,800mg)、三乙胺(3.64g,35.97mmol)和二叔丁基二碳酸酯(3.14g,14.39mmol)，通入氢气，80℃反应过夜，反应液冷却，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10-1:5)，得到白色固体标题化合物(2.1g,产率62％)。
(6)7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将叔丁基8,11-二氧杂-2-氮杂二螺[3.3.47.24]十三烷-2-甲酸酯(2g,7.06mmol)和对甲苯磺酸(244mg,1.42mmol)溶于丙酮与水(10:1,30mL)的混合溶剂中，45℃搅拌过夜。反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10-1:2)，得到白色固体标题化合物(1.2g,产率71.0％)。
(7)7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g,5.01mmol)和醋酸铵(1.55g,20.11mmol)溶于异丙醇(30mL)，-20℃分批加入硼氢化钠(380.76mg,10.02mmol)，反应液室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10-1:1)得到白色固体标题化合物(800mg,产率67％)。
(8)叔丁基7-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯的制备
氮气保护下，将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(1.09g,3.95mmol)溶于DMF(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.28g,9.90mmol)，0℃加入HATU(1.88g,4.95mmol)，搅拌30分钟后加入7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(800mg,3.33mmol)，反应液室温继续搅拌2小时，加入乙酸乙酯(50mL)，用水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5-1:1)得到白色固体标题化合物(600mg,产率36.5％)。
(9)(2S,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
将叔丁基7-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(600mg,1.20mmol)溶于异丙醇与水(1:1,10mL)的混合溶剂中，加入SO3·NMe3(250mg)和三乙胺(363mg,3.59mmol)，然后加入Pd/C(质量分数10％,100mg)，用氮气置换三次，然后充入氢气，反应物室温搅拌1小时，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，水相中加入水(10mL)和四丁基硫酸铵(2mL)，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体标题化合物(400mg,产率45.6％)。
(10)(2S,5R)-2-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸·三氟乙酸盐的制备
将(2S,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(400mg,0.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃滴加三氟乙酸(1mL)，0℃反应1小时，加入乙醚(30mL)，过滤得固体，该固体经制备高效液相色谱纯化，得到黄色固体标题化合物(12mg,产率6％)。
分子式：C17H25F3N4O8S，分子量：502.46，LC-MS(ES,m/z):389[M+H]+
1H-NMR(300MHz,D2O)δ:4.15(s,1H),3.95(d,J＝6Hz,1H),3.91-3.70(m,5H),3.67-3.54(m,2H),3.41-3.34(m,1H),3.27-3.20(m,1H),2.24-1.92(m,4H),1.89-1.51(m,5H),1.33-1.21(m,2H).
实施例4(2S,5R)-2-((8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物4)的制备
(1)苄基(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫叶立德)-5-氧代己酸酯的制备
将三甲基碘化亚砜(16g,72.7mmol)和叔丁醇钾(8g,71.3mmol)加至四氢呋喃(100mL)中，加入DMSO(100mL)，25℃搅拌反应2小时，冷却至-10℃左右，加入(S)-2-苄基1-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(20g,62.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液，加完后维持低温搅拌反应8小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至120mL，直接用于下一步反应。
(2)苄基(S)-5-((苄氧基)亚氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯代己酸酯的制备
将O-苄基羟胺盐酸盐(10.5g,65.8mmol)加入上一步所得的乙酸乙酯(120mL)溶液中，再加入乙酸乙酯(80mL)，加热至80℃搅拌反应6小时，将反应液冷却至25℃，加入饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，分液有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至100mL，直接用于下一步反应应。
(3)苄基(S)-5-((苄氧基)亚氨基)哌啶-2-羧酸酯的制备
将甲基磺酸(12mL,0.185mmol)加入上一步所得苄基(S)-5-((苄氧基)亚氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯代己酸酯的乙酸乙酯溶液(100mL)中，加热至40℃左右搅拌反应2小时，将反应液冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，加热至50℃左右搅拌反应2小时。分液，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化即得标题化合物(9.2g,产率43.4％)。
(4)苄基(2S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯的制备
将苄基(S)-5-((苄氧基)亚氨基)哌啶-2-羧酸酯(9g,26.6mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入浓硫酸(7mL)，冷却至-20℃，加入NaBH(OAc)3(11g,51.9mmol)，25℃搅拌反应6小时。加入水(100mL)，用氨水调节pH至7，分液，有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至50mL，直接用于下一步反应。
(5)苄基(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯草酸盐的制备
将上一步所得苄基(2S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯溶液(50mL)加热至45℃，加入40℃的甲醇(20mL)和草酸(2.4g,26.7mmol)的甲醇(5mL)溶液，冷却至0℃，静置6小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤后，加至甲醇(25mL)中，加热至80℃，待全部溶解后，冷却至25℃，静置2小时，过滤，滤饼用甲醇(5mL)洗涤，干燥即得白色标题化合物(4.3g,产率37.7％)。
(6)苄基(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯的制备
将苄基(2S,5R)-5-(苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯草酸盐(3.7g,8.6mmol)加入乙酸乙酯(50mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。加入乙腈(50mL)溶解，再加入三乙胺(1.8g,17.8mmol)，冷却至0℃，加入三光气(1.2g,4mmol)，加毕25℃搅拌反应30分钟，再加入4-二甲氨基吡啶(0.1g,0.8mmol)，继续搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化即得无色油状标题化合物(2.2g,产率71.0％)。
(7)(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的制备
将苄基(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(2g,5.46mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.3g,7.14mmol)的水(5mL)溶液，25℃搅拌反应16小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，搅拌5分钟，分液，水相用乙酸乙酯(10mL)洗涤，加入稀盐酸(11mol/L)调节pH值至2-3。向水相中加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得白色固体状标题化合物(1.2g,产率80％)。
(8)叔丁基3-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.5g,1.8mmol)，叔丁基3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.4g,1.8mmol)，1-羟基苯并三氮唑(0.25g,1.8mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.7g,3.6mmol)和三乙胺(0.4g,3.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下25℃搅拌反应16小时。将反应液真空浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化即得无色油状标题化合物(0.4g,产率46.5％)。
(9)叔丁基3-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔丁基3-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.4g,0.82mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(50mg),氢气加压下25℃搅拌反应6小时。过滤，滤液真空浓缩即得标题化合物(0.3g,产率93.8％)。
(10)(2S,5R)-2-((8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酰氨基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
将叔丁基3-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.3g,0.76mmol)溶于异丙醇(3mL)和水(3mL)中，加入三乙胺(20mg,0.2mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(0.15g,1.1mmol)，25℃搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液，水相中加入四丁基硫酸氢铵水溶液(0.26g,0.76mmol)，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得白色标题化合物(0.32g,产率59.2％)。
(11)(2S,5R)-2-((8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物4)的制备
将(2S,5R)-2-((8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酰氨基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(0.32g,0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，25℃搅拌反应1小时，将反应液浓缩，加入乙醚(10mL)，搅拌30分钟，过滤，所得滤饼加至丙酮(10mL)中，搅拌，加入异辛酸钠的丙酮溶液，调节pH值至5，过滤，所得滤饼用Combiflash自动快速纯化色谱(流动相为水)分离纯化即得白色固体状标题化合物(30mg,产率17.6％)。
分子式：C14H22N4O6S 分子量：374.4 LC-MS(m/z):375.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:4.19(s,1H),4.08-4.05(m,3H),3.35-3.31(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.38-2.06(m,10H),1.98-1.81(m,2H).
实施例5(2S,5R)-2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物5)的制备
(1)叔丁基8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
将叔丁基8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.8g,3.55mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.6g,3.59mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入乙酸(20μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2g,9.44mmol)，25℃搅拌反应2小时。将反应液用水(10mL)淬灭，分液，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶 柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化即得无色油状标题化合物(0.8g,产率61.5％)。
(2)叔丁基8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
将叔丁基8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.8g,2.12mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(0.1g)，25℃氢气加压下搅拌反应16小时。过滤，滤液真空浓缩即得无色油状标题化合物(0.46g,产率95.8％)。
(3)叔丁基8-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.56g,2.03mmol)，叔丁基8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.46g,2.03mmol)，1-羟基苯并三氮唑(0.3g,2.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.8g,4.17mmol)和三乙胺(0.4g,3.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化即得无色胶状标题化合物(0.52g,产率53.1％)。
(4)叔丁基8-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
将叔丁基8-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.5g,1.03mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(50mg)，25℃氢气加压下搅拌反应16小时。过滤，滤液真空浓缩即得无色标题化合物(0.37g,产率90.2％)。
(5)叔丁基8-((2S,5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
将叔丁基8-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.37g,0.94mmol)溶于异丙醇(3mL)和水(3mL)中，加入三乙胺(25mg,0.25mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(0.15g,1.08mmol)，25℃搅拌反应16小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，搅拌后分液，水相中加入Bu4NHSO4(0.33g,0.97mmol)，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得无色标题化合物(0.42g,产率95.4％)。
(6)(2S,5R)-2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物5)的制备
将叔丁基8-((2S,5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.42g,0.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，25℃搅拌反应1小时，将反应液浓缩，加入丙酮(10mL)，搅拌10分钟，加入异辛酸钠的丙酮溶液，调节pH至5，搅拌10分钟，过滤，所得所得滤饼用Combiflash自动快速纯化色谱(流动相为水)分离纯化即得白色标题化合物(30mg,产率9.1％)。
分子式：C14H22N4O6S 分子量：374.4 LC-MS(m/z):375.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:4.43(d,J＝13.6Hz,1H),4.17(s,1H),4.09(d,J＝6.4Hz,1H),3.85-3.83(m,1H),3.59(d,J＝13.2Hz,1H),3.08-3.02(m,3H),2.59-2.55(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.09-2.06(m,4H),1.95-1.81(m,4H).
实施例6(2S,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠(化合物6的钠盐)的制备(方法一)
(1)叔丁基(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酸酯(1g,4.71mmol)溶于二氯甲烷(20mL) 中，0℃下加入甲醛水溶液(质量分数40％,1.9g,63.28mmol)、醋酸(141mg,2.35mmol)和氰基硼氢化钠(592mg,9.42mmol)。加料完毕后，室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)纯化得白色固体状标题化合物(900mg,产率84.0％)。
(2)2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐的制备
将叔丁基(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(900mg,3.98mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，通入氯化氢气体30分钟。反应液在室温下搅拌2小时，真空浓缩得白色固体状标题化合物(600mg粗品)。
(3)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1.2g,4.34mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.11g,5.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.7g,13.15mmol)，室温搅拌0.5小时，加入2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐(600mg,3.69mmol)，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～5:1)纯化得白色固体状标题化合物(400mg,产率26.0％)。
(4)(2S,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸三甲铵的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(350mg，0.91mmol)溶解到异丙醇和水的混合溶剂(1:1,15mL)中，加入三乙胺(275mg,2.72mmol)、三氧化硫三甲胺络合物(253mg,1.81mmol)和钯炭(80mg)，体系抽真空置换氮气三次，然后置换氢气，室温下搅拌1.5小时。抽滤，除去催化剂，滤液用制备高效液相色谱分离得白色固体状目标化合物(100mg,产率25％)。
(5)(2S,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的制备
将(2S,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸酯三甲铵盐(100mg,0.23mmol)溶于甲醇(5mL)，加入异辛酸钠(191mg,1.15mmol)，加完后室温搅拌过夜，粗品经制备高效液相色谱分离得白色固体状标题化合物(15mg,产率16％)。分子式：C15H21N4NaO6S 分子量：396.4 LC-MS(m/z)：375[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:4.69-3.78(m,7H),3.41-3.16(m,1H),2.93(d,J＝12.6Hz,1H),2.79(s,3H),2.64-2.53(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.87-1.68(m,2H).
实施例6(2S,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸氢酯(化合物6)的制备(方法二)
(1)(2S,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-6-基-硫酸氢酯的制备
将(2S,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(46.0g,0.127mol,其制备方法参见实施例2)加入水(460mL)中，向该体系中加入甲醛水溶液(51.53g,0.635mol)、甲醇(65mL)和钯炭(4.6g)，用氢气置换3次，25℃反应48小时，HPLC检测原料反应完全。过滤，滤液浓缩至剩余90mL左右，将滤液滴入到异丙醇(1380mL)中析出固体，过滤，滤饼用无水甲醇(100mL)洗，得到标题化合物(26g,产率54.4％)。
分子式：C14H22N4O6S 分子量：374.4 LC-MS(M/e)：375.2(M+H+)
标题化合物制备成5mg/ml的水溶液，根据中国药典2015年版四部通则0621旋光度测定方法，测得标题化合物的比旋度为-46±-2°。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.34-4.37(d,J＝12.0Hz,1H),4.20-4.23(d,J＝12.0Hz,1H),4.10-4.14(m,2H),4.0-4.03(d,J＝12Hz,1H),3.88-3.95(m,2H),3.19-3.22(d,J＝12.0Hz,1H),2.92-2.95(d,J＝14.0Hz,1H),2.78(s,3H),2.58-2.62(m,2H),2.21-2.27(m,2H),1.93-2.10(m,2H),1.75-1.82(m,1H),1.66-1.70(m,1H)。
实施例6-A(2R,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环 [3,2,1]辛-6-基硫酸(化合物6-2)的制备
(1)(2R,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸的制备
此化合物的制备参见制备实施例2-A，最终得标题化合物(60mg,产率72.3％)。
(2)(2R,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛-6-基硫酸的制备
将(2R,5R)-2-((2-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛-6-基硫酸(50mg,0.139mmol)溶于水(50mL)和甲醇(3mL)混合溶剂中，然后体系中加入甲醛水溶液(0.5mL,37％)，钯碳(20mg)，25℃加氢16小时，蒸去甲醇，残余物经反相硅胶柱层析(乙腈/水＝0％-20％)得标题化合物(9mg,产率17.3％)。
分子式：C14H22N4O6S 分子量：374.41 LC-MS(m/z)：375.1(M+H+)
实施例7(2S,5R)-2-((2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠(化合物7)的制备
(1)叔丁基(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酸酯(900mg,4.24mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃下加入乙醛水溶液(质量分数40％,2.3g,52.21mmol)和醋酸(127mg,2.11mmol)。分批加入氰基硼氢化钠(534mg,8.50mmol)。加料完毕后，室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)纯化得白色固体状标题化合物(800mg,产率78.6％)。
(2)2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐的制备
将叔丁基(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(800mg,3.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，通入氯化氢气体，反应液在室温下搅拌2小时，真空浓缩得白色固体状标题化合物(480mg粗品)。
(3)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(828mg,3.00mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(990mg,7.66mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.46g,3.84mmol)，室温搅拌0.5小时，加入2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐(480mg,2.72mmol)，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～5:1)纯化得白色固体状标题化合物(300mg,产率27.7％)。
(4)(2S,5R)-2-((2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸三甲铵的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(300mg，0.75mmol)溶解到异丙醇和水的混合溶剂(1:1,10mL)中，加入三乙胺(227mg,2.25mmol)，三氧化硫三甲胺络合物(208mg,1.49mmol)和钯炭(50mg)，体系抽真空置换氮气三次，然后置换氢气，室温下搅拌1.5小时。抽滤，除去催化剂，滤液用制备高效液相色谱分离得白色固体状标题化合物(50mg,产率15％)。
(5)(2S,5R)-2-((2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的制备
将(2S,5R)-2-((2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸三甲铵(50mg,0.11mmol)溶于甲醇(5mL)，加入异辛酸钠(93mg,0.56mmol)，加完后室温搅拌24小时，粗品经制备高效液相色谱分离得白色固体状标题化合物(3mg,产率7％)。
分子式：C15H23N4NaO6S 分子量：410.4 LC-MS(m/z)：389[M+H]+
1H-NMR(300MHz,D2O)δ:4.17-3.88(m,6H),3.20-3.15(m,1H),3.05-1.90(m,3H),2.60-2.40(m,2H),2.27-2.20(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.10-1.00(m,3H).
实施例8(2S,5R)-2-((2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠(化合物8)的制备
(1)(2S,5R)-N-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将反应物粗品溶于二氯甲烷(20mL)中，25℃加入乙酸酐(0.2mL)和三乙胺(710mg,7.0mmol)，搅拌反应4.0小时，LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～30:1)纯化得油状标题化合物(890mg,产率89.1％)。
(2)(2S,5R)-2-((2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
将(2S,5R)-N-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(0.89g,2.16mmol)溶于异丙醇(20mL)和水(20mL)的混合溶剂中，依次加入钯炭(89mg，质量分数10％)、三氧化硫三甲胺络合物(361mg,2.59mmol)和三乙胺(54.6mg,0.54mmol)，置换氢气，25℃搅拌16小时。LC-MS检测反应基本完全，抽滤，滤液浓缩，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液得水相，加入四丁基硫酸氢铵(807mg,2.38mmol)，25℃下搅拌0.5小时后加入二氯甲烷(100mL)，分液得有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得白色标题化合物(1.2g,产率86.3％)。
(3)(2S,5R)-2-((2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的制备
将(2S,5R)-2-((2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(0.2g，0.31mmol)溶于异丁醇(5mL)和水(0.05mL)的混合溶剂中，搅拌下加入异辛酸钠(103mg,0.62mmol)，25℃下搅拌2.0小时，减压浓缩，加入异丁醇(1mL)，超声震荡，抽滤得白色固体，将固体溶于甲醇(5mL)中，浓缩，经反相制备色谱分离(乙腈:水＝0～37％)得白色标题化合物(30mg,22.8％)。
分子式：C15H21N4NaO7S 分子量：424.4 LC-MS(m/z)：403.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.25(s,1H),4.15-4.11(m,3H),4.00(s,1H),3.93-3.88(m,2H),3.27-3.22(m,1H),2.97(d,J＝12.4Hz,1H),2.58-2.52(m,2H),2.22-2.17(m,2H),2.12-1.97(m,2H),1.84-1.70(m,5H).
实施例9(2S,5R)-2-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物9)制备
(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺制备
将(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和三乙胺(773mg,7.65mmol)加入到二氯甲烷(16mL)中，降温至0℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(436mg，3.82mmol)，滴加完毕升温至25℃搅拌2小时。反应完毕，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分层得有机相，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得标题化合物(750mg，两步产率65.8％)。
(2)(2S,5R)-6-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(400mg,0.9mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(40mg,10％w/w)，置换氢气，25℃搅拌16小时。反应完毕，抽滤，滤液蒸干得标题化合物，未经纯化直接用于下一步。
(3)(2S,5R)-2-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸制备
将上一步产物(2S,5R)-6-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于异丙醇(20mL)和水(20mL)的混合溶剂中，加入三氧化硫三甲胺络合物(150mg,1.08mmol)和三乙胺(23mg,0.23mmol)，25℃搅拌16小时。反应完毕，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)。分层得水相，向水相中加入四丁基硫酸氢铵(340mg,1.0mmol)，25℃下搅拌20分钟后加入二氯甲烷(100mL)，分层得有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干得白色标题化合物粗品。将粗品溶于异丁醇和水的混合溶剂(100:1,10mL)中，加入异辛酸钠(300mg,1.8mmol)，25℃下搅拌2小时析出白色固体，过滤，滤饼干燥标题化合物(37mg,两步产率9.4％)。
分子式：C14H22N4O8S2 分子量：438.5 LC-MS(m/z)：437.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.13-4.09(m,2H),3.96(s,2H),3.90-3.85(m,3H),3.20(d,J＝11.6Hz,1H),2.96-2.92(m,4H),2.57-2.52(m,2H),2.20-2.15(m,2H),2.10-1.94(m,2H),1.83-1.66(m,2H).
实施例10(2S,5R)-7-氧代-2-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基甲酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物10)的制备
(1)螺[3.3]庚烷-2-醇的制备
将螺[3.3]庚烷-2-酮(1.1g,10mmol)加入到甲醇(50mL)中，冰浴冷却，分批缓慢加入硼氢化钠(418mg,11mmol)，然后升温至25℃反应2小时。反应完毕，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到无色油状物(962mg,产率85.9％)。
(2)2-(螺[3.3]庚烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
将螺[3.3]庚烷-2-醇(962mg,8.6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.26g,8.6mmol)和三苯基膦(4.51g,17.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中，氮气保护，冰水浴冷却下滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.0g,17.2mmol)，加完后升温至25℃反应2小时，加入乙酸乙酯(150mL)，用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得产物(1.56g,产率75.2％)。
(3)螺[3.3]庚烷-2-胺的制备
将2-(螺[3.3]庚烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.56g,6.47mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入水合肼(1.88g,30mmol，80％)，然后20℃反应6小时。反应完毕，抽滤，减压浓缩，加入乙酸乙酯(150mL)，用水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离提纯得产物(561mg,产率78.1％)。
(4)(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(500mg,1.81mmol)、螺[3.3]庚烷-2-胺(201mg,1.81mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(384mg,2.0mmol)、1-羟基苯并三唑(270mg,2.0mmol)和三乙胺(202mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，20℃反应2小时，反应完毕，加入乙酸乙酯(200mL)，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)提纯得产物(371mg,产率55.5％)。
(5)(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(371mg,1.0mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入钯炭催化剂(9.6mg,10％)，置换氢气，反应1小时。反应完毕，抽滤，减压浓缩得无色油状物(225mg,产率80.6％)。
(6)(2S,5R)-7-氧代-2-(螺[3.3]庚烷-2-基氨基甲酰基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(225mg,0.81mmol)，三氧化硫三甲胺络合物(125mg,0.90mmol)溶于异丙醇(15mL)和水(15mL)的混合溶液中，25℃反应12小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)洗涤，水相加入四丁基硫酸氢铵(9.6g,60mmol)，25℃反应1小时，水相用二氯甲烷萃取，有机相干燥，真空浓缩，用乙腈(1mL)洗涤，抽滤，得产物白色固体(63mg,产率21.8％)。
分子式：C14H21N3O6S 分子量：359.4 LC-MS(m/z):360.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.10-4.08(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.87-3.85(m,1H),3.21-3.16(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.41-2.23(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.95-1.90(m,3H),1.85-1.65(m,8H).
实施例11(2S,5R)-2-((6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物11)的制备
(1)叔丁基(6-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.5g,1.8mmol)和(6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(0.4g,3.0mmol)、三乙胺(0.9g,8.9mmol)和1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.7g,3.7mmol)，升温至25℃反应16小时。反应完毕，加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液得有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得标题化合物(0.4g,产率45.9％)。
(2)叔丁基6-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(6-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯(0.4g,0.83mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(10％,40mg)，置换氢气，25℃反应16小时。反应完毕，抽滤，滤液浓缩得标题化合物，未经纯化直接用于下一步。
(3)(2S,5R)-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
将上一步产物叔丁基6-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸酯溶于异丙醇(20mL)和水(20mL)的混合溶液中，加入三甲基铵三氧化硫复合物(0.2g,1.4mmol)和三乙胺(30mg,0.3mmol)，25℃反应16小时。反应完毕，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)。分液得水相，向水相中加入四丁基硫酸氢铵(0.6g,1.77mmol)，25℃下搅拌20分钟后加入二氯甲烷(100mL)，分层得有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得标题化合物，未经纯化直接用于下一步。
(4)(2S,5R)-2-((6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
将上一步产物(2S,5R)-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃，加入三氟乙酸(10mL)。0℃下反应0.5小时。反应完毕，减压浓缩溶剂得粗品，粗品用乙腈(40mL×3) 洗涤得标题化合物(90mg,三步产率29.0％)。
分子式：C14H22N4O6S 分子量：374.4 LC-MS(m/z)：375.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.12-4.10(m,2H),3.90(d,J＝7.2Hz,1H),3.70-3.60(m,1H),3.20(d,J＝12.0Hz,1H),2.95(dd,J1＝12.0Hz,J2＝10.4Hz,1H),2.46-2.43(m,2H),2.31-2.27(m,2H),2.15-2.14(m,2H),2.13-2.11(m,3H),2.10-1.97(m,3H),1.88-1.75(m,1H),1.73-1.62(m,1H).
实施例12(2S,5R)-2-((2-丁基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物12)的制备
(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-丁基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将反应物粗品溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃加入丁醛(0.67g,9.3mmol)，搅拌反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.97g,9.3mmol)，搅拌0.5小时后，LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)纯化得油状标题化合物(550mg,两步产率55.0％)。
(2)(2S,5R)-N-(2-丁基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-丁基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(0.55g,1.3mmol)溶解到甲醇(20mL)中，加入钯炭(55mg,质量分数10％)，置换氢气，25℃搅拌3小时。LC-MS检测反应完全，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(435mg,产率99.5％)。
(3)(2S,5R)-2-((2-丁基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
将(2S,5R)-N-(2-丁基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(435mg，1.29mmol)溶于吡啶(10mL)中，搅拌下加入三氧化硫吡啶络合物(575mg,3.61mmol)，25℃下搅拌17小时，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，超声震荡，抽滤得白色固体，将固体溶于乙腈(10mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，超声震荡，出现白色沉淀，抽滤，固体溶于水(3mL)，经反相制备分离(乙腈:水＝0～37％)得白色标题化合物(20mg,产率3.7％)。
分子式：C17H28N4O6S 分子量：416.5 LC-MS(m/z)：417.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.25-4.23(m,1H),4.11-3.86(m,6H),3.18(d,J＝11.2Hz,1H),3.05-2.89(m,3H),2.68-2.59(m,1H),2.57-2.48(s,1H),2.27-2.17(m,2H),2.06-1.92(m,2H),1.83-1.73(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.42-1.35(m,2H),1.25-1.16(m,2H),0.79-0.71(m,3H).
实施例13(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物13)的制备
(1)(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-N-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺粗品和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.7g,9.75mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入乙酸(50μL)，25℃搅拌反应30分钟，再加入氰基硼氢化钠(0.8g,12.74mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)即得无色胶状标题化合物(0.8g,两步产率40.0％)。
(2)(2S,5R)-N-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-N-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(0.8g,1.95mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(0.2g)，25℃氢气加压下搅拌反应16小时，过滤，浓缩即得无色胶状标题化合物(0.6g,产率96.8％)。
(3)(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶的制备
将(2S,5R)-N-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(0.6g,1.87mmol)溶于吡啶(10mL)中，加入三氧化硫吡啶(0.9g,5.65mmol)，25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(50mL×5)洗涤，所得固体用水溶解后，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-20％)即得标题化合物粗品溶液。
(4)(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的制备
将上一步所得(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶粗品溶液浓缩至5mL，加入异辛酸钠调节pH＝7，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-20％)即得标题化合物粗品溶液。
(5)(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
将(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的粗品溶液浓缩至5mL，加入三氟乙酸调节pH＝5，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-10％)，冷冻干燥即得白色固体状标题化合物(80mg,三步产率10.7％)。
分子式：C16H24N4O6S 分子量：400.4 LC-MS(m/z):401.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.25-4.10(m,6H),3.93(d,J＝6.8Hz,1H),3.25(d,J＝12Hz,1H), 2.98(d,J＝12.4Hz,1H),2.90-2.83(m,1H),2.69-2.62(m,2H),2.33-2.28(m,2H),2.18-2.10(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.79-1.69(m,1H),0.85-0.78(m,2H),0.76-0.71(m,2H).
实施例14(2S,5R)-2-((2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠(化合物14)的制备
(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺粗品和环丙甲醛(1.2g,17.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入乙酸(50μL)，25℃搅拌30分钟，再加入氰基硼氢化钠(428mg,6.8mmol)，25℃反应16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)即得无色胶状标题化合物(0.7g,两步产率48.6％)。
(2)(2S,5R)-N-(2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(0.7g,1.65mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(0.2g),25℃氢气加压下反应16小时。过滤，浓缩即得无色胶状标题化合物化合物粗品，直接用于下一步反应。
(3)(2S,5R)-2-((2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶的制备
将上一步所得(2S,5R)-N-(2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺粗品溶于吡啶(10mL)中，加入三氧化硫吡啶(1.3g,8.23mmol)，25℃反应16小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)洗涤，所得固体用水溶解后，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-20％)即得标题化合物粗品溶液。
(4)(2S,5R)-2-((2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的制备
将上一步所得(2S,5R)-2-((2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸吡啶的粗品溶液浓缩至(5mL)，加入异辛酸钠调节pH＝7，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-20％)即得白色固体状标题化合物(75mg,三步产率10.4％)。
分子式：C17H25N4NaO6S 分子量：436.5 LC-MS(m/z):416.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.23(d,J＝10.4Hz,1H),4.10-4.02(m,4H),3.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.84(d,J＝7.2Hz,1H),3.15(d,J＝11.6Hz,1H),2.88(d,J＝7.6Hz,1H),2.63(s,1H),2.49(s,1H),2.24-2.18(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.91-1.89(m,1H),1.76-1.74(m,1H),1.69-1.59(m,1H),0.81-0.79(m,1H),0.49-0.46(m,2H),0.18-0.14(m,2H).
实施例15(2S,5R)-2-(3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物15)的制备
(1)4-((4-甲氧基苄基)-(3-乙氧基羰基烯丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯的制备
将4-甲氧基苄胺(29.8g,217.2mmol)溶于乙醇(1L)中，加入N,N-二异丙基乙胺(84.25g,651.6mmol)，缓慢加入4-溴巴豆酸乙酯(75％,122.96g,477.84mmol)，油浴加热至40℃，反应16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测反应完全，真空浓缩，加水(500mL)，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得标题化合物(76g,产率96.8％)。
(2)二乙基2,2'-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2,6-二基)二乙酸酯的制备
将4-((4-甲氧基苄基)-(3-乙氧基羰基烯丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(10g,27.67mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入氨水(30mL)，80℃封管反应16小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)检测反应完全，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得标题化合物(5.1g,产率48.7％)。
(3)二乙基2,2'-(哌嗪-2,6-二基)二乙酸酯的制备
将二乙基2,2'-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2,6-二基)二乙酸酯(3g,7.93mmol)溶于三氟乙酸(50mL)中，加入苯甲醚(1mL)，90℃反应48小时，TLC检测反应完全(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，真空浓缩得粗品(3.5g)，直接用于下一步。
(4)二叔丁基2,6-双(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
将二乙基2,2'-(哌嗪-2,6-二基)二乙酸酯(3.5g粗品)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(4.82g,47.58mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.19g,23.79mmol)，25℃反应16小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)检测反应完全，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得标题化合物(2.2g,两步产率60.6％)。
(5)3,9-二叔丁基6-乙基7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,6,9-三羧酸酯的制备
将二叔丁基2,6-双(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.2g,4.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，缓慢加入叔丁醇钾(1.89g,16.8mmol)，升温至40℃搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)检测反应完全，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得标题化合物(1.7g,产率85.9％)。
(6)3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮的制备
将3,9-二叔丁基6-乙基7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,6,9-三羧酸酯(1.7g,4.12mmol)溶于的盐酸(6mol/L,30mL)中，升温至100℃搅拌16小时，TLC检测(二氯甲烷:甲醇＝10:1)反应完全，减压浓缩得标题化合物(1.5g粗品)，直接用于下一步反应。
(7)二叔丁基7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的制备
将3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(1.5g粗品)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.2g,24.72mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.7g,12.36mmol)，25℃搅拌16小时，TLC检测(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)反应完全，真空减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得标题化合物(950mg,两步产率67.9％)。
(8)二叔丁基7-氨基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的制备
将二叔丁基7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(950mg,2.79mmol)溶于氨甲醇溶液(7mol/L,25mL)中，加入钛酸四异丙酯(3.17g,11.16mmol)，25℃搅拌16小时，加入硼氢化钠(527mg,13.95mmol)，TLC检测(二氯甲烷:甲醇＝20:1)反应完全，加入氨水(5mL)，滤去不溶物，滤液真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(520mg,产率54.6％)。
(9)二叔丁基7-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的制备
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(364.7mg,1.32mmol)和二叔丁基7-氨基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(450mg,1.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(400.7mg,3.96mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐 酸盐(379.6mg,1.98mmol)和1-羟基苯并三氮唑(267.5mg,1.98mmol)，25℃搅拌16小时，TLC检测(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)反应完全，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物(250mg,产率31.6％)。
(10)(2S,5R)-2-((3,9-双(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
将二叔丁基7-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(250mg,0.417mmol)溶解到异丙醇(4mL)和水(4mL)的混合溶剂中，依次加入钯炭(25mg，质量分数10％)、三乙胺(10.5mg,0.104mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(69.6mg,0.5mmol)，置换氢气，25℃反应16小时。滤去钯炭，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取，分液得水相，加入四丁基硫酸氢铵(141.6mg,0.417mmol)，二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机相合并，真空浓缩得标题化合物(195mg,产率56.3％)。
(11)(2S,5R)-2-(3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
将(2S,5R)-2-((3,9-双(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(195mg,0.235mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，降温至0℃，加入三氟乙酸(2mL)。0℃下反应1小时，减压浓缩溶剂，加入乙腈(10mL)超声震荡，出现沉淀，抽滤，固体真空干燥得标题化合物(64mg,产率70％)。
分子式：C14H23N5O6S 分子量：389.4 LC-MS(m/z)：390.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.22-4.08(m,4H),3.94(d,J＝6.4Hz,1H),3.52-3.35(m,4H),3.22-3.20(m,1H),2.96(d,J＝12Hz,1H),2.68-2.55(m,2H),2.15-1.90(m,2H),1.89-1.62(m,4H).

Claims (19)

  1. 通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体：
    其中，
    R1为-SO3M，-OSO3M，-SO2NH2，-PO3M，-OPO3M，-CH2CO2M，-CF2CO2M或-CF3；
    M选自H或药学可接受的阳离子；
    环A选自任选被取代基取代的5-15元桥环基，5-15元螺环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；
    R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠环基，5-15元桥环基，5-15元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-8元杂芳基，5-15元稠杂芳基，4-15元稠杂环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基。
  2. 权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ⅱ)的结构，
    其中，R1、R2、环A的定义如权利要求1所述。
  3. 如权利要求1-2中任一项所述化合物，或其药学可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ⅲ)的结构，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；
    R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，4-10元稠环基，5-10元桥环基，5-10元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，4-10元稠杂环基，5-10元桥杂环基或5-10元螺杂环基；
    M选自H，钠离子，钾离子，钙离子，镁离子，锌离子或四(C1-6烷基)季铵离子。
  4. 权利要求3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的5-15元含氮桥杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
    R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，3-6元环烷基，3-6元环烷基-C1-6烷基，3-6元杂环基，5-9元稠杂环基，6-9元桥杂环基或6-9元螺杂环基；
    M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子。
  5. 权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的7-9元含氮桥杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
    R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，咪唑烷基，噁唑烷 基，四氢吡喃基，哌啶基或吗啉基。
  6. 权利要求5中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯基或3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
    R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基。
  7. 权利要求3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的5-15元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
    R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，3-6元环烷基，3-6元环烷基-C1-6烷基，3-6元杂环基，5-9元稠杂环基，6-9元桥杂环基或6-9元螺杂环基。
  8. 权利要求7中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的7-9元含氮螺杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
    R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基或吗啉基。
  9. 权利要求8中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的8-9元含氮螺杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
    R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基或吗啉基。
  10. 权利要求8中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的7元含氮螺杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
    R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基或吗啉基。
  11. 权利要求8中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷基，6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基或2-氮杂螺[4.4]壬-7-烯基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
    R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基。
  12. 权利要求10或11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
    R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基， 三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基。
  13. 权利要求12中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，
    其中，
    环A选自任选被取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述2-氮杂螺[3.3]庚烷基通过环碳原子与母核酰氨基相连接，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
    R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
    M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子。
  14. 如权利要求13所述化合物，或其药学可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中所述化合物具有下述式(Ⅳ)的结构，
  15. 如权利要求1所述化合物，或其药学可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体，其中，所述化合物选自：
  16. 含有权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
  17. 含有权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自：抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、生长因子调节剂、免疫调节剂或抗血管过度增殖化合物。
  18. 权利要求1-15任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体在用于制备β-内酰胺酶抑制剂药物中的用途，所述β-内酰胺酶抑制剂药物在用于治疗和/或预防由β-内酰胺酶引起的细菌耐药性疾病中的用途，所述细菌耐药性疾病选自由A类β-内酰胺酶(CTX-M，TEM-1或SHV-1)、B类金属β-内酰胺酶(NDM-1、IMP或VIM)、C类β-内酰胺酶(AmpC)或D类β-内酰胺酶(OXA)导致的细菌耐药性疾病，优选由B类金属β-内酰胺酶(NDM-1、IMP或VIM)导致的细菌耐药性疾病；所述的细菌选自革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，优选革兰氏阴性菌；所述革兰氏阳性菌选自：金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌或艰难梭菌中的一种或多种；所述革兰氏阴性菌选自：枸橼酸杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、志贺式杆菌、铜绿假单胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不动杆菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨 斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓假单胞菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽孢杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌中的一种或多种。
  19. 权利要求1-15任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防细菌引起的感染性疾病药物中的用途，所述的由细菌引起的感染性疾病选自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、复杂性尿道感染和其他尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染中的一种或多种。
CN201680022236.2A 2015-09-16 2016-08-18 β-内酰胺酶抑制剂及其用途 Active CN107531709B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015105890216 2015-09-16
CN201510589021 2015-09-16
PCT/CN2016/095837 WO2017045510A1 (zh) 2015-09-16 2016-08-18 β-内酰胺酶抑制剂及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107531709A true CN107531709A (zh) 2018-01-02
CN107531709B CN107531709B (zh) 2020-10-23

Family

ID=58288544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680022236.2A Active CN107531709B (zh) 2015-09-16 2016-08-18 β-内酰胺酶抑制剂及其用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10167283B2 (zh)
EP (1) EP3281942A4 (zh)
JP (1) JP2018515481A (zh)
KR (1) KR20170131661A (zh)
CN (1) CN107531709B (zh)
AU (1) AU2016322283A1 (zh)
CA (1) CA2984024A1 (zh)
MX (1) MX2017013792A (zh)
TW (1) TWI610930B (zh)
WO (1) WO2017045510A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117700415A (zh) * 2024-02-06 2024-03-15 成都四面体药物研究有限公司 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108778270B (zh) * 2016-03-31 2021-07-30 吉林四环制药有限公司 一种抗菌组合物及其用途
US10085999B1 (en) * 2017-05-10 2018-10-02 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
WO2018234962A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Wockhardt Limited PROCESS FOR O-SULFONATION OF 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE COMPOUNDS
CN109400521B (zh) * 2017-08-18 2020-05-08 新发药业有限公司 一种改进的5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯、其草酸盐的制备方法
CN109568323B (zh) * 2017-09-29 2022-09-30 吉林四环制药有限公司 抗菌组合物及其用途
JP6991345B2 (ja) 2017-10-02 2022-01-12 アリクサ ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アズトレオナム誘導体およびその使用
US11897844B2 (en) 2018-09-21 2024-02-13 Api Corporation Method for producing amino acid derivatives
CA3114618C (en) 2018-10-01 2023-09-05 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of relebactam and uses thereof
SG11202108905UA (en) 2019-03-12 2021-09-29 Arixa Pharmaceuticals Inc Crystalline form of an avibactam derivative
US11565999B2 (en) 2019-04-25 2023-01-31 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing aztreonam derivatives
CN110840897B (zh) * 2019-11-28 2023-08-08 河北旺发生物科技有限公司 金属β-内酰胺酶抑制剂
US20230365561A1 (en) * 2020-09-01 2023-11-16 Ningxia Academy Of Agricul Ture And Forestry Sciences Beta-lactamase inhibitors and their preparation
CN111943950B (zh) * 2020-09-10 2022-03-29 山东安信制药有限公司 一种瑞来巴坦的制备方法
CN115448920A (zh) * 2022-10-14 2022-12-09 广州楷石医药有限公司 一种β-内酰胺酶抑制剂及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101406471A (zh) * 2002-01-28 2009-04-15 安万特医药股份有限公司 具有β-内酰胺酶抑制剂活性的新的杂环化合物
CN101918407A (zh) * 2008-01-18 2010-12-15 默沙东公司 β-内酰胺酶抑制剂
WO2014141132A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS
CN104334559A (zh) * 2012-05-30 2015-02-04 明治制果药业株式会社 新型β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
US7632918B2 (en) * 2005-02-28 2009-12-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Semi-synthetic glycopeptides with antibiotic activity
CN101367804B (zh) * 2007-06-26 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 含有金刚烷的培南衍生物
RU2636147C1 (ru) * 2011-08-27 2017-11-21 Вокхардт Лимитед Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней
US9006230B2 (en) * 2011-08-30 2015-04-14 Wockhardt Ltd. 1,6-diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
US8796257B2 (en) * 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
UA111925C2 (uk) 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
AU2014213795B2 (en) 2013-02-06 2016-10-13 Pfizer Anti-Infectives Ab Combination therapy for the treatment of nosocomial pneumonia

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101406471A (zh) * 2002-01-28 2009-04-15 安万特医药股份有限公司 具有β-内酰胺酶抑制剂活性的新的杂环化合物
CN101918407A (zh) * 2008-01-18 2010-12-15 默沙东公司 β-内酰胺酶抑制剂
CN104334559A (zh) * 2012-05-30 2015-02-04 明治制果药业株式会社 新型β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法
WO2014141132A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117700415A (zh) * 2024-02-06 2024-03-15 成都四面体药物研究有限公司 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂
CN117700415B (zh) * 2024-02-06 2024-04-30 成都四面体药物研究有限公司 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017013792A (es) 2018-07-06
KR20170131661A (ko) 2017-11-29
US20180148448A1 (en) 2018-05-31
EP3281942A4 (en) 2018-08-15
CA2984024A1 (en) 2017-03-23
AU2016322283A1 (en) 2017-11-09
CN107531709B (zh) 2020-10-23
TW201718584A (zh) 2017-06-01
US10167283B2 (en) 2019-01-01
EP3281942A1 (en) 2018-02-14
JP2018515481A (ja) 2018-06-14
TWI610930B (zh) 2018-01-11
WO2017045510A1 (zh) 2017-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107531709A (zh) β‑内酰胺酶抑制剂及其用途
KR102493644B1 (ko) 메닌-mll 상호작용의 스피로 바이사이클릭 억제제
CA3033239A1 (en) Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
JP6890179B2 (ja) 二環式アミド化合物及びその使用方法
WO2021115457A1 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
WO2021209055A1 (zh) 咪唑啉酮衍生物及其在医药上的应用
CN104447740B (zh) 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
WO2015197550A1 (en) Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
BR112020003783A2 (pt) macrociclo contendo aminopirazol e pirimidina e composição farmacêutica e uso da mesma
WO2022111526A1 (zh) 一种苯环衍生物及其组合物和药学上的应用
CA3201540A1 (en) Aromatic heterocyclic compound, pharmaceutical composition and use thereof
WO2019093450A1 (ja) ジアザビシクロオクタン誘導体
CN115768769A (zh) 四氢异喹啉类化合物及其用途
CN108778270A (zh) 一种抗菌组合物及其用途
WO2022117075A1 (zh) 氮杂并环化合物、其制备方法及其用途
TWI787857B (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物及其製備方法和應用
RU2771201C2 (ru) ПИРИДОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ВЫПОЛНЯЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ДВОЙНЫХ ИНГИБИТОРОВ mTORC 1/2
CN108619141B (zh) 一种抗菌组合物及其用途
WO2022135390A1 (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
WO2024175024A1 (zh) 作为CDKs抑制剂的新型并杂环类新化合物及其应用
WO2024208225A1 (zh) 二氢噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法和应用
TW202345794A (zh) 依莫帕米結合蛋白抑制劑及其用途
WO2024125532A1 (zh) 作为CDKs抑制剂的新型并杂环类新化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1244793

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190705

Address after: Room 101113, Room 301, 3 Building East, Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.)

Applicant after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.

Address before: No. 2518, Tianchen Road, Ji'nan high tech Zone, Shandong, Shandong

Applicant before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20191125

Address after: No. 1888, Wutong Road, Meihekou City, Tonghua City, Jilin Province

Applicant after: Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science and Technology Development Co., Ltd.

Applicant after: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.

Applicant after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.

Address before: Room 101113, Room 301, 3 Building East, Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.)

Applicant before: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant