TWI585077B - Ｃ７-氟取代的四環素化合物 - Google Patents

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肖曉毅
路易士 布雷蒙登
黛安娜 凱薩琳 杭特
羅傑Ｂ 克拉克
羅伯特Ｂ 柴勒
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四相製藥公司
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Description

C7-氟取代的四環素化合物
本發明係針對一種化合物，其由結構式(A)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，包含結構式(A)化合物之醫藥組成物及其治療性用途。
四環素為人類醫學及獸醫學中廣泛使用之廣譜抗微生物劑。由醱酵或半合成產生之四環素總產量以每年數千公噸計。
出於治療性目的廣泛使用四環素已導致對該等抗生素出現抗性，甚至在高度易感細菌物種中。因此，需要針對其他四環素反應性疾病或病症具有改進之抗細菌活性及功效的新穎四環素類似物。
本發明係針對一種由結構式(A)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係選自氫、-(C1-C7)烷基、碳環基、芳基及雜芳基；Y係選自氫、-(C1-C7)烷基、碳環基、-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)伸烷基-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-雜環基、-N(RF)-C(O)-雜芳基、-N(RF)-C(O)-碳環基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基及-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-芳基；X及Y中至少一個不為氫；各RA及RB獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-芳基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C0-C6)伸烷基-雜芳基、-(C1-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C1-C6)伸烷基-O-芳基、-(C1-C6)伸烷基-O-雜環基、-(C1-C6)伸烷基-O-雜芳基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-芳基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基及-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-雜芳基；或RA及RB連同其所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環或雜芳基視情況包含1至4個獨立地選自N、S及O之其他雜原子；各RD及各RE獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、碳環基、芳基、雜環基、雜 芳基或天然存在之胺基酸側鏈部分，或RD及RE連同其所連接之碳原子一起形成3-7員碳環基或4-7員雜環基，其中由RD及RE形成之雜環基視情況包含1至2個獨立地選自N、S及O之其他雜原子；RF係選自氫、(C1-C7)烷基、碳環基、芳基及雜芳基；且m為1或2，其中：各碳環基、芳基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)及CN；由RA、RB、RD及RE表示之基團中之各烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C7)烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基及-N(RG)(RG)，其中各RG為氫或(C1-C4)烷基，其中由RG表示之基團中之各烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵基、-OH、-O-(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
本發明之另一具體實例係針對一種由結構式(II)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2各自獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基、芳基磺醯基(C1-C4)烷基及-O-(C1-C7)烷基，或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺雙環雜環，其中雜芳基或雜環視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；且其中由R1及R2表示的基團中之各烷基、環烷基、烷氧基及環烷氧基部分及由NR1R2一起表示的各雜環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)；且其中由R1及R2表示的基團中之各芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺醯基及芳基磺醯基部分及由NR1R2一起表示的各雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基，且 R3及R4各自獨立地選自由-H及(C1-C4)烷基組成之群，其中由R3及R4表示之(C1-C4)烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。X及RF之涵義係如以上關於結構式(A)所述。
本發明之另一具體實例係針對一種由結構式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2各自獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基及芳基磺醯基(C1-C4)烷基，或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺雙環雜環，其中雜芳基或雜環視情況含有1個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；且其餘代號係如以上關於結構式(II)所述。
本發明之另一具體實例係針對一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及由結構式(A)、(II)或(I)表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。醫藥組成物用於諸如治療個體之感染之療法中。
本發明之另一具體實例為一種治療個體感染之方法，該方法包含向個 體投予有效量之由結構式(A)、(II)或(I)表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一具體實例為一種預防個體感染之方法，該方法包含向個體投予有效量之由結構式(A)、(II)或(I)表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一具體實例為由結構式(A)、(II)或(I)表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療個體感染的藥物。
本發明之另一具體實例為由結構式(A)、(II)或(I)表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供預防個體感染的藥物。
本發明之另一具體實例為由結構式(A)、(II)或(I)表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於諸如治療或預防個體感染的療法。
本發明係針對一種由結構式(A)表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。結構式(A)中之代號之涵義及替代涵義係如下定義：X係選自氫、-(C1-C7)烷基、碳環基、芳基及雜芳基。在一具體實例中，X為氫。在一替代具體實例中，X為-(C1-C7)烷基。或者，X為-(C1-C4)烷基。在另一具體實例中，X為碳環基。在另一替代具體實例中，X為芳基或雜芳基。在另一替代具體實例中，X為苯基。
Y係選自氫、-(C1-C7)烷基、碳環基、-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)伸烷基-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、 -N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-雜環基、-N(RF)-C(O)-雜芳基、-N(RF)-C(O)-碳環基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基及-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-芳基，限制條件為X及Y中至少一個不為氫。在一具體實例中，Y係選自氫、-(C1-C7)烷基、-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)伸烷基-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-雜環基、-N(RF)-C(O)-雜芳基、-N(RF)-C(O)-碳環基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基及-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-芳基，限制條件為X及Y中至少一個不為氫。在一具體實例中，Y係選自氫、-(C1-C7)烷基、-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)伸烷基-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF')-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-NH-C(O)-C(RD')(RE)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-雜環基、-N(RF)-C(O)-雜芳基、-N(RF)-C(O)-碳環基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基及-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-芳基。在另一具體實例中，Y係選自氫、-(C1-C7)烷基、-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)伸烷基-NH-C(O)-(CH2)0-1-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-NH-C(O)-碳環基、-NH-C(O)-芳基、-NH-C(O)-雜環基、-NH-C(O)-雜芳基、-NH-C(O)-N(RA)(RA)、-N(RF')-C(O)-CH2-N(RA)(RB)、-NH-C(O)-C(RD')(RE)-N(RA)(RB)及-NH-S(O)m-(C1-C4) 伸烷基-N(RA)(RB)。或者，由上述Y表示的-(C1-C7)烷基為-(C1-C4)烷基。在又一具體實例中，Y係選自-N(RA)(RB)、-N(H)-C(O)-碳環基、-N(H)-C(O)-芳基、-N(H)-C(O)-雜環及-N(H)-C(O)-雜芳基。或者，Y為-NH-C(O)-CH2-N(RA)(RB)。更詳言之，-NH-C(O)-CH2-N(RA)(RB)中之RA及RB分別為R1及R2。
各RA及RB獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-芳基、-(C0-C6)伸烷基-雜環基、-(C0-C6)伸烷基-雜芳基、-(C1-C6)伸烷基-O-碳環基、-(C1-C6)伸烷基-O-芳基、-(C1-C6)伸烷基-O-雜環基、-(C1-C6)伸烷基-O-雜芳基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-芳基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-雜環基及-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-雜芳基；或RA及RB連同其所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環或雜芳基視情況包含1至4個獨立地選自N、S及O之其他雜原子。在一具體實例中，各RA獨立地選自氫及甲基；RB係選自氫、(C1-C7)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-芳基、-(C0-C6)伸烷基-雜芳基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-芳基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-雜環及-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-雜芳基；或RA及RB連同氮原子一起形成雜環，其中雜環視情況經=O及-N(RG)(RG)取代。在另一具體實例中，RA為氫；且RB係選自(C1-C4)烷基及-S(O)2-CH3；或RA及RB一起形成4-7員雜環。
各RD及各RE獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、碳環基、芳基、雜環基、雜芳基或天然存在之胺基酸側鏈部分，或RD及RE連同其所連接之碳原子一起形成3-7員碳環基或4-7員雜環基，其中由RD及RE形成之雜環基視情況包 含1至2個獨立地選自N、S及O之其他雜原子。在一具體實例中，RD及RE兩者均為-H。
RF係選自氫、(C1-C7)烷基、碳環基、芳基及雜芳基。在一具體實例中，RF為氫。在另一具體實例中，RF係選自氫、(C1-C7)烷基、芳基及雜芳基。在另一具體實例中，RF係選自氫、(C1-C7)烷基及苯基。在另一具體實例中，RF係選自氫、(C1-C4)烷基及苯基。
RD'係選自(C1-C6)烷基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基及天然存在之胺基酸側鏈部分，或RD'及RE連同其所連接之碳原子一起形成3-7員碳環基或4-7員雜環基，其中由RD'及RE形成之雜環基視情況包含1至2個獨立地選自N、S及O之其他雜原子。在一具體實例中，RD'及RE連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C7)環烷基。
m為1或2。在一具體實例中，m為2。
如上所述之各碳環基、芳基、雜環基或雜芳基(例如在由Y、RA、RB、RD、RD'及RE表示之基團中)視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)及CN。在一具體實例中，各碳環基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基及-N(RG)(RG)。在另一具體實例中，各碳環基、芳基、雜芳基或雜環視情況且獨立地經一或多個獨立地選自-CH3、氟基及-N(CH3)2 之取代基取代。
如上所述之各烷基(例如在由Y、RA、RB、RD、RD'、RE、RF及RF'表示之基團中)視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C7)烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基及-N(RG)(RG)。在一具體實例中，各烷基(例如在由Y或RB表示之基團中)視情況且獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、-OH及-N(RG)(RG)之取代基取代。
各RG為氫或(C1-C4)烷基，其中由RG表示的基團中之各烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵基、-OH、-O-(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。在一具體實例中，由RG表示的基團中之各烷基視情況且獨立地經(C3-C6)環烷基取代。
如本文中所使用，當RA及RB連同其所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基時，由-NRARB表示的雜環基或雜芳基可包括雜原子與RA及RB所連接之氮原子鄰接之環系統。舉例而言，-NRARB可為(但不限於)以下環系統：
類似地，當RD及RE或RD'及RE連同其所連接之碳原子一起形成雜環基時，雜環基可包括雜原子與RD及RE或RD'及RE所連接之碳原子鄰接之的環系統。
本發明係針對一種由結構式(I)或(II)表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。結構式(I)或(II)中之代號之涵義及替代涵義係如下定義： R1係選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基、芳基磺醯基(C1-C4)烷基及-O-(C1-C7)烷基。由R1表示的基團中之各烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺醯基及芳基磺醯基部分可視情況經一或多個獨立選擇之以上關於結構式(I)所定義之取代基取代。或者，R1係選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基及芳基磺醯基(C1-C4)烷基。在另一替代具體實例中，R1為-H、(C1-C7)烷基或-O-(C1-C4)烷基。在另一替代具體實例中，R1為-H或(C1-C7)烷基。在另一替代具體實例中，R1為-H、甲基或乙基。在又一替代具體實例中，R1為-OCH3或-OC(CH3)3。
R2係選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基、芳基磺醯基(C1-C4)烷基及-O-(C1-C7)烷基。由R2表示的基團中之各烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基及芳氧基部分可視情況經一或多個獨立選擇之以上關於結構式(I)所定義之取代基取代。或者，R2係選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4) 烷基、芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基及芳基磺醯基(C1-C4)烷基。或者，R2係選自(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及鹵(C1-C4)烷基，其中由R2表示的基團中之各烷基、烷氧基及環烷基部分視情況經一或多個獨立地選自由(C1-C4)烷基及鹵基組成之群之取代基取代；且由R2表示的基團中之各苯基部分視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。在另一替代具體實例中，R2係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、苯基、苯甲基、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2F及-(CH2)nCH3，其中n為0、1、2、3、4、5或6；且其中由R2表示的苯基或苯甲基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。在另一替代具體實例中，R2為視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的苯基或苯甲基：(C1-C4)烷基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。在另一替代具體實例中，R2為未經取代的苯基或苯甲基。在另一替代具體實例中，R2係選自環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3及-CH2CH3。
或者，R1及R2連同其所連接之氮原子一起亦可形成單環或雙環雜芳基或單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺雙環雜環，其中除R1及R2所連接之N原 子外，雜芳基或雜環視情況亦含有1或2個獨立地選自N、O及S之其他雜原子。雜芳基或雜環可視情況經一或多個獨立選擇之以上關於結構式(I)所述之取代基取代。或者，雜芳基或雜環含有1個選自N、O及S之其他雜原子。或者，R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自由以下組成之群之雜環：吖丁啶、吡咯啶、嗎啉、哌啶、八氫環戊二烯并[c]吡咯、異吲哚啉及氮雜雙環[3.1.0]己烷，其中雜環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵素、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)。在一更特定之具體實例中，該等雜環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)。在另一替代具體實例中，該等雜環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、甲氧基、羥基、甲氧基甲基及二甲基胺基。或者，R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之環：吡咯啶基、嗎啉基、吖丁啶基、哌啶基、八氫環戊二烯并[c]吡咯基、異吲哚啉基、吲唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基，其中由R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成之環視情況經以下取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)。更詳言之，由R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成之環視情況經氟基、-OH、-OCH3或N(CH3)2取代。
R3及R4各自獨立地選自由-H及(C1-C4)烷基組成之群，其中由R3及R4表示的(C1-C4)烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基 取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。或者，R3及R4兩者為甲基。在另一替代具體實例中，R3及R4兩者為-H。在又一替代具體實例中，R3及R4各為未經取代的(C1-C4)烷基。
在第一替代具體實例中，本發明化合物由結構式(I)或(II)表示，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為-H或(C1-C7)烷基；且R2係選自(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及鹵(C1-C4)烷基，其中由R2表示的基團中之各烷基、烷氧基或環烷基部分視情況經一或多個獨立地選自由(C1-C4)烷基及鹵基組成之群之取代基取代；且由R2表示的基團中之各苯基部分視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。或者，R2係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、苯基、苯甲基、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2F及-(CH2)nCH3，其中n為0、1、2、3、4、5或6；且其中由R2表示的苯基或苯甲基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。在另一替代具體實例中，由R2表示的苯基或苯甲基未經取代。在又一替代具體實例中，R2係選自環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、 -CH3及-CH2CH3。
在第二替代具體實例中，對於由結構式(I)或(II)表示的化合物，R1為氫、甲基或乙基；且R2之涵義及替代涵義係如以上關於第一替代具體實例所述。
在第三替代具體實例中，對於由結構式(I)或(II)表示的化合物，R1為氫、(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基；R2係選自(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、(C3-C6)環烷基及氟(C1-C4)烷基；或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之環：吡咯啶基、嗎啉基、吖丁啶基、哌啶基、八氫環戊二烯并[c]吡咯基、異吲哚啉基、吲唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基，其中由R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成之環視情況經以下取代：氟基、-OH、-OCH3或N(CH3)2。更詳言之，R1為氫、甲基、乙基、甲氧基或第三丁氧基。
在第四替代具體實例中，對於由結構式(I)或(II)表示的化合物，R1為氫、甲基或乙基；R2係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2,2-二甲基丙基、第三丁基、異丁基、正戊基、(C4-C6)環烷基、(C3-C5)環烷基甲基、甲氧基乙基及2-氟乙基；或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之環：吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、四唑基或八氫環戊二烯并[c]吡咯基，且其中由R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成之環視情況經氟基取代。
在第五替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，當X為氫時，Y係選自氫、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)伸烷基 -N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF')-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-NH-C(O)-C(RD')(RE)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RA)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-雜環基、-N(RF)-C(O)-雜芳基、-N(RF)-C(O)-碳環基、-N(RF)-C(O)-芳基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-碳環基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-芳基；RD'係選自(C1-C6)烷基、碳環基、芳基、雜芳基、雜環基及天然存在之胺基酸側鏈部分，或RD'及RE連同其所連接之碳原子一起形成3-7員碳環基或4-7員雜環基，其中由RD'及RE形成之雜環基視情況包含1至2個獨立地選自N、S及O之其他雜原子；且RF'係選自(C1-C7)烷基、碳環基、芳基及雜芳基。
其餘代號之涵義及替代涵義係如以上關於結構式(A)所述。或者，RF'係選自(C1-C4)烷基及苯基，且其餘代號係如以上第五替代具體實例中所述。
在第六替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，X係選自氫、甲基、乙基及苯基；且Y係選自氫、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)、-(C1-C4)伸烷基-NH-C(O)-[CH2]0-1-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-NH-C(O)-碳環基、-NH-C(O)-芳基、-NH-C(O)-雜環基、-NH-C(O)-雜芳基、-NH-C(O)-N(RA)(RA)、-N(RF')-C(O)-CH2-N(RA)(RB)、-NH-C(O)-C(RD')(RE)-N(RA)(RB)及-NH-S(O)m-(C1-C4)伸烷基-N(RA)(RB)；或X係選自甲基、乙基及苯基；且Y為-NH-C(O)-CH2-N(RA)(RB)，其中： 各RA獨立地選自氫及甲基；RB係選自氫、(C1-C7)烷基、-(C0-C6)伸烷基-碳環基、-(C0-C6)伸烷基-芳基、-(C0-C6)伸烷基-雜芳基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-碳環基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-芳基、-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-雜環及-(C0-C4)伸烷基-S(O)m-雜芳基；或RA及RB當連接共同的氮原子時連同該氮原子一起形成雜環，其中雜環視情況經=O及-N(RG)(RG)取代；RD'及RE連同其所連接之碳原子一起形成(C3-C7)環烷基；且m為1或2；各碳環基、芳基、雜環基或雜芳基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基及-N(RG)(RG)；由Y或RB表示的基團中之各烷基部分視情況且獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、-OH及-N(RG)(RG)之取代基取代，其中RG為氫或(C1-C4)烷基，且其中由RG表示的基團中之各烷基視情況且獨立地經(C3-C6)環烷基取代。其餘代號係如以上第五替代具體實例中所述。
在第七替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，X係選自氫及甲基；且Y係選自-N(RA)(RB)、-N(H)-C(O)-碳環基、-N(H)-C(O)-芳基、-N(H)-C(O)-雜環及-N(H)-C(O)-雜芳基；或X為甲基；且 Y為-NH-C(O)-CH2-N(RA)(RB)，其中：RA為氫；且RB係選自(C1-C4)烷基及-S(O)2-CH3；或RA及RB一起形成4-7員雜環；其中各碳環基、芳基、雜芳基或雜環視情況且獨立地經一或多個獨立地選自-CH3、氟基及-N(CH3)2之取代基取代。
在第八替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，Y為 ，其中環A表示4-7員雜環基；且R3'為氫或(C1-C6)烷基。其餘 代號之涵義及替代涵義係如以上關於結構式(A)所述。更詳言之，環A係選自由吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基或八氫環戊二烯并[c]吡咯基組成之群，各環A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、鹵基取代的(C1-C4)烷基(例如-CF3)、-OH、-O-(C1-C4)烷基或-N(RG)(RG)，其中RG為氫或(C1-C4)烷基。甚至更詳言之，上述環A視情況經一或多個氟基取代。
在第九替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，Y為-NH-C(O)-雜芳基。其餘代號之涵義及替代涵義係如以上關於結構式(A)所述。更詳言之，-NH-C(O)-雜芳基中之雜芳基係選自由噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吡唑基及噻唑基組成之群，各雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-(C1-C4)烷基(例如-CF3)、-OH、-O-(C1-C4)烷基及-N(RG)(RG)，其中RG為氫或(C1-C4)烷基。更 詳言之，吡咯基及吡唑基視情況在環中之N原子上經甲基取代。
在第十替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，Y為-NH-C(O)-苯基。其餘代號之涵義及替代涵義係如以上關於結構式(A)所述。更詳言之，-NH-C(O)-苯基中之苯基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-(C1-C4)烷基(例如-CF3)、-OH、-O-(C1-C4)烷基及-N(RG)(RG)，其中RG為氫或(C1-C4)烷基。更詳言之，-NH-C(O)-苯基中之苯基視情況經一或多個獨立地選自-CF3、-OCH3及-N(CH3)2之取代基取代。
在第十一替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，Y由-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、-NH-S(O)2-苯基、-NH-S(O)2-雜芳基表示。其餘代號之涵義及替代涵義係如以上關於結構式(A)所述。更詳言之，由Y表示的基團中之苯基、雜芳基或烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-(C1-C4)烷基(例如-CF3)、-OH、-O-(C1-C4)烷基及-N(RG)(RG)，其中RG為氫或(C1-C4)烷基。
在第十二替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，Y由-N(RA)(RB)表示，其中RA及RB各自獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、-(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基，其中(C1-C7)烷基視情況經-N(RG)(RG)取代，其中RG為氫或(C1-C4)烷基。其餘代號之涵義及替代涵義係如以上關於結構式(A)所述。
在第十三替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，Y由-CH2-N(RA)(RB)表示，其中RA及RB各自獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、-(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基，或RA及RB連同其所連接之氮原子一起形成雜環基，其 中由RA或RB表示的(C1-C7)烷基視情況且獨立地經-N(RG)(RG)取代，其中RG為氫或(C1-C4)烷基，且由RG表示的(C1-C4)烷基視情況經-F取代。其餘代號之涵義及替代涵義係如以上關於結構式(A)所述。
在第十四替代具體實例中，對於由結構式(A)表示的化合物，Y由-CH2-NH-C(O)-(CH2)0-1-N(RA)(RB)表示，其中RA及RB各自獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、-(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基。其餘代號之涵義及替代涵義係如以上關於結構式(A)所述。
本發明化合物例如為下表中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及下文實施例1-12中描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
「烷基(alkyl)」意謂具有指定數目碳原子之飽和脂族支鏈或直鏈單價烴基。因此，「(C1-C7)烷基((C1-C7)alkyl)」意謂呈線性或分支排列之具有1-7個碳原子之基團。「(C1-C7)烷基」包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基。「經取代烷基(substituted alkyl)」之合適取代包括(但不限於)-鹵素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)，其中R3及R4係如上所述。
「環烷基(cycloalkyl)」意謂具有指定數目碳原子之飽和脂族環烴基。(C3-C6)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。「經取代環烷基 (substituted cycloalkyl)」之合適取代基包括鹵素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)，其中R3及R4係如上所述。
「雜環(heterocycle)」意謂含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子之4-12員部分不飽和或飽和雜環。當一個雜原子為S時，其可視情況經單氧化或二氧化(亦即-S(O)-或-S(O)2-)。雜環可為單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺雙環。
單環雜環之實例包括(但不限於)吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌、六氫嘧啶、四氫呋喃、四氫哌喃、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉1,1-二氧化物、四氫-2H-1,2-噻、四氫-2H-1,2-噻1,1-二氧化物、異噻唑啶、異噻唑啶1,1-二氧化物。
稠合雙環雜環具有兩個共有兩個相鄰環原子之環。第一環為單環雜環且第二環為環烷基、部分不飽和碳環、苯基、雜芳基或單環雜環。舉例而言，第二環為(C3-C6)環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。或者，第二環為苯基。稠合雙環雜環之實例包括(但不限於)吲哚啉、異吲哚啉、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑、2,3-二氫苯并[d]噁唑、2,3-二氫苯并[d]噻唑、八氫苯并[d]噁唑、八氫-1H-苯并[d]咪唑、八氫苯并[d]噻唑、八氫環戊二烯并[c]吡咯、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷及3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷。
螺雙環雜環具有兩個僅共有一個環原子之環。第一環為單環雜環且第二環為環烷基、部分不飽和碳環或單環雜環。舉例而言，第二環為(C3-C6)環烷基。螺雙環雜環之實例包括(但不限於)氮雜螺[4.4]壬烷、7-氮雜螺[4.4] 壬烷、氮雜螺[4.5]癸烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜螺[5.5]十一烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
橋聯雙環雜環具有兩個共有三個或三個以上相鄰環原子之環。第一環為單環雜環且另一環為環烷基(諸如(C3-C6)環烷基)、部分不飽和碳環或單環雜環。橋聯雙環雜環之實例包括(但不限於)氮雜雙環[3.3.1]壬烷、3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及氮雜雙環[2.2.2]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
當除R1及R2所連接之氮原子以外，雜環亦含有N原子時，該N原子可經H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基取代，各取代基又可視情況經鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷基、烷基等取代。雜環可視情況經側氧基(C=O)取代，且經側氧基取代的雜環包括(但不限於)硫代嗎啉1-氧化物、硫代嗎啉1,1-二氧化物、四氫-2H-1,2-噻1,1-二氧化物及異噻唑啶1,1-二氧化物、吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮、哌-2-酮及嗎啉-2-酮。雜環之其他視情況任選取代基包括(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。
「雜芳基(heteroaryl)」意謂5-12員單價雜芳族單環或雙環基。雜芳基含有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子。雜芳基包括(但不限於)吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-噁二唑、1,2,5-噻二唑、1,2,5-噻二唑1-氧化物、1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物、1,3,4-噻二唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、1,2,4-三、1,3,5-三及四唑。 雙環雜芳基環包括(但不限於)雙環[4.4.0]及雙環[4.3.0]稠環系統，諸如吲哚、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、啉、酞、喹唑啉、喹噁啉、1,8-啶及喋啶。
「碳環(carbocycle)」意謂4-12員飽和或不飽和脂族環烴環。
「烷氧基(alkoxy)」意謂經由氧鍵聯原子連接的烷基。「烷氧基」亦可描繪成-O-烷基。舉例而言，(C1-C4)-烷氧基亦可描繪成-O-(C1-C4)烷基。「(C1-C4)-烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
「烷硫基(alkylthio)」意謂經由硫鍵聯原子連接的烷基。「烷硫基」亦可描繪成-S-烷基。舉例而言，「(C1-C4)烷硫基((C1-C4)alkylthio)」可描繪成-S-(C1-C4)烷基。「(C1-C4)烷硫基」包括甲硫基、乙硫基、丙硫基及丁硫基。
「烷基亞磺醯基(alkylsulfinyl)」意謂經由-S(O)-鍵聯基團連接的烷基。「烷基亞磺醯基」可描繪成-S(O)-烷基。舉例而言，「(C1-C4)烷基亞磺醯基((C1-C4)alkylsulfinyl)」可描繪成-S(O)-(C1-C4)烷基。「(C1-C4)烷基亞磺醯基」包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基及丁基亞磺醯基。
「烷基磺醯基(alkylsulfonyl)」意謂經由-S(O)2-鍵聯基團連接的烷基。「烷基磺醯基」可描繪成-S(O)2-烷基。舉例而言，「(C1-C4)烷基亞磺醯基」可描繪成-S(O)2-(C1-C4)烷基。「(C1-C4)烷基磺醯基」包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基及丁基磺醯基。
鹵烷基及鹵環烷基包括單鹵、多鹵及全鹵烷基，其中各鹵素獨立地選自氟、氯及溴。鹵烷基及鹵環烷基亦可分別稱為鹵基取代的烷基及鹵基取代的環烷基。
「環烷氧基」意謂經由氧鍵聯原子連接的環烷基。「環烷氧基」亦可描繪成-O-環烷基。舉例而言，「(C3-C6)環烷氧基((C3-C6)cycloalkoxy)」可描繪成-O-(C3-C6)環烷基。「(C3-C6)環烷氧基」包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
「芳基(aryl)」意謂芳族單環或多環(例如雙環或三環)碳環系統。在一具體實例中，「芳基」為6-12員單環或雙環系統。芳基系統包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、茚基、艸奧基及蒽基。
「芳氧基(aryloxy)」意謂經由氧鍵聯原子連接的芳基部分。「芳氧基」亦可描繪成-O-芳基。芳氧基包括(但不限於)苯氧基。
「芳硫基(arylthio)」意謂經由硫鍵聯原子連接的芳基部分。「芳硫基」亦可描繪成-S-芳基。芳硫基包括(但不限於)苯硫基。
「芳基亞磺醯基(arylsulfinyl)」意謂經由-S(O)-鍵聯基團連接的芳基部分。「芳基亞磺醯基」亦可描繪成-S(O)-芳基。芳基亞磺醯基包括(但不限於)苯基亞磺醯基。
「芳基磺醯基(arylsulfonyl)」意謂經由-S(O)2-鍵聯基團連接的芳基部分。「芳基磺醯基」亦可描繪成-S(O)2-芳基。芳基磺醯基包括(但不限於)苯基磺醯基。
「雜(hetero)」係指用至少一個選自N、S及O之雜原子置換環系統中之至少一個碳原子成員。「雜」亦指置換非環系統中之至少一個碳原子成員。雜環系統或雜非環系統可具有1、2或3個經雜原子置換之碳原子成員。
本文中所用之「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」係指氟、氯、溴或 碘。
如本文中所使用，環烷基烷基可描繪成-伸烷基-環烷基。舉例而言，(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基可描繪成-(C1-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基。
如本文中所使用，烷氧基烷基可描繪成-伸烷基-O-烷基。舉例而言，(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基可描繪成-(C1-C4)伸烷基-O-(C1-C7)烷基。
如本文中所使用，環烷氧基烷基可描繪成-伸烷基-O-環烷基。舉例而言，(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基可描繪成-(C1-C4)伸烷基-O-(C3-C6)烷基。
如本文中所使用，芳基烷基可描繪成-伸烷基-芳基。舉例而言，芳基(C1-C4)烷基可描繪成-(C1-C4)伸烷基-芳基。
如本文中所使用，芳氧基烷基可描繪成-伸烷基-O-芳基。舉例而言，芳氧基(C1-C4)烷基可描繪成-(C1-C4)伸烷基-O-芳基。
如本文中所使用，芳硫基烷基可描繪成-伸烷基-S-芳基。舉例而言，芳硫基(C1-C4)烷基可描繪成-(C1-C4)伸烷基-S-芳基。
如本文中所使用，芳基亞磺醯基烷基可描繪成-伸烷基-S(O)-芳基。舉例而言，芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基可描繪成-(C1-C4)伸烷基-S(O)-芳基。
如本文中所使用，芳基磺醯基烷基可描繪成-伸烷基-S(O)2-芳基。舉例而言，芳基磺醯基(C1-C4)烷基可描繪成-(C1-C4)伸烷基-S(O)2-芳基。
本發明之另一具體實例為一種醫藥組成物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑及本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
「醫藥學上可接受之載劑(Pharmaceutically acceptable carrier)」及「醫 藥學上可接受之稀釋劑(pharmaceutically acceptable diluent)」意謂純度及品質足以用於本發明之組成物之調配中的非治療性組分，其在適當地向動物或人類投予時，典型地不會產生不良反應，且用作藥物(亦即，本發明化合物)之媒劑。
亦包括本發明之化合物之醫藥學上可接受的鹽。舉例而言，含有胺或其他鹼基之本發明化合物之酸鹽可藉由使化合物與合適有機酸或無機酸反應，從而產生醫藥學上可接受之陰離子鹽形式來獲得。陰離子鹽之實例包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽(subacetate)、丁二酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽及三乙碘化物鹽。
含有羧酸或其他酸性官能基之本發明化合物之鹽可藉由與合適鹼反應製備。該醫藥學上可接受之鹽可由提供醫藥學上可接受之陽離子之鹼製備，包括鹼金屬鹽(尤其鈉及鉀)、鹼土金屬鹽(尤其鈣及鎂)、鋁鹽及銨鹽以及由生理學上可接受之有機鹼製得之鹽，該等有機鹼諸如三甲胺、三 乙胺、嗎啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二環己基胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙基胺、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基哌啶、脫氫樅胺(dehydroabietylamine)、N,N'-雙脫氫樅胺、還原葡糖胺(glucamine)、N-甲基還原葡糖胺、三甲基吡啶、奎寧、喹啉及鹼性胺基酸(諸如離胺酸及精胺酸)。
本發明亦包括多種異構物及其混合物。某些本發明化合物可以多種立體異構形式存在。立體異構物為僅在空間排列上不同之化合物。對映異構物為鏡像不可重疊之立體異構物對，最常因為其含有充當手性中心之不對稱取代碳原子。「對映異構物(enantiomer)」意謂一對彼此成鏡像且不可重疊之分子中之一個。非對映異構物為不成鏡像之立體異構物，最常因為其含有兩個或兩個以上不對稱取代碳原子。「R」及「S」表示一或多個手性碳原子周圍之取代基之構型。當手性中心不定義為R或S時，存在任一種純對映異構物或兩種構型之混合物。
「外消旋物(racemate)」或「外消旋混合物(racemic mixture)」意謂等莫耳量之兩種對映異構物之化合物，其中該等混合物不展現旋光性；亦即其不旋轉偏振光之平面。
本發明之化合物可由異構物特異性合成以個別異構物形式製備或自異構物混合物拆分。習知拆分技術包括使用光學活性酸形成異構物對中之各異構物之自由鹼鹽(接著分步結晶及使自由鹼再生)、使用光學活性胺形成異構物對中之各異構物之酸形式鹽(接著分步結晶及使自由酸再生)、使用光學純酸、胺或醇形成異構物對中之各異構物的酯或醯胺(接著層析分離 及移除手性助劑)或使用多種熟知層析法拆分起始物質或最終產物之異構物混合物。
當所揭示之化合物之立體化學以結構命名或描繪時，所命名或描繪之立體異構物相對於其他立體異構物以重量計為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。當單一對映異構物以結構命名或描繪時，所描繪或命名之對映異構物以重量計為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純。以重量計之光學純度百分比為所存在之對映異構物之重量除以所存在之對映異構物及其光學異構物之重量之總重量的比率。
本發明亦提供一種治療或預防患有四環素反應性疾病或病症之個體的方法，該方法包含向個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
「四環素反應性疾病或病症(Tetracycline-responsive disease or disorder)」係指可藉由投予本發明之四環素化合物來治療、預防或改善之疾病或病症。四環素反應性疾病或病症包括感染、癌症、發炎性病症、自體免疫疾病、動脈硬化、角膜潰瘍、氣腫、關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、多發性硬化、骨肉瘤、骨髓炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病、皮膚病及眼疾病、牙周炎、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、前列腺炎、腫瘤生長及侵襲、轉移、糖尿病、糖尿病性蛋白尿、泛細支氣管炎(panbronchiolitis)；主動脈或血管動脈瘤、皮膚組織創傷、乾眼、骨、軟骨退化(cartilage degradation)、瘧疾、衰老、糖尿病、血管中風、神經退化性病症、心臟病、青少年糖尿病、急性及慢性支氣管炎、竇炎及呼吸道感染 (包括普通感冒)；韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)；嗜中性皮膚病及其他發炎性疾病，諸如疱疹樣皮炎、溶白血球血管炎、大皰性紅斑狼瘡、膿皰性牛皮癬、持久隆起性紅斑；白斑病；盤狀紅斑狼瘡；壞疽性膿皮病；膿皰性牛皮癬；瞼炎或瞼腺炎；阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；退化黃斑病；急性及慢性胃腸炎及結腸炎；急性及慢性膀胱炎及尿道炎；急性及慢性皮炎；急性及慢性結膜炎；急性及慢性漿膜炎；尿毒性心包炎；急性及慢性膽囊炎；囊性纖維化、急性及慢性陰道炎；急性及慢性葡萄膜炎；藥物反應；昆蟲咬傷；灼傷及曬傷、骨質病症(bone mass disorder)、急性肺損傷、慢性肺病症、局部缺血、中風或缺血性中風、皮膚創傷、主動脈或血管動脈瘤、糖尿病性視網膜病、出血性中風、血管生成及已發現四環素化合物有效之其他病況(參見例如美國專利第5,789,395號、第5,834,450號、第6,277,061號及第5,532,227號，各明確地以引用之方式併入本文中)。
另外，涵蓋一種治療任何可得益於調節氧化氮、金屬蛋白酶、促發炎調節劑及細胞激素、活性氧物質、免疫反應組分(包括趨化性、淋巴細胞轉型、延遲型過敏反應、抗體產生、吞噬作用及噬菌細胞之氧化代謝)之表現及/或功能之疾病或病況的方法。涵蓋一種治療任何可得益於調節C-活性蛋白之表現及/或功能、信號轉導路徑(例如，FAK信號轉導路徑)及/或增加COX-2及PGE2產生之表現的疾病或病況的方法。涵蓋一種治療任何可得益於抑制新血管生成之疾病或病況的方法。
本發明之化合物可用於預防或治療重大的哺乳動物及家畜疾病，諸如腹瀉、尿路感染、皮膚及皮膚結構感染、耳鼻喉感染、創傷感染、乳房炎 及其類似疾病。另外，亦包括使用本發明之四環素化合物治療贅瘤之方法(van der Bozert等人，Cancer Res.,48：6686-6690(1988))。
可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的感染包括(但不限於)皮膚感染、胃腸感染、尿路感染、生殖泌尿感染、呼吸道感染、竇感染、中耳感染、全身感染、霍亂、流感、支氣管炎、痤瘡、瘧疾、性傳播疾病(包括梅毒及淋病)、軍團病(Legionnaires' disease)、萊姆病(Lyme disease)、落磯山斑疹熱(Rocky Mountain spotted fever)、Q熱(Q fever)、斑疹傷寒、腺鼠疫、氣性壞疽、醫院獲得性感染、鉤端螺旋體病(leptospirosis)、百日咳、炭疽熱及由造成性病淋巴肉芽腫、包涵體結膜炎或鸚鵡熱之因素引起之感染。感染可為細菌感染、真菌感染、寄生蟲感染及病毒感染(包括抗其他四環素化合物的感染)。
在一具體實例中，感染可由細菌引起。在另一具體實例中，感染係由革蘭氏陽性細菌(Gram-positive bacteria)所引起。在該具體實例之一特定態樣中，感染係由選自以下之革蘭氏陽性細菌所引起：葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、丙酸桿菌屬(Propionibacterium spp.)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、芽胞桿菌屬(Bacillus spp.)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)、土壤絲菌屬(Nocardia spp.)、芽胞梭菌屬(Clostridium spp.)、放線菌屬(Actinobacteria spp.)及李氏菌屬(Listeria spp.)。
在另一具體實例中，感染係由革蘭氏陰性細菌(Gram-negative bacterium)所引起。在該具體實例之一態樣中，感染係由以下所引起：變形桿菌綱 (proteobacteria)(β變形桿菌綱(Betaproteobacteria)及γ變形桿菌綱(Gammaproteobacteria))，包括大腸桿菌(Escherichia coli)、沙氏桿菌屬(Salmonella)、志賀氏菌屬(Shigella)、其他腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、假單胞桿菌屬(Pseudomonas)、莫拉氏菌屬(Moraxella)、螺旋桿菌屬(Helicobacter)、寡養單胞菌屬(Stenotrophomonas)、蛭弧菌屬(Bdellovibrio)、乙酸菌(acetic acid bacteria)、軍團菌屬(Legionella)；或α-變形桿菌綱，諸如沃爾巴克氏體(Wolbachia)。在另一態樣中，感染係由選自藍細菌、螺旋菌、綠硫細菌或綠非硫細菌之革蘭氏陰性細菌所引起。在該具體實例之一特定態樣中，感染係由選自以下之革蘭氏陰性細菌所引起：腸桿菌科(Enterobactericeae)(例如大腸桿菌(E.coli)、克留氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)，包括含有超廣譜β-內醯胺酶及/或碳青黴烯酶之大腸桿菌及肺炎克雷白氏菌)、擬桿菌科(Bacteroidaceae)(例如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis))、弧菌科(Vibrionaceae)(霍亂弧菌(Vibrio cholerae))、巴斯德氏菌科(Pasteurellae)(例如流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza))、假單胞菌科(Pseudomonadaceae)(例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、奈瑟氏球菌科(Neisseriaceae)(例如腦膜炎球菌(Neisseria meningitidis))、立克次體(Rickettsiae)、莫拉菌科(Moraxellaceae)(例如卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis))、變形桿菌科(Proteeae)之任何物種、不動菌屬(Acinetobacter spp.)、螺旋桿菌屬(Helicobacter spp.)及曲桿菌屬(Campylobacter spp.)。
在一特定具體實例中，感染係由選自由腸桿菌科(例如大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌)、假單胞桿菌屬及不動菌屬組成之群之革蘭氏陰性細菌所引 起。
在另一具體實例中，感染係由選自由以下組成之群之生物體所引起：克留氏肺炎桿菌(K.pneumoniae)、沙氏桿菌屬(Salmonella)、希拉腸球菌(E.hirae)、鮑曼不動菌(A.baumanii)、卡他莫拉菌(M.catarrhalis)、流感嗜血桿菌(H.influenzae)、綠膿桿菌(P.aeruginosa)、屎腸球菌(E.faecium)、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌(S.aureus)及糞腸球菌(E.faecalis)。
在另一具體實例中，感染係由選自由立克次體、壁衣體(chlamydiae)、軍團菌屬及黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)組成之群之生物體所引起。
在另一具體實例中，感染係由抗四環素或第一代及第二代四環素抗生素之任何成員(例如，多西環素(doxycycline)或二甲胺四環素(minocycline))之生物體所引起。
在另一具體實例中，感染係由抗二甲氧苯青黴素(methicillin)之生物體所引起。
在另一具體實例中，感染係由抗萬古黴素(vancomycin)之生物體所引起。
在另一具體實例中，感染係由抗喹諾酮(quinolone)或氟喹諾酮之生物體所引起。
在另一具體實例中，感染係由抗替加環素(tigecycline)之生物體所引起。
在另一具體實例中，感染係由多藥物抗性病原體(對任何兩種或兩種以上抗生素具有中等抗性或全抗性)所引起。在另一具體實例中，感染為 炭疽桿菌(Bacillus anthracis)感染。「炭疽桿菌感染(Bacillus anthracis infection)」包括因暴露或所謂的暴露於炭疽桿菌或細菌之仙人掌桿菌(Bacillus cereus)群之另一成員所引起或產生之任何病況、疾病或病症。在另一具體實例中，感染係由炭疽桿菌(炭疽熱)、耶氏桿菌(Yersinia pestis)(瘟疫)或土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)(兔熱病)所引起。
在又一具體實例中，感染可由一種以上上述生物體所引起。該等感染之實例包括(但不限於)腹內感染(通常如大腸桿菌之革蘭氏陰性物種及如脆弱擬桿菌之厭氧菌之混合物)、糖尿病足(鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)、葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)及腸球菌屬(Enterococcus spp.)、厭氧菌之不同組合(S.E.Dowd等人，PloS one 2008；3：e3326))及呼吸道疾病(尤其在具有如囊性纖維化之慢性感染之患者中，例如金黃色葡萄球菌加綠膿桿菌或流感嗜血桿菌，非典型病原體)、創傷及膿腫(多種革蘭氏陰性細菌及革蘭氏陽性細菌，尤其MSSA/MRSA、凝固酶陰性葡萄球菌屬、腸球菌屬、不動菌屬、綠膿桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌)及血流感染(13%為多微生物感染(H.Wisplinghoff等人，Clin.Infect.Dis.2004；39：311-317))。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症不為細菌感染。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物基本上不抗細菌。舉例而言，本發明之不抗細菌化合物可具有大於約4微克/毫升之MIC值(由此項技術已知之檢定及/或實施例14中所給之檢定來量測)。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物具有抗細菌效應與不抗細菌效應。
四環素反應性疾病或病症亦包括與發炎過程相關病況(IPAS)相關之疾病或病症。術語「發炎過程相關病況(inflammatory process associated state)」包括發炎或發炎因子(例如基質金屬蛋白酶(MMP)、氧化氮(NO))、TNF、介白素、血漿蛋白、細胞防禦系統、細胞激素、脂質代謝物、蛋白酶、毒性基團、黏附分子等)以異常量、例如可有利於改變(例如有益於)個體之量涉及或存在於某一區域中的病況。發炎過程為活組織對損傷之反應。發炎之原因可歸因於物理損傷、化學物質、微生物、組織壞死、癌症或其他因素。急性發炎持續時間短，僅持續幾天。然而，若持續較長時間，則其可稱為慢性發炎。
IPAS包括發炎病症。發炎病症之特徵一般在於發熱、發紅、腫脹、疼痛及功能喪失。發炎病症之病因之實例包括(但不限於)微生物感染(例如細菌及真菌感染)、物理因素(例如，灼傷、輻射及外傷)、化學因素(例如，毒素及腐蝕性物質)、組織壞死及各種類型之免疫反應。
可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的發炎病症之實例包括(但不限於)骨關節炎、類風濕性關節炎、急性及慢性感染(細菌及真菌，包括白喉及百日咳)；急性及慢性支氣管炎、竇炎及上呼吸道感染(包括普通感冒)；急性及慢性胃腸炎及結腸炎；發炎性腸病症；急性及慢性膀胱炎及尿道炎；血管炎；敗血症；腎炎；胰腺炎；肝炎；狼瘡；發炎性皮膚病症，包括(例如)濕疹、皮炎、牛皮癬、壞疽性膿皮病、紅斑痤瘡及急性及慢性皮炎；急性及慢性結膜炎；急性及慢性漿膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及肌腱炎)；尿毒性心包炎；急性及慢性膽囊炎； 急性及慢性陰道炎；急性及慢性葡萄膜炎；藥物反應；昆蟲咬傷；灼傷(熱、化學及電灼傷)；及曬傷。
IPAS亦包括基質金屬蛋白酶相關病況(MMPAS)。MMPAS包括特徵在於異常量之MMP或MMP活性之病況。可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的基質金屬蛋白酶相關病況(「MMPAS」)之實例包括(但不限於)動脈硬化、角膜潰瘍、氣腫、骨關節炎、多發性硬化(Liedtke等人，Ann.Neurol.1998,44：35-46；Chandler等人，J.Neuroimmunol.1997,72：155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病、皮膚病及眼疾病、牙周炎、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、發炎病症、腫瘤生長及侵襲(Stetler-Stevenson等人，Annu.Rev.Cell Biol.1993,9：541-73；Tryggvason等人，Biochim.Biophys.Acta 1987,907：191-217；Li等人，Mol.Carcillog.1998,22：84-89)、轉移、急性肺損傷、中風、局部缺血、糖尿病、主動脈或血管動脈瘤、皮膚組織創傷、乾眼、骨及軟骨退化(Greenwald等人，Bone 1998,22：33-38；Ryan等人，Curr.Op.Rheumatol.1996,8：238-247)。其他MMPAS包括美國專利第5,459,135號、第5,321,017號、第5,308,839號、第5,258,371號、第4,935,412號、第4,704,383號、第4,666,897號及第RE 34,656號中描述之MMPAS，該等專利以全文引用之方式併入本文中。
在另一具體實例中，IPAS包括美國專利第5,929,055號及第5,532,227號中描述之病症，該等專利以全文引用之方式併入本文中。
四環素反應性疾病或病症亦包括與NO相關病況相關之疾病或病症。術語「NO相關病況(NO associated state)」包括涉及氧化氮(NO)或誘導性 氧化氮合成酶(iNOS)或與之相關之病況。NO相關病況包括特徵在於異常量之NO及/或iNOS的病況。NO相關病況較佳可藉由投予本發明之四環素化合物來治療。亦包括美國專利第6,231,894號、第6,015,804號、第5,919,774號及第5,789,395號中描述之病症、疾病及病況作為NO相關病況。各該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
可使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之與NO相關病況相關之疾病或病症的實例包括(但不限於)瘧疾、衰老、糖尿病、血管中風、神經退化性病症(阿茲海默氏病及亨廷頓舞蹈病(Huntington's disease))、心臟病(梗塞後再灌注相關損傷)、青少年糖尿病、發炎病症、骨關節炎、類風濕性關節炎、急性感染、復發性感染及慢性感染(細菌、病毒及真菌感染)；急性及慢性支氣管炎、竇炎及呼吸道感染(包括普通感冒)；急性及慢性胃腸炎及結腸炎；急性及慢性膀胱炎及尿道炎；急性及慢性皮炎；急性及慢性結膜炎；急性及慢性漿膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及肌腱炎)；尿毒性心包炎；急性及慢性膽囊炎；囊性纖維化、急性及慢性陰道炎；急性及慢性葡萄膜炎；藥物反應；昆蟲咬傷；灼傷(熱、化學及電灼傷)；及曬傷。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為癌症。可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之癌症的實例包括所有實體腫瘤，亦即癌瘤，例如腺癌及肉瘤。腺癌為起源於腺組織或腫瘤細胞形成可識別之腺結構的癌瘤。肉瘤廣泛包括細胞包埋於如胚性結締組織之纖維狀或均質物質中之腫瘤。可使用本發明之方法治療之癌瘤的實例包括(但不限於) 前列腺癌、乳癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、結腸癌及乳癌。本發明之方法不限於治療該等腫瘤類型，而且擴展至起源於任何器官系統之任何實體腫瘤。可治療之癌症之實例包括(但不限於)結腸癌、膀胱癌、乳癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以及多種其他癌症。本發明之方法亦可抑制腺癌(諸如前列腺癌、乳癌、腎癌、卵巢癌、睾丸癌及結腸癌)中之癌症生長。在一具體實例中，本發明之方法所治療之癌症包括美國專利第6,100,248號、第5,843,925號、第5,837,696號或第5,668,122號中描述之癌症，該等專利以全文引用之方式併入本文中。
或者，四環素化合物可適用於預防癌症復發或降低癌症復發之可能性，例如治療手術切除術或放射療法後殘餘之癌症。根據本發明適用之四環素化合物尤其有利，因為該等化合物與其他癌症治療相比實質上無毒。
在另一具體實例中，本發明之化合物與諸如(但不限於)化學療法之標準癌症療法組合投予。
可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之四環素反應性病況的實例亦包括神經病症，包括神經精神病症與神經退化性病症，但不限於諸如阿茲海默氏病、與阿茲海默氏病相關的癡呆(諸如皮克氏病(Pick's disease))、帕金森氏病及其他彌漫性路易體病(Lewy diffuse body disease)、老年癡呆症、亨廷頓舞蹈病、妥瑞症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、多發性硬化、肌萎縮側索硬化(ALS)、進行性核上眼神經麻痹症、癲癇症及庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；自主功能病症，諸如高血壓症及睡眠障礙；及神經精神病症，諸如抑鬱症、精神分裂症、分裂情感性精神障 礙、科爾薩科夫精神病(Korsakoff's psychosis)、躁狂症、焦慮症或恐懼症；認知或記憶障礙，例如健忘症或年齡相關記憶損失、注意力缺乏症、精神抑鬱症、重度抑鬱症、躁狂症、強迫症、精神活性物質使用障礙、焦慮症、恐懼症、恐慌症以及雙極性情感障礙，例如重度雙極性情感(affective或mood)病症(BP-1)；雙極性情感神經病症，例如偏頭痛及肥胖症。
其他神經病症例如包括美國精神病協會之精神病症診斷與統計手冊(DSM)中所列之神經病症，其最新版本以全文引用之方式併入本文中。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為糖尿病。可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的糖尿病包括(但不限於)青少年糖尿病、糖尿病、第I型糖尿病或第II型糖尿病。在另一具體實例中，蛋白質糖化作用不受投予本發明之四環素化合物影響。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物與諸如(但不限於)胰島素療法之標準糖尿病療法組合投予。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為骨質病症。可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之骨質病症包括骨形成、修復或重建有利之病症。舉例而言，骨質病症包括骨質疏鬆症(例如，骨強度及密度降低)、骨折、與外科方法相關之骨形成(例如面部重建)、成骨不全(脆骨疾病)、低磷酸酶症、佩吉特氏病(Paget's disease)、纖維性發育不良、骨硬化、骨髓瘤骨疾病及骨鈣耗盡(諸如與原發性甲狀旁腺功能亢進相關之骨鈣耗盡)。骨質病症包括骨形成、修復或重建對個體有利之所有病況以及所有其他可用本發明之四環素化合物治療之與個體的骨或骨骼系統 相關的病症。在另一具體實例中，骨質病症包括美國專利第5,459,135號、第5,231,017號、第5,998,390號、第5,770,588號、第RE 34,656號、第5,308,839號、第4,925,833號、第3,304,227號及第4,666,897號中描述之骨質病症，各專利以全文引用之方式併入本文中。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為急性肺損傷。可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的急性肺損傷包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、泵後症候群(PPS)及外傷。外傷包括由外在因素或事件引起之對活組織之任何損傷。外傷之實例包括(但不限於)壓軋傷(crush injury)、與硬表面接觸或割傷或對肺之其他損害。
本發明之四環素反應性疾病或病症亦包括慢性肺病症。可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的慢性肺病症的實例包括(但不限於)哮喘、囊性纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)及氣腫。在另一具體實例中，可使用本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的急性及/或慢性肺病症包括美國專利第5,977,091號、第6,043,231號、第5,523,297號及第5,773,430號中描述之急性及/或慢性肺病症，因此各專利以全文引用之方式併入本文中。
在又一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為局部缺血、中風或缺血性中風。
在另一具體實例中，本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療上文或美國專利第6,231,894號、第5,773,430號、第5,919,775號及第5,789.395號中描述之病症，該等專利以引用之方式併入本文中。
在另一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為皮膚創傷。本發明亦提供一種改善上皮化組織(例如，皮膚、黏膜)對急性跌打損傷(例如，割傷、灼傷、刮傷等)之癒合反應的方法。該方法包括使用本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽改善上皮化組織使急性創傷癒合之能力。方法可增加癒合組織之膠原蛋白累積的速率。方法亦可藉由降低MMP之溶膠原及/或溶明膠活性降低上皮化組織之蛋白分解活性。在另一具體實例中，向皮膚表面(例如局部)投予本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療皮膚創傷及其他例如美國專利第5,827,840號、第4,704,383號、第4,935,412號、第5,258,371號、第5,308,839號、第5,459,135號、第5,532,227號及第6,015,804號中描述之病症；各專利以全文引用之方式併入本文中。
在又一具體實例中，四環素反應性疾病或病症為個體(例如，患主動脈或血管動脈瘤等或處於患主動脈或血管動脈瘤等之風險中的個體)之血管組織中之主動脈或血管動脈瘤。四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽可有效減小血管動脈瘤之大小，或可在血管動脈瘤發作之前向個體投予四環素化合物或其醫藥學上可接受之鹽以預防動脈瘤。在一具體實例中，血管組織為動脈，例如主動脈，例如腹主動脈。在另一具體實例中，本發明之四環素化合物用於治療美國專利第6,043,225號及第5,834,449號中描述之病症，該等專利以全文引用之方式併入本文中。
在本文中所揭示之本發明之方法中，本發明之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽可單獨使用或與一或多種治療劑組合使用。
「與另一治療劑或治療組合」一詞包括以單一組合劑型或以多個獨立的劑型共投予四環素化合物與其他治療劑或治療；首先投予四環素化合物，接著投予另一治療劑或治療及首先投予另一治療劑或治療，接著投予四環素化合物。
其他治療劑可為此項技術已知治療、預防四環素反應性疾病或病症或減少四環素反應性疾病或病症之症狀的任何藥劑。其他治療劑之選擇係基於所治療之特定四環素反應性疾病或病症。該選擇係在治療醫師之知識範圍內。此外，其他治療劑可為當與四環素化合物之投藥組合投予時對患者有益的任何藥劑。
如本文中所使用，術語「個體(subject)」意謂需要治療或預防之哺乳動物，例如伴侶動物(例如狗、貓及其類似動物)、農畜(例如乳牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。個體典型地為需要指定治療之人類。
如本文中所使用，術語「治療(treating或treatment)」係指獲得期望的藥理及/或生理效應。效應可包括部分或實質上實現一或多個以下結果：部分或完全減小疾病、病症或症候群之程度；改善或改良與病症相關之臨床症狀或適應症；延遲、抑制或減緩疾病、病症或症候群進展之可能性。
如本文中所使用，「預防(preventing或prevention)」係指減小疾病、病症或症候群發作或發展之可能性。
「有效量(Effective amount)」意謂在個體中引起期望生物反應之活性 化合物藥劑的量。在一具體實例中，本發明之化合物之有效量為約0.01毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、約0.1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天或約0.5毫克/公斤/天至約50毫克/公斤/天。
本發明進一步包括製備組成物的方法，該方法包含混合一或多種本發明化合物及視情況任選之醫藥學上可接受之載劑；且包括由該方法產生之組成物，該方法包括習知醫藥技術。
本發明之組成物包括眼用、經口、鼻用、經皮、局部(阻塞或不阻塞)、靜脈內(推注與輸注)、可吸入及注射(腹膜內、皮下、肌肉內、瘤內或非經腸)調配物。組成物可呈諸如以下之劑量單位：錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、脂質體、離子交換樹脂、無菌眼用溶液或眼傳遞裝置(諸如有利於立即釋放、定時釋放或持續釋放之隱形眼鏡及其類似物)、非經腸溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；用於經眼、經口、鼻內、舌下、非經腸或直腸或藉由吸入或吹入投藥。
適合經口投藥的本發明之組成物包括固體形式，諸如丸劑、錠劑、囊片(caplet)、膠囊(各包括立即釋放、定時釋放及持續釋放調配物)、顆粒劑及散劑；及液體形式，諸如溶液、糖漿、酏劑、乳液及懸浮液。適用於經眼投藥的形式包括無菌溶液或眼傳遞裝置。適用於非經腸投藥的形式包括無菌溶液、乳液及懸浮液。
本發明之組成物可以適合每週投予一次或每月投予一次的形式投予。舉例而言，活性化合物之不溶性鹽可適合於提供儲槽式製劑(depot preparation)用於肌肉內注射(例如，癸酸鹽)或提供溶液用於眼用投藥。
含有本發明之組成物之劑型含有有效量之提供治療性效應所必需之活性成分。組成物可含有約5,000mg至約0.5mg(較佳約1,000mg至約0.5mg)之本發明之化合物或其鹽形式且可構造成適於所選擇之投藥模式的任何形式。組成物可每天投予約1次至約5次。可使用每天投藥或後定期給藥(post-periodic dosing)。
對於經口投藥，組成物較佳呈含有例如500毫克至0.5毫克活性化合物之錠劑或膠囊形式。劑量應視與所治療之特定患者相關的因素(例如年齡、體重、膳食及投藥時間)、所治療之病狀之嚴重性、所使用之化合物、投藥模式及製劑濃度而變化。
口服組成物較佳調配成均質組成物，其中活性成分均勻分散於整個混合物中，該混合物可容易地再分成含有等量本發明之化合物之劑量單位。較佳藉由混合本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種視情況存在之醫藥載劑(諸如澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、助流劑、黏合劑及崩解劑)、一或多種視情況存在之惰性醫藥賦形劑(諸如水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及糖漿)、一或多種視情況存在之習知壓錠成分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣及多種膠中之任一種)及視情況任選之稀釋劑(諸如水)製備組成物。
黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖及β-乳糖)、玉米甜味劑及天然及合成膠(例如阿拉伯膠(acacia)及黃芪膠)。崩解劑包括澱粉、 甲基纖維素、瓊脂及膨土。
錠劑及膠囊代表有利的口服單位劑型。錠劑可使用標準技術裹以糖衣或裹以薄膜。錠劑亦可包衣或混配以提供延長的控制釋放治療性效應。劑型可包含內劑量及外劑量組分，其中外組分呈內組分上之包膜形式。兩種組分可由抵抗於胃中崩解(諸如腸溶層)且使得內組分完整進入十二指腸之層或延遲釋放或持續釋放之層進一步隔開。可使用多種腸溶層及非腸溶層或包覆材料(諸如聚合酸、蟲膠、乙醇(acetyl alcohol)及乙酸纖維素或其組合)。
本發明之化合物亦可經由緩慢釋放組成物投予；其中組成物包括本發明之化合物及生物可降解的緩慢釋放載體(例如，聚合載體)或醫藥學上可接受之非生物可降解的緩慢釋放載體(例如，離子交換載體)。
生物可降解及非生物可降解的緩慢釋放載體在此項技術中為熟知的。生物可降解的載體用於形成使活性劑滯留且緩慢降解/溶解於合適環境(例如，水溶液、酸性環境、鹼性環境及其類似環境)中以釋放藥劑的粒子或基質。該等粒子降解/溶解於體液中以釋放其中的活性化合物。粒子較佳為奈米粒子或奈米乳液(例如在直徑為約1nm至500nm、較佳直徑為約50-200nm且最佳直徑為約100nm範圍內)。在製備緩慢釋放組成物之方法中，首先將緩慢釋放載體及本發明之化合物溶解或分散於有機溶劑中。將所得混合物添加至含有視情況任選之表面活性劑之水溶液中以產生乳液。隨後自乳液中蒸發有機溶劑以提供含有緩慢釋放載體及本發明化合物之粒子的膠狀懸浮液。
可將本文中所揭示之化合物合併到諸如水溶液、合適調味之糖漿、水性或油性懸浮液、經可食用油(諸如棉花子油、芝麻油、椰子油或花生油及其類似物)調味之乳液的液體形式或酏劑或類似醫藥媒劑中從而經口或注射投藥。水性懸浮液之合適分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠，諸如黃芪膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、聚葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及明膠。合適調味的懸浮劑或分散劑中之液體形式亦可包括合成及天然膠。對於非經腸投藥，期望無菌懸浮液及溶液。當期望靜脈內投藥時，使用一般含有合適防腐劑之等張製劑。
化合物可經由注射非經腸投予。非經腸調配物可由溶解於適當惰性液體載劑中或與之混合的活性成分組成。可接受之液體載劑通常包含水性溶劑及對溶解性或保存有利之其他視情況任選成分。該等水性溶劑包括無菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等張生理食鹽水溶液。其他視情況任選之成分包括植物油(諸如花生油、棉花子油及芝麻油)及有機溶劑(諸如丙酮縮甘油(solketal)、甘油及甲酸(formyl))。可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮劑。藉由將活性成分溶解或懸浮於液體載劑中製備非經腸調配物，藉此最終劑量單位含有以重量計0.005%至10%之活性成分。其他添加劑包括防腐劑、等張劑(isotonizer)、增溶劑、穩定劑及鎮痛劑(pain-soothing agent)。亦可製備可注射懸浮液，在此狀況下，可使用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物。
本發明之化合物可藉由使用合適的鼻內媒劑鼻內投予。
在另一具體實例中，本發明之化合物可藉由吸入直接向肺投予。
本發明之化合物亦可藉由使用合適的局部經皮媒劑或經皮貼片局部投予或加強。
對於經眼投藥，組成物較佳呈眼用組成物形式。眼用組成物較佳調配成滴眼調配物且裝填於有利於向眼投藥之適當容器中，例如配備有合適滴管(pipette)之滴瓶(dropper)。組成物較佳使用純化水而無菌且呈水性。除本發明之化合物外，眼用組成物可含有一或多種：a)界面活性劑，諸如聚氧乙烯脂肪酸酯；b)增稠劑，諸如纖維素、纖維素衍生物、羧乙烯聚合物、聚乙烯聚合物及聚乙烯吡咯啶酮，典型地濃度n在約0.05%至約5.0%(wt/vol)範圍內；c)(作為將組成物儲存於含有氮氣且視情況包括諸如Fe之游離氧吸收劑之容器中的舉措的另一選擇或除該舉措外)抗氧化劑，諸如丁基羥基甲氧苯、抗壞血酸、硫代硫酸鈉或二丁基羥基甲苯，濃度為約0.00005%至約0.1%(wt/vol)；d)乙醇，濃度為約0.01%至0.5%(wt/vol)；及e)其他賦形劑，諸如等張劑、緩衝劑、防腐劑及/或pH值控制劑。眼用組成物之pH值理想地在4至8範圍內。
在某些具體實例中，本發明之組成物包括一或多種其他藥劑。其他治療劑可為能夠治療、預防四環素反應性疾病或病症或減少四環素反應性疾病或病症之症狀的任何藥劑。或者，其他治療劑可為當與本發明之四環素化合物組合投予時對患者有益的任何藥劑。
雖然已參考本發明之例示性具體實例特別顯示及描述本發明，但熟習此項技術者應瞭解，在不脫離附加申請專利範圍所涵蓋之本發明之範疇的情況下，可對本發明進行形式及細節之各種變化。
例證
以下縮寫及術語具有所指示之含義：
實施例1. 合成結構式(I)化合物
可根據流程1中所示之合成流程製備本發明之化合物。
流程1中描繪之反應之特定條件提供於以下實施例中。
化合物1
向在-78℃下冷卻之5-氟-2-甲氧基苯甲酸(500mg，2.94mmol，Aldrich 523097)之THF溶液中添加s-BuLi(4.60mL，1.40M，6.44mmol，2.2 equiv)及TMEDA(0.97mL，6.47mmol，2.2 equiv)之THF溶液。在-78℃下攪拌反應2小時。向反應混合物中逐滴添加MeI(1.10mL，17.64mmol，6.0 equiv)。經1小時使反應升溫至25℃且在25℃下攪拌1小時。添加NaOH(6N，20mL)。用第三丁基甲基醚(20mL×2)萃取所得混合物。用HCl(6N)酸化水層至pH 1且用EtOAc(20mL×4)萃取。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到510mg粗產物1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06(dd,J=9.8,8.5Hz,1 H),6.75(dd,J=9.8,3.7Hz,1 H),3.86(s,3 H),2.34(d,J=2.4Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 185.12(M+H)。
向1(510mg，2.00mmol)之CH2Cl2溶液(15mL，無水)中添加乙二醯氯(0.95mL，11.10mmol，5.5 equiv)。向所得混合物中添加DMF(0.1mL)。在25℃下攪拌反應1小時且濃縮。將所得固體再溶解於15mL無水CH2Cl2中。向反應混合物中添加苯酚(520mg，5.50mmol，2.8 equiv)、DMAP(670mg，5.6mmol，2.8 equiv)及三乙胺(1.90mL，13.90mmol，7.0 equiv)。在 25℃下攪拌反應12小時且濃縮。向殘餘物中添加EtOAc及H2O。用NaOH(1N)、H2O及鹽水洗滌有機層，脫水(Na2SO4)且濃縮。矽膠急驟層析(40：1己烷/EtOAc)得到400mg化合物2(兩步驟為52%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47-7.41(m,2 H),7.31-7.24(m,3 H),7.08(dd,J=9.2,9.2Hz,1 H),6.77(dd,J=9.2,3.7Hz,1 H),3.88(s,3 H),2.36(d,J=2.3Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 261.12(M+H)。
在-78℃下向2(400mg，1.54mmol)之CH2Cl2溶液(8mL)中添加BBr3(1.85mL，1M,1.85mmol，1.2 equiv)。將反應自-78℃攪拌至25℃歷時1.5小時，用飽和NaHCO3中止反應且濃縮。向反應混合物中添加EtOAc及H2O。用EtOAc萃取水層。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到360mg粗產物3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.66(s,1 H),7.50-7.44(m,2 H),7.36-7.31(m,1 H),7.26-7.18(m,3 H),6.86(dd,J=9.3,4.9Hz,1 H),2.60(d,J=2.4Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 245.11(M-H)。
向粗產物3(360mg)之CH2Cl2溶液中添加Boc2O(350mg，1.60mmol， 1.1 equiv)及DMAP(20mg，0.16mmol，0.1 equiv)。在25℃下攪拌反應1.5小時且濃縮。矽膠急驟層析(35：1己烷/EtOAc)得到400mg化合物4(兩步驟為94%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.41(m,2 H),7.31-7.23(m,3 H)7.18(dd,J=8.8,8.7Hz,1 H),7.10(dd,J=8.8,4.4Hz,1 H),2.41(d,J=2.3Hz,3 H),1.44(s,9 H)；MS(ESI)m/z 345.18(M-H)。
在-78℃下向LDA(6.30mL，10% wt，4.20mmol，6.0 equiv)及TMEDA(1.70mL，11.20mmol，16.0 equiv)之THF溶液(5mL)中添加4(487mg，1.40mmol，2.0 equiv)之THF溶液(6mL)。在-78℃下攪拌反應5分鐘。向反應混合物中逐滴添加烯酮(339mg，0.70mmol，1.0 equiv)之THF溶液。將反應自-78℃攪拌至25℃歷時1小時，用飽和NH4Cl中止反應且用EtOAc萃取。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱進行製備型逆相HPLC純化〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：4.0mL(CH3CN)；梯度：80→100% B，15min；質量定向洗提份收集(mass-directed fraction collection)〕。收集在6.3-8.0min時洗提出之具有期望MW之洗提份且在RotaVap上在室溫下濃縮以移除大部分乙腈。用EtOAc萃取所得大部分水溶液。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到185mg純產物5 (35%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.67(s,1 H),7.51-7.46(m,2 H),7.39-7.29(m,3 H),7.21(dd,J=8.9,8.9Hz,1 H),7.03(dd,J=8.9,4.0Hz,1 H),5.34(s,2 H),3.93(d,J=10.4Hz,1 H),3.30-3.21(m,1 H),3.10-3.00(m,1 H),2.57-2.41(m,3 H),2.48(s,6 H),2.17-2.12(m,1 H),1.53(s,9 H),0.82(s,9 H),0.26(s,3 H),0.12(s,3 H)；MS(ESI)m/z 735.45(M+H)。
在25℃下向聚丙烯管中之5(210mg，0.29mmol)之CH3CN溶液(7mL)中添加HF水溶液(3mL，48%)及TFA水溶液(4μL)。在25℃下攪拌反應18小時。將所得混合物傾入K2HPO4(21g，溶解於150mL水中)水溶液中。用EtOAc萃取混合物。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到180mg粗產物6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 14.64(s,1 H),,11.47(s,1 H),7.49-7.45(m,2 H),7.39-7.32(m,3 H),7.14(dd,J=9.2,8.8Hz,1 H),6.77(dd,J=9.2,4.3Hz,1 H),5.36(s,2 H),3.68(d,J=3.7Hz,1 H),3.09(dd,J=15.6,4.6Hz,1 H),3.02-2.92(m,1 H),2.84-2.79(m,1 H),2.49(s,6 H),2.34-2.22(m,1 H),2.09-2.02(m,1 H),1.55-1.44(m,1 H)；MS(ESI)m/z 521.30(M+H)。
向粗產物6(180mg)之MeOH/二噁烷溶液(4mL/4mL)中添加鈀/碳(35mg，10wt%)。用氫氣沖洗反應且在25℃下在H2(氣球)下攪拌1小時。經小矽藻土塞過濾反應混合物。濃縮濾液得到粗產物。在Waters Autopurification系統上，使用Phenomenex Polymerx 10μ RP-1 100A管柱進行製備型逆相HPLC純化〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl/水；溶劑B：CH3CN；注射體積：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集6.4-8.2min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到51mg化合物7(兩步驟為41%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26(dd,J=9.2,9.2Hz,1 H),6.80(dd,J=9.2,4.3Hz,1 H),4.09(br s,1 H),3.14(dd,J=15.0,4.6Hz,1 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),3.09-2.91(m,2 H),2.31-2.18(m,2 H),1.68-1.56(m,1 H)；MS(ESI)m/z 433.28(M+H)。
在0℃下向7(51mg，0.12mmol)之H2SO4溶液(1mL)中添加HNO3(8.5μL，69%)及H2SO4(0.5mL)之混合物。在0℃下攪拌反應30分鐘。將所得混合物逐滴添加至劇烈攪拌之乙醚(60mL)中。經小矽藻土墊過濾懸浮液且再用乙醚洗滌數次。隨後用MeOH洗提矽藻土墊直至洗提劑變成無色。收集黃色MeOH洗提劑且在減壓下濃縮得到粗產物8：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=8.5Hz,1 H),4.09(br s,1 H),3.50-2.97(m,3 H),3.04 (s,3 H),2.96(s,3 H),2.46-2.36(m,1 H),2.29-2.20(m,1 H),1.71-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 478.20(M+H)。
向粗產物8之MeOH溶液(4mL)中添加鈀/碳(12mg，10wt%)。用氫氣沖洗反應且在25℃下在H2(氣球)下攪拌2小時。經小矽藻土墊濾出觸媒。濃縮濾液得到粗產物9。在Waters Autopurification系統上，使用Phenomenex Polymerx 10μ RP-1 100A管柱進行製備型逆相HPLC純化〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl；溶劑B：CH3CN；注射體積：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集5.0-6.6min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到43mg純產物9(兩步驟為81%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.43(d,J=8.5Hz,1 H),4.11(br s,1 H),3.22-3.16(m,1 H),3.15-3.08(m,1 H),3.06-2.95(m,1 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),2.40-2.31(m,1 H),2.28-2.21(m,1 H),1.71-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 448.24(M+H)。
在25℃下向9(5mg，0.011mmol)之DME溶液(0.1mL)中添加2- 第三丁基胺基乙醯氯鹽酸鹽(4.2mg，0.022mmol，2.0 equiv)。在25℃下攪拌反應30分鐘。用0.05N HCl(2mL)稀釋反應混合物且注射至裝備有Phenomenex Polymerx 10μ RP-1 100A管柱之Waters Autopurification系統中〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl；溶劑B：CH3CN；梯度：0→100% B，20min；質量定向洗提份收集〕。收集6.4-7.0min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到3.9mg純產物11(62%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=11.0Hz,1 H),4.11(br s,1 H),4.09(s,2 H),3.22-2.86(m,3 H),3.05(s,3 H),2.97(s,3 H),2.33-2.20(m,2 H),1.69-1.57(m,1 H),1.42(s,9 H)；MS(ESI)m/z 561.39(M+H)。
向9(12mg，0.027mmol)之DMPU/乙腈(150mL/50mL)無水溶液中添加無水Na2CO3(16mg，0.15mmol，5.5 equiv)。向混合物中添加溴乙醯溴(2.8mL，0.032mmol，1.2 equiv)。在25℃下攪拌反應10分鐘。LC/MS分析指示完全形成中間物10。向反應混合物中添加吖丁啶(36mL，0.54mmol，20 equiv)。在25℃下攪拌反應2小時。濃縮反應混合物且用HCl(0.5N於MeOH中，0.7mL)酸化。將所得混合物逐滴添加至劇烈攪拌之乙醚(10mL)中。經小矽藻土墊過濾懸浮液且再用乙醚洗滌數次。隨後用MeOH洗提矽藻土墊直至洗提劑變成無色。收集黃色MeOH洗提劑且在減壓下濃縮得到粗產物32。在Waters Autopurification系統上，使用Phenomenex Polvmerx 10μ RP-1 100A管柱進行製備型逆相HPLC純化〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl；溶劑B：CH3CN；注射體積：2.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：10→20% B，30min：質量定向洗提份收集〕。收集10.8-12.5min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到2.0mg純產物32：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(d,J=11.0Hz,1 H),4.41-4.31(m,2 H),4.32(s,2 H),4.24-4.13(m,2),4.08(br s,1 H),3.18-2.86(m,3 H),3.03(s,3 H),2.95(s,3 H),2.71-2.57(m,1 H),2.54-2.42(m,1 H),2.33-2.16(m,2 H),1.69-1.57(m,1 H)；MS(ESI)m/z 545.20(M+H)。
類似於化合物11或32製備化合物12-31及化合物33-46，其中用適當醯基鹵化物替換化合物11合成中之2-第三丁基胺基乙醯氯或用環狀胺替換化合物32合成中之吖丁啶。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=11.2Hz,1 H),4.08(s,3 H),3.17-2.97(m,11 H),2.31(dd,J=14.8,14.8Hz,1 H),2.24(ddd,J=14.0,5.2,2.8Hz,1H),1.79-1.72(m,2 H),1.66(ddd,J=13.6,13.6,13.6Hz,1 H),1.05(t,J=7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 547.2(M+H)。
化合物13
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=11.2Hz,1 H),4.08(s,3 H),3.16-2.97(m,11 H),2.30(dd,J=14.8,14.8Hz,1 H),2.24(ddd,J=14.4,5.2,2.8Hz,1H),1.75-1.69(m,2 H),1.66(ddd,J=13.6,13.6,13.6Hz,1 H),1.49-1.41(m,2 H),1.01(t,J=7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 561.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(d,J=11.2Hz,1 H),4.08(s,1 H),4.06(s,2 H),3.16-2.96(m,11 H),2.28(dd,J=14.8,14.8Hz,1 H),2.22(ddd,J=14.4,5.2,2.8Hz,1H),1.77-1.71(m,2 H),1.66(ddd,J=14.0,14.0,14.0Hz,1 H),1.43-1.35(m,6 H),0.93(t,J=7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 589.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=10.8Hz,1 H),4.09(s,2 H),4.07(s,1 H),3.15-2.95(m,11 H),2.29(dd,J=14.4,14.4Hz,1 H),2.25(ddd,J=14.4,5.2,2.8Hz,1H),1.66(ddd,J=13.2,13.2,13.2Hz,1 H),1.10(s,9 H)；MS(ESI)m/z 575.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=11.0Hz,1H),4.08(s,2H),4.01-3.89(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.20-2.84(m,9H),2.30(at,J=14.7Hz,1H),2.23-2.15(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.37(d,J=6.7Hz,6H)；MS(ESI)m/z 547.25(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=11.0Hz,1 H),4.20(s,2 H),4.09(br s,1 H),3.19-3.13(m,1 H),3.12-2.89(m,2 H),2.89-2.38(m,1 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),2.35-2.19(m,2 H),1.71-1.59(m,1 H),0.95(br s,2),0.94(br s,2)；MS(ESI)m/z 545.37(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=10.8Hz,1 H),4.09(s,3 H),3.68-3.61(m,1 H),3.16-2.97(m,9 H),2.29(dd,J=14.4,14.4Hz,1 H)2.25(ddd,J=14.4,5.2,2.8Hz,1H),2.20-2.12(m,2 H),1.98-1.91(m,2 H),1.75-1.68(m,4 H),1.66(ddd,J=13.6,13.6,13.6Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 573.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=11.0Hz,1 H),4.09(br s,3 H),3.19-2.93(m,5 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),2.35-2.26(m,1 H),2.25-2.18(m,1 H),2.14-2.02(m,1 H),1.71-1.59(m,1 H),1.07(d,J=6.7,6 H)；MS(ESI)m/z 561.24(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=11.0Hz,1 H),4.11(s,2 H),4.08(br s,1 H),3.22-2.92(m,5 H),3.03(s,3 H),2.95(s,3 H),2.33-2.24(m,1 H),2.24-2.17(m,1 H),1.69-1.58(m,1 H),1.17-1.07(m,1 H),0.77-0.71(m,2 H),0.46-0.40(m,2 H)；MS(ESI)m/z 559.23(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=11.0Hz,1H),4.12(s,2H),4.09(s,1H),3.72-3.67(m,2H),3.43(s,3H),3.19-2.92(m,11H),2.35-2.18(m,2H) 1.71-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 563.23(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=11.0Hz,1H),4.22(s,2H),4.14-4.05(m,3H),3.18-2.84(m,9H),2.34-2.17(m,2H),1.70-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 587.28(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=11.0Hz,1H),4.24(s,2H),4.09(s,1H),3.14-2.93(m,15H),2.24-2.18(m,2H),1.65(dt,J=13.4,11.6Hz,1H)；MS(ESI)m/z 533.17(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=10.4Hz,1H),4.29(d,J=16.5Hz,1H),4.18(d,J=15.9Hz,1H),4.09(s,1H),3.19-2.89(m,14H),2.36-2.17(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.38(t,J=7.32Hz,3H)；MS(ESI)m/z 547.25(M+H)。
化合物25
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(d,J=10.8Hz,1 H),4.25(s,2 H),4.10(s,1 H),3.35(t,J=7.2Hz,3 H),3.34(t,J=7.2Hz,3 H),3.13-2.99(m,9 H),2.31(dd,J=14.8,14.8Hz,1 H),2.27(ddd,J=14.8,5.2,2.8Hz,1H),1.78-1.74(m,2 H),1.68(ddd,J=13.6,13.6,13.6Hz,1 H),1.38(t,J=7.2Hz,6 H)；MS(ESI)m/z 561.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=11.2Hz,1 H),4.10(s,3 H),3.16-2.96(m,11 H),2.31(dd,J=14.4,14.4Hz,1 H),2.24(ddd,J=14.4,5.2,2.8Hz,1H),1.78-1.71(m,2 H),1.66(ddd,J=14.0,14.0,14.0Hz,1 H),1.45-1.38(m,4 H),0.98(t,J=7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 575.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=10.8Hz,1 H),4.09(s,3 H),3.59(t,J=5.6Hz,2 H),3.40(s,3 H),3.23(t,J=5.6Hz,2 H),3.15-2.94(m,9 H),2.32(dd,J=15.2,15.2Hz,1 H),2.24(ddd,J=14.0,5.2,2.8Hz,1H),2.08-2.02(m,2 H), 1.66(ddd,J=15.2,15.2,15.2Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 577.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=10.8Hz,1 H),4.32(d,J=8.0Hz,1 H),4.21(d,J=8.0Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.18-2.99(m,9 H),3.01(s,3 H),2.33(dd,J=14.8,14.8Hz,1 H),2.29(ddd,J=15.2,5.2,2.8Hz,1H),1.78-1.74(m,2 H),1.88-1.81(m,2 H),1.68(ddd,J=15.6,15.6,15.6Hz,1 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 561.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=10.8Hz,1 H),4.10(s,3 H),3.18-2.98(m,11 H),2.31(dd,J=14.8,14.8Hz,1 H),2.26(ddd,J=14.4,5.2,2.8Hz,1H),1.78-1.74(m,2 H),1.66(ddd,J=13.6,13.6,13.6Hz,1 H),1.42-1.30(m,8 H),0.94(t,J=6.8Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 603.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=10.4Hz,1 H),7.38-7.34(m,2 H), 7.10-7.06(m,3 H),4.17(s,2 H),4.10(s,1 H),3.18-2.99(m,11 H),2.29(dd,J=15.6,15.6Hz,1 H),2.25(ddd,J=14.8,5.2,2.8Hz,1H),1.66(ddd,J=14.8,14.8,14.8Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 581.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=10.8Hz,1 H),4.36(d,J=8.0Hz,1 H),4.21(d,J=8.0Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.68-3.61(m,1 H),3.18-2.98(m,9 H),3.00(s,3 H),2.29(dd,J=14.4,14.4Hz,1 H),2.20-2.10(m,3 H),1.96-1.89(m,2 H),1.78-1.68(m,4 H),1.66(ddd,J=14.4,14.4,14.4Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 587.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=11.0Hz,1 H),5.54-5.33(m,2 H),4.71-4.37(m,4 H),4.40(s,2 H),4.06(br s,1 H),3.17-2.92(m,3 H),2.99(s,6 H),2.33-2.24(m,1 H),2.23-2.16(m,1 H),1.70-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 563.20(M+H)。
化合物34
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=11.0Hz,1H),4.33(s,2H),4.10(s,1H),3.83-3.72(m,2H),3.25-2.89(m,12H),2.32-2.00(m,6H),1.69-1.56(m,1H)；MS(ESI)m/z 559.39(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=11.0Hz,1H),5.54-5.31(m,1H),4.39-4.20(m,2H),4.09-4.01(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.09-2.89(m,12H),2.50-2.34(m,2H),2.34-2.25(m,1H),2.24-2.16(m,1H),1.71-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 577.32(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=10.4Hz,1H),5.57-5.37(m,1H),4.47-4.33(m,2H),4.15-3.87(m,2H),3.72-3.40(m,1H),3.17-2.83(m,12H),2.55-2.34(m,2H),2.33-2.18(m,2H),1.69-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 577.37(M+H)。
化合物37
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=10.7Hz,1H),4.08(s,1H),4.00-3.91(m,2H),3.09-2.57(m,18H),3.26-3.18(m,3H),2.49-2.34(m,2H),2.35-2.06(m,2H),1.72-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 602.37(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=11.0Hz,1H),4.46-4.32(m,2H),4.26-4.16(m,1H),4.08(s,2H),4.00-3.72(m,2H),3.18-2.91(m,16H),2.68-2.56(m,1H),2.51-2.39(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.23-2.17(m,1H),1.70-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 602.37(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=11.0Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),4.48-4.24(m,2H),4.08(s,1H),3.99-3.69(m,3H),3.50-3.40(m,1H),3.17-2.90(m,9H),2.44-2.11(m,4H),2.10-2.00(m,1H),1.69-1.56(m,1H)；MS(ESI)m/z 575.27(M+H)。
化合物40
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=11.0Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),4.50-4.38(m,1H),4.37-4.27(m,1H),4.10(s,1H),3.99-3.70(m,3H),3.50-3.40(m,1H),3.24-2.84(m,9H),2.40-2.11(m,4H),2.10-2.01(m,1H),1.70-1.57(rm,1H)；MS(ESI)m/z 575.33(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=11.0Hz,1H),4.54(d,J=16.5Hz,1H),4.26(d,J=15.9Hz,1H),4.09(s,1H),3.95-3.81(m,2H),3.81-3.75(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.35(s,3H),3.23-2.92(m,9H),2.35-2.04(m,6H),1.91-1.80(m,1H),1.71-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 603.35(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=11.0Hz,1H),4.55(d,J=16.5Hz,1H),4.27(d,J=16.5Hz,1H),4.10(s,1H),3.95-3.82(m,2H),3.81-3.75(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.38(s,3H),3.20-2.92(m,9H),2.35-2.02(m,6H),1.92-1.80(m,1H),1.70-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 603.41(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=11.0Hz,1H),4.19(s,2H),4.09(s,1H),3.65-3.58(m,2H),3.19-2.92(m,10H),2.34-2.18(m,2H),2.02-1.79(m,6H),1.69-1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z 573.35(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=11.0Hz,1H),4.28(s,2H),4.03-4.00(m,2H),3.94-3.81(m,2H),3.68-3.55(m,2H),3.20-2.88(m,12H),2.36-2.18(m,2H),1.71-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 575.37(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,2：1 mixture of diastereomers)δ 8.25(d+d,J=11.0Hz,1H),4.29,4.24(s+s,2H),4.08(s+s,1H),4.01-3.92(m+m,3H),3.20-2.62(m+m,13H),2.35-2.16(m+m,3H),1.83-1.46(m+m,5H)；MS(ESI)m/z 599.36(M+H)。
化合物46
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(d,J=11.0Hz,1H),7.41(s,5H),4.50-4.37(m,2H),4.05(s,1H),3.95-3.81(m,2H),3.40-3.37(m,1H),3.24-3.15(m,3H),3.10-2.70(m,9H),2.36-2.25(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.72-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 607.34(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=10.8Hz,1 H),4.00(s,1 H),3.99(s,2 H),3.10-2.87(m,11 H),2.32-2.12(m,2 H),1.59-1.51(m,1 H),1.26(t,J=7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 533.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=11.2Hz,1 H),4.00(s,1 H),3.96(s,2 H),3.08-2.87(m,11 H),2.70-2.61(m,1 H),2.23-2.09(m,4 H),1.97-1.75(m,4 H),1.59-1.51(m,1 H)；MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
化合物49
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=10.8Hz,1 H),4.10(s,3 H),3.21-2.97(m,11 H),2.35-2.20(m,2 H),2.15-2.05(m,1 H),1.98-1.82(m,2 H),1.77-1.61(m,5 H),1.35-1.26(m,2 H)；MS(ESI)m/z 587.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=10.8Hz,1 H),4.16(s,1 H),4.14(s,2 H),3.20-2.95(m,11 H),2.32-2.20(m,2 H),1.88-1.59(m,6 H),1.39-1.21(m,4 H),1.12-1.02(m,2 H)；MS(ESI)m/z 601.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(d,J=10.8Hz,1 H),4.00(s,1 H),3.88(s,2 H),3.77-3.73(m,1 H),3.09-2.87(m,9 H),2.29-2.10(m,6 H),1.88-1.81(m,2 H),1.59-1.50(m,1 H)；MS(ESI)m/z 559.1(M+H)。
化合物52
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=10.8Hz,1 H),4.10(s,3 H),3.17-2.97(m,9 H),2.32-2.09(m,4 H),1.92-1.85(m,2 H),1.75-1.63(m,2 H),1.43-1.26(m,6 H)；MS(ESI)m/z 587.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=11.2Hz,1 H),8.16(d,J=2.4Hz,1 H),8.06(d,J=5.2Hz,1 H),7.85-7.78(m,2 H),4.27(s,2 H),4.11(s,1 H),3.18-2.98(m,9 H),2.32-2.21(m,2 H),1.70-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 582.2(M+H)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=11.0Hz,1 H),4.31(s,2 H),4.11(s,1 H),3.22-2.88(m,9 H),2.36-2.16(m,2 H),1.70-1.56(m,1 H),1.44(s,9 H)；MS(ESI)m/z 577.41(M+H)。
化合物55
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=10.8Hz,1 H),4.65(t,J=4.8Hz,2 H),4.08(s,2 H),4.00(s,1 H),3.45(t,J=4.4Hz,1 H),3.38(t,J=5.6Hz,1 H),3.20-2.87(m,9 H),2.25-2.09(m,2 H),1.59-1.50(m,1 H)；MS(ESI)m/z 551.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=11.2Hz,1 H),6.39(tt,J=53.6,3.2Hz,1 H),4.24(s,2 H),4.13(s,1 H),3.71(td,J=15.2,2.8Hz,2 H),3.19-2.91(m,9 H),2.33-2.24(m,2 H),1.70-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 569.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(d,J=10.8Hz,1 H),4.01(s,1 H),3.85(s,2 H),3.73(s,3 H),3.59-3.51(m,1 H),3.12-2.87(m,9 H),2.23-2.12(m,2 H),1.88-1.50(m,9 H)；MS(ESI)m/z 559.1(M+H)。
化合物58
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=10.8Hz,1 H),4.48(s,2 H),4.12(s,1 H),4.10-4.07(m,2 H),3.93-3.86(m,2 H),3.19-2.90(m,9 H),2.79-2.67(m,2 H),2.37-2.21(m,2 H),1.59-1.51(m,1 H)；MS(ESI)m/z 595.0(M+H)。
實施例2. 結構式(I)化合物之合成，其中R 1 及R 2 連同其所連接之氮一起形成單環或雙環雜芳基。
根據流程2製備以下化合物。
化合物2-1
向250mL圓底燒瓶中添加化合物3(14.47g，56.30mmol，1.0 equiv，粗產物)、溴化四丁基銨(0.90g，2.80mmol，0.05 equiv)、1,2-二氯乙烷(60mL)及水(60mL)。在20℃水浴中冷卻澄清雙層。添加硝酸(7.2mL，70wt%，112.60mmol，2.0 equiv)。添加後，使反應溫度緩慢上升至26℃。在室溫下攪拌反應隔夜(19小時)。TLC(庚烷/EtOAc=9.5/0.5)顯示反應完成。分離有機層，用水(60mL×2)及鹽水洗滌且經無水硫酸鈉脫水。移除溶劑得到呈棕色油狀物之化合物2-1，使之靜置固化(17.71g，定量)。粗產物直接用於下一步驟中。
向250mL圓底燒瓶中添加化合物2-1(17.7g，56.30mmol，1.0 equiv)、丙酮(177mL)、無水碳酸鉀(15.6g，113.00mmol，2.0 equiv)及碘化鉀(0.47g，2.80mmol，0.05 equiv)。在室溫下向攪拌懸浮液中添加苯甲基溴(7.03mL，59.10mmol，1.05 equiv)。隨後加熱懸浮液至56℃歷時4小時。TLC(庚烷/EtOAc=9/1)顯示反應完成。過濾移除固體且用丙酮(30mL)洗滌。濃縮濾液得到糊狀物。在甲基第三丁基醚(MTBE，120mL)與水(80mL)之間分溶糊狀物。用水(80mL)及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水且濃縮得到呈棕色油狀物之化合物2-2(21.09g，98%)。粗產物直接用於下一步 驟中。
向1L圓底燒瓶中添加化合物2-2(21.08g，55.40mmol，1.0 equiv)及THF(230mL)。在冷水浴中冷卻溶液至10℃。在攪拌下緩慢向另一500mL含水(230mL)圓底燒瓶中添加亞硫酸氫鈉(Na2S2O4，56.7g，276.80mmol，5.0 equiv)。向化合物2-2之THF溶液中添加亞硫酸氫鈉水溶液。添加後，溫度自10℃快速上升至20.4℃。當使冷水浴緩慢升溫至室溫時攪拌黃色懸浮液隔夜得到橙色混濁溶液。該段時間期間，反應溫度介於15℃與19℃之間。TLC(庚烷/EtOAc=9/1)顯示反應完成。用EtOAc(460mL)稀釋橙色混濁溶液。用水(150mL×2)及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮得到呈棕色油狀物之粗產物。經急驟矽膠管柱用庚烷/EtOAc 9/1洗提來純化粗產物以得到期望產物2-3(15.83g，80%，3步)。
向苯胺2-3(10.02g，28.5mmol，1 equiv)之NMP溶液(50mL)中添加烯丙基溴(7.65mL，85.5mmol，3 equiv)及碳酸鉀(11.79g,85.5mmol，3 equiv)。添加碘化鉀(994.8mg，6mmol，0.2 equiv)且將反應混合物置放於氮氣下且加熱至100℃。16小時後，冷卻反應，用水(60mL)稀釋且用 EtOAc(75mL，隨後2×50mL)萃取。用水(2×35mL)洗滌合併之有機萃取物，脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮得到粗產物。經由矽膠急驟管柱層析(RediSep，125g，梯度：1-6%於己烷中之EtOAc)純化得到10.97g純產物2-4(89%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.30(m,7 H),7.42-7.20(m,1 H),7.00(d,J=8.5Hz,2 H),6.72(d,J=11.0HZ,1 H),5.77-5.70(m,2 H),5.20-5.12(m,6 H),3.81(d,J=6.1Hz,4 H),2.26(s,3 H)；MS(ESI)m/z 432.34(M+H)。
在-78℃下將2-4(875mg，2.03mmol，1.25 equiv)之THF溶液(6.5mL)添加至LDA於THF(0.051M，2.03mmol，40mL，1.25 equiv)及TMEDA(304μL，2.03mmol，1.25 equiv)中之新製溶液中。在-78℃下攪拌反應15分鐘。向反應混合物中逐滴添加烯酮(784mg，1.62mmol，1.0 equiv)之THF溶液(6.5mL)，接著添加LHMDS溶液(1.0M於THF中，2.03mL，2.03mmol，1.25 equiv)。將反應自-78℃攪拌至-10℃歷時1小時，用飽和NH4Cl(6mL)中止反應且升溫至25℃。將溶液傾入飽和NH4Cl(20mL)中且用EtOAc(2×75mL)萃取。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮得到粗產物。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱進行製備型逆相HPLC純化〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：4×3.6-4.2mL(CH3CN)；梯度：88→100% B，12min；質量定向洗提份收集〕。收集 6.6-10.6min時洗提出之具有期望MW之洗提份且凍乾得到552mg純產物2-5(41%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 16.22(s,1 H),7.49-7.47(m,4 H),7.37-7.31(m,6 H),6.80(d,J=11.0Hz,1 H),5.76-5.64(m,2 H),5.35(s,2 H),5.17-5.11(m,4 H),4.98(d,J=9.2,1 H),4.87(d,J=9.8Hz,1 H),3.96(m,J=10.4Hz,1 H),3.83-3.71(m,4 H),3.14(dd,J=14.7,4.3Hz,1 H),3.0-2.87(m,1 H),2.55-2.35(m,9 H),2.11(d,J=14.7Hz,1 H),0.82(s,9 H),0.26(s,3 H),0.13(s,3 H)；MS(ESI)m/z 820.55(M+H)。
在氮氣下經由注射器向含有N,N-二甲基巴比妥酸(324mg，2.07mmol，3.0 equiv)及肆(三苯基膦)鈀(0)(56.9mg，0.0492mmol，0.07 equiv)之火焰乾燥燒瓶中添加2-5(550mg，0.671mmol，1.0 equiv)於脫氣CH2Cl2(2.5mL，1mL清洗及1.5mL清洗)中之溶液。加熱所得溶液至35℃歷時4小時，隨後濃縮以移除溶劑。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱經由製備型逆相HPLC純化所得粗混合物〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：3×3.1mL(CH3CN)；梯度：80→100% B，17min；質量定向洗提份收集〕。收集6.1-10.1min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到352mg純產物2-6(71%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 16.10(s,1 H),7.51-7.43(m,4 H),7.9-7.29(m,6 H),6.61(d,J=9.8Hz,1 H),5.35(s,2 H),4.87(dd,J=22.6,10.4Hz,2 H),3.96(d,J=10.4Hz,1 H),3.91(s,2 H),3.12(dd,J=15.3,10.1Hz,1 H),3.04-2.92(m,1 H),2.55-2.31(m,9 H),2.11(d,J=14.7Hz,1 H),0.82(s,9 H),0.27(s,3 H),0.12(s,3 H)；MS(ESI)m/z 740.44(M+H)。
向苯胺2-6(30mg，0.041mmol，1 equiv)之THF(600μL)溶液中添加溴乙醯溴(3.7μL，0.043mmol，1.05 equiv)。15分鐘後，添加吲唑(53mg，0.45mmol，10 equiv)。15小時後，加熱反應至80℃。再過26小時後，再添加20mg吲唑(0.17mmol，4 equiv)且在80℃下加熱反應。20小時後，在真空中移除溶劑且在真空下使所得粗混合物脫水。
將上述粗中間物轉移至塑膠小瓶中之二噁烷(1.2mL)中，且添加氟化氫水溶液(50%，300μL)。5小時後，用K2HPO4(3.6g，30mL)水溶液稀釋反應溶液且用EtOAc(2×30mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮得到粗產物。
向上述粗中間物於二噁烷：甲醇(1：1，1mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，10mg)。使燒瓶裝有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。將氫氣鼓泡穿過反應溶液2分鐘，隨後在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應1.5小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液；溶劑B： CH3CN；注射體積：4.8mL(0.05N HCl水溶液)；用10→60% B梯度洗提15分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集14-14.65min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到3.6mg化合物59(15%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1 H),8.19(d,J=11.0Hz,1 H),7.92-7.90(m,1 H),7.72-7.57(m,2 H),7/35-7.29(m,1 H),5.65(s,2 H),4.08(s,1 H),3.16-2.92(m,9 H),2.31-2.18(m,2 H),1.67-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 606.41(M+H)。
向苯胺2-6(22mg，0.030mmol，1 equiv)於THF(500μL)中之溶液中添加溴乙醯溴(2.7μL，0.031mmol，1.05 equiv)。30分鐘後，添加吡唑(36mg，0.53mmol，18 equiv)。20分鐘後，加熱反應至80℃歷時1.5小時，冷卻至室溫歷時15小時，隨後在80℃下加熱4.5小時。在真空中移除溶劑且在真空下使所得粗混合物脫水。
將上述粗中間物轉移至塑膠小瓶中之乙腈(1.0mL)中，且添加氟化氫水溶液(50%，200μL)。20小時後，用K2HPO4(2.4g，20mL)水溶液稀釋反應溶液且用EtOAc(2×25mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮得到粗產物。
向上述粗中間物於二噁烷：甲醇(1：1，1mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，10mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。將氫氣鼓泡 穿過反應溶液2分鐘，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應1.5小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.0mL(10%於0.05N HCl水溶液中的CH3CN)；用10→60% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集8.8-10.2min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。再次經由製備型逆相HPLC純化使用上述程序以20分鐘之梯度純化所得黃色固體，收集10.7-12.4min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到8.2mg純產物60(50%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=11.0Hz,1 H),8.05-7.92(m,2 H),6.62-6.57(m,1 H),5.33(d,J=4.9Hz,2 H),4.08(s,1 H),3.16-2.90(m,9 H),2.31-2.17(m,2 H),1.69-1.55(m,1 H)；MS(ESI)m/z 556.42(M+H)。
向苯胺2-6(23mg，0.032mmol，1 equiv)之THF(500μL)溶液中添加溴乙醯溴(2.9μL，0.034mmol，1.05 equiv)。30分鐘後，添加咪唑(32mg，0.47mmol，15 equiv)且加熱溶液至80℃。2小時後，冷卻溶液且在真空中移除溶劑。
將上述粗中間物轉移至塑膠小瓶中之二噁烷(1.2mL)中，且添加氟化 氫水溶液(50%，200μL)。1.5小時後，用K2HPO4(2.4g，30mL)水溶液稀釋反應溶液且用EtOAc(2×25mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮得到粗產物。
向上述粗中間物於二噁烷：甲醇(1：1，1mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，8mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。將氫氣鼓泡穿過反應溶液，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應1.5小時。再添加鈀觸媒且在1.5小時及5小時時再抽空且用氫氣回填兩次。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.8mL(0.05N HCl水溶液)；用10→60% B梯度洗提15分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集7.0-7.8min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到4.1mg純產物61(23%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.02(s,1 H),8.17(d,J=11.0Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.61(s,1 H),5.34(s,2 H),4.09(s,1 H),3.18-2.90(m,9 H),2.34-21.7(m,2 H),1.71-1.56(m,1 H)；MS(ESI)m/z 556.45(M+H)。
向苯胺2-6(20.2mg，0.027mmol，1 equiv)之THF(500μL)溶液中添加溴乙醯溴(2.5μL，0.029mmol，1.05 equiv)。30分鐘後，添加1H-1,2,3- 三唑(31μL，0.54mmol，20 equiv)，且加熱溶液至80℃。17小時後，再添加31μL(20 equiv)1H-1,2,3-三唑，且加熱溶液22小時。冷卻溶液且在真空中移除溶劑。
將上述粗中間物轉移至塑膠小瓶中之二噁烷(1.0mL)中，且添加氟化氫水溶液(50%，200μL)。17小時後，用K2HPO4(2.4g，20mL)水溶液稀釋反應溶液且用EtOAc(2×25mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮得到粗產物。
向上述粗中間物於二噁烷：甲醇(1：1，1mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，7mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。將氫氣鼓泡穿過反應溶液，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應1.5小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.5mL(0.05N HCl水溶液)；用10→60% B梯度洗提15分鐘，隨後保持在100%下5min；質量定向洗提份收集〕。收集9.25-10.5min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。再次如上進行純化且收集9.75-10.25min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到1.5mg純產物62(10%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1 H),8.17(d,J=11.0Hz,1 H),8.00(s,1 H),5.57(s,2 H),4.09(s,1 H),3.16-2.92(m,9 H),2.34-2.16(m,2 H),1.71-1.67(m,1 H)；MS(ESI)m/z 557.44(M+H)。
化合物63
向苯胺2-6(16.7mg，0.023mmol，1 equiv)之THF(500μL)溶液中添加溴乙醯溴(2.0μL，0.024mmol，1.05 equiv)。20分鐘後，添加四唑溶液(0.45M於CH3CN中，500μL，0.23mmol，10 equiv)，且加熱溶液至80℃。4小時後，添加碳酸鉀(35mg，0.25mmol，11 equiv)且加熱反應35分鐘。冷卻溶液且經矽藻土過濾，且在真空中移除溶劑。
將上述粗中間物轉移至塑膠小瓶中之二噁烷(1.0mL)中，且添加氟化氫水溶液(50%，200μL)。18小時後，用K2HPO4(2.4g，20mL)水溶液稀釋反應溶液且用EtOAc(2×25mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮得到粗產物。
向上述粗中間物於二噁烷：甲醇(1：1，1mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，7mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。將氫氣鼓泡穿過反應溶液，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應1小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.5mL(10%於0.05N HCl水溶液中的CH3CN)；用10→60% B梯度洗提15分鐘，隨後保持在100%下5min；質量定向洗提份收集〕。收集11.2-12.1min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。再次以延續20分鐘之梯度如上進行純化。收集13.7-14.5min時洗提出之具有期望MW 之洗提份且冷凍乾燥得到1.6mg純產物63(13%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(s,1 H),8.14(d,J=11.0Hz,1 H),5.78(s,2 H),4.07(s,1 H),3.17-2.81(m,9 H),2.36-2.16(m,2 H),1.70-1.52(m,1 H)；MS(ESI)m/z 558.43(M+H)。
實施例3. 合成結構式(A)化合物，其中X為氫且Y為-NH-C(O)-雜環基、-NH-C(O)-雜芳基、-NH-C(O)-[C(R D )(R E )] 0-1 -N(R A )(R B )、-NH-C(O)-碳環基、-NH-C(O)-芳基、-NH-SO 2 -(C 1 -C 6 )烷基、-NH-SO 2 -碳環基、-NH-SO 2 -芳基、-NH-SO 2 -雜環基或-NH-SO 2 -雜芳基。
在流程3中，R'表示雜環基、雜芳基、碳環基、芳基、(C1-C6)烷基或-[(C(RD)(RE)]0-1-N(RA)(RB)；且R2'表示氫、(C1-C6)烷基、-(C0-C5)伸烷基-碳環基、-(C0-C5)伸烷基-芳基、-(C0-C5)伸烷基-雜芳基或-(C0-C5)伸烷基-雜環基。對於某 些由流程3及下文描述製備之化合物，RZ為氫且RX及RY連同其所連接之碳原子及氮原子一起形成視情況經取代的4-7員飽和雜環基。然而，對熟習此項技術者而言將顯而易見，該流程3亦將適用於合成化合物，其中RX、RY及RZ分別為如結構式(A)中所定義之RB、RD及RE。
根據流程3製備以下化合物。
向苯胺9(17.0mg，0.038mmol，1 equiv)之DMF(200μL)溶液中添加N-苯甲基氧基羰基-L-脯胺醯氯(1.0M於甲苯中，57μL，1.5 equiv)。50分鐘後，用0.05N HCl水溶液稀釋反應混合物至3mL且過濾以移除任何固體。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得溶液進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.5mL(0.05N HCl水溶液)；用10→20% B梯度洗提25分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集27.1-28.4min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。
向上述中間物於二噁烷：MeOH(1：3，2.3mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，10mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應溶液1.7小時，隨後經矽藻土過濾以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經由製備型逆相HPLC純化來純化一半所得殘餘物〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：1.8mL(0.05N HCl水溶液)；用0→35% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集7.8-8.5min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到1.9mg化合物64(30%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=11.0Hz,1 H),4.59-4.56(m,1 H),4.10(s,1 H),3.48-3.33(m,2 H),3.18-2.95(m,9 H),2.59-2.50(m,1 H),2.34-2.05(m,5 H),1.70-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 545.38(M+H)。
向苯胺9(15.7mg，0.035mmol，1 equiv)於THF(200μL)中之溶液中添加N-苯甲基氧基羰基-D-脯胺醯氯(1.0M於甲苯中，53μL，1.5 equiv)。50分鐘後，反應完成。用0.05N HCl水溶液稀釋反應混合物至3mL且過濾以移除任何固體。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得溶液進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.5mL(0.05N HCl水溶液)；用15→80% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集6.95-8.10min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。
向上述中間物於二噁烷：MeOH(1：3，2.3mL)中之溶液中添加鈀/碳 (10%，15mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應1.5小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經由製備型逆相HPLC純化來純化一半所得殘餘物〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：1.8mL(0.05N HCl水溶液)；用0→35% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集8.35-8.85min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到0.93mg化合物65(24%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(d,J=11.0Hz,1 H),4.59-4.53(m,1 H),4.09(s,1 H),3.48-3.37(m,2 H),3.18-2.90(m,9 H),2.59-2.50(m,1 H),2.34-2.05(m,5 H),1.70-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 545.37(M+H)。
將另一半粗產物64(0.012mmol，1.0 equiv)溶解於DMF(500μL)中，且依次添加甲醛(37%水溶液，5.3μL，0.072mmol，6 equiv)、三乙胺(5.0μL，0.036mmol，3 equiv)及三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4mg，0.039mmol，3.2 equiv)。2小時後，用0.05N之HCl水溶液稀釋反應混合物至1.8mL且在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經由製備型逆相HPLC加以純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：1.8mL(0.05N HCl水溶液)；梯度： 0→30% B，10min；質量定向洗提份收集〕。收集8.6-9.35min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供期望化合物及過甲醯化產物之混合物。將所得化合物混合物溶解於4N HCl水溶液(1.5mL)中且攪拌50小時，隨後冷凍乾燥提供1.0mg期望化合物66(15%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(d,J=10.4Hz,1 H),4.36(t,J=8.6Hz,1 H),4.08(s,1 H),3.82-3.73(m,1 H),3.20-2.90(m,12 H),2.73-2.68(m,1 H),2.35-2.10(m,5 H),1.70-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 559.38(M+H)。
將另一半粗產物65(0.007mmol，1.0 equiv)溶解於DMF(500μL)中，且依次添加甲醛(37%水溶液，3.1μL，0.042mmol，6 equiv)及TEA(3.0μL，0.021mmol，3 equiv)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4mg，0.026mmol，2.6 equiv)。2.2小時後，用0.05N之HCl水溶液稀釋反應混合物至1.8mL且在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經由製備型逆相HPLC加以純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.0mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：0→30% B，10min；質量定向洗提份收集〕。收集8.9-9.6min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供期望化合物及過甲醯化產物之混合物。將所得化合物混合物溶解於6N HCl水溶液中且攪拌50小時，隨後冷凍乾燥提供1.5mg期望化合物67(38%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17 (d,J=10.4Hz,1 H),4.45-4.34(m,1 H),4.08(s,1 H),3.84-3.74(m,1 H),3.20-2.90(m,12 H),2.79-2.65(m,1 H),2.33-2.05(m,5 H),1.70-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 559.40(M+H)。
向(S)-(-)-1-Cbz-哌啶甲酸(34.2mg，0.13mmol，3 equiv)及六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(50.0mg，0.13mol，3 equiv)於DMF(200μL)中之溶液中添加三乙胺(18μL，0.13mmol，3 equiv)。30分鐘後，添加苯胺9(17.5mg，0.039mmol，1 equiv)。16小時後，用0.05N之HCl水溶液稀釋反應混合物至3mL且在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經由製備型逆相HPLC加以純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.5mL(0.05N HCl水溶液)；用15→70% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集9.07-10.0min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。向該發泡體於二噁烷：MeOH(1：3，1.2mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，4mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物1.5小時，隨後經矽藻土過濾以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B： CH3CN；注射體積：2.0mL(0.05N HCl水溶液)；用0→35% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集8.15-8.58min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到0.75mg化合物68(4%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=11.0Hz,1 H),4.12-4.06(m,2 H),3.48-3.40(m,2 H),3.20-2.90(m,9 H),2.36-2.18(m,3 H),2.02-1.90(m,2 H),1.82-1.60(m,4 H)；MS(ESI)m/z 559.37(M+H)。
向(R)-(+)-1-Cbz-哌啶甲酸(35.0mg，0.13mmol，3 equiv)及六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(50.0mg，0.13mol，3 equiv)之DMF(200μL)溶液中添加TEA(18μL，0.13mmol，3 equiv)。30分鐘後，添加苯胺9(16.6mg，0.037mmol，1 equiv)。16小時後，用0.05N之HCl水溶液稀釋反應混合物至3mL且在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經由製備型逆相HPLC加以純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.5mL(0.05N HCl水溶液)；用10→50% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集12.1-12.9min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。向該發泡體於二噁烷：MeOH(1：3，800μL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，5mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物1.75小時，隨後經矽藻土 過濾以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10 μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.0mL(0.05N HCl水溶液)；用0→35% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集8.75-9.16min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到0.55mg化合物69(3%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=11.0Hz,1 H),4.13-4.06(m,2 H),3.50-3.43(m,2 H),3.20-2.90(m,9 H),2.38-2.18(m,3 H),2.04-1.88(m,2 H),1.83-1.60(m,4 H)；MS(ESI)m/z 559.38(M+H)。
向化合物68(0.0138mmol，1 equiv)之DMF(750μL)溶液中依次添加甲醛(37%水溶液，6.2μL，0.083mmol，6 equiv)、TEA(5.8μL，0.041mmol，3 equiv)及三乙醯氧基硼氫化鈉(11mg，0.051mmol，3.7 equiv)。17小時後，濃縮反應混合物以移除胺，且添加6N HCl水溶液(500μL)。19天後，在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經由製備型逆相HPLC純化來純化反應溶液〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.5mL(0.05N HCl水溶液)；梯度15→50% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集5.75-6.2min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供2.4mg期望化合物70 (31%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=11.0Hz,1 H),4.08-4.04(m,1 H),3.59-3.53(m,1 H),3.20-3.10(m,5 H),3.06-2.96(m,5 H),2.90m(s,3 H),2.36-2.25(m,2 H),2.11-2.05(m,1 H),2.02-1.94(m,2 H),1.90-1.74(m,2 H),1.71-1.58(m,2 H)；MS(ESI)m/z 573.33(M+H)。
向存於THF中之化合物9(20mg，0.045mmol，1.0 equiv)中添加Na2CO3(9.5mg，0.089mmol，2.0 equiv)、(4R)-4-氟-1-甲基-L-脯胺酸(9.8mg，0.067mmol，1.5 equiv)及HATU(34.6mg，0.047mmol，2.0 equiv)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。LC-MS分析指示起始物質完全消耗。在0℃下向混合物中添加HCl/MeOH(1mL，4N)且攪拌2分鐘。在真空下濃縮混合物，逆相HPLC純化殘餘物得到產物71(6.1mg)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(d,J=10.8Hz,1 H),5.51(d,J=51.6Hz,1 H),4.76-4.72(m,1 H),4.22-4.16(m,1 H),4.10(s,1 H),3.74-3.63(m,1 H),3.21-2.97(m,14 H),2.35-2.21(m,2 H),1.69-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 577.1(M+H)。
使用相應胺基酸類似於化合物71製備化合物72及73。
類似於化合物71製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=10.8Hz,1 H),5.48(d,J=51.2Hz,1 H),4.60-4.56(m,1 H),4.11(s,1 H),4.05-3.98(m,1 H),3.67-3.54(m,1 H),3.24-2.96(m,13 H),2.55-2.44(m,1 H),2.34-2.22(m,2 H),1.70-1.66(m,1 H)；MS(ESI)m/z 577.1(M+H)。
類似於化合物71製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(d,J=10.8Hz,1 H),4.76-4.71(m,1 H),4.17-4.12(m,1 H),4.09(s,1 H),3.96-3.86(m,1 H),3.67-3.53(m,1 H),3.55-3.53(m,1 H),3.25-2.73(m,12 H),2.33-2.19(m,2 H),1.68-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 595.3(M+H)。
將1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙烷甲酸(67.4mg，0.335mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(127mg，0.335mmol)及三乙胺(0.078mL，0.56mmol)在DMF(1mL)中攪拌30分鐘。添加化合物9(50mg，0.112mmol)。攪拌隔夜後，在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經製備型逆相HPLC純化來直接純化反應混合物〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl，溶劑B：CH3CN，用 0→50% B梯度洗提10分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經製備型逆相HPLC純化再純化物質〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl，溶劑B：CH3CN，用0→100% B梯度洗提15分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。此得到42mg化合物3-1-1(59%，約80%純)，其不經進一步純化即使用：MS(ESI)m/z 631.41(M+H)。
將化合物3-1-1(42mg，0.067mmol，約80%純)於4M之HCl的1,4-二噁烷(5mL)溶液中攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱經製備型逆相HPLC純化加以純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl，溶劑B：CH3CN，用0→50% B梯度洗提10分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。將物質溶解於MeOH(1mL)中，且將溶液逐滴添加至劇烈攪拌之乙醚(200mL)中。經矽藻土墊過濾收集所得固體。用乙醚洗滌3次，且將固體溶解於MeOH中且在減壓下濃縮。冷凍乾燥物質得到25.8mg化合物74：1H NMR(400MHz，具有1滴DCl之CD3OD)δ 8.00(d,J=7.0Hz,1 H),4.05(s,1 H),3.20-2.85(m,9 H),2.36-2.06(m,2 H),1.70-1.52(m,3 H),1.35-1.22(m,2 H)；MS(ESI)m/z 531.33(M+H)。
在室溫下向化合物9(0.260g，0.50mmol，1.0 equiv)之二氯甲烷(5mL)懸浮液中添加三乙胺(0.139mL，1.00mmol，2.0 equiv)。在室溫下攪拌反應直至形成澄清溶液。向反應混合物中逐滴添加異氰酸甲酯(89.4mL，1.50mmol，3.0 equiv)。使反應在25℃下攪拌1小時。再添加異氰酸甲酯(45mL,0.75mmol，1.5 equiv)且攪拌隔夜。LCMS指示仍存在起始物質。在真空下移除溶劑以得到粗產物75。在Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱上經HPLC純化粗產物〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl，溶劑B：CH3CN，樣品於2.0mL(0.05N HCl)中，用15→65% B梯度洗提15分鐘，質量定向洗提份收集〕，得到呈黃色固體之期望產物75(80mg，31.7%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(d,J=11.4Hz,1 H),4.07(s,1 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),3.13-2.93(m,3 H),2.77(s,3 H),2.27-2.15(m,2 H),1.69-1.57(m,1 H)；MS(ESI)m/z 505.41(M+H)。
向存於THF中之化合物9(20mg，0.045mmol，1.0 equiv)中添加Na2CO3(9.5mg，0.089mmol，2.0 equiv)及0.1mL苯甲醯氯溶液(54μL於1mL THF 中，0.047mmol，1.05 equiv)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。LC-MS分析指示起始物質完全消耗。在0℃下向混合物中添加HCl/MeOH(1mL，4N)且攪拌2分鐘。在真空下濃縮混合物，經逆相HPLC純化殘餘物得到產物76(5.5mg)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=10.8Hz,1 H),7.97(d,J=7.6Hz,2 H),7.66-7.54(m,3 H),4.11(s,1 H),3.21-2.90(m,9 H),2.37-2.24(m,2 H),1.72-1.66(m,1 H)；MS(ESI)m/z 552.1(M+H)。
類似於化合物76使用相應醯氯製備化合物77-83。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1 H),8.21(d,J=8.0Hz,1 H),8.14(d,J=10.4Hz,1 H),7.92(d,J=8.0Hz,1 H),7.76(t,J=8.0Hz,1 H),4.08(s,1 H),3.21-2.89(m,9 H),2.35-2.22(m,2 H),1.71-1.61(m,1 H)；MS(ESI)m/z 620.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=10.8Hz,1 H),7.41-7.33(m,3 H),7.09-7.07(m,1 H),4.00(s,1 H),3.78(s,3 H),3.12-2.86(m,9 H),2.23-2.13(m,2 H),1.60-1.50(m,1 H)；MS(ESI)m/z 582.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(d,J=10.8Hz,1 H),7.89(d,J=3.2Hz,1 H),7.78(d,J=4.8Hz,1 H),7.22(t,J=8.8Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.20-2.98(m,9 H),2.36-2.20(m,2 H),1.68-1.61(m,1 H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34(s,1 H),9.04-9.00(m,2 H),8.20-8.15(m,2 H),4.07(s,1 H),3.27-2.94(m,9 H),2.34-2.18(m,2 H),1.68-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 553.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13-8.06(m,2 H),7.98(d,J=7.6Hz,1 H),7.77(d,J=7.2Hz,1 H),7.67(t,J=8.0Hz,1 H),4.01(s,1 H),3.26(s,6 H),3.14-2.83(m,9 H),2.27-2.13(m,2 H),1.64-1.52(m,1 H)；MS(ESI)m/z 595.1(M+H)。
化合物82
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(d,J=10.8Hz,1 H),7.98(d,J=8.4Hz,2 H),7.49(d,J=8.4Hz,2 H),4.02(s,1 H),3.19(s,6 H),3.12-2.88(m,9 H),2.24-2.13(m,2 H),1.60-1.51(m,1 H)；MS(ESI)m/z 595.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19-8.14(m,2 H),8.05(d,J=8.4Hz,1 H),7.91-7.89(m,1 H),7.76-7.74(m,1 H),.4.12(s,1 H),3.32(s,6 H),3.21-2.96(m,9 H),2.41-1.98(m,2 H),1.72-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 595.0(M+H)。
向存於THF中之化合物9(20mg，0.045mmol，1.0 equiv)中添加DIEA(11.5mg，0.089mmol，2.0 equiv)及2-噻吩磺醯氯(12.2mg，0.067mmol，1.5 equiv)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。LC-MS分析指示起始物質完全消耗。在0℃下向混合物中添加HCl/MeOH(1mL，4N)且攪拌2分鐘。在真空下濃縮混合物，逆相HPLC純化殘餘物得到化合物84(2.0mg)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.75(dd,J=5.2,1.2Hz,1 H),7.59(d,J=2.8Hz,1 H), 7.52(d,J=10.4Hz,1 H),7.09(t,J=4.4Hz,1 H),4.07(s,1 H),3.11-2.92(m,9 H),2.30-2.18(m,2 H),1.68-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 593.9(M+H)。
類似於化合物84使用相應磺醯氯製備85-87。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.44(d,J=10.0Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.21-2.90(m,12 H),2.34-2.22(m,2 H),1.67-1.61(m,1 H)；MS(ESI)m/z 526.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(d,J=7.6Hz,2 H),7.58-7.46(m,4 H),4.07(s,1 H),3.10-2.92(m,9 H),2.35-2.25(m,2 H),1.65-1.55(m,1 H)；MS(ESI)m/z 552.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72(t,J=5.6Hz 1 H),7.62(d,J=7.6Hz,1 H),7.50(d,J=8.4Hz,1 H),7.41-7.38(m,2 H),3.97(s,1 H),3.03-2.82(m,9 H), 2.19-2.06(m,2 H),1.53-1.50(m,1 H)；MS(ESI)m/z 622.1(M+H)。
實施例4. 合成結構式(I)化合物，其中X為氫且Y為-NH-C(O)-雜環基或-NH-C(O)-雜芳基
在流程4中，R表示雜芳基且R2為如結構式(A)中所定義之RA。對於某些由流程4及下文描述製備之化合物，RZ為氫且RX及RY連同其分別連接之碳原子及氮原子一起形成視情況經取代的4-7員飽和雜環基。然而，對熟習此項技術者而言將顯而易見，該流程4亦將適用於合成RX、RY及RZ分別為如結構式(A)中所定義之RB、RD及RE的化合物。
根據流程4製備以下化合物。
向1-Fmoc-L-吖丁啶-2-甲酸(135mg，0.42mmol，2.9 equiv)及六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(164mg，0.43mol,3 equiv)於THF(1.5mL)中之懸浮液中添加三乙胺(60μL，0.43mmol，3 equiv)。30分鐘後，添加苯胺2-6(106mg，0.14mmol，1 equiv)。18小時後，在減壓下濃縮反應混合物。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱，對所得油狀物進行製備型逆相HPLC〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：3×2.0mL(CH3CN)；梯度：80→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集10.35-12.0min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供131mg黃色粉狀物。
向上述中間物於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加哌啶(500μL)。30分鐘後，將反應溶液傾入pH 7磷酸鹽緩衝水溶液中且用EtOAc(3×20mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。經由急驟矽膠管柱層析(Silicycle，5g，0%至5%至10%至50% EtOAc之己烷溶液梯度)純化所得粗油狀物提供47.6mg中間物。
將一半上述中間物(24mg)溶解於乙腈(1mL)中，且添加HF水溶液(50%，200μL)。18.5小時後，將反應溶液傾入K2HPO4水溶液(2.4g，20mL)中且用EtOAc(2×25mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)， 過濾且在減壓下濃縮。
向上述中間物於二噁烷：MeOH(1：1，1mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，12.5mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。將氫氣鼓泡穿過反應溶液3分鐘，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物4.5小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱，對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.0mL(0.05N HCl水溶液)；用0→30% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集9.8-11.25min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥。經由如上製備型逆相HPLC用15→50% B梯度洗提12分鐘，隨後保持在100%下3分鐘；質量定向洗提份收集來純化所得不純粉狀物。收集6.5-8.0min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到2.0mg化合物88(5%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=11.0Hz,1 H),5.29-5.24(m,1 H),4.20-4.11(m,1 H),4.09(s,1 H),3.19-2.89(m,10 H),2.69-2.56(m,1 H),2.33-2.19(m,2 H),1.68-1.56(m,1 H)；MS(ESI) m/z 531.30(M+H)。
N-甲基-L-吖丁啶-2-甲酸
向L-吖丁啶-2-甲酸(290mg，2.87mmol，1 equiv)於MeOH (3.6mL)中之懸浮液中添加甲醛水溶液(37%，235μL，3.15mmol，1.1 equiv)及鈀/碳(10%，76mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應19小時，經矽藻土過濾以移除鈀觸媒。在減壓 下濃縮所得溶液，自甲苯濃縮三次且在真空下脫水得到N-甲基-L-吖丁啶-2-甲酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.50(t,J=9.5Hz,1 H),3.96(dt,J=4.3,9.8Hz,1 H),3.81(q,J=9.8Hz,1 H),2.86(s,3 H),2.71-2.60(m,1 H),2.50-2.38(m,1 H)。
向苯胺2-6(302mg，0.408mmol，1 equiv)及N-甲基-L-吖丁啶-2-甲酸(148mg，1.28mmol，3.1 equiv)於CH2Cl2(6mL)中之懸浮液中添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(395mg，1.23mmol，3 equiv)及DIEA(285μL，1.64mmol，4 equiv)。16.5小時後，在減壓下濃縮所得橙色溶液且在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱經由製備型逆相HPLC加以純化〔5μm,19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：4×2.5-3.0mL(CH3CN)；梯度：50→90% B，15min；質量定向洗提份收集〕。分別收集4.6-6.5min及6.5-9.4min時洗提出之具有期望MW之兩組洗提份且冷凍乾燥得到147mg 4-1-1(43%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 16.04(s,1 H),10.10(s,1 H),8.48(d,J=11.0Hz,1 H),7.54-7.48(m,4 H),7.40-7.32(m,5 H),5.36(s,2 H),4.99(d,J=9.8Hz,1 H),4.90(d,J=9.8Hz,1 H),3.96(d,J=10.4Hz,1 H),3.54(t,J=7.9Hz,1 H),3.39-3.34(m,1 H),3.25-3.19(m,1 H),3.05-2.92(m,2 H),2.58-2.36(m,10 H),2.23-2.06(m,4 H),0.81(s,9 H),0.28 (s,3 H),0.11(s,3 H)；MS(ESI)m/z 837.37(M+H)。
向4-1-1(147mg，0.175mmol，1 equiv)於二噁烷(3.5mL)中之溶液中添加HF水溶液(50%，750μL)。4小時後，將反應溶液傾入K2HPO4水溶液(9g，90mL)中且用EtOAc(2×50mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮以提供128.4mg粗黃色發泡體。
將脫除HF保護基之產物(144mg，0.199mmol，1 equiv)溶解於二噁烷：MeOH(1：1,4mL)中，且添加鈀/碳(10%，43.5mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。將氫氣鼓泡穿過反應溶液3分鐘，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物3.25小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對該油狀物進行製備型逆相HPLC〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2×3.2mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：10→35% B，20min；質量定向洗提份收集〕。合併每次操作分別在6.10-8.40min及6.9-9.4min時洗提出之具有期望MW的洗提份。在0℃下經由逐滴添加0.5M NaOH水溶液(約7.8mL)調節溶液之pH值(pH 1.8至pH 7.4)且用電子pH計仔細監測。用CH2Cl2(3×60mL)萃取水溶液，且使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮提供79.7mg呈自由鹼形式之化合物89(0.146mmol，73%)。將該黃色固體溶解 於MeOH(3mL)中，且添加MeSO3H(19μL，0.292mmol，2 equiv)。在減壓下濃縮溶液，在真空下脫水且自水中冷凍乾燥提供105mg呈二甲磺酸鹽形式之89。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=11.0Hz,1 H),5.16(t,J=8.6Hz,1 H),4.21-4.12(m,1 H),4.09-4.02(m,2 H),3.17-2.85(m,10 H),2.68(s,6 H，甲磺酸鹽H),2.64-2.59(m,1 H),2.34-2.15(m,2 H),1.70-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 545.18(M+H)。
製備化合物90-94之一般程序
向苯胺2-6(1 equiv)之THF(0.05-0.09M)溶液中添加醯氯(3 equiv)。經矽藻土過濾反應溶液且在減壓下濃縮。將所得油狀物溶解於二噁烷(1mL)中，且添加HF水溶液(50%，200μL)。完成後，將反應傾入K2HPO4水溶液(2.6g，30mL)中且用EtOAc(2×25mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。向該粗油狀物於二噁烷：MeOH(1：1，1mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次，且隨後藉由鼓泡氫氣使溶液脫氣2分鐘。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應2小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。經製備型逆相HPLC純化粗產物。
由以上一般程序用以下試劑製備：苯胺2-6(21.1mg，0.028mmol，1 equiv)、甲基吡啶醯氯鹽酸鹽(15.8mg，0.088,3 equiv)及三乙胺(11.7μL， 0.084mmol，3 equiv)及10% Pd-C(10mg)，提供粗油狀物。在Waters Autopurification系統上使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對粗產物進行製備型逆相HPLC〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.5mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：10→60% B，20min；質量定向洗提份收集〕。收集14.8-16.4min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供5.8mg期望化合物90(37%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73-8.69(m,1 H),8.58-8.52(m,1 H),8.27-8.21(m,1 H),8.08-8.00(m,1 H),7.66-7.60(m,1 H),4.09(s,1 H),3.29-2.92(m,9 H),2.38-2.18(m,2 H),1.72-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 553.27(M+H)。
由以上一般程序用以下試劑製備：苯胺2-6(31.0mg，0.042mmol，1 equiv)、1-甲基吡咯-2-甲醯氯(22mg，0.15mmol，3 equiv)及10% Pd-C(10mg)。在Waters Autopurification系統上使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對粗產物進行製備型逆相HPLC〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.0mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：20→70% B，20min；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥且經由相同系統用10→60% B，20min之梯度再純化。收集15.5-16.5min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供2.5mg期望化合物91(11%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=11.6Hz,1 H), 6.98-6.86(m,2 H),6.17-6.10(m,1 H),4.08(s,1 H),3.94(s,3 H),3.19-2.90(m,9 H),2.33-2.18(m,2 H),1.80-1.56(m,1 H)；MS(ESI)m/z 555.32(M+H)。
由以上一般程序用以下試劑製備：苯胺2-6(31.0mg，0.042mmol，1 equiv)、5-甲基異噁唑-3-甲醯氯(19.0mg，0.13mmol，3 equiv)及10% Pd-C(10mg)。在Waters Autopurification系統上使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對粗產物進行製備型逆相HPLC〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.8mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：10→60% B，20min；質量定向洗提份收集〕。收集14.5-15.5min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供4.0mg期望化合物92(17%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=11.0Hz,1 H),6.59(s,1 H),4.09(s,1 H),3.19-2.90(m,9 H),2.52(s,3 H),2.34-2.18(m,2 H),1.71-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 557.26(M+H)。
由以上一般程序用以下試劑製備：苯胺2-6(30.0mg，0.041mmol，1 equiv)、1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氯(16.8mg，0.12mmol，3 equiv)及10% Pd-C (20mg)。在Waters Autopurification系統上使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對粗產物進行製備型逆相HPLC〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.2mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：10→60% B，20min；質量定向洗提份收集〕。收集12.5-14.5min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供11.2mg期望化合物93(49%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(d,J=11.0Hz,1 H),7.68(s,1 H),6.82-6.76(m,1 H),4.09(s,1 H),3.99(s,3 H),3.16-2.90(m,9 H),2.31-2.16(m,2 H),1.70-1.56(m,1 H)；MS(ESI)m/z 556.31(M+H)。
由以上一般程序用以下試劑製備：苯胺2-6(30.0mg，0.041mmol，1 equiv)、1,3-噻唑-2-甲醯氯(17.8mg，0.12mmol，3 equiv)及10% Pd-C(15mg)。在Waters Autopurification系統上使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對粗產物執行製備型逆相HPLC〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.2mL(0.05N HCl水溶液)；梯度：10→60% B，20min；質量定向洗提份收集〕。收集14.6-17.0min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供5.4mg期望化合物94(23%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(d,J=11.0Hz,1 H),8.02(d,J=3.0Hz,1 H),7.95(d,J=2.4Hz,1 H),4.09(s,1 H),3.20-2.90(m,9 H),2.34-2.17(m,2 H),1.70-1.56(m,1 H)；MS(ESI)m/z 559.23(M+H)。
實施例5. 合成結構式(A)化合物，其中Y為-N(R A )(R B )或-NH-SO 2 -(CH 2 ) 2 -N(R A )(R B )。
在流程5中，R表示-(C1-C6)烷基、-(C0-C5)伸烷基-碳環基、-(C0-C5)伸烷基-芳基、-(C0-C5)伸烷基-雜環基、-(C0-C5)伸烷基-雜芳基、-(C1-C3)伸烷基-N(RA)(RB)；Ar表示芳基或雜芳基；且RU及RV分別為如結構式(B)中所定義之RA及RB。
根據流程5製備以下化合物。
將化合物2-6(150mg，0.203mmol，1.0 equiv)溶解於1,2-二氯乙烷(3mL)中。添加HOAc(58.1μL，1.01mmol，5 equiv.)及異戊醛(32.9μL，0.304mmol，1.5 equiv)。攪拌混合物1小時。添加Na(OAc)3BH(129mg，0.609mmol，3.0 equiv)且再攪拌所得混合物1小時。用H2O(10mL)洗滌混合物且濃縮得到粗產物5-1-1(250mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中：MS(ESI)m/z 810.59(M+H)。
在25℃下將HF水溶液(0.3mL，48-50%)添加至塑膠小瓶中之5-1-1(250mg，粗產物)的CH3CN溶液(1.5mL)中。在25℃下攪拌反應18小時。將所得混合物傾入K2HPO4(2g)水溶液(10mL)中。用EtOAc(3×15mL)萃取溶液。經硫酸鈉使合併之EtOAc萃取物脫水且濃縮得到粗中間物(155mg)。
向上述粗中間物之二噁烷/MeOH溶液(4mL，1：1)中添加10% Pd-C(20mg)。亦添加HCl/MeOH(0.5mL，0.5N)。在25℃下在H2(氣球)下攪拌 反應混合物2小時且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液得到144mg粗產物。在Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱上經HPLC純化粗產物〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl，溶劑B：CH3CN，樣品於2.0mL(0.05N HCl)中；用10→100% B梯度洗提15分鐘，質量定向洗提份收集〕，得到呈黃色固體之期望產物95(82mg，78%，兩步)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.44(d,J=9.2Hz,1 H),4.12(s,1 H),3.42-3.37(m,2 H),3.05(s,3 H),2.97(s,3 H),3.21-2.97(m,3 H),2.39-2.30(m,1 H),2.29-2.22(m,1 H),1.79-1.59(m,4 H),0.98(d,J=6.4Hz,6 H)；MS(ESI)m/z 518.43(M+H)。
類似於化合物95，在還原性烷基化步驟中使用相應醛製備化合物96-101。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.39(d,J=9.2Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.34(t,J=7.8Hz,2 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),3.21-2.95(m,3 H),2.35(t,J=13.7Hz,1 H),2.27-2.20(m,1 H),1.82-1.72(m,2 H),1.71-1.60(m,1 H),1.05(t,J=7.4Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 490.32(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.34(d,J=9.2Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.34(t,J=7.8Hz,2 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),3.24-2.95(m,11 H),2.33(t,J=13.7Hz,1 H),2.27-2.20(m,1 H),2.11-1.98(m,1 H),1.71-1.60(m,1 H),1.08(d,J=6.9Hz,6 H)；MS(ESI)m/z 504.46(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.43(d,J=8.7Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.34(t,J=7.8Hz,2 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),3.28-2.95(m,11 H),2.41-2.31(m,1 H),2.27-2.20(m,1 H),2.11-1.98(m,1 H),1.72-1.60(m,1 H),1.20-1.11(m,1 H),0.74-0.68(m,2 H),0.43-0.38(m,2 H)；MS(ESI)m/z 502.40(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.97-6.89(m,1 H),4.07(s,1 H),3.34(t,J=7.8Hz,2 H),3.03(s,3 H),2.95(s,3 H),3.14-2.92(m,11 H),2.30-2.15(m,2 H),1.89-1.59(m,7 H),1.38-1.20(m,3 H),1.11-1.00(m,2 H)；MS(ESI)m/z 544.50(M+H)。
化合物100
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.83(d,J=10.5Hz,1 H),4.06(s,1 H),3.34(t,J=7.8Hz,2 H),3.03(s,3 H),2.95(s,3 H),3.11-2.93(m,5 H),2.27-2.14(m,2 H),1.67-1.57(m,1 H),1.04(s,9 H)；MS(ESI)m/z 518.48(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.46-7.42(m,1 H),4.15(s,1 H),3.33(s,6 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),3.17-2.95(m,3 H),2.44-2.34(m,1 H),2.29-2.22(m,1 H),1.71-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 476.29(M+H)。
類似於95使用tBuN(Cbz)CH2CHO製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.72(d,J=11.0Hz,1 H),4.07(s,1 H),3.54-3.46(m,2 H),3.26-3.19(m,2 H),3.03(s,3 H),2.95(s,3 H),3.14-2.92(m,3 H),2.23-2.14(m,2 H),1.67-1.55(m,1 H),1.38(s,9 H)；MS(ESI)m/z 547.51(M+H)。
化合物103
亦自102之製備中分離化合物103：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.71(d,J=11.0Hz,1 H),4.07(s,1 H),3.47(t,J=6.0Hz,2 H),3.17(t,J=6.0Hz,2 H),3.03(s,3 H),2.95(s,3 H),3.13-2.92(m,3 H),2.23-2.12(m,2 H),1.66-1.54(m,1 H)；MS(ESI)m/z 491.42(M+H)。
將含有苯胺2-6(18.2mg，0.024mmol，1 equiv)、Pd2dba3(3.0mg，0.0033mmol，0.13 equiv)、Xantphos(3.4mg，0.0059mmol，0.25 equiv)、K3PO4(40mg，0.188mmol，7.8 equiv)及4,6-二氯嘧啶(6.5mg，0.044mmol，1.8 equiv)之容器抽空且用氮氣回填三次。添加二噁烷(500μL)，且劇烈攪拌反應混合物且在80℃下加熱4.5小時。經矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱對所得黃色油狀物進行製備型逆相HPLC〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：1.8mL(CH3CN)；梯度：80→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集9.2-9.8min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供7.5mg化合物5-3-1(37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.97(s,1 H),8.48(s,1 H), 8.33(d,J=5.5Hz,1 H),7.52-7.46(m,2 H),7.40-7.28(m,8 H),7.07(s,1 H),6.11(s,1 H),5.34(s,2 H),4.97(d,J=11.6Hz,1 H0,4.88(d,J=11.0Hz,1 H),3.95(d,J=10.4Hz,1 H),3.28-3.19(m,1 H),3.09-2.98(m,1 H),2.61-2.54(m,1 H),2.54-2.39(m,8 H),2.16(d,J=14.6Hz,1 H),0.83(s,9 H),0.28(s,3 H),0.14(s,3 H)；MS(ESI)m/z 852.57(M+H)。
向5-3-1(7.5mg，0.0088mmol，1 equiv)之二噁烷(1.4mL)溶液中添加HF水溶液(50%，200μL)。15.5小時後，將反應溶液傾入K2HPO4水溶液(2.4g，20mL)中且用EtOAc(2×20mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。向該油狀物於二噁烷：MeOH(1：1，1mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，10mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次。將氫氣鼓泡穿過反應溶液3分鐘，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物2.5小時。經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：2.0mL(0.05N HCl水溶液)；用10→50% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。收集6.90-7.80min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥提供2.2mg 104(48%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(s,1 H), 8.37-8.25(m,1 H),8.18-8.05(m,1 H),7.30-7.20(m,1 H),4.10(s,1 H),3.20-2.90(m,9 H),2.40-2.29(m,1 H),2.27-2.19(m,1 H),1.72-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 526.31(M+H)。
向苯胺2-6(30.0mg，0.041mmol，1 equiv)之1,2-二氯乙烷(500μL)溶液中添加吡啶(16.3μL，0.20mmol，5 equiv)及2-氯乙烷磺醯氯(21μL，0.20mmol，5 equiv)。密封反應容器且加熱至45℃。1小時後，反應為固體黃色凝膠，且再添加500μL1,2-二氯乙烷以形成懸浮液，且密封反應並加熱至45℃。18.5小時後，添加吡咯啶(68μL，0.82mmol，20 equiv)，且加熱反應至45℃歷時2.5小時。將溶液傾入pH 7磷酸鹽緩衝水溶液(8mL)中且用EtOAc(2×25mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。向該粗油狀物之CH3CN(1.8mL)溶液中添加HF水溶液(50%，300μL)。15小時後，將反應溶液傾入K2HPO4水溶液(3.6g，30mL)中且用EtOAc(3×15mL)萃取。使合併之有機層脫水(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。向該油狀物於二噁烷：MeOH(1：1，1.2mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，8.4mg)。使燒瓶配備有隔膜且抽空且用氫氣回填三次，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物1.5小時。再添加10mg鈀觸媒，且如前所述將反應抽空且用氫氣回填。6小時後，經矽藻土過濾反應混合物以移除鈀觸媒且在減壓下濃縮。在Waters Autopurification系統上，使用Polymerx 10μ RP-γ 100 R管柱對所得油狀物進行製備型逆相HPLC純化〔30×21.20mm，10微米，溶劑A：0.05N HCl水溶液，溶劑B：CH3CN；注射體積：3.5mL(0.05N HCl水溶液)；用0→100% B梯度洗提10分鐘，隨後保持在100%下5分鐘；質量定向洗提份收集〕。分別收集6.3-7.1min及8.7-9.3min時洗提出之具有期望MW之兩組洗提份且冷凍乾燥得到9.7mg粗化合物105。經由製備型逆相HPLC用20→70% B梯度洗提20分鐘，質量定向洗提份收集純化得到3.3mg純105(13%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.44(d,J=9.8Hz,1 H),4.09(s,1 H),3.79-3.65(m,4 H),3.63-3.56(m,2 H),3.18-2.90(m,11 H),2.35-2.26(m,1 H),2.26-2.10(m,3 H),2.10-1.96(m,2 H),1.69-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 609.36(M+H)。
亦自化合物105之製備中分離化合物106(1.7mg，7%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.71(d,J=11.0Hz,1 H),4.06(s,1 H),3.67-3.60(m,2 H),3.38-3.33(m,4 H),3.09-2.90(m,9 H),2.24-2.13(m,2 H),1.95-1.91(m,5 H),1.90-1.85(m,1 H),1.68-1.55(m,1 H)；MS(ESI)m/z 609.36(M+H)。
實施例6. 合成化合物107及108
流程6
根據流程6製備以下化合物。
向化合物2-3(5.0g，14.25mmol，1.0 equiv)之MeOH(20mL)溶液中添加HCHO水溶液(2.3g，37%，28.50mmol，2.0 equiv)及鈀/碳(0.5g，10wt%)。用氫氣沖洗反應且在室溫下在H2(氣球)下攪拌2小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮得到1.3g呈黃色固體之粗化合物6-1。
化合物6-2
向化合物6-1(0.9g，3.27mmol，1.0 equiv)之DCM溶液中逐滴添加Boc2O(2.14g，9.81mmol，3.0 equiv)。向混合物中添加DMAP(135mg，15wt%)，且在室溫下攪拌反應1小時。隨後加熱反應混合物至回流歷時1小時。濃縮反應混合物。經矽膠管柱層析用(PE：EA=200：1→100：1)洗提純化粗化合物得到呈淡黃色固體之化合物6-2(1.16g，73.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.60(d,J=10.0Hz,1 H),7.53-7.44(m,2 H),7.36-7.31(m,1 H),7.28-7.22(m,2 H),3.06(s,3 H),2.33(d,J=2.0Hz,3 H),1.38(s,9 H),1.34(s,9 H)；MS(ESI)m/z 476.2(M+H)。
在-78℃下向-78℃之二異丙基胺(0.28mL，3.2mmol，10.0 equiv)之THF溶液中逐滴添加nBuLi(0.8mL，2.50M/己烷，3.2mmol，10.0 equiv)及TMEDA(0.40mL，5.0mmol，10.0 equiv)。在-78℃下攪拌反應40分鐘。在-78℃下向反應混合物中逐滴添加化合物6-2(480mg，1.0mmol，3.0 equiv)之THF溶液。在-78℃下攪拌所得深紅色溶液60分鐘，在-78℃下向混合物中逐滴添加烯酮(160mg 0.33mmol，1.0 equiv)之THF溶液。在攪拌下，使深紅色溶液經1小時自-78℃逐步升溫至-20℃。使所得橙色溶液升溫至0℃，且 用飽和氯化銨水溶液(100mL)中止反應。用EtOAc萃取黃綠色混合物兩次。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物。矽膠急驟管柱層析(依次使用0%、5%、10% EtOAc/己烷)得到呈淡黃色固體之期望產物6-3(42mg，14.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.70(s,1 H),7.52-7.50(m,2 H),7.42-7.33(m,3 H),7.16(d,J=8.4Hz,1 H),5.37(s,2 H),3.95(d,J=10.8Hz,1 H),3.28-3.23(m,1 H),3.14(s,3 H),3.10-3.05(m,1 H),2.58-2.47(m,9 H),2.16(d,J=14.0Hz,1 H),1.53(s,9 H),1.42(s,9 H),0.89(s,9 H),0.29(s,3 H),0.15(s,3 H)；MS(ESI)m/z 864.43(M+H)。
將化合物6-3(120mg，0.14mmol)溶解於THF(5mL)中，且逐滴添加HF水溶液(40%，2mL)。在室溫下攪拌黃色溶液隔夜。在攪拌下，將所得深紅色溶液緩慢添加至K2HPO4水溶液中。由K2HPO4水溶液將混合物之pH值調節至約8。用EtOAc萃取黃色混合物兩次。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物。
將上述粗化合物(120mg，粗產物，約0.14mmol，1.0 equiv)溶解於HPLC級MeOH(10mL)中，且添加10% Pd-C(25mg，0.03mmol，0.2 equiv)。藉由在輕微攪拌下鼓泡氫氣穿過5分鐘，用氫氣沖洗混合物。隨後在氫氣球下在室溫下劇烈攪拌反應2小時。LC-MS分析指示反應完全。濾出觸媒且濃縮混合物，經逆相HPLC純化殘餘物得到呈黃色固體之期望化合物107 (50mg，78%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.462(d,J=8.4Hz,1 H),4.14(s,1 H),3.21-2.93(m,9 H),3.10(s,3 H),2.38-2.25(m,2 H),1.68-1.62(m,1 H)；MS(ESI)m/z 462.2(M+H)。
向化合物107(15mg，0.033mmol，1.0 equiv)之THF(2mL)溶液中添加吡咯啶-1-基-乙酸(10.2mg，0.066mmol，2.0 equiv)、Na2CO3(10.2mg，0.066mmol，2.0 equiv)及HATU(25.5mg，0.066mmol，2.0 equiv)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。LC-MS分析指示反應完全。在真空下濃縮反應混合物，經逆相HPLC純化粗產物得到呈黃色固體之期望化合物108(2.1mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.44-7.40(m,1 H),4.02-3.97(m,2 H),3.83-3.76(m,1 H),3.60-3.58(m,2 H),3.15(d,J=6.4Hz,3 H),3.03-2.83(m,11 H),2.31-2.13(m,2 H),2.03-1.85(m,4 H),1.61-1.52(m,1 H)；MS(ESI)m/z 572.9(M+H)。
實施例7. 合成化合物109-112
流程7
根據流程7製備以下化合物。
在室溫下向Boc-L-麩胺酸-1-苯甲基酯(7-1)(3.00g，8.89mmol，1.0eq)之DMF(20mL)溶液中添加碳酸鉀(1.84g，13.33mmol，1.5eq)及碘甲烷(0.67mL，10.74mmol，1.2eq)。用EtOAc(200mL)稀釋混合物，用水(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL×2)及鹽水(100mL×1)洗滌。經硫酸鈉使EtOAc溶液脫水且在真空下濃縮：Rf為0.33(20% EtOAc/己烷)。
向上述中間物之乙腈(20mL)溶液中添加Boc2O(2.91g，13.33mmol，1.5eq)、DMAP(54mg，0.44mmol，0.05eq)及DIEA(3.10mL，17.80mmol，2eq)。在室溫下攪拌溶液60小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，且用EtOAc(100mL×1，50mL×2)萃取。合併EtOAc萃取物，經硫酸鈉脫水且在真空下濃縮得到呈淺色液體之期望產物7-2(定量)：Rf為0.45(20% EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.35(m,5 H),5.14(s,2 H),4.95(dd,J=4.9,9.8Hz,1 H),3.65(s,3 H),2.43-2.52(m,1 H),2.37-2.42(m,2 H),2.15-2.25(m,1 H),1.42(s,18 H)；MS(ESI)m/z 452.3(M+H)。
在-78℃下向化合物7-2(8.89mmol，1eq)之無水乙醚(40mL)溶液中逐滴添加DIBAL-H(12.33mL，1M/己烷，12.33mmol，1.25eq)。在-78℃下攪拌反應2小時。再添加DIBAL-H(1.20mL，1M/己烷，1.20mmol)。在-78℃下再攪拌反應1小時，且在-78℃下用HOAc(2.80mL)中止反應。將反應升溫至室溫且添加10%碳酸鈉水溶液(75mL)。攪拌混合物15分鐘，且用二氯甲烷(200mL×1，50mL×2)萃取。合併二氯甲烷萃取物，經硫酸鈉脫水且在真空下濃縮得到期望產物7-3(定量)：Rf為0.40(20% EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1 H),7.25-7.35(m,5 H),5.14(s,2 H),4.87-4.92(m,1 H),2.45-2.65(m,3 H),2.12-2.22(m,1 H),1.42(s,18 H)；MS(ESI)m/z 422.3(M+H)。
化合物7-5
向苯胺9(90mg，0.20mmol，雙鹽酸鹽，1eq)之無水DMF(2mL)溶液中添加醛7-3(101mg，0.24mmol，1.2eq)、三乙胺(0.028mL，0.20mmol，1eq)及Na(OAc)3BH(64mg，0.30mmol，1.5eq)。在室溫下攪拌溶液1小時，且在快速攪拌下緩慢添加至乙醚(50mL)中。收集黃色固體，再用乙醚(5mL×3)洗滌，且在真空下脫水得到中間物7-4。
將中間物7-4溶解於二噁烷/甲醇(5mL，1：4 v/v，含有0.1N HCl)中。添加10% Pd-C(85mg，0.04mmol，0.2eq)。用氫氣沖洗混合物且在1atm氫氣下在室溫下攪拌1小時。經小矽藻土墊過濾觸媒且用甲醇(2mL×3)洗滌。在真空中濃縮濾液。經逆相製備型HPLC使用甲醇及0.05N HCl/水作為移動相純化粗產物。自由乾燥(free-drying)主要得到呈棕色固體之脫除Boc保護基之產物(25mg，22%，兩步)，藉由在室溫下用Boc2O(11mg，0.050mmol，1.1eq)及DIEA(0.039mL，0.22mmol，5eq)之THF/水(5mL，1：1 v/v)溶液處理1小時再次進行保護。濃縮得到呈黃色固體之期望產物7-5：MS(ESI)m/z 663.2(M+H)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。
在室溫下向化合物7-5(0.044mmol，1eq)及碳酸鈉(7mg，0.066mmol， 1.5eq)之THF懸浮液中添加HATU(20mg，0.053mmol，1.2eq)。在室溫下快速攪拌混合物2小時。添加甲醇(5mL)。濾出固體。在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體之粗產物7-6：MS(ESI)m/z 645.1(M+H)。
在室溫下用4N HCl/二噁烷(5mL)處理化合物7-6(0.044mmol)隔夜且在真空下濃縮。將殘餘物再溶解於甲醇(1mL)中，且在快速攪拌下，逐滴添加至乙醚(50mL)中。收集黃色沈澱，再用乙醚(5mL×3)洗滌，且在真空下脫水得到呈棕色固體之粗產物109。
經逆相HPLC純化1/5上述粗產物得到呈黃色固體之純109(1.5mg，31%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.36(d,9.2Hz,1 H),4.09-4.15(m,1 H),4.08(s,1 H),3.70-3.80(m,1 H),3.58-3.68(m,1 H),2.90-3.50(m,12 H),2.30-2.45(m,2 H),2.10-2.25(m,3 H),1.95-2.10(m,1 H),1.58-1.70(m,1 H)；MS(ESI)m/z 545.1(M+H)。
向2/5粗產物109(0.018mmol，1eq)之DMF(1mL)溶液中添加甲醛水溶液(0.007mL，36.5%/水，0.094mmol，5eq)、InCl3(0.4mg，0.002mmol， 0.1eq)及Na(OAc)3BH(15mg，0.071mmol，4eq)。在室溫下攪拌反應2小時，且用0.5N HCl/甲醇(1mL)中止反應。在快速攪拌下，將溶液逐滴添加至乙醚(100mL)中。收集沈澱，再用乙醚(2mL×4)洗滌，且經逆相HPLC純化以得到呈黃色固體之期望化合物110(1.8mg，18%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.7.44(d,J=9.1Hz,1 H),4.37(dd,J=6.1,11.6Hz,1 H),4.09(s,1 H),3.60-3.75(m,2 H),2.92-3.50(m,15 H),2.86(s,3 H),2.10-2.50(m,6 H),1.60-1.72(m,1 H)；MS(ESI)m/z 573.3(M+H)。
向2/5粗產物109(0.018mmol，1eq)之DMF(1mL)溶液中添加環丙烷甲醛(1.4μL，0.018mmol，1eq)、InCl3(0.4mg，0.002mmol，0.1eq)及Na(OAc)3BH(6mg，0.028mmol，1.5eq)。在室溫下攪拌反應隔夜，且用0.5N HCl/甲醇(1mL)中止反應。在快速攪拌下，將溶液逐滴添加至乙醚(100mL)中。收集沈澱，再用乙醚(2mL×4)洗滌，且經逆相HPLC純化得到呈黃色固體之期望化合物111(1.3mg，12%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.38(d,J=9.2Hz,1 H),4.22(dd,J=6.1,11.6Hz,1 H),4.09(d,1 H),3.60-3.78(m,2 H),2.85-3.50(m,12 H),2.00-2.50(m,6 H),1.60-1.72(m,1 H),1.10-1.20(m,1 H),0.70-0.75(m,2 H),0.40-0.50(m,2 H)；MS(ESI)m/z 599.4(M+H)。
化合物112
亦自化合物111之製備中分離二烷基化產物112(1.0mg，黃色固體，9%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42(d,J=9.2Hz,1 H),4.70-4.80(m,1 H),4.09(s,1 H),3.55-3.80(m,3 H),2.95-3.50(m,13 H),2.10-2.50(m,6 H),1.55-1.75(m,1 H),1.20-1.30(m,2 H),0.68-0.90(m,4 H),0.38-0.58(m,4 H)；MS(ESI)m/z 653.3(M+H)。
實施例8. 合成結構式(A)化合物，其中Y為-(C 1 -C 4 )伸烷基-N(R A )(R B )或-(C 1 -C 4 )伸烷基-N(R F )-C(O)-[C(R D )(R E )] 0-4 -N(R A )(R B )
在流程8中，R及R'分別為如結構式(A)中所定義之RB及RA，且Rw表示-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)。
根據流程8製備以下化合物。
在25℃下向化合物7(110mg，0.25mmol)之TFA/CH3SO3H(1mL/1mL)溶液中添加N-(羥基甲基)胺基甲酸苯甲酯(92mg，0.51mmol，2.0 equiv)。在25℃下攪拌反應30分鐘。在Waters Autopurification系統上，使用Phenomenex Polymerx 10μ RP-1 100A管柱進行製備型逆相HPLC純化〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl；溶劑B：CH3CN；注射體積：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→30% B，20min；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到23mg純113：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.47(d,J=9.2Hz,1 H),4.16(s,2 H),4.13(s,1 H),3.21-2.94(m,3 H),3.06(s,3 H),2.97(s,3),2.37-2.22(m,2 H),1.70-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 462.26(M+H)。
在25℃下向113(3mg，0.0065mmol)及特戊醛(0.8mL，0.00715mmol， 1.1 equiv)於DMF(0.1mL)中之混合物中添加Et3N(2mL，0.0136mmol，2.0 equiv)。在25℃下攪拌反應15分鐘。向所得混合物中添加NaBH(OAc)3(3mg，0.013mmol)及HOAc(2mL)。在25℃下攪拌反應1小時。在Waters Autopurification系統上，使用Phenomenex Polymerx 10μ RP-1 100A管柱進行製備型逆相HPLC純化〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl；溶劑B：CH3CN；注射體積：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到1毫克114：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.52(d,J=9.1Hz,1 H),4.30(s,2 H),4.09(s,1 H),3.23-2.93(m,5 H),3.04(s,3 H),2.95(s,3 H),2.40-2.19(m,2 H),1.71-1.60(m,1 H),1.05(s,9 H)；MS(ESI)m/z 532.27(M+H)。
類似於化合物114使用相應醛製備化合物115-118。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.51(d,J=8.8Hz,1 H),4.25(s,2 H),4.10(s,1 H),3.25-2.90(m,5 H),3.05(s,3 H),2.96(s,3 H),2.40-2.21(m,2 H),1.90-1.60(m,7 H),1.42-0.95(m,5 H)；MS(ESI)m/z 558.31(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50(d,J=9.0Hz,1 H),4.24(s,2 H),4.09(s,1 H),3.25-2.90(m,5 H),3.07(s,3 H),2.94(s,3 H),2.40-2.21(m,2 H),1.82-1.58(m,3 H),1.01(t,J=6.7Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 504.22(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.51(d,J=8.9Hz,1 H),4.23(s,2 H),4.09(s,1 H),3.25-2.92(m,4),3.02(s,3 H),2.95(s,3 H),2.40-2.19(m,2 H),1.71-1.60(m,1 H),1.40(d,J=7.0Hz,6 H)；MS(ESI)m/z 504.23(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54(d,J=9.1Hz,1 H),4.37(s,2 H),4.10(s,1 H),3.20-2.85(m,3 H),3.05(s,3 H),2.97(s,3 H),2.91(s,3 H),2.90(s,3 H),2.42-2.20(m,2 H),1.72-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 490.19(M+H)。
在類似條件下使用甲醛由還原烷基化反應自化合物114製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.57(d,J=9.1Hz,1 H),4.61(d,J=12.8Hz,1 H),4.27(dd, J=12.8,6.4Hz,1 H),4.10(s,1 H),3.25-2.90(m,5),3.03(s,3 H),2.96(s,3 H),2.95(s,3 H),2.42-2.33(m,1 H),2.29-2.20(m,1 H),1.72-1.61(m,1 H),1.10(d,J=6Hz,9 H)；MS(ESI)m/z 546.30(M+H)。
類似於114，用t-Bu-N(Cbz)-CH2CHO還原烷基化113，接著進行氫化加以製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.59(d,J=8.6Hz,1 H),4.38(s,2 H),4.09(s,1 H),3.60-2.95(m,7 H),3.03(s,3 H),2.96(s,3 H),2.41-2.30(m,1 H),2.28-2.20(m,1 H),1.72-1.60(m,1 H),1.44(s,9 H)；MS(ESI)m/z 561.31(M+H)。
在25℃下向113(12mg，0.026mmol)之DMF溶液(0.2mL)中添加2-第三丁基胺基乙醯氯鹽酸鹽(5.8mg，0.031mmol，1.2 equiv)。在25℃下攪拌反應30分鐘。用0.05N HCl(2mL)稀釋反應混合物且注射至裝備有Phenomenex Polymerx 10μ RP-1 100A管柱之Waters Autopurification系統〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl；溶劑B：CH3CN；梯度：0→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕中。收集具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到3.0mg純121：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.34(d, J=9.6Hz,1 H),4.46(s,2 H),4.08(s,1 H),3.81(s,2 H),3.18-2.92(m,3 H),3.03(s,3 H),2.96(s,3 H),2.32-2.18(m,2 H),1.69-1.60(m,1 H),1.38(s,9 H)；MS(ESI)m/z 575.30(M+H)。
類似於化合物121製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.33(d,J=9.9Hz,1 H),4.46(s,2 H),4.08(s,1 H),4.00(s,2 H),3.23-2.91(m,3),3.04(s,3 H),2.97(s,3 H),2.95(s,6 H),2.32-2.18(m,2 H),1.70-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 547.23(M+H)。
類似於121使用異氰酸正丙酯製備：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24(d,J=9.8Hz,1 H),4.31(s,2 H),4.08(s,1 H),3.18-2.93(m,3 H),3.10(t,J=6.7Hz,2 H),3.03(s,3 H),2.96(s,3 H),2.32-2.18(m,2 H),1.69-1.58(m,1 H),1.55-1.46(m,2 H),0.92(t,J=6.7Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 584.01(M+H)。
實施例9. 合成結構式(A)化合物，其中Y為-(CH 2 ) 3 -N(R A )(R B )。
流程9
在流程9中，R及R'分別為如結構式(A)中所定義之RA及RB。
根據流程9製備以下化合物。
在25℃下向3(10.6g，43.3mmol)於乙酸(100mL)中之溶液中添加 Br2(2.7mL，52.0mmol，1.2 equiv)。在25℃下攪拌反應12小時。將所得混合物逐滴添加至冰水(400mL)中。經1小時使混合物升溫至25℃。經矽藻土墊過濾所得懸浮液。用EtOAc洗除固體。使合併之有機層脫水(Na2SO4)且濃縮得到14g粗產物9-1。
在25℃下向粗產物9-1(14g，43mmol)之丙酮溶液(100mL)中添加碳酸鉀(8.9g，64.5mmol，1.5 equiv)及苯甲基溴(11.5mL，96.8mmol，2.25 equiv)。在25℃下攪拌反應12小時且濃縮。在H2O與EtOAc之間分溶所得混合物。用EtOAc萃取水層。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物9-2。矽膠急驟層析(100：1至30：1己烷/EtOAc)得到15.4g化合物9-2(兩步驟為87%)。
向9-2(2.1g，5.06mmol)之DMF溶液(10mL)中添加Pd(OAc)2(227mg，1.0mmol，0.2 equiv)及P(O-Tol)3(462mg，1.5mmol，0.3 euiqv)。用N2沖洗反應5分鐘。向反應中添加Et3N(3.5mL，25.3mmol，5 equiv)及烯丙氧基-第三丁基二甲基矽烷(2.2mL，10.1mmol，2 equiv)。加熱反應至88℃ 且在88℃下攪拌5小時。使反應冷卻至25℃且用H2O中止反應。用EtOAc萃取所得混合物。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物9-3。矽膠急驟層析(100：0至100：1己烷/EtOAc)得到1.2g化合物9-3(47%)。
在0℃下向二異丙基胺(0.3mL，2.07mmol，5.5 equiv)之THF溶液(5mL)中添加n-BuLi(1.3mL，2.07mmol，5.5 equiv)。在0℃下攪拌反應30分鐘，且冷卻至-78℃。向混合物中添加TMEDA(0.8mL，5.64mmol，15 equiv)。向所得溶液中添加9-3(475mg，0.94mmol，2.5 equiv)之THF溶液(5mL)。在-78℃下攪拌反應10分鐘。在-78℃下向反應中添加烯酮(181mg，0.376mmol)之THF溶液(5mL)。在-78℃下攪拌反應30分鐘，且經1小時使之升溫至25℃，用飽和NH4Cl中止反應，且用EtOAc萃取。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱進行製備型逆相HPLC純化〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：4.0mL(CH3CN)；梯度：100→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且在RotaVap上在25℃下濃縮以移除大部分乙腈。用EtOAc萃取所得大部分水溶液。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到200毫克9-4(59%)。
化合物9-5
在25℃下向9-4之THF/H2O(2mL/0.5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)。在25℃下攪拌反應1小時。用飽和NaHCO3溶液中止反應。用EtOAc萃取反應。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物9-5。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱進行製備型逆相HPLC純化〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：4.0mL(CH3CN)；梯度：80→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且在RotaVap上在25℃下濃縮以移除大部分乙腈。用EtOAc萃取所得大部分水溶液。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到80毫克9-5(46%)。
在25℃下向9-5(28mg，0.036mmol)之CH2Cl2溶液(1mL)中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(18mg，0.043mmol，1.2 equiv)。在25℃下攪拌反應30分鐘且用H2O稀釋。用CH2Cl2萃取所得混合物。使合併之CH2Cl2萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物9-6。
化合物9-7-1
在25℃下向粗產物9-6(0.036mmol)之二氯乙烷溶液(1mL)中添加吡咯啶(15mL，0.18mmol，5 equiv)。在25℃下攪拌反應10分鐘。向反應中添加HOAc(15μL)及NaBH(OAc)3(15mg，0.072mmol，2 equiv)。在25℃下攪拌反應混合物1小時，且用H2O中止反應。用CH2Cl2萃取所得混合物。使合併之CH2Cl2萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物9-7-1。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱進行製備型逆相HPLC純化〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：4.0mL(CH3CN)；梯度：0→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且在RotaVap上在25℃下濃縮以移除大部分乙腈。用EtOAc萃取所得大部分水溶液。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到6毫克9-7-1(兩步驟為20%)。
在25℃下將HF水溶液(0.3mL，48%)添加至聚丙烯管中之9-7-1(6mg，0.007mmol)之CH3CN溶液(2mL)中。在25℃下攪拌反應18小時。將所得混合物傾入K2HPO4水溶液(2g，溶解於15mL水中)中。用EtOAc萃取 混合物。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到去矽基粗產物。
向去矽基粗產物之HCl/MeOH溶液(0.5N，2mL)中添加鈀/碳(2mg，10wt%)。用氫氣沖洗反應且在25℃下在H2(氣球)下攪拌4小時。經小矽藻土塞過濾反應混合物。濃縮濾液得到粗產物。在Waters Autopurification系統上，使用Phenomenex Polymerx 10μ RP-1 100A管柱進行製備型逆相HPLC純化〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl/水；溶劑B：CH3CN；注射體積：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→50% B，7min；50→100%，3min；及100%，5min；質量定向洗提份收集〕。收集6.4-8.2min時洗提出之具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到1.5mg化合物124：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28(d,J=9.7Hz,1 H),4.08(s,1 H),3.71-3.63(m,2 H),3.32-2.95(m,7 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),2.81-2.73(m,2 H),2.32-1.98(m,8 H),1.70-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 544.18(M+H)。
類似於化合物124，在還原胺基化步驟中使用相應胺製備化合物125-127。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28(d,J=9.7Hz,1 H),4.08(s,1 H),3.25-2.94(m,5 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),2.89(s,6 H),2.80-2.70(m,2 H),2.32-2.18(m,2 H),2.10-2.00(m,2 H),1.70-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 518.26(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27(d,J=9.6Hz,1 H),4.08(s,1 H),3.20-2.93(m,5 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),2.82-2.72(m,2 H),2.33-2.19(m,2 H),2.04-1.94(m,2 H),1.70-1.58(m,2 H),1.37(s,9 H)；MS(ESI)m/z 546.20(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28(d,J=9.7Hz,1 H),4.09(s,1 H),4.04(q,J=9.0Hz,2 H),3.25-2.95(m,5 H),3.04(s,3 H),2.97(s,3 H),2.84-2.75(m,2 H),2.32-2.20(m,2 H),2.13-2.03(m,2 H),1.70-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 572.22(M+H)。
藉由HF處理，接著在類似條件下進行氫化自化合物9-5製備化合物128：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.21(d,J=9.87Hz,1 H),4.07(s,1 H),3.63-3.57(m,2 H),3.20-2.90(m,5 H),3.04(s,3 H),2.96(s,3 H),2.75-2.68(m,2 H),2.32-2.17(m,2 H),1.89-1.79(m,2 H),1.70-1.57(m,1 H),1.25(d,J=7.2Hz,1 H)；MS(ESI)m/z 491.18(M+H)。
實施例10. 合成化合物129
根據流程10製備以下化合物。
在0℃下向9-2(170mg，0.41mmol)之THF溶液(5mL)中添加iPrMgCl．LiCl(0.68mL，1.2M，0.82mmol，2 equiv)。在0℃下攪拌反應30分鐘。向反應混合物中添加MeI(0.2mL，1.64mmol，4 equiv)。在0℃下攪拌反應30分鐘且經1小時使之升溫至25℃。用NH4Cl溶液中止反應，且用EtOAc萃取。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物10-1。矽膠急驟層析(30：1己烷/EtOAc)得到31mg化合物10-1(22%)。
將10-1(31mg，0.088mmol，1.7 equiv)之THF溶液(1mL)添加至LDA(0.13mL，1.3M，0.176mmol，3.3 equiv)及TMEDA(39mL，0.26mmol，4.9 equiv)之THF溶液(1mL)中。在-78℃下攪拌反應10分鐘。在-78℃下向反應中添加烯酮(26mg，0.053mmol)之THF溶液(1mL)。在-78℃下攪拌反應30分鐘且經1小時使之升溫至25℃，用飽和NH4Cl溶液中止反應，且用EtOAc萃取。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物10-2。在Waters Autopurification系統上，使用Sunfire Prep C18 OBD管柱進行製備型逆相HPLC純化〔5μm，19×50mm；流速：20mL/min；溶劑A：具有0.1% HCO2H之H2O；溶劑B：具有0.1% HCO2H之CH3CN；注射體積：4.0mL(CH3CN)；梯度：80→100% B，15min；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且在RotaVap上在25℃下濃縮以移除大部分乙腈。用EtOAc萃取所得大部分水溶液。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到10毫克10-2(26%)。
在25℃下將HF水溶液(0.3mL，48%)添加至聚丙烯管中之10-2(6mg， 0.008mmol)之CH3CN溶液(2mL)中。在25℃下攪拌反應18小時。將所得混合物傾入K2HPO4水溶液(2g，溶解於15mL水中)中。用EtOAc萃取混合物。使合併之EtOAc萃取物脫水(Na2SO4)且濃縮得到粗產物10-3。
向粗產物10-3之HCl/MeOH溶液(0.5N，2mL)中添加鈀/碳(2mg，10wt%)。用氫氣沖洗反應且在25℃下在H2(氣球)下攪拌4小時。經小矽藻土塞過濾反應混合物。濃縮濾液得到粗產物。在Waters Autopurification系統上，使用Phenomenex Polymerx 10μ RP-1 100A管柱進行製備型逆相HPLC純化〔10μm，150×21.20mm；流速：20mL/min；溶劑A：0.05N HCl/水；溶劑B：CH3CN；注射體積：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→70% B，7min；70→100%，3min；及100%，5min；質量定向洗提份收集〕。收集具有期望MW之洗提份且冷凍乾燥得到1.5mg化合物129：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.19(d,J=9.7Hz,1 H),4.07(s,1 H),3.20-2.93(m,3 H),3.03(s,3 H),2.96(s,3 H),2.31-2.17(m,2 H),2.22(s,3 H),1.69-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 447.23(M+H)。
實施例11. 合成化合物130-132
流程11
在流程11中，R6、R9及R9'分別為如結構式(A)中所定義之X、RB及RA。
根據流程11製備化合物130-132。
實施例12. 合成化合物133-135
在流程12中，R9及R9'分別為如結構式(A)中所定義之RB及RA。
根據流程12製備化合物133-135。
實施例13
根據以下方案研究本發明之化合物之抗細菌活性。
最小抑制濃度檢定
使冷凍菌株解凍且於莫勒興頓培養基(Mueller Hinton Broth，MHB)或其他適當培養基(鏈球菌屬需要血液且嗜血桿菌屬需要氯化血紅素及NAD)上繼代培養。培育隔夜後，於莫勒興頓瓊脂(Mueller Hinton Agar)上繼代培養菌株且再培育隔夜。觀察菌落之適當菌落形態及無污染。選擇經分離菌落以製備與0.5 McFarland標準物等效的起始接種物。使用MHB以1：125稀釋起始接種物以進一步使用。藉由於無菌水中稀釋至最終濃度為5.128mg/mL製備測試化合物。進一步稀釋抗生素(冷凍儲存、解凍且在解凍3小時內使用)及化合物至期望的工作濃度。
如下進行檢定。向96孔板之孔2-12中添加50μL MHB。向孔1中添加100μL適當稀釋的抗生素。自孔1中移出50μL抗生素且添加至孔2中，且藉由上下吸移5次混合孔2中之內含物。移出孔2中之50μL混合 物且添加至孔3中並如上混合。繼續以相同方式連續稀釋直至孔12。自孔12移出50μL以致所有孔均含有50μL。隨後向所有測試孔中添加50μL工作接種物。藉由向空孔中添加50μL工作接種物及50μL MHB製備生長對照孔。隨後在37℃下培育板隔夜，自恆溫箱中移出且在板讀數鏡上讀取各孔。記錄抑制細菌生長之測試化合物之最低濃度(MIC)。
實施例：
[abt]=孔中之抗生素濃度 生長=細菌生長(濁度)
詮釋：MIC=2μg/mL
測定接種物濃度之方案(活菌計數)
向96孔微量滴定板之孔2-6中吸移90μL無菌0.9% NaCl。向孔1中吸移50μl接種物。自孔1中移出10μL且添加至孔2中，接著混合。自孔2中移出10μL且與孔3中之內含物混合，且如此繼續以產生連續稀釋液，直至孔6。自各孔中移出10μL且點樣於適當瓊脂板上。將板置放於CO2恆溫箱中隔夜。計數含有不同菌落之點樣中之菌落。藉由將菌落數目乘以稀釋倍數計算活菌計數。
菌株
在最小抑制濃度(MIC)檢定中檢查以下所列之15種菌株。
MSSA=二甲氧苯青黴素敏感性金黃色葡萄球菌
wt=野生型
ATCC=美國菌種保存中心
MR=Marilyn Roberts，華盛頓大學(University of Washington)
tet=四環素
cip=環丙沙星(ciprofloxacin)
R=抗性
gen=慶大黴素(gentamicin)
ery=紅黴素(erythromycin)
pen=青黴素
結果
本發明之化合物的最小抑制濃度(MIC)值提供於表1a、1b、2a、2b及3中。
ED50 IV研究
在小鼠全身感染模型中評估本發明化合物針對敏感性金黃色葡萄球菌分離株(isolate)(ATCC 13709)之功效。經由腹膜內注射使小鼠感染，細菌量(bacterial load)將在感染後48小時內導致0%存活。小鼠在感染後60分鐘經由靜脈注射接受測試化合物。感染對照組不接受處理。經48小時，評定存活。計算存活百分比且使用Probit分析確定PD50值。
Tet-R敗血症研究
抗四環素敗血症研究之方案類似於上述關於EV50 IV研究之方案，其中例外為感染模型使用金黃色葡萄球菌SA161，一種抗四環素菌株。
GN敗血症
GN敗血症研究之方案類似於上述關於EV50 IV研究之方案，其中例外為感染模型使用大腸桿菌ATCC 25922。
代謝穩定性
藉由將化合物溶解於DMSO中製備測試化合物之儲備溶液，最終濃度為1.0mg/mL。
稀釋分析物及內標物且注入LC/MS系統中以確定最佳電離、極性及MS/MS碎片以選擇特定多反應監測(MRM)轉變。一般層析條件在小於5分鐘之循環時間內逐漸形成。
用NADPH產生輔因子系統(1.3mM NADP+、3.3mM葡萄糖-6-磷酸鹽、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶及3.3mM氯化鎂)在0.2mg/mL蛋白質下進行混合人類微粒體檢定。
自DMSO儲備溶液稀釋測試化合物至反應濃度為1μM。移除0分鐘及60分鐘之時間點樣品。用乙腈破碎蛋白質後，由LC/MS/MS分析樣品。相對於時間0之樣品比較峰面積，且計算剩餘分析物百分比。使用不含輔因子之反應控制歸因於非特異性結合、熱降解及溶解產生之分析物損失。
SA MIC90
使用20種隨機選擇之金黃色葡萄球菌臨床分離株確定測試化合物對90%分離株之最小抑制濃度(MIC)(MIC90)。如上所述，根據臨床實驗室標準協會(CLSI)指南於96孔格式中由微量滴定培養基稀釋執行MIC。
由10倍連接稀釋確定活菌計數。於無菌0.9% NaCl中製備稀釋液。將10微升接種物及5種稀釋液各10微升塗鋪於血液或莫勒興頓瓊脂板上，在37℃、5% CO2下培育隔夜並計數。
TetR MIC90
使用10種根據對四環素之抗性加以選擇之分離株如上所述確定MIC90。
EC MIC90
使用20種隨機選擇之大腸桿菌臨床分離株如上所述確定MIC90。
蛋白質結合
於DMSO中製備測試化合物為1.0mg/mL儲備溶液。稀釋分析物及內標物且注入LC/MS系統中以確定最佳電離、極性及MS/MS碎片以選擇特定多反應監測(MRM)轉變。一般層析條件在小於5分鐘之循環時間內逐漸形成。
於人類血漿中稀釋DMSO儲備溶液至1μg/mL及10μg/mL且於RED裝置中在37℃下培育4小時。移除培養期結束時之時間點樣品。用乙腈破碎蛋白質後，由LC/MS/MS分析樣品。比較緩衝液(接受體)及樣品(供體)腔室之峰面積且計算蛋白質結合分數。一式兩份進行分析。
大腿負荷
用環磷醯胺預處理雌性CD-1小鼠以使小鼠中性白細胞減少。經由向每隻小鼠之右大腿肌肉注射0.1ml金黃色葡萄球菌ATCC 13709使小鼠感染。感染後1.5小時，用劑量在0.3mg/kg至30mg/kg或0.3mg/kg至20mg/kg範圍內之測試化合物靜脈內處理感染小鼠。每一種藥物濃度處理四隻小鼠。 處理後24小時，通過CO2吸入使小鼠安樂死。無菌地移出小鼠之右大腿，稱重，均質化，連續稀釋且塗鋪於TSA培養基上。在37℃下於5% CO2中將板培育隔夜。藉由清點塗鋪之菌落，隨後調節連續稀釋倍數及大腿之重量來計算每公克大腿的菌落形成單位。
上述生物活性研究之結果列於表4中。
ED50：金黃色葡萄球菌史密斯菌株之敗血症模型中保護50%之小鼠所需的毫克/公斤值。
代謝穩定性%：在37℃下與人類肝微粒體一起培育60分鐘後剩餘化合物的百分比。
SA MIC90：抑制90%金黃色葡萄球菌臨床分離株(n=20)所需的濃度 (μg/ml)。
TetR MIC90：抑制90%抗四環素金黃色葡萄球菌(n=10)所需的濃度(μg/mL)。
EC MIC90：抑制90%大腸桿菌臨床分離株(n=20)所需的濃度(μg/ml)。
蛋白質結合%：人類血漿中10μM化合物之蛋白質結合百分比。
TetR敗血症：抗四環素金黃色葡萄球菌菌株之敗血症模型中保護50%之小鼠所需的毫克/公斤值。
GN敗血症：大腸桿菌菌株之敗血症模型中保護50%之小鼠所需的毫克/公斤值。
大腿負荷：與未處理對照組相比，細菌之最大log10減小。
最大log10減少：測試劑量下所實現之最大的細菌計數(log10)減小。
雖然已參考本發明之例示性具體實例特別顯示及描述本發明，但熟習此項技術者應瞭解，在不脫離附加申請專利範圍所涵蓋之本發明之範疇的情況下，可對本發明進行形式及細節之各種變化。

Claims (30)

  1. 一種結構式(II)之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X係選自氫、-(C1-C7)烷基、碳環基、芳基及雜芳基；R1及R2各自獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基、芳基磺醯基(C1-C4)烷基及-O-(C1-C7)烷基，或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺雙環雜環，其中該雜芳基或雜環視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之其他雜原子；且RF係選自氫、-(C1-C7)烷基、碳環基、芳基及雜芳基；其中由R1及R2表示的基團中之各烷基、環烷基、烷氧基及環烷氧基部分及由NR1R2一起表示的各雜環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)；且由R1及R2表示的基團中之各芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺醯基及芳基磺醯基部分及由NR1R2一起表示的各雜芳基視情況經一或多個獨立地 選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基，且R3及R4各自獨立地選自由-H及(C1-C4)烷基組成之群，其中由R3及R4表示之(C1-C4)烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，且由X及RF表示的基團中之各碳環基、芳基或雜芳基係視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-(C1-C4)烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-(C1-C4)烷基、鹵基取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)及CN；其中m係1或2；各RG為氫或(C1-C4)烷基，其中由RG表示之基團中之各烷基視情況且獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：-(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、鹵基、-OH、-O-(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基；其前提條件為該化合物不為
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物由以下結構式表示： 或其醫藥學上可接受的鹽，其中：R1及R2各自獨立地選自氫、(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳氧基(C1-C4)烷基、芳硫基(C1-C4)烷基、芳基亞磺醯基(C1-C4)烷基、芳基磺醯基(C1-C4)烷基；或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺雙環雜環，其中該雜芳基或雜環視情況含有1或2個獨立地選自N、O及S之其他雜原子。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為氫或(C1-C4)烷基。
  4. 如申請專利範圍第2項或第3項之化合物，其中R2係選自(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及鹵(C1-C4)烷基，其中由R2表示的基團中之各烷基、烷氧基及環烷基部分視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基及鹵基；且由R2表示的基團中之各苯基部分視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。
  5. 如申請專利範圍第2項或第3項之化合物，其中R1係選自氫、甲基 和乙基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2係選自以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、苯基、苯甲基、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2F及-(CH2)nCH3；其中n為0、1、2、3、4、5或6；且其中由R2表示的苯基或苯甲基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2係選自環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3及-CH2CH3。
  8. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺雙環雜環，其中雜芳基或雜環視情況含有1個選自N、O及S之其他雜原子；且該雜環基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)；且該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自以下組成之群之雜環：吖丁啶(azetidine)、嗎啉、哌啶、八 氫環戊二烯并[c]吡咯、異吲哚啉及氮雜雙環[3.1.0]己烷，其中雜環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵素、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中該雜環視情況經鹵素、甲氧基、羥基、甲氧基甲基或二甲基胺基取代。
  11. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：a)R1為甲基，且R2為環丙基；b)R1為氫，且R2為環丙基；c)R1為氫，且R2為環丁基；d)R1為甲基，且R2為環丁基；e)R1為氫，且R2為環丙基甲基；f)R1為氫，且R2為環丁基甲基；g)R1為氫，且R2為苯甲基；h)R1為氫，且R2為甲氧基丙基；i)R1為氫，且R2為甲氧基乙基；j)R1為氫，且R2為苯基；k)R1為甲基，且R2為第三丁基；l)R1為氫，且R2為第三丁基；m)R1為氫，且R2為甲基；n)R1為氫，且R2為乙基；o)R1為氫，且R2為丙基； p)R1為氫，且R2為丁基；q)R1為氫，且R2為戊基；r)R1為氫，且R2為己基；s)R1為氫，且R2為庚基；t)R1為甲基，且R2為甲基；u)R1為氫，且R2為異丙基；v)R1為氫，且R2為2,2-二甲基丙基；w)R1為氫，且R2為三氟乙基；x)R1為氫，且R2為2-甲基丙基；y)R1為氫，且R2為3-氟丙基；z)R1為乙基，且R2為乙基；a1)R1為氫，且R2為氫；b1)R1為氫，且R2為環戊基；c1)R1為甲基，且R2為環戊基；或d1)R1為甲基，且R2為丙基，或上述任一者之醫藥學上可接受的鹽。
  12. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團：a)吖丁啶-1-基；b)3-氟吖丁啶-1-基；c)3-甲基吖丁啶-1-基；d)3-甲氧基吖丁啶-1-基； e)嗎啉-4-基；f)3-氟吡咯啶-1-基；g)3-羥基吡咯啶-1-基；h)3-N,N-二甲基胺基吡咯啶-1-基；i)2-甲氧基甲基吡咯啶-1-基；j)哌啶-1-基；k)八氫環戊二烯并[c]吡咯-2-基；l)異吲哚啉-2-基；及m)3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基，或上述任一者之醫藥學上可接受的鹽。
  13. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為氫或(C1-C4)烷基；且R2係選自(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基及鹵(C1-C4)烷基，其中由R2表示的基團中之各烷基、烷氧基和環烷基部分視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基和鹵基；且由R2表示的基團中之各苯基部分視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CN、、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基；或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成單環或雙環雜芳基或單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺雙環雜環，其中該雜芳基或雜環視情況含有1個選自N、O及S之其他雜原子；且該雜環係視情況經一或多個獨立地選自由以 下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基及-N(R3)(R4)；且該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1-C4)烷基、鹵基、-OH、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基、-S(O)(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、鹵(C1-C4)烷基及鹵(C1-C4)烷氧基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫、甲基、乙基、甲氧基或第三丁氧基；R2係選自(C1-C7)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C4)烷基、苯基、(C3-C6)環烷基及氟(C1-C4)烷基；或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之環：嗎啉基、吖丁啶基、哌啶基、八氫環戊二烯并[c]吡咯基、異吲哚啉基、吲唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基，其中由R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成之環視情況經以下取代：氟基、-OH、-OCH3或N(CH3)2。
  15. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1為氫、甲基或乙基；R2係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2,2-二甲基丙基、第三丁基、異丁基、正戊基、(C4-C6)環烷基、(C3-C5)環烷基甲基、甲氧基乙基及2-氟乙基；或R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成選自以下之環：吖丁啶基、哌啶基、四唑基或八氫環戊二烯并[c]吡咯基，且其中由R1及R2連同其所連接之氮原子一起形成之環視情況經氟基取代。
  16. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑以及如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物或其鹽。
  17. 一種如申請專利範圍第1項所定義的化合物或其醫藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療或預防由細菌造成的感染的藥物。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該感染係由革蘭氏陽性微生物引起的。
  19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該革蘭氏陽性微生物係選自以下組成之群：葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、丙酸桿菌屬(Propionibacterium spp.)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、芽胞桿菌屬(Bacillus spp.)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)、土壤絲菌屬(Nocardia spp.)、芽胞梭菌屬(Clostridium spp.)、放線菌屬(Actinobacteria spp.)及李氏菌屬(Listeria spp.)。
  20. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該感染係由革蘭氏陰性微生物引起的。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該革蘭氏陰性微生物係選自以下組成之群：腸桿菌科(Enterobactericeae)、擬桿菌科(Bacteroidaceae)、弧菌科(Vibrionaceae)、巴斯德氏菌科(Pasteurellae)、假單胞菌科(Pseudomonadaceae)、奈瑟氏球菌科(Neisseriaceae)、立克次體(Rickettsiae)、莫拉氏菌科(Moraxellaceae)、變形桿菌科(Proteeae)之任何物種、不動菌屬(Acinetobacter spp.)、螺旋桿菌屬(Helicobacter spp.)及曲桿菌屬(Campylobacter spp.)。
  22. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該感染係由選自以下組成之群 之微生物造成的：立克次體、壁衣體、軍團菌屬(Legionella spp.)或黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)引起的。
  23. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該感染係皮膚感染、呼吸道感染或醫院獲得的感染。
  24. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該感染係腹內感染。
  25. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該感染係泌尿道感染。
  26. 如申請專利範圍第19項之用途，該細菌為炭疽桿菌(Bacillus anthracis)。
  27. 如申請專利範圍第20項之用途，該細菌為大腸桿菌(E.coli)、克留氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、耶氏桿菌(Yersinia pestis)或土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)。
  28. 如申請專利範圍第17項之用途，其中如申請專利範圍第2項所定義的化合物或其醫藥學上可接受的鹽係單獨投予。
  29. 如申請專利範圍第17項之用途，其中如申請專利範圍第2項所定義的化合物或其醫藥學上可接受的鹽係組合一或多種其他的治療劑投予。
  30. 一種用於製造醫藥組成物的方法，該方法包含將如申請專利範圍第1至15項中任一項所定義的化合物或其醫藥學上可接受的鹽與醫藥學上可接受的載劑或稀釋劑混合。
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