CN106892869A - 一种制备盐酸二氟沙星的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学的技术领域，具体的涉及一种制备盐酸二氟沙星的方法。该种制备盐酸二氟沙星的方法，包括以下步骤：在有机溶剂A中，式I化合物与式II化合物进行回流反应得式III化合物，加入有机溶剂B进行缩合反应，得到式IV化合物；然后加入式V化合物和缚酸剂反应得式VI化合物，反应完全后加入碱液水解，再加入酸脱保护，降温析晶，再离心烘干得式VII化合物；式VII化合物与氢氟酸、吡啶、亚硝酸盐反应后水洗浓缩得式VIII化合物；在式VIII化合物加入有机溶剂C、式IX化合物和缚酸剂，反应完全后加入盐酸成盐，离心烘干即得式X化合物盐酸二氟沙星。本发明实现低成本高收率合成盐酸二氟沙星。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体的涉及一种制备盐酸二氟沙星的方法。
背景技术
盐酸二氟沙星对葡萄球菌、化脓链球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、肠球菌、肠球菌属、淋球菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、沙门菌属(除伤寒杆菌、副伤寒杆菌)、志贺菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、摩根菌、绿脓杆菌、不动杆菌属、消化链球菌属等有广谱的抗菌活性。
盐酸二氟沙星的结构式如下：
目前关于盐酸二氟沙星的合成路线主要是以2,4-二氯氟苯为起始原料，经乙酰化、酮酸酯化、乙氧亚甲基化、氨化、环合、水解、与N-甲基哌嗪缩合和成盐八步反应。反应路线如下所示：
该路线是目前国内外工业生产采用的方法，虽然该方法工艺成熟、原料易得，但由于生产过程使用氢化钠，给安全操作带来巨大隐患，还有“三废”量比较大，收率低，不利于工业化生产。
综上所述，现有技术中关于制备盐酸二氟沙星的工艺存在不适合规模工业化的缺陷和不足之处。
发明内容
本发明的目的在于针对上述存在的缺陷而提供一种制备盐酸二氟沙星的方法，该方法不仅操作操作简单，而且获得高收率和高效率，适合规模化、工业化制备高纯度盐酸二氟沙星，以满足盐酸二氟沙星的工业化生产要求。
本发明的技术方案为：一种制备盐酸二氟沙星的方法，包括以下步骤：首先在有机溶剂A中，式I化合物与式II化合物在碱性条件下于50-100℃进行回流反应得式III化合物，进行减压蒸馏，并加入有机溶剂B于100-250℃进行缩合反应，直接得到式IV化合物；然后加入式V化合物和缚酸剂于100-200℃反应得式VI化合物，反应完全后加入碱液水解，再加入酸脱保护，降温析晶，再离心烘干得式VII化合物；式VII化合物与氢氟酸、吡啶、亚硝酸盐于0-100℃反应后水洗浓缩得油状物式VIII化合物；在式VIII化合物先加入有机溶剂C，再加入式IX化合物和缚酸剂，反应完全后加入盐酸成盐，离心烘干即得式X化合物盐酸二氟沙星；其中有机溶剂A为芳香烃或者低碳醇；有机溶剂B为芳香烃或者低碳酰胺；有机溶剂C为低碳醇；
所述反应路线如下所示：
所述有机溶剂A和有机溶剂B中的芳香烃均选用甲苯。
所述有机溶剂A和有机溶剂C中的低碳醇均选用乙醇。
所述有机溶剂B中的低碳酰胺选用N,N-二甲基甲酰胺。
所述缚酸剂选用无机碱或有机碱。
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
所述碱液中的碱选用无机碱或有机碱；所述酸脱保护中酸采用硫酸、磷酸、盐酸、甲酸和醋酸中至少一种。
所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中至少一种；所述有机碱为三乙胺或吡啶。
所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:1-1.2；式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1:1-1.1；式IX化合物与式VIII化合物的摩尔比为1:1。
所述制备盐酸二氟沙星的方法，具体步骤如下：在500ml四口反应瓶中加入58.24g式I化合物与95.17g式II化合物并加入乙醇250ml，升温回流2小时，直接减压浓缩，浓缩完毕后加入200mlN,N-二甲基甲酰胺，升温回流1小时后加入84.5g式V化合物、碳酸钾69g，继续回流3小时，降温至10-30℃，滴加60g质量分数为10％的氢氧化钠溶液，滴加后保温1小时，维持温度在20-30℃缓慢滴加100g质量分数为36％的盐酸，滴加完毕后，缓慢降温至10℃离心得式VII化合物，60℃烘干得109.9g式VII化合物；
在500ml四口反应瓶加入109.9g式VII化合物与50g质量分数为40％的氢氟酸、100ml吡啶、60g亚硝酸钠于0-10℃反应后升温至30-50℃保温3小时，继续升温到70-80℃保温3小时，水洗浓缩得油状物式VIII化合物；往油状式VIII化合物加入乙醇，再加入32.8g式IX化合物和113g碳酸钾,反应完全后加入质量分数为36％的盐酸100g成盐，离心烘干得式X化合物140g。
本发明的有益效果为：本发明所述方法具有如下优势：
1)将现有多步反应并成两步或一锅反应，中间体无需纯化操作，只要简单操作即可得目标化合物，降低了投料比节约了原料，节约了成本，简化了操作，减少了三废的产生和处理，最终产品无需纯化就可得到高纯度盐酸二氟沙星，且总收率达到80％，对规模化制备盐酸二氟沙星具有重大意义；
2)通过采用式I化合物与式II化合物反应得式III化合物，再进行缩合反应地式IV化合物后，再加入式V化合物与其反应得式VI化合物，最后加碱水解及加酸脱保护，经浓缩离心得式VII化合物，实现一个体系内制备式VII化合物，节约溶剂，提高反应效率，符合工业化生产要求；
总之，本发明实现可利用价廉易得的原料、简单的操作、温和的操作条件、低危险、低成本、高效率合成盐酸二氟沙星的目的，符合工业化大生产要求，具有显著的应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细的说明。
一、式VII化合物的制备：
在500ml四口反应瓶加入58.24g(0.4mol，1eq)式I化合物与95.17g(0.44mol，1.1eq)式II化合物并加入乙醇250ml，升温回流2小时，直接减压浓缩，浓缩完毕后加入200mlN,N-二甲基甲酰胺，升温回流1小时后加入84.5g(0.4mol，1eq)式V化合物、碳酸钾69g(0.5mol，1.25eq)，继续回流3小时，降温至10-30℃，滴加60g(0.15mo,0.375eq)10％氢氧化钠溶液，滴加后保温1小时，维持温度在20-30℃缓慢滴加100g(0.99mol，2.47eq)36％盐酸，滴加完毕后，缓慢降温至10℃离心得式VII化合物，60℃烘干得109.9g式VII化合物，纯度为98％，摩尔收率为82％。
二、盐酸二氟沙星的制备：
在500ml四口反应瓶加入109.9g(0.328mol，1eq)式VII化合物与50g 40％氢氟酸(1mol，3.05eq)、100ml吡啶、亚硝酸钠60g于0-10℃反应后升温至30-50℃保温3小时，继续升温到70-80℃保温3小时，水洗浓缩得油状物化合物VIII；往油状化合物VIII加入乙醇，再加入32.8g(0.328mol，1eq)式IX化合物和113g(0.82mol，2.5eq)碳酸钾,反应完全后加入盐酸36％100g(0.986mol，3eq)成盐，离心烘干得式X化合物140g液相纯度99.5％，摩尔收率98％。
产品参数如下：
MS(EI)：m/e399(M+-HCL),355(M+-HCL,-CO2).
HNMR(CF3COOD):δ(ppm)3.19(3H,S,NCH3),3.22-4.08(8H,m哌嗪),6.90(1H,d,J＝6Hz,C8-H),7.32-7.81(4H,m,苯环H),8.40(1H,d,J＝12Hz,C5-H),9.26(1H,s,C2-H).
最后有必要指出的是：以上实施案例只是对本发明的技术方案进一步说明，不能理解为对保护发明范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出一些非本质调整和改进均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于，包括以下步骤：首先在有机溶剂A中，式I化合物与式II化合物在碱性条件下于50-100℃进行回流反应得式III化合物，进行减压蒸馏，并加入有机溶剂B于100-250℃进行缩合反应，直接得到式IV化合物；然后加入式V化合物和缚酸剂于100-200℃反应得式VI化合物，反应完全后加入碱液水解，再加入酸脱保护，降温析晶，再离心烘干得式VII化合物；式VII化合物与氢氟酸、吡啶、亚硝酸盐于0-100℃反应后水洗浓缩得油状物式VIII化合物；在式VIII化合物先加入有机溶剂C，再加入式IX化合物和缚酸剂，反应完全后加入盐酸成盐，离心烘干即得式X化合物盐酸二氟沙星；其中有机溶剂A为芳香烃或者低碳醇；有机溶剂B为芳香烃或者低碳酰胺；有机溶剂C为低碳醇；
所述反应路线如下所示：
2.如权利要求1所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：所述有机溶剂A和有机溶剂B中的芳香烃均选用甲苯。
3.如权利要求1所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：所述有机溶剂A和有机溶剂C中的低碳醇均选用乙醇。
4.如权利要求1所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：所述有机溶剂B中的低碳酰胺选用N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：所述缚酸剂选用无机碱或有机碱。
6.如权利要求5所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
7.如权利要求1所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：所述碱液中的碱选用无机碱或有机碱；所述酸脱保护中酸采用硫酸、磷酸、盐酸、甲酸和醋酸中至少一种。
8.如权利要求7所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中至少一种；所述有机碱为三乙胺或吡啶。
9.如权利要求1所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:1-1.2；式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1:1-1.1；式IX化合物与式VIII化合物的摩尔比为1:1。
10.如权利要求1所述制备盐酸二氟沙星的方法，其特征在于：具体步骤如下：在500ml四口反应瓶中加入58.24g式I化合物与95.17g式II化合物并加入乙醇250ml，升温回流2小时，直接减压浓缩，浓缩完毕后加入200mlN,N-二甲基甲酰胺，升温回流1小时后加入84.5g式V化合物、碳酸钾69g，继续回流3小时，降温至10-30℃，滴加60g质量分数为10％的氢氧化钠溶液，滴加后保温1小时，维持温度在20-30℃缓慢滴加100g质量分数为36％的盐酸，滴加完毕后，缓慢降温至10℃离心得式VII化合物，60℃烘干得109.9g式VII化合物；在500ml四口反应瓶加入109.9g式VII化合物与50g质量分数为40％的氢氟酸、100ml吡啶、60g亚硝酸钠于0-10℃反应后升温至30-50℃保温3小时，继续升温到70-80℃保温3小时，水洗浓缩得油状物式VIII化合物；往油状式VIII化合物加入乙醇，再加入32.8g式IX化合物和113g碳酸钾,反应完全后加入质量分数为36％的盐酸100g成盐，离心烘干得式X化合物140g。
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| CN103328448A (zh) * | 2010-11-23 | 2013-09-25 | 科学研究高级委员会 | 半抗原和免疫反应试剂以及其在获得关于喹诺酮类的家族抗体和免疫测定法中的用途 |
| WO2016081464A1 (en) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Nirogyone Therapeutics, Inc. | Monocarboxylate transport modulators and uses thereof |
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