HU207081B

HU207081B - Process for producing compounds with purine skeleton and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU207081B
Application number: HU901792A
Authority: HU
Inventors: Harald Maschler; Barbara Ann Spicer; Harry Smith
Original assignee: Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg; Beecham Group Plc
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1990-03-22
Publication date: 1993-03-01
Also published as: DK0389282T3; IL93832A0; JP2510889B2; KR900013962A; EP0389282A2; US6180791B1; AU5208390A; NO901300D0; PL164811B1; JPH02273676A; NO901300L; MY109737A; HK1040392A1; AU629315B2; CZ391891A3; PT93527B; US6531600B1; HUT54155A; IL93832A; ZW3690A1

Description

A találmány tárgya eljárás új xantin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Bizonyos xantin-származékok ismertek. így például az l,3-dimetil-8-nitro-xantin (lipolitikus aktivitás, Molecular Pharmacology, 6. kötet, 6. szám, 1970, 597-603 old.), az 1,3-dimetil-8-amino-xantin [farmakológiai adat nélkül, Annáién dér Chemie, 47, 362-365 (1957)], 1,3dimetil-8-szubsztituált xantin-származékok [farmakológiai adat nélkül, fenil-etil-amino-alkil-xantinok előállításánál kiindulási anyag, Drug Rés, 27(1) 19. szám, 1977, 4-14, Van, K. H. Klingler], l,3-dimetil-8szubsztituált-xantin-származékok [farmakológiai hatás nélkül, Drug Rés. 31(11) 12. szám, 1981, R. G. Wemerés munkatársai 2044-2048 old.] ismertek.

Felismertük, hogy bizonyos 8-szubsztituált xantin-származékok agyi metabolikus gátlások konzekvenciájával szembeni védőhatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek fokozzák a tranziens előagyi ischémiát követően az adatok beszerzését vagy viszszaszerzését és így alkalmazhatók agyi érellátási vagy idegi eredetű, tanulással, memóriával és észleléssel kapcsolatos zavarok kezelésére, beleértve az agyi szenilitást, több-infarktusos elmebajt, Alzheimer-típusú időskori elmebajt, korral összefüggő memóriazavarokat és bizonyos Parkinson-kórral kapcsolatos betegségeket.

A vegyületek idegsejt-védőhatással is rendelkeznek. így alkalmasak idegsejt-károsodással járó, így például ischémiás eseményekből, például szívmegállásból, agyvérzésből, agyi ischémiás károsodásokból (műtétek vagy gyermekszülés után) eredő betegségek kezelésére. Alkalmasak továbbá ischémiát követő zavart agyműködésből eredő funkcionális zavarok kezelésére is.

A vegyületek alkalmasak továbbá ischémiás vázizmokban az oxigénnyomás fokozására. Ez a tulajdonság azt eredményezi, hogy megnő a vázizmokon átfolyó véráram, ami viszont azt is jelenti, hogy ezek a vegyületek alkalmasak perifériális véredény-megbetegedések, így például claudicatio intermittens kezelésére.

A vegyületek foszfor-diészleráz inhibitorként is hatnak, növelik a ciklusos AMP szintet és így potenciálisan alkalmazhatók proliferikus bőrbetegségek kezelésére humán vagy nem humán emlős betegeknél.

A vegyületek hörgőtágító hatással is rendelkeznek, és így potenciálisan felhasználhatók légzőszervi betegségek, így például reverzibilis légúti elzáródás vagy asztma kezelésére.

Meglepetésszerűen azt is tapasztaltuk, hogy ezek a vegyületek véreosinophilia gátlására is alkalmasak, és így potenciálisan felhasználhatók fokozott eosinophiliával összefüggő betegségek, így például asztma, valamint allergiás betegségek, így például atópia, urticaria, ekcéma és nátha kezelésére és/vagy megelőzésére.

Bizonyos új vegyületek adenozin Al antagonista hatást is mutatnak.

A találmány szerinti eljárással előállított xantinszármazékok metabolikus stabilitása igen jó.

A fentiek alapján e vegyületek alkalmasak agyi-érrendszeri betegségek és/vagy agyi szenilitással kapcsolatos betegségek és/vagy ischémiás eseményeket követő, idegsejt károsodással járó betegségek és/vagy perifériás véredény-károsodások és/vagy proliferikus bőrbetegségek és/vagy légzőszervi betegségek és/vagy megnövekedett eosinophilekkel és atópiával kapcsolatos allergiás megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére.

A fenti hatással rendelkező ismert xantin-származékokat az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben

R¹ és R²jelentése metilcsoport, és

R³ jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy NR⁴R⁵általános képletű csoport, amely képletben R⁴és R’’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy

R⁴ és R-¹ jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénatomos, telített heterociklusos csoport, amely adott esetben a nitrogénatomon kívül még egy oxigénatomot is tartalmaz.

A fenti (I) és az alább definiált (IA) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szintén a megadott hatásokkal rendelkeznek.

Az (1) és (IA) általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére általában gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, ennek megfelelően e gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik. E gyógyszerkészítményekben hatóanyagként a fentiekben említett (I) és (IA) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat alkalmazzuk, kivéve azokat az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében R³ jelentése nitrocsoport.

A találmány tárgyát képező új vegyületeket az (IA) általános képlettel írjuk le.

A találmány szerinti eljárással tehát az (IA) általános képletű új vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil- vagy (a) általános képletű csoport: -(CH₂)_n-A, amely képletben m jelentése 0, 1,2 vagy 3,

A jelentése 3-7 szénatomos, telített ciklusos szénhidrogén-csoport, feltéve, hogy ha R¹ jelentése metilcsoport, akkor R²jelentése metilcsoporttól eltérő, és R³ jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, amely képletben

R⁴és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, vagy

R⁴ és R⁵ jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénato2

HU 207 081 B mos, telített heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomon kívül még adott esetben egy oxigénatomot is tartalmaz.

A fenti (IA) általános képletű vegyületekben R¹jelentése előnyösen (a) képletű csoport és R² jelentése is előnyösen (a) képletű csoport, még előnyösebben R¹és R² mindegyike egymástól függetlenül (a) képletű csoportot jelent.

A fenti képletben A jelentése előnyösen szubsztituálatlan csoport. Előnyös A jelentések közé tartozik a 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, különösen a 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport. A jelentése még előnyösebben szubsztituálatlan ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport. Különösen előnyösen A jelentése ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport.

Ha R¹ vagy R² jelentése alkilcsoport, az előnyösen n-butil-csoport.

R³ vagy R^3a jelentése lehet nitrocsoport vagy -NHR⁴ általános képletű csoport, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy alkil-karbonil-csoport.

Ha R³ vagy R^3a jelentése halogénatom, az előnyösen bróm- vagy klóratom.

Ha R⁴ vagy R⁵ közül az egyiknek jelentése alkilcsoport vagy alkil-karbonil-csoport, a másik csoport előnyösen hidrogénatomot jelent.

Előnyös alkil-karbonil-csoport az acetilesöpört.

Az előnyös heterociklusos csoportok 5-7 tagúak, különösen 5-6 tagúak, előnyösen 6 tagúak. A különösen előnyös heterociklusos csoport például lehet pimolidinil- vagy piperidinil- vagy morfolinil-csoport.

R³ vagy R^3a jelentése előnyösen aminocsoport és m jelentése 0 vagy 1, különösen előnyösen m jelentése 1.

Az (I) és (IA) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösen bázikus és savaddíclós sók. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R³ jelentése nitrocsoport, bázisos sókat képeznek, így például fémekkel, különösen alkálifémekkel, így például nátriummal vagy pedig szerves aminokkal, így például etilén-diaminnal képezhetünk sókat.

Bizonyos (I) és (IA) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése aminocsoport, savaddíciós sókat képeznek. Ilyen sók például a szulfátok, nitrátok, foszfátok, borátok, hidrokloridok vagy hidrobromidok, továbbá az acetátok, tartarátok, maieátok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, metánszulfátok, alfa-keto-glutarátok, alfa-glicero-foszfátok és a glükóz-1-foszfátok. Különösen előnyös savaddíciós sók a hidrokloridsók.

Az (I) és (IA) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit ismert módon állítjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek az (IA) általános képletnek megfelelő vegyületek.

A fenti képletben a ciklusos szénhidrogén-csoport telített gyűrűs csoport, amely max. 7 szénatomot, előnyösen max. 6 szénatomot, így például 3, 4, 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz.

A fenti képletben az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.

A találmány értelmében használt proliferatív bőrbetegség kifejezés rossz- és jóindulatú bőrbetegségekre egyaránt utal, amelyeket gyors sejtosztódás jellemez az epidermiszen, a dermiszen vagy ezek függő részein és amelyek a szövetek inkomplett elkülönülésével járnak. Ilyen betegségek például a következők: psoriasis, atópiás dermatitis, nem-specifikus dermatitis, primer irritáló kontakt dermatitis, allergiás kontakt dermatitis, a bőr bazális és pikkelyes sejtkarcinómája, lamelláris ichthyosis, epidermolitikus hiperkeratosis, rosszindulatúvá váló, Nap által kiváltott keratosis, nem rosszindulatú keratosis, acne, sebborreás dermatitis humán egyedeknél és atópiás dermatitis és rüh háziállatoknál.

Az (I) és (IA) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat általában gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. A gyógyszerkészítményeknél a hatóanyagokat hatásos mennyiségben és a gyógyszerészeti segédanyagokat gyógyászatilag elfogadható formában alkalmazzuk. Ez utóbbi kifejezés azt jelenti, hogy a felhasznált adalékanyagok, hordozók, és hígítók normál dózis esetében nem mérgezőek. A gyógyszerkészítményekben általában 50%, előnyösen 75%, még előnyösebben 90%, különösen előnyösen 95% adalékanyagot alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárással az (IA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben R^la jelentése megfelel az (IA) képletnél megadott R¹ jelentésnek vagy lehet R¹ csoporttá alakítható csoport is, R^2a jelentése azonos R² jelentésével vagy lehet R² csoporttá alakítható csoport is - olyan vegyülettel reagáltatunk, amely alkalmas a C-8 helyzetű hidrogént R^3b csoporttal helyettesíteni, ahol R^3bjelentése azonos a fentiekben R^3a jelentésére megadott csoporttal, majd ezután kívánt esetben bármely kapott (IA) általános képletű vegyületet egy másik (IA) általános képletű vegyületté alakítunk oly módon, hogy R^3a helyén

i) a nitrocsoportot halogénatommá alakítjuk, ii) a nitrocsoportot amincsoporttá alakítjuk, iii) a nitrocsoportot halogénatommá alakítjuk, majd a kapott halogénatomot NR^4bR^5b általános képletű csoporttá alakítjuk, amely csoportban R^4b és R^5bjelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénatomos telített heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomon kívül adott esetben még egy oxigénatomot is tartalmaz.

iv) a nitrocsoportot aminocsoporttá alakítjuk, majd a kapott aminocsoportöt acilezzük, amikor is olyan -NR^4cR^5c csoportot nyerünk, amely képletben R⁴⁴jelentése hidrogénatom, vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és R^5c jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

Olyan (IA) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R^3a jelentése nitro3

HU 207 081 B csoport, olyan reagenst alkalmazunk, amelyben R·’¹’ jelentése előnyösen R³ csoport, azaz nitrocsoport. Olyan (IA) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R^3a jelentése nitrocsoporttól eltérő, olyan reagenst alkalmazunk, amelyben R³¹’jelentése R^3a csoporttá alakítható csoport.

R^3b egyik előnyös jelentése nitrocsoport, amelyet azután kívánt esetben már R^3a csoporttá alakítunk.

A (II) általános képletű vegyiiletben a C-8 hidrogénatom R^3b csoporttal való helyettesítésére alkalmas vegyület bármely ismert reagens lehet.

E helyettesítési reakciónál alkalmazott reakciókörülmények természetesen függnek a felhasznált reagenstől és általában megfelelnek az adott reagenssel kapcsolatban használt körülményeknek.

Ilyen előnyös reagensek például a nitrálószcrck.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési formájánál a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet alkalmas nitrálószerrel kezelünk, amikor is olyan (1A) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R^3a jelentése nitrocsoport, majd ezt a nitrocsoportot alakítjuk tovább halogénatommá vagy a fentiekben említett -NR^4aR^;’^a általános képletű csoporttá.

Ennek megfelelően tehát az (1A) általános képletű vegyületek egyik előnyös előállítási módjánál a (II) általános képletű vegyületeket nitrálószerrel kezeljük, majd a kapott vegyületet, amelynek képletében R^3ajelentése nitrocsoport, kívánt esetben valamely, az előzőek szerinti i)-iv) átalakításnak vetjük alá.

A (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületek dehidratáló ciklizálásával állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyiiletben R^lajelentése valamely fenti R¹ csoport, vagy R¹ csoporttá alakítható csoport, R^2a jelentése R² vagy R² csoporttá alakítható csoport, A¹ jelentése -NO vagy -NHxCHO csoport és A² jelentése -NHxCH3 vagy -NH2 csoport, feltéve, hogy ha A¹ jelentése -NO csoport, akkor A² jelentése -NHxCH-, csoport, és ha A¹ jelentése -NHxCHO csoport, akkor A² jelentése -NH2 csoport. A reakció után kívánt esetben bármely R^lacsoportot R¹ csoporttá és/vagy R^2a csoportot R² csoporttá alakítunk. A (III) általános képletű vegyületek dehidratáló ciklizálását a kívánt körülmények között végezzük. Általában olyan reakciókörülményeket választunk, hogy a képződött vizet a reakciókcverékből eltávolíthassuk, ezért a reakciót általában emelt hőmérsékleten, így például 100-200 °C, előnyösen 180-190 °C hőmérsékleten végezzük.

Az eljárás egy előnyös kivitelezési módjánál, különösen ha A¹ jelentése -NO csoport és A² jelentése -NHxCHj csoport, a reakciói vízzel nem elegyedő oldószerben, így toluolban végezzük az oldószer viszszafolyatási hőmérsékletén, és a vizet vízelválasztóval folyamatosan eltávolítjuk.

A fenti képletben R^,a és R^2a jelentése előnyösen R¹és R² csoport vagy nitrogén védőcsoport, így például benzilcsoport.

Ha R^la vagy R^2a jelentése R* vagy R² csoporttól eltérő csoport, a fentiekben említett átalakítást a megfelelő reakciók alkalmazásával végezzük. így pél4 dául ha R^la és R^2a jelentése nitrogén védőcsoport, így például benzilcsoport, ezt a védőcsoportot a megfelelő reakciók alkalmazásával, így például katalitikus hidrogcnezéssel távolítjuk cl és a kapott terméket egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben A és m jelentése a fenti és X jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, például bróm- vagy jódatom reagáltatjuk.

A védőcsoportok felvitelét, így például a xantincsoport nitrogenatomjának védelmét a reakció bármely lépésénél elvégezhetjük. Vcdőcsoportként bármely, a szakterületen ismert védőcsoportot alkalmazhatjuk, a xantin-csoport nitrogénatomját előnyösen például benzilcsoporttal védjük.

A védőcsoportok felvitelét és eltávolítását ismert módon végezzük. Például n-henzil-védőcsoport felvitelét úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet benz.il-kloriddal reagáltatjuk bázis, így például tríctil-amin jelenlétében. Az n-bcnzil-csoport lehasítását például katalitikus hidrogcnezéssel alkalmas katalizátor, így például aktív szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében, alkalmas oldószer, így például etanol alkalmazásával végezzük általában emelt hőmérsékleten. Λ védőcsoportot vízmentes alumínium-kloriddal, vízmentes benzol jelenlétében szobahőmérsékleten végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk.

A (III) általános kcplctű vegyületeket, amelyek képletében A¹ jelentése -NHxCHO csoport és R² jelentése -Nll₂ csoport, az A reakcióvázlaton bemutatott reakció szerint állítjuk elő.

A lentiek szerinti reakciónál ismert reakciókörülményeket alkalmazunk. Egy előnyös kiviteli mód szerint az (A) képletnek megfelelő 6-amino-uracil-vegyületet a (B) és (C) képletű vegyületeken keresztül alakítjuk a kívánt (III) általános kcpletű vegyületté, majd a kapott (III) általános kcpletű vegyidet in situ végzett ciklizálásával nyeljük a (11) általános kcpletű vegyületet. Hasonló reakciói írnak le például a következő irodalmi helyen: H. Brcdcraek cs A. Edenhofer, Chem., Beriehte 88, 1306-1312 (1955).

Az (A) képletű 6-amino-uracil vegyületeket például a következő irodalmi helyeken leírtak szerint állítjuk elő: V. Papeseh és Ιΐ. E Sehroder, .1. Org. Chem., 16, 1879-1890 (1951), vagy Yozo Ohtsuka, Bull. Chem. Soc. Jap.. 1973, 46(2), 506-509.

Az olyan (III) általános kcpletű vegyületeket, amelyek képletében A¹ jelentése -NO csoport cs A² jelentése -NHxCH₃ csoport (D) általános képletnek megfelelő 6-klór-uracil vegyületből állítjuk elő a B reakcióvázlat szerint. A képletekben R^la és R^2a jelentése a fentiek szerint megadottal azonos.

A B rcakcióvázlaton bemutatott reakcióhoz hasonló reakciót ismertetnek például a következő irodalmi helyen: Goldner. G. Dietz és E. Carstens, Liebigs Annáién dér Chemie, 691. 142-158 (1965). A (D) általános kcpletű 6-klór-uracil vegyületet Dietz és munkatársai szerinti eljárással is előállíthatjuk.

Ha R^3a jelentése nitrocsoport, azt a következő csoportokká alakíthatjuk ál: / (i) a nitrocsoporlot halogénatommá alakítjuk,

HU 207 081 B (ii) a nitrocsoportot aminocsoporltá alakítjuk, (iii) a nitrocsoportot halogénatommá alakítjuk, majd a kapott halogénatomot -NR^4bR^Sb csoporttá alakítjuk, amely képletben R^4b és R^5b együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal valamely fenti heterociklusos csoportot jelent, és (iv) a nitrocsoportot aminocsopoiltá alakítjuk, majd ezt a csoportot alkilezzük és/vagy acilezziik, amikor is -NR'^teR^;’^c általános képletíí csoportot nyerünk, amelyben R^4c jelentése hidrogénatom, vagy alkilkarbonil-csoport, és R’⁰ jelentése alkil-karbonilcsoport.

A nitrocsoport halogénatommá való alakítását ismert halogénezőszerek alkalmazásával végezzük. Ilyen vegyületek például a hidrogén-halogenidek, amelyeket vizes közegben alkalmazunk. Például felhasználhatunk koncentrált sósavat vagy koncentrált hidrogén-bromidot, emelt hőmérsékleten, így például 50-150 °C közötti hőmérsékleten.

További előnyös halogénezőszer például a föszföroxi-halogenid, így például a foszfor-oxi-klórid, amelyet alkalmas oldószerben, így például dimetil-formamidban alkalmazunk emelt hőmérsékleten, így például 50-150 °C közötti hőmérsékleten.

A nitrocsoportot ismert eljárások szerint például redukálással alakítjuk aminocsopoiltá. E reakciónál ónport és koncentrált sósavat alkalmazunk környezeti hőmérsékleten vagy nátrium-ditionitot vizes metanol jelenlétében szintén környezeti hőmérsékleten.

Ha az (IA) általános képletben R^3il jelentése halogénatom, azt -NR^4bR⁵¹’ csoporttá alakíthatjuk egy (III) általános képletnek megfelelő vegyülettel való reagáltatással, amely képletében R^4bés R·’’¹’ jelentése a fenti.

Az (IA) és (III) általános képletíí vegyületek reagáltatását bármely alkalmas oldószerben, így például tokióiban végezzük olyan hőmérsékleten, amelynél a kívánt termék képződése megfelelő arányban végbemegy. A reakciót azonban előnyösen emelt hőmérsékleten, így például 50-180 °C hőmérsékleten végezzük atmoszferikus vagy emelt nyomáson.

Acilezési eljárásként bármely ismert eljárás alkalmazható, így például az aminocsoportot alkil-karbonilamino-csoporttá acilezhetjiik például acetil-amino-csoportot alakíthatunk ki ecetsavanhidrid segítségével emelt hőmérsékleten.

Az (1) általános képletnek megfelelő vegyületeket előállíthatjuk a fentiek szerint leírt eljárással vagy bármely más, a szakirodalomban fentiekben említeti eljárás szerint.

A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, általában egységdózisok formájában. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, topikális, parenterális, intravénás vagy intramuszkuláris vagy a légutakon keresztül adagolható készítmények. A készítmények adott esetben nyújtott fclszabadulásííak is lehetnek.

A fentieknek megfelelően a találmány szerinti készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, ostyák, fiolák, porok, granulátumok, nyelv alatti tabletták, kúpok, adagolásra alkalmassá tehető porok vagy folyadékok, továbbá steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók vagy helyi alkalmazásra alkalmas készítmények. A készítményeket előnyösen egységdózisok formájában állítjuk elő.

Az orális adagolásra alkalmas egységdózisok lehetnek tabletták vagy kapszulák és a hatóanyagon kívül ismert adalékanyagokat, így például valamely következő adalékanyagot tartalmazhatnak: kötőanyagok, így például szirupok, akácmézga, zselatin, szorbit, tragant vagy poli(vinil)-pirralidon; töltőanyagok, így például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicerin; csúsztatóanyagok, így például magnézium-sztearát; dezintegrátorok, így például keményítő, poli(vinil)-pirrolidon, nátriumkeményítő-glikolát vagy mikrokristályos cellulóz; továbbá gyógyászatilag elfogadható nedvesítőszerek, így például nátrium-lauril-szulfát. A szilárd orális adagolásra alkalmas készítményeket ismert módon, így például elkeveréssel, töltéssel, tablettázással állítjuk elő. Nagy mennyiségű töltőanyagok esetében ismételt keverési műveletet alkalmazunk, hogy a hatóanyagot megfelelően eloszlassuk. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk, különösen előnyösen enterális bevonatot alkalmazunk.

Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például emulziók, szirupok vagy elixírek, továbbá adagolásra alkalmassá tehető száraz termékek, amelyeket vízzel vagy más alkalmas hígítőanyaggal keverünk el a felhasználás előtt. Az ilyen folyékony készítmények általában ismert adalékanyagokat tartalmaznak, így például szuszpendálószereket, például szerbitől, szirupokat, metil-cellulózt, zselatint, hidrox i-et il-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát gélt, hidrogénezett ehető zsírokat; emulgeálószereket, így például lecitint, szorbitán-monooleálot vagy akácmézgát; nem vizes hígítóanyagokat (beleértve az ehető olajokat is), így például mandula olajat, lrakcionált kókuszdió olajat, olajos észtereket, így például glicerin-észtereket, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; konzerválószereket, így például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat; továbbá adott esetben ismert ízesítő- vagy színezőanyagokat.

A légutakon keresztül adagolható készítmények lehetnek orron át adagolható készítmények vagy aeroszolok vagy aeroszolos készülékbe helyezhető oldatok, továbbá mikrofinomságú porok beszippantásra, amelyek a hatóanyagot önmagukban vagy inért hordozóanyaggal, így például laktózzal elkeverve tartalmazzák. Ezen készítményeknél a hatóanyag részecskék átmérője előnyösen kevesebb mint 50 mikron, általában 0,1-50 mikron, különösen kevesebb mint 10 mikron, így például 1-10 mikron, 1-5 mikron vagy 2-5 mikron méretű. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak kis mennyiségű más antiasztmatikus és hörgőtágító hatóanyagokat is, így például sympathomimetikus aminokat, például isoprenaüne-t, isoetharine-t, salbulamolt, phenylephrine-t

HU 207 081 Β vagy ephedrine-t, továbbá xanlim származékokat, így például teofilint vagy aminofilint és kortikoszteroidokat, így például prednisolont vagy adrenálstimulánsokat, így például ACTH-t.

Parenterális adagolásra alkalmas készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a koncentrációtól függően a steril hordozóanyagban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Oldat készítmények esetén a hatóanyagot injekció célra alkalmas vízben oldjuk és a megfelelő fiolába vagy ampullába töltés előtt sterilizáljuk, majd lezárjuk. E készítmények előnyösen még tartalmazhatnak különböző adjuvánsokat, így például helyi érzéstelenítésre, konzerválásra vagy pufferolásra alkalmas szereket is a hordozóanyagban oldva. A készítmények stabilitásának növelése érdekében az oldatokat a fiolába való töltés után megfagyaszthatjuk és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. A parenterális szuszpenziókal lényegében hasonló módon állítjuk elő, kivéve, hogy a hatóanyagot a hordozóanyagban oldás helyett szuszpendáljuk. majd a kapott készítményt szűrés nélkül sterilizáljuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a hatóanyagot etilén-oxiddal sterilizáljuk a steril hordozóanyagban való szuszpendálás előtt. A készítmények kívánt esetben még tart almazhatnak felületaktív vagy nedvesítőszereket is annak érdekében, hogy a hatóanyag eloszlása egyenletes legyen.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények általában 0,1-99%. előnyösen 1060% hatóanyagot tartalmaznak, az adagolástól függően.

Az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat vagy azok győgyászatilag elfogadhatói sóit topikális készítmények formájában, ismén topikális adalékanyagokkal elkeverve is adagolhatjuk.

A topikális készítmények lehetnek például kenőcsök, krémek vagy lemosok, impregnált kötszerek, gélek, gél szalagok, spray-k vagy aeroszolok, amelyek még a hatóanyag mellet! egyéb ismert adalékanyagokat, így például konzerválószereket, a hatóanyag behatolását elősegítő oldószereket, valamint kenőcsök és krémek esetében különböző lágyító anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak továbbá kompatíbilis ismert hordozóanyagokat, így például krém- vagy kenőcs-bázisokat, továbbá etanolt vagy oleil-alkoholt a lemosószerek esetében.

A krém, lemosószer, gél, tapasz, kenőcs, spray és aeroszol készítményeket általában ismert módon állítjuk elő, például úgy, ahogy a következő irodalmi helyen ismertetve vannak: Harry’s Cosmeticology Leonerad Hill Books kiadás, Reminglon’s Pharmacetitical Sciences, és British and US Pharmacopoeias.

Az (I) általános kcplctű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó fenti készítményekben a hatóanyag mennyisége általában 0,5-20 tömeg%, előnyösen 1-10 lömeg%, különösen előnyösen 2-5 tömeg%.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok, illetve gyógyszerkészítmények dózisa álta6

Iában függ a betegség komolyságától, a beteg tömegétől, valamint a felhasznált vegyület hatásosságától. Az egységdózisok általában 0,1-1000 mg, így például 0,5-2000 mg, még előnyösebben 0,5100 mg vagy 0,5-10 mg, így például 0,5, 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen egységdózisokat általában naponta többször, így például 2, 3, 4, 5 vagy 6 alkalommal, de különösen előnyösen 1 vagy 2 alkalommal adagoljuk úgy, hogy a napi adag 7N0 kg tömegű felnőtt egyedek esetében általában 1-1000 mg legyen. Ez megfelel 0,001-20 mg/kg/nap adagnak, előnyösen 0,007-3, 0,007-1,4, 0,007-0,14 vagy 0,01-0,5 mg/kg/nap adagnak, így például 0.013),02, 0,04, 0,05, 0,06, 0.08. 0.1 vagy 0,2 mg/kg/nap adagnak. Szükség esetén a terápiát több héten vagy hónapon át is lehet folytatni.

A „győgyászatilag elfogadható” kifejezés azt jelenti. hogy az anyagok a humán- és állatgyógyászatban felhasználhatók.

Az (1) általános kcplctű hatóanyagok esetében a lenti dózisoknál toxikus hatást nem lehetett megállapítani.

A következő példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk he közelebbről.

/. példa

1.3- Di-n-butil-8-nitm-.xanlÍn g (0,28 mól) 1,3-di-n-btilil-xantint feloldunk 120 ml ecetsavban, hozzáadunk 87 °C hőmérsékleten 49 g koncentrált salétromsavat, majd 1 óra elteltével a kapott keveréket 5 °C-ra lehűtjük. A kiváló sárga csapadékot leszűrjük, 50 ml vízzel mossuk, a kapott sárga kristályos anyagot diklór-melánban okijuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bclöményítjük. Ily módon kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 73 g (86%), op.: 168 °C.

Ή-NMR (CDCh/DMSO), ppm.: 0,93 (t, J=6,3 Hz,

6H), 1.1-2,0 (m, 8H), 3.8-4,25 (m, 4H).

2. példa

1.3- Dflciklopropi I-met il l-8-n ilm-xan ti n g (0,076 mól) 1,3-dijciklopropii-meliJj-xantint feloldunk 33 ml ecclsavban. hozzáadunk 87 °C hőmérsékleten 13,2 g koncentrált salétromsavat, majd I óra után a kapott keveréket 5 °C-ra lehűtjük. A kiváló sárga csapadékot szűrjük, diklór-metánban oldjuk és vízben mossuk. Λ szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Λ kiváló kristályos anyag mennyisége 12,2 g (56,5%), op.: 207 °C (bomlik). 'lí-NMR (CDCI0, ppm.: 0,35-0,7 (m, 8H), 1,1-1,7 (m. 2H), 3.95-4,2 (m. 4H), 9,0-11,0 (széles, csere

D₂O-val, IH).

A fenti 1. példa szerint eljárva a következő 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő. A megfelelő i ,3-di[cikloalkil-metil]-xantin kiindulási anyagokat a 8 826595.4 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő.

HU 207 081 B

/. táblázat

Példa száma	R>	R²	R·’	Op. C’C)	'H-NMR spektrum: (CDCI₃ vagy CDCI3/DMSO. ppm)'
3	b	b	no₂	220	1,7-2,2 (m, I2H) 2,5-3,1 (m,2H) 4,1-4,3 (ni, 4H)
4	b	b	no₂	148-150	1,1-2,0 (m, 16H) 2,15-2,7 (m, 16H) 4,15 (d, J=7
5	b	b	no₂	140	0,75-2,2 (ni, 22H) 3,7-4,! (m,4H)
6	V		no₂	>250	0,7-1,4 (ni, 8H) 2.5-3,4 (tn, 2H)

7. példa

J ,3-Di-n-butU-8-amino-xántin-hidroklorid

8,5 g 1. példa szerint előállított I,3-di-n-butil-8nitro-xantint 85 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadagolunk kis részletekben 14,5 g ónport. A kapott keveréket 10 percen át keverjük, amikor is a szuszpenzió sárga színe eltűnik. Ezután a csapadékot szűrjük, kétszer etanolból átkristályosítjuk, amikor is színtelen kristályos anyag formájában 5,5 g (63%) kívánt terméket nyerünk, op.: 250 °C.

‘H-NMR (DMSO), ppm.: 0,90 (t, J=6,1 Hz, 6H), 1,051,9 (ni, 8H), 3,65-4,15 (m, 4H), 6,9 (széles, csere D₂O-val, 4H).

8. példa

J ,3-Di-n-butil.-8-ainino-xaniÍn A6. példa szerint előállított hidrokloridot IN nálrium-hidroxiddal semlegesítjük, amikor is 1,3-di-n-butiI8-amino-xantint nyerünk kristályos anyag formájában (92%), op.: 89 °C.

9, példa

1,3-Di[ciklopropil-metil]-8-amino-xantin g (0,014 mól) i,3-diciklopropil-metil-8-nitiOxantint 50 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk, hozzáadagolunk szobahőmérsékleten kis részletekben 8 g ónport és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten még 2 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, etanolból átkrislályosíljuk, amikor is fehér kristályok formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége Ó,9 g (23%), op.: 281 °C.

Hasonlóképpen eljárva a cím szerinti vegyületet előállíthatjuk nálrium-ditionit redukálószer alkalmazásával is metanol-víz elegyben. A kitermelés ekkor 36% (lásd 13. példát).

Ή-NMR (CDC1₃), ppm.: 0,3-0,6 (m, 8H), 1,0-1,6 (m,

2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 5,75 (széles, 2H), 10,84 (széles, csere D₂O-val, IH).

10-12. példa

A 7. példában leírtak szerint eljárva a következő 2. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.

HU 207 081 Β

2. táblázat

Példa .száma	0<	P^:	iU	op. ra	'H-NMR spektrum: (CDCI3 vagy CDCI5/DMSO, ppm)'
10	b	b	nii₂	124 (bomlik)	1.65-2,2 (m, 12H) 2.5- 3,1 (m, 2H) 3,85-4,2 (m, 4H) 6.5- 8,5 (br, 4H)
11	b	b	nh₂	300	1-1,9 (ni, 16H) 2,15-2,7(m, 2H) 3,65-4,0 (m, 4H) 6,45 (br, 2H) 11,20 (br, 114)
12 i	b	b	Nl%	300	0.7-2,2 (ni, 22H) 3,65-3,95 (m. 414) 6,51 (s, 214) 10-13 (br, 114)

13. példa

1,3 -DiciklopropiI-8-umt no-. xantin

0,4 g (0,0014 mól) 1,3-diciklopropil-8-nitro-xanlint feloldunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 0,5 g 5 ml vízben oldott nátrium-ditionilot szobahőmérsékleten keverés közben, majd 3 órás további keverés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagól diklórmetánban okijuk és 40 ml vízzel extrabáljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosít juk. Ily módon 0,06g (17%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 250 °C. 35

Ή-NMR (CDC1₃), ppm.: (),6-1,4 (111, 8H), 2,6-3,5 (m,

2H), 7,8 (s, ÍH), 12 (széles, csere D₂O-vai, ÍH).

14. példa

1.3- Di-n-butil-8-aceiainido-xantin 40

0,5 g 1,3-di-n-bulil-8-amino-xantin-hidrokloridot ml toluolban 0,16 g trietil-amin jelenlétében 30 percig keverünk, majd hozzáadunk 0,32 g ecetsav anbidridet és a kapott keverékei 6 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A keveréket ezután négyszer 30-30 ml 45 vízzel extraháljuk, a szerves réteget elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, amikor is 0,1 g (20%) cím szerinti terméket nyerünk, op.: 180 °C.

Ή-NMR (CDCI3), ppm.: 0,93 (t, .1=6,4 Hz, 6H), 1,1- 50

1,9 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 4,01 (1, .1=6,7 Hz). 8,9 (széles, csere D₂O-val, ÍH).

15. példa

1.3- Di-n-buiil-8-kl.ór-xantin 55

0,5 g (0,0016 mól) 1,3-di-n-biitil-8-nitro-xantint órán át 8 ml koncentrált sósav jelenlétében visszafölyatás közben melegítünk, majd a reakciókeveréket 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szá- 60 látjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot el tinóiból átkristályosít juk, amikor is 0,38 g (73%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 152 °C. Ή-NMR (CDC1,), ppm.: 0,97 (t, .1=6,1 Hz, 6H), 1,12.0 (111, 811). 4.11 (t. .1=7 Hz, 4H), 13,1 (széles, csere O₂O-val, III).

16. példa

1.3- Di-n-bntil-8-bfóin-.xanlin

1.3- di-n-butil-8-bróm-xantint állítunk elő 0,5 g (0,0016 mól) 1,3-di-n-butil-8-nitro-xantinből és 8 ml koncentrált hidrogén-bromidból a 15. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet etanolból való átkristályosílás után nyerjük, mennyisége 0,4 g (91%), op.: 178 °C.

Ή-NMR (CDCI3), ppm.: 0,97 (t, J=6,1 Hz, 6H), 1,12,0 (m, 811), 4,11 (t, .1=6,9 Hz, 4H), 13,3 (széles, csere D₂0-val, 1H).

/ 7. példa

1.3- Di[ ciklopropil-niclíl l-8-klór-.xanlin g 1,3-ili|ciklopropil-metil]-8-nitro-xantint feloldunk 20 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 14 g foszfor-oxi-k loridot és I óránál 120 °C hőmérsékleten tartjuk. A keverékhez ezután vizet adunk, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló csapadékot leszűrjük, etil-acctátban oldjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 2.5 g (40%) cím szerinti vegyületet nyerünk. op.: 220 °C.

'Il-NMR (CDCb,), ppm.: 0,35-0,65 (m, 8II), 1,051,65 (m. 211),'4,1 (d, .1=7,1 Hz, 4H), 13,4 (széles, csere D₂O-val, 1II).

j 18. példa . .

1.3- D:ciklohe.\il-8-klór-.xantin g (0,006 mól) l,3-diciklohexil-8-nitro-xantint elHU 207 081 B keverünk 3,9 g foszfor-oxi-kloriddal 6 ml dimetilformamidban a 17. példában leírtak szerint. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, op.: 135 °C. ’H-NMR (CDC1₃), ppm.: 1,0-2,7 (m, 20H), 4,3-5,0 (m, 2H).

19. példa

1.3- Di-n-butil-8-piperidÍn-xantin g (0,0029 mól) 1,3-di-n-butil-8-brőm-xantint feloldunk 50 ml toluolban, hozzáadunk 5 g (0,0058 mól) piperidint és a kapott keveréket 9 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A keveréket ezután négyszer 3030 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 0,4 g (20%), op.: 221 °C.

’H-NMR (CDC1₃), ppm.: 0,85-1,15 (m, 6H), 1,15-2,1 (m, 14H), 3,5-3,8 (in, 4H), 11 (széles, csere D₂Oval, IH).

20. példa

1.3- Di[ciklopropil-metil]-8-inarf()Un()-xantin

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,3 g (0,001 mól) 1,3-di[eiklopropil-metilj-8-kIór-xanlinbóI és 0,2 g (0,0022 mól) morfolinból. A cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 0,09 g (29%), op.: 250 °C.

’H-NMR (CDClj), ppm.: 0,3-0,65 (m, 8H), 1,0-1,7 (m, 2H), 3,5-4,2 (m, 12H), 11,4 (széles, csere D₂Oval, IH).

27. példa l^-Di-n-butil-8-pirrolidinil-xantin

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 g (0,0029 mól) 1,3-di-n-butil-8bróm-xantinból és 0,041 g (0,0057 mól) pírról id inbői. A cím szerinti vegyületet kristályos anyag formájában nyerjük, op.: 250 °C.

’H-NMR (CDC1₃), ppm.: 0,097 (t, J=6,3 Hz, 611),

1,1-2,25 (m, 12H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,8-4,2 (ni,

4H), 10,9 (széles, csere D₂O-val, IH).

22. példa

1.3- Di[ciklopropil-metil]-8-piiTolidinil-xantin

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,3 g (0,0011 mól) 1,3-di[ciklopropil-metil]-8-klór-xantinból és 0,2 g (0,0028 mól) pirrolidinből. A cím szerinti vegyületet kristályos anyag formájában nyerjük, op.: >250 °C.

’H-NMR (CDClj), ppm.: 0,3-0,65 (m, 8H), 1,1-1,8 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,8-4,1 (m, 4H), 10,6 (széles, csere D₂O-vaI, 1H).

23. példa

1.3- Di[ci.klopropil-metlll-8-plperÍdinil-xantin

A 19. példában leírtak szerint, állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,2 g (0,0037 mól) 1,3-diciklopropiI-metil-8-bróm-xantinból és 0,79 g (0,009 mól) piperidinből. A kívánt termék kristályos szilárd anyag, op.: >250 °C.

Ή-NMR (CDCI₃), ppm.: 0,3-0,6 (ni, 8H), 1,05-1,55 (m, 2H), 1,55-1,9 (m, 6H), 3,45-3,8 (in, 4H), 3,84,05 (m, 4H), 13,3 (széles, csere D₂O-val, IH).

24. példa

1.3- Di[ciklohexil-metill-8-piperidinil-xanti.n

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,7 g (0,0017 mól) 1,3-diciklohexilnietil-8-bróm-xantinból és 0,28 g (0,03 mól) piperídinből. A kívánt termék kristályos szilárd anyag, op.: 266 °C.

’H-NMR (CDC1₃), ppm.: 0,75-2,2 (m, 28H), 3,5-3,75 (in, 4H), 3,75-4,05 (m, 4H), 10,72 (széles, csere

D₂O-val, IH).

25. példa

1.3- Di[ciklohexil-metill-8-bróin-xantin

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 g (0,0026 mól) 1,3-di[ciklohexilmetil]-8-nitro-xantinbőI és 40 ml koncentrált hidrogénbromidból (48%) 32 óra alatt. A kívánt termék kristályos szilárd anyag, op.: 247 °C.

¹ H-NMR (CDC1₃), ppm.: 0,75-2,2 (m, 22H), 3,89 (d, .1=7,2 Hz, 4H), 13,45 (széles, csere D₂O-val, IH).

26. példa ^-Diciklfíhexil-8-nitrfí-xantin

A cím szerinti vegyületet az I. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,5 g (0,0044 mól) 1,3-diciklohexilxantinból 0,56 g koncentrált salétromsavból és 1,9 ml ecetsavból. A kívánt termék kristályos szilárd anyag, op.: >250 °C.

Ή-NMR (CDC1₃), ppm.: 0,8-2,7 (m, 2HOH), 4-5 (ni,

2H).

KI. példa

1.3- Di[ ciklopropil-metilj-xantin

A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő: Chem. Berichte 88,1306— 1312,1955, a következőképpen. 20,2 g (0,0855 mól) 1,3di[ciklopropil-metil]-6-amino-uracilt feloldunk 100 ml fonnaniidban, hozzáadunk 5,9 g nátrium-nitritetés 60 °C hőmérsékleten 13,4 ml hangyasavat lassan, keverés közben. Miután a szín sárgáról ibolya színre váltott, a keveréket 100 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 3,1 g nátriumditionitet (Na₂S₂O₄) kis részletekben, majd a kapott keveréket 180-190 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percen át. A hűtés után kiváló csapadékot leszívásuk, 50 ml vízzel mossuk és tokióiból átkristályosítjuk. Kihúzatni: 22,5 g, op.: 203 °C.

Ή-NMR (CDC1₃), ppm.: 0,44-0,54 (8H, q), 1,18-1,57 (2H, m), 3,98-4.12 (4H, 2d), 7,81 (IH, s), 12,813,2 (IH, s, csere D₂0-val).

K2. példa

1.3- Di[cikl()butil-metil]-xantin

AKI. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,3-dÍ[ciklobutil-melil]-6-ami9

HU 207 081 B no-uracilból kiindulva. A cím szerinti vegyület kristályos szilárd anyag, op.: 191 °C.

’H-NMR (CDClj), ppm.: 1,6-2,3 (12H, m), 2.4-3,2 (m, 2H), 4,16 (2H, d, .1=7,0 Hz), 4,21 (2H, d, J=7,3

Hz), 7,76 (IH, d, .1=1,3 Hz, csere D₂O-val), 12,7 (IH, széles s, csere D₂O-val).

K3. példa fl-DÍ[ciklopentil-metil]-xantin

A cím szerinti vegyületet a KI. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,3-di[ciklopentiI-metiI]-6-aminouracilból kiindulva. A cím szerinti vegyület kristályos szilárd anyag, op.: 208 °C.

’H-NMR (CDCh), ppm.: 1,0-2,0 (16H, m), 2,2-2,9 (2H, m), 4,0-4,3 (4H, m), 7,78 (IH, d, .1=12 Hz, csere D₂O-val), 12,9 (1H, széles s, csere D₂0-val).

K4. példa

1.3- Difcikloliexi l-nietilj -xant in

A cím szerinti vegyületet a KI. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,3-di[ciklohexiI-metil]-6-aminouracilből kiindulva. A kívánt vegyület kristályos szilárd anyag, op.: 237 °C.

’H-NMR (CDC1U, ppm.: 0,82,2 (22H, m), 3.85-4,15 (4H, m, dd), 7.73 (ΊΗ, s), 13.1 (IH. széles s, csere

D₂O-val).

K5. példa

1.3- Di[ciklopropil-metill-6-ainino-uracil

A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő: .1. Org. Chem. 16., 1879—1890, (1951), a következők szerint: 22,6 g (0,138 mól), KI. példa szerint nyert N,N'-di[ciklopropil-metil]-karbamidot 44 ml (0,43 mól) ecelsavval cs 14 g (0,165 mól) ciano-ecetsavval reagáltatunk 70 °C hőmérsékleten 2 órán át. Ezután a keveréket lehűtjük, hozzáadunk 15 ml vizet és cseppenként 40 ml 50%-os nátrium-hidroxid/víz oklatot 45 °C hőmérsékleten keverés közben. Ezután a keverést még szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, ma jd az erősen lúgos oldatot elválasztjuk az olajos anyagtól és ez utóbbit óvatosan 60 ml vízzel átmossuk. A félig szilárd anyagot ezután 220 ml metanolban feloldjuk és keverés közben I liter vízbe csepegtetjük. Eközben a kívánt termék kikristályosodik, mennyisége 25,5 g (78,5%), op.: 85-95 °C (viaszszerű).

K6. példa

1,3 -Di [ciklopentil-mali ll-6-imiin()-t<racil

A K5. példában leintik szerint N,N’-di[ciklopcntilmetílj-karbamidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet, kristályos, szilárd anyag formájában, op.: 108 °C.

’H-NMR (CDC1₃), ppm.: 1,0-2,6 (18H, m), 3,86 (4H. d, J=7,4 Hz), 4,98 (3H, m, 2H, csere D₂O-val).

K7. példa

1.3- Di[cikloliexi.Í-inetilj-6-amino-uracil

A K5. példában leírtak szerint N,N’-di[cikIohexilmetilj-karbamidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet kristályos, szilárd anyag formájában, op.: 185 °C.

K8. példa

N,N'-Difciklopropil-ineldj-karbamid

A cím szerinti vegyületet (op.: 124 °C) a következő irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő: J. Org. Chem. 16, 1879-1890, (1951), a következőképpen: 68,2 g (0,634 mól) ciklopropil-metil-amin-hidrokloridot feloldunk 800 ml vízben, hozzáadunk 25 g nátrium-hidroxidot 100 ml vízben oldva és a kapott keveréket -15 °C-ra lehűtjük. Ekkor keverés közben 33 g foszgénl adagolunk hozzá lassan, kapilláriscsőn keresztül, majd a kapott keveréket még 1 órán át keverjük, majd 0,1 N sósavval megsavanyítjuk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert clpárologtatjuk, ily módon 21 g kívánt terméket nyerünk (kb. 40%).

A vizes fázisból 20 g reagálni lan adduklumot (ciklopropi 1-nietil-amin-hidrokloridot) nyerhetünk ki. ’H-NMR (CDCl·,). ppm.: 0.06-0,59 (8H, ni), 0,721,06 (211,111), 3,01-3,09 (4H, d), 4,66 (IH, széles s, csere D₂O-val).

K^c). példa

N.N'-Di[cik lábul il-mctill-karba mid

A K8. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet ciklobulil-melil-aminból kiindulva kristályos szilárd anyag formájában, op.: 155 °C. ’H-NMR (CDCE). ppm.: 1,4-2,8 (14H, m), 3,0-3,3 (411, m), 4,59 (2H, széles s, csere D₂O-val).

KID. példa

N.N'-Di[ cik lope.nl il-méti lj-ka rbamid

A K8. példában leírtak szerint ciklopentil-metilaminból kiindulva állít juk elő a cím szerinti vegyületet kristályos, szilárd anyag formájában, op.: 150 °C. ’H-NMR (CDCl,), ppm.: 1.()-2,2 (18H, 111), 2,9-3,2 (41-1. m). 4,59 (2IH. széles s, csere D₂O-val).

K11. példa

N,N'-Di[ ciklohexil-ni éti//-karbonná

A I\8. példában leírtak szerint nyerjük a cím szerinti vegyületet ciklohexil-nictil-aminból kiindulva kristályos anyag formájában, op.: 159 °C.

Farmakológiai vizsgálatok

a) Ciklusos ΛΜP foszfodiészleráz gátlása

A vizsgálatot Arcli. .1. R. S. és Newsholmc, E. A.

módszere szerint végeztük (Biochcm. .1. 158, 603 (1976).

Vörösvcrlestekct nyertünk Na-cilráttal koagulált vérből (16 mmól. 0,1 ml/ml vér) és ismételt centrifugálással elválasztottuk az alvadóktól, majd izotóniás pufférrcl mostuk. A puffer összetétele mmólban, NaCl 13,7, KC1 4, CaCI₂xH₂O 1,8, Na₂HPO₄xl2 H₂O 0,8, Na₂H₂PO₄ 0,2, MgSO₄x7 H₂O ()/Hepes 3,4, pH 7,4.

A fosztodiészteráz kinyerését úgy végeztük, hogy a vörösvértestekel elkevertük 4 térfogatrész 7 mmóios, pH =7,4-es pufferral, ultrahanggal kezeltük

HU 207 081 B (3x10 mp, 100 W), majd 30 percig centrifugáltuk 4200xG mellett. A felü 1 úszót ezután az extraháló folyadékkal hígítottuk és a 6 órán belüli radiokémiái módszerrel (1. fenti hivatkozás) a fosztodiészteráz aktivitást meghatároztuk. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.

Példa száma	Ki (uniói) c-AMP ibszlbdiészieráz (vörősvérlest)
1	17
2	15,9
3	6,1
4	4,8
5	5,4
7	1,3
9	1,6
10	0,53
11	0,57
13	14
17	15,1
18	23
19	<100
20	11,5
22	29,7
23	55,9
25	7,9

b) Vér eosinophilia indukálása és a hatóanyagok hatása

A vérvizsgálatokat Charles River Sprague Dawley patkányokon végeztük (250-300 g), Layock és munkatársai módszere szerint [Int. Arch. Appl. Immunoi. (1986), 81,363].

Sephadex G200-at (részecskeméret 40-120 mikron) izotóniás sóoldatban szuszpendáltunk (0,5 mg/ml) és 4 °C hőmérsékleten 48 órán át állni hagytuk. Ezután 1 ml ilyen szuszpenziót intravénásán a patkányoknak adagoltunk (0., 2. és 5. nap), a kontrollál latoknak csak sóoldatot adtunk. A vizsgálandó vegyületet minden esetben a Sephadex adagolása előtt adagoltuk, a kontakt időt úgy meghatározva, hogy a Sephadex adagolása idején a maximális aktivitás érjük el. Ezután a farokvénából vért vettünk az adagolás utáni 7. napon és a mintában meghatároztuk az összes és differenciális leukocyta számot.

A kontrollcsoport legalább hat állatból állt, és ezeknek csak Sephadex-et adagoltunk. A vizsgálandó vegyületeket kapott állatoknál kapott eredményeket minden időnél a megfelelő kontrollcsoporthoz viszonyítottuk. Ha a kontrollcsoportnál kapott, eredmények átlaga statisztikusan nem különbözött az összes kontrollcsoport átlagától, akkor a kezelt állatok eredményeit a kontrollcsoportok összegének átlagához viszonyítottuk.

Összes és differenciális leukocyta szám μΐ farokvénából vett vérmintát 10 ml Isoton liftez adagoltunk 30 perc alatt, hozzácsepegtettiink 3 csepp Zaponint vörösvértestek oldására. 5 perccel később Coulter Counter Model DN segítségével meghatároztuk a vörösvértest számot. A differenciális vörösvértest számot úgy határoztuk meg, hogy MayGrunwald és Giemsa segítségével mikroszkóp tárgylemezére vérminta kenetet rögzítettünk és festettünk meg és minden tárgylemezen legalább 400 sejtet számoltunk meg.

Az értékek valószínűségét, statisztikailag a Student test segítségével határoztuk meg.

A kapott eredményeket, azaz a vizsgált vegyületek hatását a Sephadex által kiváltott eosinophiliára a következő 3. táblázatban foglaljuk össze. A vizsgálandó vegyületeket orálisan 30 perccel a Sephadex beinjekeiózása előtt adagoltuk. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a vegyületek dózisfüggő mértékben gátolják az indukált eosinophiliát.

3. táblázat

Vizsgált vegyüld	Dózis mg/kg orálisan - 30 pere	A kontroll %-a állag + SEM (n=12 vagy több)
Kontroll Sephadex i.v.	-	100±7
Negatív kontroll sóoklat i.v.	-	10±0,9’
1. példa	25,0	109+6
7. példa	25,0	91 ±6
9. példa	2,0	48±7*”
	0,2	61+8**
10. példa	5,0	47±4^e”

Megjegyzés: ““ p<0.01 **’ p<0.001

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (IA) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil- vagy (a) általános képletű csoport: -(CH₂)_m-A, amely képletben m jelentése 0, 1,2 vagy 3,

A jelentése 3-7 szénatomos telített ciklusos szénhidrogén-csoport, feltéve, hogy ha R¹ jelentése metilcsoport, akkor R²jelentése metilcsoporttól eltérő, és R^3a jelentése halogénalom, nitrocsoport vagy -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, amely képletben

R⁴ és R’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, vagy

HU 207 081 B

R⁴ és R·'jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénatomos, telített, heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomon kívül adott esetben még egy oxigénatomot is tartalmaz-, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R^,a jelentése megfelel az (IA) képletnél megadott R¹ jelentésének vagy lehet R¹ csoporttá alakítható csoport is, R^2a jelentése azonos R^2a jelentésével vagy lehet R² csoporttá alakítható csoport is olyan vegyülettel reagáltatunk, amely alkalmas a C-8 helyzetű hidrogént R^3b csoporttal helyettesíteni, ahol R^3b jelentése azonos a lentiekben R^3a jelentésére megadott csoporttal, majd ezután kívánt esetben bármely kapott (IA) általános képletű vegyületet egy másik (1A) általános képletű vegyületté alakítunk oly módon, hogy R^3a helyén

i) a nitrocsoporlot halogénatommá alakítjuk, ii) a nitrocsoporlot aminocsoporttá alakítjuk, iii) a nitrocsoporlot halogénatommá alakít juk, majd a kapott halogénatomot NR^4bR-'^,b általános képletű csoporttá alakítjuk, amely csoportban R⁴¹’ és R^^bjelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-7 szénatomos telített heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomot kívül adott esetben még egy oxigénatomot is tartalmaz, iv) a nitrocsoporlot aminocsoporttá alakítjuk, majd a kapott aminocsoportol acilezzük, amikor is olyan NR^4cR'^lc csoportot nyerünk, amely képletben R^4cjelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatornos alkil-karbonil-csoport, és R^?t jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, és kívánt esetben bármely lentiek szerint nyert vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amely képletben R¹ jelentése (a) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² jelentése (a) képletű csoport, a~zaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ és R² mindegyikének jelentése (a) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelőkiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Λ jelentése ciklopropil-, ciklobuli 1-. ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános kcplclű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése ciklopropil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^3a jelentése nitrocsoport vagy -NHR₄ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagok at alkalmazzuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ia jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az. 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^3a jelentése halogcnatom, azzal jellemezve, hogy a meglelek') kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (ΙΛ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^3a jelentése az 1. igénypontban definiált, telített heterociklusos csoport, amely gyűrű 5-7 atomos, és adott cselben egy oxigénatomot tartalmaz. azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^3a jelentése pírról idiniI-, piperidinil- vagy morfolin il-esoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelt) kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. Λζ I. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

1.3- d i -n-bul i 1-8-n it ro-xant in,

1.3- dieiklopropil-mct i 1-8-n itro-xantin,

1.3- diciklobuti!-met il-8-nit ro-xant in,

1.3- diciklopentil-meti 1-8-n itro-xantin,

1.3- d iciklohcx il-tnclil-8-n itro-xantin,

1.3- di-n-butil-8-amino-xantin,

1.3- dieiklopropil-metil-8-amino-xanlin,

1.3- d ici kiöblít il-meti 1-8-amino-xant in,

1.3- diciklopcn t i l-mct i l-8-amino-xant in,

1.3- d iciklohcx i l-mct il-8-amino-xant in,

1.3- diciklopropil-8-amino-xantin.

1.3- dí-n-bulil-8-acetamido-xantin,

1.3- d i-n-but i 1-8-k lór-x an t in,

1,3-d i-n-but i 1 -8-bróm-xa nt in,

1,3-d ici klopropil-mci il-8-klór-xant in,

1.3- d iciklohcx i l-8-klór-xant in,

1.3- di-n-bnt il-8-piperidino-xantin,

1.3- dicik!opropil-metil-8-mdrfolino-xantin,

1.3- di-ri-butil-8-pirrolidinil-xantin,

HU 207 081 B

1.3- diciklopropil-metil-8-pinOlidiniI-xantin,

1.3- diciklopropil-metil-8-piperidinil-xantin,

1.3- diciklohexil-metil-8-piperidinil-xantin,

1.3- diciklohexil-metil-8-bróm-xantin és

1.3- diciklohexil-8-nitro-xantin, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,3-di(ciklopropil-metil)-8-amino-xantin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R^l, R², R^3;1jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
17. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely - ismert módon 5 előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és R² jelentése metilcsoport és R³ jelentése azonos az 1. igénypont szerinti R^3a jelentésekkel a nitrocsoport kivételével - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk és agyi-érrendszeri, agyi sze10 n il hússal kapcsolatos betegségek, ischémiás eseményeket követő, idegsejt károsodással járó betegségek, perifériás véredény-károsodások, proliferikus bőrbetegségek, légzőszervi betegségek vagy megnövekedett eosinophilekkel és atópiával kapcsolatos allergiás megbe15 tegedések kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.