JP7115671B2 - 新規なmct4阻害剤及びその使用 - Google Patents
新規なmct4阻害剤及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7115671B2 JP7115671B2 JP2021509963A JP2021509963A JP7115671B2 JP 7115671 B2 JP7115671 B2 JP 7115671B2 JP 2021509963 A JP2021509963 A JP 2021509963A JP 2021509963 A JP2021509963 A JP 2021509963A JP 7115671 B2 JP7115671 B2 JP 7115671B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mct4
- cancer
- subject
- pharmaceutical composition
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
[0001]本特許出願は、2018年4月25日に出願された、新規なMCT4阻害剤及びその使用という表題の、発明者としてYong Wu、Jay Vadgama、ZhiminHuang及びKe Wuの名を挙げ、代理人整理番号033246-0458760に指定された、米国特許仮出願第62/662,637号の利益を主張する。
[0002]実施形態は、モノカルボン酸トランスポーター4(MCT4)の新規な阻害剤、及びがんを処置するためのその使用に関する。
[0003]モノカルボン酸トランスポーター4(MCT4、SLC16A3としても公知)は、細胞表面発現性のモノカルボン酸トランスポーターである。MCT4は、乳酸塩、ピルビン酸塩、ロイシン、バリン及びイソロイシンに由来する分岐鎖オキソ酸、並びにケトン体のアセト酢酸塩、ベータ-ヒドロキシ酪酸塩及び酢酸塩などの多くのモノカルボン酸塩の、原形質膜を通した迅速な輸送を触媒すると考えられている。MCT4発現は、多くのがんにおいて高度に上方制御され、その発現は、多くのがん症状において、生存不良と相関性がある。
[0017]MCT4阻害剤を含む組成物、及びがんを処置するためのその使用を本明細書に提示する。
[0018]新規なMCT4阻害剤化合物を、構造に基づくバーチャルスクリーニング及びin vitroの細胞に基づく分析の組合せにより、本明細書において特定した。
[式中、X、Y、Z及びLは、水素、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素から独立的に選択される]
の構造を有する化合物、又はその塩である。一部の実施形態では、式IのY及びZは塩素であり、Xは臭素であり、且つLはヨウ素である。一部の実施形態では、MCT4阻害剤は、以下の式Iaにより表されるN-{2-[(1-ブロモ-2-ナフチル)オキシ]-5-クロロフェニル}-5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードベンズアミドである。
[式中、X、Y及びZは、水素、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素から独立的に選択される]
の構造を有する化合物、又はその塩である。一部の実施形態では、式IIのX及びZは塩素であり、Yは臭素である。一部の実施形態では、MCT4阻害剤は、以下の式IIaにより表される2-{1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-1-(2-クロロフェニル)ビニル2-クロロベンゾエートである。
[式中、X及びYは、水素、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素から独立的に選択される]
の構造を有する化合物、又はその塩である。一部の実施形態では、式IIIのX及びYはフッ素である。一部の実施形態では、MCT4阻害剤は、以下の式IIIaにより表されるN-(3,5-ジフルオロフェニル)-N’-(4-{[6-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-ピリミジニル]アミノ}フェニル)尿素である。
[0028]用語「対象」は、動物、典型的には、哺乳動物を指す。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。任意の好適な哺乳動物は、本明細書に記載される方法により処置することができる。哺乳動物の非限定的な例には、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、サル、マカクなど)、飼育動物(例えば、イヌ及びネコ)、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ)並びに実験動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット)が含まれる。一部の実施形態では、対象は霊長類である。一部の実施形態では、対象はヒトである。哺乳動物は、任意の年齢又は任意の発達段階(例えば、成人、10代、子供、幼児、又は子宮内の哺乳動物)であってもよい。哺乳動物は、男性又は女性であってもよい。特定の実施形態では、哺乳動物は、動物疾患モデル、例えば、がんの研究に使用される動物モデルであってもよい。
[0030]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、がんを有するか又はがんを有する疑いがある対象におけるがんを処置する方法を含む。一部の実施形態では、がんを処置する方法は、対象におけるがんの成長又は生存率を阻害、遮断、軽快、低減又は抑制する方法を含む。一部の実施形態では、がんを処置する方法は、対象におけるがんの転移を阻害、遮断、軽快、低減又は抑制することを含む。特定の実施形態では、対象におけるがんを処置する方法は、合理的な成功の予測を伴い、対象におけるがんの成長、生存率又は転移を阻害、遮断、軽快、低減又は抑制する試みを含む。
[0034]本明細書に開示される組成物、医薬組成物又はMCT4阻害剤は、新生物障害又はがんを処置するために使用することができる。本明細書の方法により処置することができる新生物障害又はがんの非限定的な例には、癌腫、肉腫、神経新生物、リンパ腫、骨髄腫、白血病、黒色腫、中皮腫、固形又は軟部組織腫瘍、及び二次がん(例えば、原発部位に由来する))が含まれる。癌腫の非限定的な例には、呼吸器系癌、胃腸管系癌、泌尿生殖器系癌、精巣癌、前立腺癌、内分泌系癌、皮膚の基底細胞癌、原発巣不明の癌、胆管細胞癌、乳管内上皮内癌(DCIS)、メルケル細胞癌、肺癌、胸腺腫及び胸腺癌、正中管癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、肝細胞癌、扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、上皮癌、副腎皮質癌、卵巣表面上皮癌などが含まれ、子宮、頸部、結腸、膵臓、腎臓、食道、胃及び卵巣の癌腫が更に含まれる。肉腫の非限定的な例には、ユーイング肉腫、リンパ肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、線維肉腫などが含まれる。神経新生物の非限定的な例には、神経膠腫、神経膠芽腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠細胞腫などが含まれる。リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の非限定的な例には、急性及び慢性のリンパ芽球性白血病、骨髄芽球性白血病、多発性骨髄腫、低分化の急性白血病(例えば、赤芽球性白血病及び急性巨核芽球性白血病)、急性前骨髄球性白血病(APML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、これにはB系列ALL及びT系列ALLが含まれ、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ヘアリーセル白血病(HLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、非ホジキンリンパ腫及びバリアント、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大顆粒リンパ球性白血病(LGF)、ホジキン病及びリード-シュテルンベルク病が含まれる。軟部又は固形組織腫瘍の非限定的な例には、内臓腫瘍、セミノーマ、肝細胞腫、並びに乳房、肝臓、肺、膵臓、子宮、卵巣、精巣、頭部、頸部、眼、脳、口、咽頭、声帯、耳、鼻、食道、胃、腸管、結腸、副腎、腎臓、骨、膀胱、尿道、癌腫、肺、筋肉、皮膚、足、手、及び軟部組織の他の腫瘍が含まれる。
[0036]一部の実施形態では、組成物は、MCT4阻害剤を含む。一部の実施形態では、組成物は、MCT4阻害剤並びに1つ又は複数の医薬賦形剤、希釈剤及び/又は担体を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ヒト対象への投与に好適な医薬組成物である。特定の実施形態では、医薬組成物は、MCT4阻害剤並びに1つ又は複数の医薬賦形剤、希釈剤及び/又は担体を含む。
[0056]一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物、製剤、組合せ生成物及び材料がキットの一部として含まれ得て、該キットは、1つ又は複数のMCT4阻害剤、メトホルミン、併用処置用の化学療法剤並びに本明細書に記載される生成物及び他の材料を備え得る。一部の実施形態では、キットは、1つ又は複数のMCT4阻害剤、又はそれを含む医薬組成物を備える。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載される1つ又は複数のMCT4阻害剤及び化学療法剤を備える。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載される1つ又は複数のMCT4阻害剤及びメトホルミンを備える。
ヒトMCT4構造の相同性モデル化及びバーチャルスクリーニング
[0065]ヒトMCT4構造の3Dモデルを、[URL:https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/])(Zhang Y.(2008)BMC Bioinformatics 9:40)で見出せるI-TASSERオンラインサーバを使用して作成した。デフォルトのドッキングパラメータ設定(Friesner RA et al.,(2004) J Med Chem 47:1739-49)を用いて、ヒトMCT4構造モデルに基づいてGlideバージョン4.5(Schrodinger Suite 2007)を使用して、バーチャルスクリーニング及びドッキングを実施した。Maestroにおける「タンパク質調製」モジュールを使用して、「調製及び精密化」オプションを用いて実施して、短い緩和中に、水素原子及び電荷を加え、平均二乗偏差(RMSD)が最大値の0.3Åに到達した時、ドッキング研究用の結合部位の一部として定義されたTrp20、Gln205、Thr349及びAsp439の残基から20Å内に位置するアミノ酸残基の立体的衝突を軽減するために、制限付き部分最小化を終了した。
[0067]ヒト細胞株MDA-MB-231細胞を、ATCC(Rockville、MD)から入手した。これらの細胞は、Laragen,Inc.(Culver City、CA)により、短いタンデム反復(STR)プロファイリング、細胞形態及び生物学的挙動を監視することにより認証されており、且つ試験を行って、使用前にマイコプラズマ汚染を排除した。
[0068]96ウェルプレートで細胞を培養することにより、生存率/細胞傷害性アッセイを実施した。翌日、細胞を各化合物の1/2連続希釈で、又は対照として溶媒(DMSO)単独で処理した。溶媒の量は全条件において同じであり、各条件を2回又は3回試験した。5日間のインキュベーション後、細胞増殖に対する化合物の効果を、MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma-Aldrich, St.Louis, MO)又は生物発光アッセイ(CellTiter Glo, Promega, Madison, WI)のいずれかにより決定した。MTT(1mg/ml)を用いた細胞のインキュベーション後、発生した色をDMSOに溶解し、プレートリーダーにより読み取った。生物発光アッセイを、製造業者の推奨に基づいて実施した。成長阻害率を、対照に対する各化合物希釈に関する読み取り値を比較することにより、且つIC50値が算出される成長阻害曲線から決定した。各アッセイを、少なくとも2回実施した。
[0069]MDA-MB-231細胞を、様々な候補化合物(2.5μM)と共に48時間インキュベートし、続いて乳酸塩分泌アッセイを、ラクテート-GLO(商標)アッセイキット(Promega Corporation, Madison, WI)を用いて、製造業者のプロトコルに基づいて行った。
[0070]ビオチン-CB-2と結びついたMCT4に関して、細胞可溶化物を、3つの異なるビオチン-CB-2と共にインキュベートし、続いてストレプトアビジンプルダウンアッセイを行った。ビオチン-CB-2と結びついたMCT4のレベルを、ウェスタンブロット分析により分析した。濃度測定を、Scion Imageソフトウェア(Scion Corp., Frederick, MD)を使用して実施した。
構造に基づくバーチャルスクリーニングによる新規なMCT4阻害剤の発見
[0071]解糖細胞から排出される乳酸は、MCT4により主に媒介される。MCT4は大部分の正常な組織には存在しないが、乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)、大腸がん、神経膠腫、頭頸部がん、前立腺がん、肝がん、及び腎がんを含む多くのがん症状において、MCT4発現は高度に上方制御され、生存不良と相関性がある。我々のデータにより、解糖媒介性の乳酸塩生成の促進及びMCT4媒介性の乳酸排出の阻害を含む代謝再プログラム化が、糖尿病に関連する乳がん及び他のがんを処置するための効果的戦略であり得ることが実証された。残念ながら、本文書以前には、強力で且つ選択性のMCT4阻害剤は記載されていない。いくつかの中等度から弱いMCT4阻害剤が公知である(例えば、フロレチン及びα-CN-4-OH-シンナメート);しかしながら、これらの化合物は、MCT1を含む多数の他のトランスポーターを無差別に阻害する。
[0073]CB-2とMCT4との相互作用を洞察するために、CB-2のMCT4分子に対する結合様式に関してドッキングシミュレーションを実施した。予測された結合様式は、CB-2が、Ser156、Phe243、Tyr332、Gln339及びGlu363により構成されるMCT4のポケットに結合し得ることを明らかにした。Ser156の側鎖は、CB-2と重要な水素結合を形成する(図2B)。CB-2の直接標的(複数可)を特定するために、ビオチン標識したCB-2類似体を使用してプルダウン手法を利用した。リンカーに結合したビオチン部分は、ベンゼン環の3つの異なる位置でCB-2と結びつき、3つのCB-2類似体を形成した(ビオチン-CB-2-(リンカー1~3))(図2C)。成長阻害アッセイを行って、CB-2が、ビオチン化後も活性のままであるかどうかを確認した。ビオチン-CB-2-リンカー2及び3は、それぞれ3.9μM及び1.2μMのIC50値で、MDA-MB-231細胞に対して著しい細胞傷害性を示し、一方、ビオチン-CB-2-リンカー1は、顕著な阻害効果を示さなかった(図2D)。これらの結果に基づいて、ビオチン-CB-2-(リンカー1~3)を使用してプルダウンアッセイを行い、MCT4との結合を確認した。ビオチン-CB-2画分のMCT4の特定の集積(specific enrichment)を、ウェスタンブロット分析により確認した(図2E)。
CB-1及びCB-3のMCT4ドメインに対する結合様式に関するドッキングシミュレーション
[0075]メトホルミンは、2型糖尿病に対する第一選択の処置として使用されることが多い、良好な耐容性を示す経口剤である。酸化的リン酸化に対するその意図される効果に起因して、CB-2及びメトホルミンの両方を使用する併用処置を試験した。2つの化合物の組合せは共に、メトホルミン又はCB-2を単独で用いた細胞の処置と比較して、がん細胞に対する強化された細胞傷害性効果を実証した(図5)。併用処置の結果は、MDA-MB-231乳がん細胞における細胞生存率の63%阻害を示した。対照的に、細胞生存率に対する中等度の効果が、正常なMCF-10Aヒト乳腺上皮細胞において観察された。
[0077]大部分の腫瘍、特にp53変異基底型トリプルネガティブ乳がん(TNBC)細胞において、グルタミンの消費が増加する。グルタミンは、グルタミナーゼ(GLS)酵素の触媒活性により、グルタメート及びアンモニアに変換される。腫瘍発生中に、グルコース代謝により生成される乳酸塩は増加し、一方、グルコースのトリカルボン酸(TCA)酸化的リン酸化は低減する。グルコース代謝が変化するため、グルタミン代謝が上方制御され、エネルギー代謝における欠乏及び細胞の増殖及び成長に必要とされる巨大分子を補償する。GLSの2種の異なるアイソフォームであるGLS1及びGLS2が存在し、これらは分離した組織分布及び分子制御を持つ。GLS1は、一部のヒトがん細胞におけるグルタミナーゼ活性の大部分を占め、増大した増殖率で、細胞で上方制御される。GLS2は、非腫瘍及び腫瘍細胞の両方におけるp53標的遺伝子であることが確認された。p53変異基底型TNBC細胞において、GLS1が高度に発現している。
CB-1、CB2又はCB-3を用いた処置により、マウスがんモデルにおける腫瘍成長を阻害する。
Claims (9)
- X及びYがフッ素である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 経口又は非経口の投与用に設計されるか又は製剤化されている、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- MCT4を発現するがんを治療するために、それを必要とする対象に投与するための使用のための、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量のメトホルミンとともに前記対象に投与するための使用のための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項4又は5に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、癌腫、肉腫、神経新生物、リンパ腫、骨髄腫、白血病、黒色腫、中皮腫、固形がん又は軟部組織腫瘍である、請求項4~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんが乳癌である、請求項4~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物を備える、キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862662637P | 2018-04-25 | 2018-04-25 | |
US62/662,637 | 2018-04-25 | ||
PCT/US2019/029192 WO2020033019A2 (en) | 2018-04-25 | 2019-04-25 | Novel mct4 inhibitors and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021522345A JP2021522345A (ja) | 2021-08-30 |
JPWO2020033019A5 JPWO2020033019A5 (ja) | 2022-04-28 |
JP7115671B2 true JP7115671B2 (ja) | 2022-08-09 |
Family
ID=68532786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021509963A Active JP7115671B2 (ja) | 2018-04-25 | 2019-04-25 | 新規なmct4阻害剤及びその使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10919878B2 (ja) |
EP (1) | EP3784650B1 (ja) |
JP (1) | JP7115671B2 (ja) |
CN (1) | CN112888673B (ja) |
AU (1) | AU2019317518B2 (ja) |
CA (1) | CA3098189A1 (ja) |
WO (1) | WO2020033019A2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2020343009A1 (en) * | 2019-09-05 | 2022-03-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compounds modifying mitochondrial function |
WO2021249969A1 (en) * | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Merck Patent Gmbh | Combination product for the treatment of cancer diseases |
WO2022243574A1 (en) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 3-(phthalazin-1-yl)benzenesulfonamide-based slc16a3 inhibitors and their therapeutic use |
EP4340843A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH | 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-based slc16a3 inhibitors and their therapeutic use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017538689A (ja) | 2014-11-17 | 2017-12-28 | ニーロジョン セラピューティクス インコーポレイテッドNirogyone Therapeutics, Inc. | モノカルボン酸輸送修飾薬およびその使用 |
JP2018502874A (ja) | 2015-01-22 | 2018-02-01 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | プテリジンジオンモノカルボン酸トランスポータ阻害薬 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1226438A (ja) | 1968-12-03 | 1971-03-31 | ||
GB0327734D0 (en) * | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200804349A (en) * | 2005-12-23 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases |
WO2010089580A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
CN102731413A (zh) * | 2011-04-15 | 2012-10-17 | 上海医药工业研究院 | 一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用 |
CN105263484B (zh) | 2013-05-24 | 2018-08-03 | 株式会社加龄.营养研究所 | 包含二甲双胍和二氢槲皮素的药物组合及其用于治疗癌症的用途 |
CA2974694A1 (en) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | The Scripps Research Institute | Chromenone inhibitors of monocarboxylate transporters |
AU2016277126A1 (en) * | 2015-06-12 | 2017-12-14 | Vettore, LLC | MCT4 inhibitors for treating disease |
CN108368060B (zh) * | 2017-12-21 | 2020-09-15 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂 |
-
2019
- 2019-04-25 CN CN201980035699.6A patent/CN112888673B/zh active Active
- 2019-04-25 EP EP19847325.8A patent/EP3784650B1/en active Active
- 2019-04-25 CA CA3098189A patent/CA3098189A1/en active Pending
- 2019-04-25 US US16/395,099 patent/US10919878B2/en active Active
- 2019-04-25 WO PCT/US2019/029192 patent/WO2020033019A2/en unknown
- 2019-04-25 AU AU2019317518A patent/AU2019317518B2/en active Active
- 2019-04-25 JP JP2021509963A patent/JP7115671B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017538689A (ja) | 2014-11-17 | 2017-12-28 | ニーロジョン セラピューティクス インコーポレイテッドNirogyone Therapeutics, Inc. | モノカルボン酸輸送修飾薬およびその使用 |
JP2018502874A (ja) | 2015-01-22 | 2018-02-01 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | プテリジンジオンモノカルボン酸トランスポータ阻害薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019317518A1 (en) | 2020-12-17 |
US20190352282A1 (en) | 2019-11-21 |
EP3784650C0 (en) | 2023-09-06 |
WO2020033019A3 (en) | 2020-04-02 |
CA3098189A1 (en) | 2020-02-13 |
EP3784650A2 (en) | 2021-03-03 |
CN112888673A (zh) | 2021-06-01 |
WO2020033019A2 (en) | 2020-02-13 |
EP3784650B1 (en) | 2023-09-06 |
AU2019317518B2 (en) | 2023-05-25 |
CN112888673B (zh) | 2022-07-29 |
JP2021522345A (ja) | 2021-08-30 |
EP3784650A4 (en) | 2022-01-26 |
US10919878B2 (en) | 2021-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7115671B2 (ja) | 新規なmct4阻害剤及びその使用 | |
Razmkon et al. | Administration of vitamin C and vitamin E in severe head injury: a randomized double-blind controlled trial | |
US8980850B2 (en) | Administration of a NEDD8-activating enzyme inhibitor and hypomethylating agent | |
CN107072991A (zh) | 磷酸酶抑制剂的人类给药 | |
WO2005082349A1 (en) | Composition for the treatment of obesity comprising fumagillol derivative | |
JP2015534562A (ja) | ウイルス疾患の処置におけるmek阻害物質 | |
EP3856478A1 (en) | Formulations for treatment of dry eye disease | |
US11446353B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of fungal infections | |
BR112020018601A2 (pt) | Regime de dosagem de modulador de montagem de capsídeo | |
AU2009260485B2 (en) | Compositions and methods for treatment of inflammation and hyperkeratotic lesions | |
BR112020025946A2 (pt) | composições bifuncionais para o tratamento de câncer | |
JP2019112461A (ja) | Nedd8活性化酵素阻害剤及び化学療法剤の投与 | |
WO2016201581A1 (en) | Method of treating medulloblastoma | |
EP3565547B1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
TW202045155A (zh) | 用於治療癌症之組合療法 | |
US11648217B2 (en) | Use of histone acetyltransferase inhibitor amidoximes as anti-proliferative agents | |
Hua et al. | A transdermal glucosamine formulation improves osteoarthritic symptoms in an open clinical survey | |
TW202308641A (zh) | 用於治療癌症之方法及包含cdk抑制劑之給藥方案 | |
Bereda | Clinical Pharmacology of Acetaminophen | |
CA3213804A1 (en) | Wee1 compound for treating uterine serous carcinoma | |
WO2024008138A1 (zh) | 1,3,5-三嗪衍生物的药物组合 | |
TW202304424A (zh) | 包含依維莫司和安森司群的組合 | |
JP2019131559A (ja) | 頭頚部がんの処置または予防において使用されるpi3キナーゼ阻害剤とパクリタキセルの組合せ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220420 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220420 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20220420 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220621 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220713 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7115671 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |