KR20230155505A - (4s)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로-메틸)-32h-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-5 디벤제나헵타판-74-카르복스아미드의 결정질 형태 - Google Patents
(4s)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로-메틸)-32h-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-5 디벤제나헵타판-74-카르복스아미드의 결정질 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II인 (4S)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32H-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-5 디벤제나헵타판-74-카르복스아미드의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 장애의 제어에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II인 (4S)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32H-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-디벤제나헵타판-74-카르복스아미드의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 장애의 제어에서의 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물, (4S)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32H-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-디벤제나헵타판-74-카르복스아미드 (또한 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드로 명명됨)는 WO2017/005725로부터 공지되어 있고, 하기 화학식을 갖는다:
화학식 (I)의 화합물은 인자 XIa 억제제로서 작용하고, 이러한 특정한 작용 메카니즘으로 인해, 경구 투여 후에, 장애, 바람직하게는 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전성 또는 혈전색전성 합병증, 특히 심혈관 장애, 예컨대 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색 또는 스텐트 혈전증, 뿐만 아니라 일과성 허혈 발작 (TIA)을 유발하는 뇌혈관 동맥에서의 장애 및 다른 장애, 허혈성 졸중, 예컨대 심장색전성 뿐만 아니라 비-심장색전성 졸중, 및/또는 말초 동맥 질환을 유발하는 말초 동맥의 장애, 예컨대 말초 동맥 폐쇄, 급성 사지 허혈, 절단, 혈관성형술, 스텐트 이식 또는 수술 및 우회술과 같은 중재 후의 재폐쇄 및 재협착, 및/또는 스텐트 혈전증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 (I)의 화합물은 WO2017/005725, 실시예 234 및 실시예 235에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 기재된 방법을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 무정형 형태로 수득한다. 수득된 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 화합물을 용매 중에 용해시키고, 예를 들어 용매의 증발 및 용액의 냉각을 비롯한 전형적인 결정화 실험을 수행하거나, 또는 2) 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 포화 용액을 슬러리화하는 것과 같은 수많은 실험을 수행하더라도 결정질 용매-무함유 형태로 변형될 수 없었다. 상이한 유형의 용매 뿐만 아니라 용매의 혼합물이 시도되었다.
WO2019/175043에는 화학식 (I)의 화합물이 결정질 무용매 형태로는 단리될 수 없지만, 라세미 혼합물에 함유된 화학식 (I)의 화합물은 결정화되는 것으로 기재되어 있다. 라세미 혼합물에 함유된 화학식 (I)의 화합물의 결정화를 위한 이러한 거동은 무정형 고체 상태 형태의 화학식 (I)의 화합물 (거울상이성질체적으로 순수함)을 용이하고 확장가능한 방식으로 제조하는 데 사용된다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 라세미 물질은 유기 용매 중에서 훨씬 더 낮은 용해도를 갖는 결정질이다. 무정형 형태의 목적하는 화학식 (I)의 화합물 (거울상이성질체적으로 순수함) 및 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 라세미 물질의 이러한 상이한 동역학적 용해도의 원리에 기초하여, 화학식 (I)의 화합물 (거울상이성질체적으로 순수함)은 높은 ee-값으로 수득된다.
따라서, 개발의 목적은 결정질 무용매 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것이었다.
놀랍게도, 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물이 용매 중에 용해될 수 있고, 결정질 변형체 A의 화학식 (II)의 화합물로 시딩한 후에 화학식 (I)의 화합물이 결정질 변형체 I로 결정화된다는 것이 밝혀졌다.
무정형 형태는 특징적인 반사를 나타내지 않는 X선 분말 회절도, 뿐만 아니라 용융 사건을 나타내지 않는 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다 (도 17 및 16). 본 발명에 이르러, 무정형 형태가 결정질 변형체 I와 비교하여 흡습성 및 보다 낮은 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II인 화학식 (I)의 화합물의 하기 결정질 형태가 확인되었다. 본 발명의 문맥에서, 변형, 다형체 형태 및 다형체는 동일한 의미를 갖는다. 이들 결정질 형태는 무정형 형태에 추가로 존재한다. 모두 함께 - 결정질 형태 및 무정형 형태 -는 화학식 (I)의 화합물의 상이한 고체 형태이다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I은 흡습성 및 열 안정성과 관련하여 화학식 (I)의 화합물의 무정형 형태에 비해 유익한 특성을 나타낸다. 무정형 형태, 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II의 동적 증기 수착 등온선은 80% 상대 습도에서 샘플이 각각 3.2%, 0.04% 및 2.13% 질량의 물을 획득하였음을 나타낸다. 샘플을 90℃에서 1주 동안 폐쇄 용기에 저장한 다음, HPLC로 모든 유기 불순물의 합계를 측정함으로써 열 안정성을 조사하였다 (방법 3). 저장 후, 무정형 형태에 대해서는 4.4%의 유기 불순물이 측정된 반면에, 결정질 변형체 I에 대해서는 유기 불순물이 검출되지 않았다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I은 융점 미만에서 열역학적으로 안정한 형태이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I은 제약 분야에서 사용하기에 적합하고, 특히 제약 조성물에 적합하다.
도 1: 실시예 7에서 수득된 고체의 1H NMR
도 2: 실시예 8에서 수득된 고체의 1H NMR
도 3: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 TGA 곡선
도 4: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 TGA 곡선
도 5: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 DSC 곡선
도 6: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 DSC 곡선
도 7: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 IR 스펙트럼
도 8: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 IR 스펙트럼
도 9: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 라만 스펙트럼
도 10: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 라만 스펙트럼
도 11: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 X선 분말 회절 (XRPD)
도 12: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 X선 분말 회절 (XRPD)
도 13: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 동적 증기 수착
도 14: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 동적 증기 수착
도 15: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 TGA 곡선
도 16: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 DSC 곡선
도 17: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 X선 분말 회절 (XRPD).
도 18: 화학식 (II)의 화합물, 결정질 변형체 A의 X선 분말 회절 (XRPD)
도 19: 화학식 (II)의 화합물, 결정질 변형체 A의 1H NMR
도 20: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 동적 증기 수착
도 2: 실시예 8에서 수득된 고체의 1H NMR
도 3: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 TGA 곡선
도 4: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 TGA 곡선
도 5: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 DSC 곡선
도 6: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 DSC 곡선
도 7: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 IR 스펙트럼
도 8: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 IR 스펙트럼
도 9: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 라만 스펙트럼
도 10: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 라만 스펙트럼
도 11: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 X선 분말 회절 (XRPD)
도 12: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 X선 분말 회절 (XRPD)
도 13: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 동적 증기 수착
도 14: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 동적 증기 수착
도 15: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 TGA 곡선
도 16: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 DSC 곡선
도 17: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 X선 분말 회절 (XRPD).
도 18: 화학식 (II)의 화합물, 결정질 변형체 A의 X선 분말 회절 (XRPD)
도 19: 화학식 (II)의 화합물, 결정질 변형체 A의 1H NMR
도 20: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 동적 증기 수착
본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I 및 임의로 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 상이한 형태는 X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정 (DSC), IR- 및 라만-분광분석법에 의해 구별될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I은 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1705, 1641, 1429, 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1705, 1641, 1503, 1429, 791, 보다 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1705, 1641, 1503, 1429, 1383, 1039, 791, 가장 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 3401, 1705, 1613, 1641, 1503, 1429, 1383, 1205, 1039, 및 791을 나타내는 적외선 분광분석법을 특징으로 할 수 있다. 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물은 또한 도 7에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 II는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1664, 1571, 1134, 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1664, 1571, 1525, 1373, 1134, 보다 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1664, 1571, 1525, 1417, 1373, 1134, 1032, 가장 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1664, 1571, 1525, 1417, 1373, 1134, 1032, 870, 825 및 775를 나타내는 적외선 분광분석법을 특징으로 할 수 있다. 결정질 변형체 II의 화학식 (I)의 화합물은 또한 도 8에 나타낸 바와 같은 IR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I은 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1625, 1239, 991, 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1625, 1572, 1528, 1239, 991, 보다 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1625, 1572, 1528, 1359, 1329, 1239, 991, 가장 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 3059, 1694, 1625, 1572, 1528, 1431, 1359, 1329, 1239 및 991을 나타내는 라만 분광분석법을 특징으로 할 수 있다. 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물은 또한 도 9에 나타낸 바와 같은 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 II는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1623, 1604, 1336, 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1623, 1604, 1527, 1336, 981, 보다 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1663, 1623, 1604, 1527, 1247, 1336, 981, 가장 바람직하게는 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1710, 1663, 1623, 1604, 1527, 1374, 1247, 1336, 981 및 709를 나타내는 라만 분광분석법을 특징으로 할 수 있다. 결정질 변형체 II의 화학식 (I)의 화합물은 또한 도 10에 나타낸 바와 같은 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I은 적어도 다음 반사: 17.8, 19.1, 25.5, 바람직하게는 적어도 다음 반사: 10.6, 17.8, 19.1, 19.4, 25.5, 보다 바람직하게는 적어도 다음 반사: 10.6, 13.9, 17.8, 19.1, 19.4, 23.4, 25.5, 가장 바람직하게는 적어도 다음 반사: 10.6, 13.9, 17.8, 19.1, 19.4, 20.8, 22.0, 22.6, 23.4 및 25.5를 나타내는 (20 ± 5℃에서 및 방사선으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있으며, 각각은 2θ 값 ± 0.2°로서 기재된다. 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물은 또한 도 11에 나타낸 바와 같은 (20 ± 5℃에서 및 방사선으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 II는 적어도 다음 반사: 11.0, 16.8, 23.6, 바람직하게는 적어도 다음 반사: 8.9, 11.0, 16.8, 20.2, 23.6, 보다 바람직하게는 적어도 다음 반사: 7.9, 8.9, 11.0, 16.8, 18.3, 20.2, 23.6, 가장 바람직하게는 적어도 다음 반사: 7.9, 8.9, 11.0, 16.8, 17.3, 18.3, 20.2, 21.9, 23.6 및 26.5를 나타내는 (20 ± 5℃에서 및 방사선으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있으며, 각각은 2θ 값 ± 0.2°로서 기재된다. 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물은 또한 도 12에 나타낸 바와 같은 (20 ± 5℃에서 및 방사선으로서 Cu-K 알파 1을 사용한) X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다.
제조 방법
추가로, 본 발명은 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물을 불활성 용매 중에 용해시키고, 결정질 변형체 A의 화학식 (II)의 화합물의 시드를 사용하여 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 결정화시킴으로써 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 불활성 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 부탄-2-온, 1,4-디옥산, 2-메틸피리딘, 4-메틸펜탄-2-온, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 2-(프로판-2-일옥시)프로판 또는 2-메톡시-2-메틸프로판, 또는 알콜, 예컨대 부탄-1-올, 부탄-2-올, 프로판-2-올, 프로판-1-올, 2-메틸프로판-1-올, 에탄올 또는 메탄올, 및/또는 그의 혼합물, 뿐만 아니라 용매와 물의 혼합물이다. 에탄올 및 물의 혼합물이 용매로서 바람직하다.
추가로, 본 발명은 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물을 에탄올 중에 용해시키고, 물을 첨가하고, 결정질 변형체 A의 화학식 (II)의 화합물의 시드를 사용하여 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 결정화시킴으로써 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (II)의 화합물, 4-({(2S)-2-[4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드는 하기 화학식을 갖는다:
추가로, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 감압 하에 오븐에서, 바람직하게는 50℃ 및 10 mbar에서 1일 동안 건조시킴으로써 결정질 변형체 II의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 온도 및 압력의 다른 조합은 또한 아세톤의 탈용매화를 유도할 수 있고, 이에 의해 탈용매화 공정의 진행 및/또는 결론을 TGA 및 XRPD 측정에 의해 확인할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물, 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤은 하기 화학식을 갖는다:
치료 방법
추가로, 본 발명은 질환, 바람직하게는 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전성 또는 혈전색전성 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 결정질 변형체 I 및/또는 결정질 변형체 II의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 심혈관 장애, 예컨대 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색 또는 스텐트 혈전증, 뿐만 아니라 일과성 허혈 발작 (TIA)을 유발하는 뇌혈관 동맥에서의 장애 및 다른 장애, 허혈성 졸중, 예컨대 심장색전성 및 또한 비-심장색전성 졸중, 및/또는 말초 동맥 질환을 유발하는 말초 동맥 장애, 예컨대 말초 동맥 폐쇄, 급성 사지 허혈, 절단, 혈관성형술, 스텐트 이식 또는 수술 및 우회술과 같은 중재 후의 재폐쇄 및 재협착, 및/또는 스텐트 혈전증의 치료 및/또는 예방을 위한, 결정질 변형체 I 및/또는 결정질 변형체 II에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
제약 조성물
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II는 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, 이는 적합한 방식으로, 예컨대 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 대해, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II가 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
경구 투여의 경우, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II를 본 발명의 화합물을 급속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연 용해되거나 또는 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅 사용), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태에 혼입시키는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액, 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 눈 배스, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 산포제, 이식물 또는 스텐트이다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II는 언급된 투여 형태에 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다:
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충전제 및 담체 (예를 들어, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어 디-카포스(Di-Cafos)®)),
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연고 베이스 (예를 들어, 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
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좌제용 베이스 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
ㆍ
용매 (예를 들어, 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
ㆍ
계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어 스판(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어 플루로닉(Pluronic)®),
ㆍ
완충제, 산 및 염기 (예를 들어, 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
ㆍ
등장화제제 (예를 들어, 글루코스, 염화나트륨),
ㆍ
흡착제 (예를 들어, 고분산 실리카),
ㆍ
점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
ㆍ
붕해제 (예를 들어, 개질된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어 엑스플로탑(Explotab)®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어 액디솔(AcDiSol)®)),
ㆍ
유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어 에어로실(Aerosil)®)),
ㆍ
필름용 코팅 물질 (예를 들어, 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 급속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대, 예를 들어 유드라짓(Eudragit)®)),
ㆍ
캡슐 물질 (예를 들어, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
ㆍ
합성 중합체 (예를 들어, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
ㆍ
가소제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
ㆍ
침투 증진제,
ㆍ
안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
ㆍ
보존제 (예를 들어, 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
ㆍ
착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 산화철, 이산화티타늄),
ㆍ
향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
게다가, 본 발명은 적어도 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I 및/또는 결정질 변형체 II를 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물의 투여량:
장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 효과적인 결과를 달성하기 위한 비경구 투여의 경우 24시간마다 약 5 내지 250 mg, 및 효과적인 결과를 달성하기 위한 경구 투여의 경우 24시간마다 약 5 내지 500 mg 범위일 것이다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우에 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 거동, 제제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 중량 데이터는 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 달리 언급되지 않는 한, 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
작업 실시예
약어:
HPLC, LC-MS 및 GC 방법:
방법 1: 기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 C18 1.8 μm, 50 mm x 1.0 mm; 용리액 A: 물 + 0.025% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.025% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 1.2분 95% B → 2.0분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 2: 기기: 써모 사이언티픽 FT-MS; UHPLC: 써모 사이언티픽 얼티메이트 3000; 칼럼: 워터스 HSS T3 C18 1.8 μm, 75 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 3: 애질런트 1290 시스템; 칼럼: YMC 트리아트 C18 ExRS 1.9 μm, 50 mm x 2 mm; 용리액 A: 수성 아세트산암모늄 (0.77 g/L)/암모니아 완충제 용액 pH 9; 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 5% B → 10분 65% B → 10.01분 5% B → 11분 5% B; 오븐: 40℃; 유량: 1 ml/분; UV 검출: 220 nm.
1H-NMR 방법: 1H-NMR 스펙트럼은 중수소화 용매 (d6-DMSO) 중에서 실온에서 브루커 분광계 상에서 (명시된 바와 같이 400 MHz, 500 MHz 또는 600 MHz에서) 획득하였다. 화학적 이동 δ에 대한 정보는 조사 주파수에 대해 ppm으로 주어진다. 중수소화 용매의 신호를 내부 표준으로서 사용하였다.
실시예 1: 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (화학식 (I)의 화합물)로도 명명되는, (4S)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32H-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-디벤제나헵타판-74-카르복스아미드의 제조
화학식 (I)의 화합물은 WO2017/005725, 실시예 234 및 실시예 235에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 기재된 방법을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 무정형 형태로 수득한다.
라세미체로서의 화학식 (I)의 화합물의 1H-NMR은 WO2017/005725의 실시예 234에 나타나 있다:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.76 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
실시예 2: 4-({(2S)-2-[4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로-벤즈아미드 (화학식 (II)의 화합물)의 제조
실시예 2.1: 1-(2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
2-브로모-4-클로로-3-플루오로아닐린 (WO 2016/168098, 페이지 59-60)으로 출발하여 먼저 아지도 유도체를 생성하고 (실시예 2.18A, WO 2017/005725, 페이지 92-93의 합성과 유사하게 tert-부틸 니트라이트 및 트리메틸실릴 아지드의 존재 하에), 두번째로 아지도 유도체를 트리플루오로프로핀과 고리화첨가함으로써 (실시예 2.26A, WO 2017/005725, 페이지 102의 합성과 유사하게 산화구리 (I)의 존재 하에) 1-(2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸을 합성하였다.
실시예 2.2: 4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘
1-(2-브로모-4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (982 mg, 2.85 mmol), (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (WO 2019/175043, 페이지 23-24) (626 mg, 3.42 mmol, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 (1.18 g, 8.55 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산 (50 ml) 중에 용해시키고, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한 후, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드 모노디클로로메탄 부가물 (233 mg, 0.29 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ (이미 100℃로 예열된 오일 조)에서 밤새 교반하였다. 추가의 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (209 mg, 1.14 mmol, 0.4 당량) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 모노디클로로메탄 부가물 (116 mg, 0.14 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가 5시간 동안 교반하고, 주말 동안 실온에 두고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 이를 1,4-디옥산으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 432 mg (이론치의 38%).
LC-MS (방법 2): Rt = 2.13분; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.17 / 9.16 (2x s, 1H), 8.03 / 8.01 (2x d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 / 7.75 (2x d, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
실시예 2.3: 4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온
피리딘 히드로브로마이드 (429 mg, 2.68 mmol, 2.5 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (432 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트의 첨가 및 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 285 mg (이론치의 68%).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.46분; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.3 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.45 (s, 3H).
실시예 2.4: 4-({(2S)-2-[4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (화학식 (II)의 화합물)
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (420 μl, 3.35 mmol, 3.0 당량)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2-프로판올/아세톤 (4:1, 7.5 ml) 중 4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (438 mg, 1.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 4-{[(2R)-2-브로모프로파노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (WO 2020/127504, 실시예 1.19A, 페이지 76) (355 mg, 1.23 mmol, 1.1 당량) 및 추가의 2-프로판올/아세톤 (4:1, 7.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 구배) 및 정제용 HPLC (역상, 용리액: 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 539 mg (이론치의 81%).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.72 / 10.63 (2x s, 1H), 9.24 / 9.13 (2x s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.27 / 7.25 (2x s, 1H), 6.48 / 6.47 (2x s, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 3.47 / 3.45 (2x s, 3H), 1.65 / 1.64 (2x s, 3H).
실시예 3: 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤 (화학식 (III)의 화합물)의 제조
화학식 (III)의 화합물은 WO2019/175043에 기재된 바와 같이 화학식 (IIc)의 화합물로 제조될 수 있다. 기재된 방법을 사용하여 화학식 (III)의 화합물을 결정질 형태로 수득한다.
실시예 4: 결정질 변형체 A의 화학식 (II)의 화합물의 제조
무정형 형태의 화학식 (II)의 화합물 306 mg을 실온에서 50 부피% 에탄올 및 50 부피% 물의 혼합물 20 mL 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하여 백색 고체를 침전시켰다. 용매를 회전 증발기에서 증발시켰다. 수득된 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 결정질 변형체 A의 화학식 (II)의 화합물 273 mg을 수득하였다. 1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6에서)을 도 19에 나타낸다.
실시예 5: 결정질 변형체의 화학식 (I)의 화합물의 제조 시도
무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물 대략 10 mg을 고온 에탄올 1 mL 중에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매가 완전히 증발될 때까지 용액을 개방 바이알에서 교반하였다. 수득된 고체는 무정형이었다.
실시예 6: 결정질 변형체의 화학식 (I)의 화합물의 제조 시도
무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물 100 mg을 실온에서 50 부피% 에탄올 및 50 부피% 물의 혼합물 2.5 mL 중에 현탁시켰다. 현탁액을 4주 동안 교반한 다음, 여과하고, 건조시켰다. 수득된 고체는 무정형이었다.
실시예 7: 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물의 제조
무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물 30 mg을 실온에서 에탄올 2 mL 중에 용해시켰다. 탁한 용액이 관찰될 때까지 물 660 μL를 용액에 적가하였다. 이어서, 용액에 화학식 (II)의 화합물의 결정질 변형체 A 1 mg을 시딩하였다. 시딩 직후, 추가의 작은 입자의 침전이 관찰되었으나, 입자는 교반 시 급속하게 사라졌고, 외견상 투명한 용액을 생성하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 현탁액을 수득하였다. 고체를 진공 하에 여과하고, 주위 조건 하에 밤새 건조시켰다. 수득된 고체의 XRPD 패턴은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I에 상응한다. 생성된 고체의 1H-NMR 분석은 고체가 대략 5 중량%의 화학식 (II)의 화합물을 함유함을 나타냈다. 화학식 (I)의 화합물의 피크는 δ [ppm] = 6.53 (s, 1H), 3.26 (s, 3H) 및 0.79 (t, 3H)에 있고, 화학식 (II)의 화합물의 피크는 δ[ppm] = 6.48 / 6.47 (2x s, 1H), 3.47 / 3.45 (2x s, 3H) 및 1.65 / 1.64 (2x s, 3H)에 있다. 이들 피크를 적분에 사용하여 5 중량%의 화학식 (II)의 화합물을 결정하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 도 1에 나타낸다.
실시예 8: 순수한 화학식 (I)의 화합물로서 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물의 제조
무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물 300 mg을 실온에서 에탄올 3.8 mL 중에 용해시켰다. 탁한 용액이 관찰될 때까지 물 3.5 mL를 용액에 적가하였다. 2 방울의 에탄올을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 투명한 용액에 실시예 7에서 수득된 고체 1.5 mg을 시딩한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 주위 조건에서 밤새 건조시켰다. 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I 146 mg을 수득하였다. 생성된 고체의 1H-NMR 분석은 화학식 (II)의 화합물의 양이 검출 한계 미만이었임을 나타낸다. 1H-NMR 스펙트럼을 도 2에 나타낸다.
실시예 9: 순수한 화학식 (I)의 화합물로서의 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물의 제조
무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물 20.0 g을 실온에서 프로판-2-올 40.0 g 및 아세톤 10.0 g의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 생성된 용액에 물 126.0 g을 60분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물에 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I 100.0 mg을 시딩하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물 4.8 g을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 60분 내에 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 90분 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 수득된 현탁액을 진공 하에 여과하고, 질량 비 4:1:12의 프로판-2-올:아세톤:물 혼합물 42.5 g으로 2회 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 수율: 결정질 변형체 I의 연백색 고체 22.4 g (이론적 수율의 90.3%).
실시예 10: 결정질 변형체 II의 화학식 (I)의 화합물의 제조
화학식 (III)의 화합물 40 mg을 감압 하에 50℃에서 건조시켜 결정질 변형체 II의 고체를 수득하였다.
실시예 11: 화학식 (I)의 화합물의 무정형 형태, 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II의 물리적 특징화
실시예 11.1: 열중량측정 분석 (TGA)
열중량측정 분석 (TGA)을 퍼킨 엘머 피리스(Perkin Elmer Pyris) 6 또는 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) TGA/DSC1로 수행하였다. 기기를 20 - 50 ml.min-1의 유량으로 질소 기체로 퍼징하였다. 대략 5 - 15 mg의 각각의 샘플을 알루미늄 또는 산화알루미늄 도가니에 넣었다. 가열 속도는 모든 측정에 대해 10℃.min-1이었고, 변형체 I 및 II에 대해 25 - 300℃의 온도 범위, 및 무정형 형태에 대해 25 - 280℃의 온도 범위를 가졌다. 샘플 준비는 수행하지 않았다. TGA 온도기록도를 도 3 및 4 및 15에 나타낸다.
실시예 11.2: 시차 주사 열량측정 (DSC)
도 16: 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 DSC 곡선
시차 주사 열량측정 (DSC)을 메틀러 톨레도 DSC822e로 수행하였다. 열량계를 50 ml.min-1의 유량으로 질소 기체로 퍼징하였다. 대략 3 - 10 mg의 샘플을 샘플 준비 없이 알루미늄 도가니에 넣었다. 온도 범위는 20℃.min-1의 가열 속도로 -10 - 280℃였다. DSC 온도기록도를 도 16에 나타낸다.
도 5: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I의 DSC 곡선
시차 주사 열량측정 (DSC)을 메틀러 톨레도 DSC3으로 수행하였다. 열량계를 50 ml.min-1의 유량으로 질소 기체로 퍼징하였다. 대략 3 - 10 mg의 샘플을 샘플 준비 없이 알루미늄 도가니에 넣었다. 온도 범위는 20℃.min-1의 가열 속도로 -10 - 300℃였다. DSC 온도기록도를 도 5에 나타낸다.
도 6: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 II의 DSC 곡선
시차 주사 열량측정 (DSC)을 네취 피닉스(Netzsch Phoenix) DSC 204 F1로 수행하였다. 열량계를 20 ml.min-1의 유량으로 질소 기체로 퍼징하였다. 대략 3 - 10 mg의 샘플을 샘플 준비 없이 알루미늄 도가니에 넣었다. 온도 범위는 10℃.min-1의 가열 속도로 25 - 300℃였다. DSC 온도기록도를 도 6에 나타낸다.
표 1: 시차 주사 열량측정
실시예 11.3: 적외선 분광분석법
IR 측정은 써모 사이언티픽 니콜렛(Thermo Scientific Nicolet) iS10 분광계 및 브루커 알파 분광계를 사용하여 감쇠 전반사 (ATR) 기하구조로 수행하였다. 샘플 준비는 수행하지 않았고, 각각의 개별 측정은 32 또는 64 스캔으로 이루어졌다. IR 스펙트럼을 도 7 및 8에 나타낸다.
표 2: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II의 적외선 분광분석법
실시예 11.4: 화학식 (I)의 화합물의 라만 분광분석법
라만 측정을 브루커 멀티RAM 분광계로 수행하였다. 샘플 준비는 수행하지 않았고, 각각의 개별 측정은 300 또는 600 mW의 레이저 파워를 사용하여 64 또는 128 스캔으로 이루어졌다. 라만 스펙트럼을 도 9 및 10에 나타낸다.
표 3: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II의 라만 분광분석법
실시예 11.5: 화학식 (I)의 화합물에 대한 X선 분말 회절 (XRPD)
X선 분말 회절 (XRPD) 데이터는 40 kV 및 40 mA의 발생기 설정에서 위치 감응성 검출기인 단색화 Cu-K 알파 1 방사선을 사용하여 STOE STADI P 또는 D8 브루커 어드밴스 회절계 상에서 기록하였다. 샘플을 전이 모드로 수집하고, 이는 표준 유리 모세관으로 또는 2개의 호일 사이의 박층으로서 준비되었다. 스캐닝 범위는 2° 내지 40° 2 세타였고, STOE STADI P에 대해 15초/스텝으로 0.5° 스텝 및 D8 브루커 어드밴스에 대해 1.28초/스텝으로 0.009194171° 스텝이었다. X선 분말 회절도를 도 11, 12 및 17에 나타낸다.
표 4: 화학식 (I)의 화합물, 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II의 X선 분말 회절 (XRPD)
실시예 11.6: 화학식 (I)의 화합물, 무정형 형태, 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II의 동적 증기 수착
결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II의 물 수착 등온선을 DVS 해상도 중량측정 수착 분석기 (영국 런던)를 사용하여 결정하였다. 무정형 형태의 물 수착 등온선을 DVS 고유 기기 (표면 측정 시스템 SMS)를 사용하여 결정하였다. 샘플을 0% 상대 습도 (rH)에서 1000분 (무정형 형태의 경우 1340분) 동안 건조시켰다. 그 후, 건조 중량을 기록하였다. 습도를 10% 내지 90% rH (무정형 형태에 대해 95% rH)의 단계로 증가시킨 다음, 다시 0% rH로 감소시켰다. 각각의 상대 습도 설정점에 대한 평형 기준은 시간의 함수로서 분당 0.002% 상대 질량 변화였다. 동적 증기 수착 등온선을 도 13, 14 및 20에 나타낸다.
표 5: 화학식 (I)의 화합물, 무정형 형태, 결정질 변형체 I 및 결정질 변형체 II의 동적 증기 수착
실시예 12: 화학식 (II)의 화합물, 결정질 변형체 A에 대한 X선 분말 회절 (XRPD)
X선 분말 회절 (XRPD) 데이터는 40 kV 및 40 mA의 발생기 설정에서 Cu-K 알파 방사선, 위치 감응성 검출기를 사용하여 패널리티컬 엑스퍼트(PANalytical X'Pert) PRO 회절계 상에서 기록하였다. 샘플을 전이 모드로 수집하고, 이는 2개의 호일 사이의 박층으로서 준비되었다. 스캐닝 범위는 25초/스텝에서 0.013° 스텝으로 2° 내지 40° 2 세타였다. X선 분말 회절도를 도 18에 나타낸다.
표 6: 화학식 (II)의 화합물, 결정질 변형체 A의 X선 분말 회절 (XRPD)
실시예 13: 화학식 (II)의 화합물 (실시예 2.4)의 생리학적 효능의 평가
혈전색전성 장애를 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 적합성은 하기 검정 시스템에서 입증될 수 있다:
a) 시험 설명 (시험관내)
a.1) FXIa 억제의 측정
본 발명에 따른 물질의 인자 XIa 억제는 펩티드성 인자 XIa 기질의 반응을 이용하여 인간 인자 XIa의 효소적 활성을 결정하는 생화학적 시험 시스템을 사용하여 결정된다. 여기서, 인자 XIa는 펩티드성 인자 XIa 기질로부터 C-말단 아미노메틸쿠마린 (AMC)을 절단하고, 그의 형광이 측정된다. 측정은 마이크로타이터 플레이트에서 수행된다.
시험 물질을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 디메틸 술폭시드에 연속 희석한다 (3000 μM 내지 0.0078 μM; 시험에서 생성된 최종 농도: 50 μM 내지 0.00013 μM). 각 경우에, 희석된 물질 용액 1 μl를 그라이너(Greiner)로부터의 백색 마이크로타이터 플레이트의 웰 (384 웰)에 넣는다. 이어서, 검정 완충제 (50 mM의 트리스/HCl pH 7.4; 100 mM의 염화나트륨; 5 mM의 염화칼슘; 0.1%의 소 혈청 알부민) 20 μl 및 코르디아(Kordia)로부터의 인자 XIa (검정 완충제 중 0.45 nM) 20 μl를 연속적으로 첨가한다. 15분의 인큐베이션 후에, 바켐(Bachem)으로부터의 검정 완충제 중에 용해된 인자 XIa 기질 Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (검정 완충제 중 10 μM) 20 μl의 첨가에 의해 효소 반응을 시작하고, 혼합물을 실온 (22℃)에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유한 시험 배치의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않은 대조군 배치 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 디메틸 술폭시드 단독)의 것과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다. 이 시험으로부터의 활성 데이터를 하기 표 A에 열거한다 (일부는 다중 독립적 개별 결정으로부터의 평균 값으로서임):
표 A:
a.2) 선택성의 결정
FXIa 억제에 대한 물질의 선택성을 입증하기 위해, 시험 물질을 다른 인간 세린 프로테아제, 예컨대 인자 Xa, 트립신 및 플라스민을 억제하는 그의 잠재력에 대해 검사한다. 인자 Xa (코르디아로부터의 1.3 nmol/l), 트립신 (시그마(Sigma)로부터의 83 mU/ml) 및 플라스민 (코르디아로부터의 0.1 μg/ml)의 효소적 활성을 결정하기 위해, 이들 효소를 용해시키고 (50 mmol/l의 트리스 완충제 [C,C,C-트리스(히드록시메틸)아미노메탄], 100 mmol/l의 NaCl, 0.1% BSA [소 혈청 알부민], 5 mmol/l의 염화칼슘, pH 7.4), 디메틸 술폭시드 중 다양한 농도의 시험 물질과 함께 및 또한 시험 물질을 함유하지 않은 디메틸 술폭시드와 함께 15분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 적절한 기질 (인자 Xa 및 트립신에 대해 바켐으로부터의 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC 5 μmol/l, 플라스민에 대해 바켐으로부터의 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC 50 μmol/l)을 첨가하여 효소적 반응을 시작한다. 22℃에서 30분의 인큐베이션 시간 후, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유한 시험 혼합물의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않은 대조군 혼합물 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 디메틸 술폭시드 단독)과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다.
a.3) 트롬빈 생성 검정 (트롬보그램)
헴커(Hemker)에 따른 트롬빈 생성 검정에서 시험 물질의 효과를 인간 혈장 (옥타파마(Octapharma)로부터의 옥타플라스(Octaplas)®)에서 시험관내 결정한다.
헴커에 따른 트롬빈 생성 검정에서, 트롬빈 혈장의 활성은 기질 I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, 바켐)의 형광 절단 생성물을 측정함으로써 결정된다. 반응은 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 수행된다. 반응을 시작하기 위해, 트롬비노스코프(Thrombinoscope)로부터의 시약 (HEPES 중 30 pM 내지 0.1 pM 재조합 조직 인자, 24 μM 인지질)을 사용한다. 또한, 트롬비노스코프로부터의 트롬빈 보정인자를 사용하며, 그의 아미드분해 활성은 미지의 양의 트롬빈을 함유하는 샘플에서 트롬빈 활성을 계산하는 데 요구된다. 제조업체의 지침 (트롬비노스코프 BV)에 따라 시험을 수행한다: 4 μl의 시험 물질 또는 용매, 76 μl의 혈장 및 20 μl의 PPP 시약 또는 트롬빈 보정인자를 37℃에서 5분 동안 인큐베이션한다. 20 mM Hepes, 60 mg/ml의 BSA, 102 mM의 염화칼슘 중 20 μl의 2.5 mM 트롬빈 기질의 첨가 후, 트롬빈 생성을 20초마다 120분의 기간에 걸쳐 측정한다. 측정은 390/460 nm 필터 쌍 및 분배기가 장착된 써모 일렉트론(Thermo Electron)으로부터의 형광계 (플루오로스캔 아센트(Fluoroskan Ascent))를 사용하여 수행한다.
트롬비노스코프 소프트웨어를 사용하여, 트롬보그램을 계산하고 그래프로 나타낸다. 다음 파라미터를 계산한다: 지체 시간, 피크까지의 시간, 피크, ETP (내인성 트롬빈 전위) 및 출발 꼬리.
a.4) 항응고 활성의 결정
시험 물질의 항응고 활성을 시험관내 인간 혈장 및 래트 혈장에서 결정한다. 0.11 몰 시트르산나트륨 용액을 수용자로서 사용하여 1:9의 시트르산나트륨/혈액의 혼합 비로 새로운 전혈을 직접 채혈한다. 채혈 직후, 이를 철저히 혼합하고, 약 4000 g에서 15분 동안 원심분리한다. 상청액을 (혈소판-부족) 혈장으로서 수집한다.
프로트롬빈 시간 (PT, 동의어: 트롬보플라스틴 시간, 신속 시험)을 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 상업용 시험 키트 (베링거 만하임(Boehringer Mannheim)으로부터의 네오플라스틴(Neoplastin)® 또는 인스트루먼테이션 래보러토리(Instrumentation Laboratory)로부터의 헤몰리언스(Hemoliance)® 리콤비플라스틴(RecombiPlastin))를 사용하여 결정한다. 시험 화합물을 혈장과 함께 37℃에서 3분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 트롬보플라스틴의 첨가에 의해 응고가 시작되고, 샘플의 응고가 발생하는 시점을 결정한다. 프로트롬빈 시간을 배가시키는 시험 물질의 농도를 결정한다.
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)은 다양한 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매의 존재 하에 상업용 시험 키트 (로슈(Roche)로부터의 PTT 시약)를 사용하여 결정한다. 시험 화합물을 혈장 및 PTT 시약 (세팔린, 카올린)과 함께 37℃에서 3분 동안 인큐베이션한다. 이어서, 25 mM 염화칼슘의 첨가에 의해 응고를 시작하고, 응고가 발생하는 시간을 결정한다. APTT의 50%만큼의 연장 또는 배가를 일으키는 시험 물질의 농도를 결정한다.
a.5) 혈장 칼리크레인 활성의 결정
본 발명에 따른 물질의 혈장 칼리크레인 억제를 결정하기 위해, 펩티드성 혈장 칼리크레인 기질의 반응을 이용하여 인간 혈장 칼리크레인의 효소적 활성을 결정하는 생화학적 시험 시스템을 사용한다. 여기서, 혈장 칼리크레인은 펩티드성 혈장 칼리크레인 기질로부터 C-말단 아미노메틸쿠마린 (AMC)을 절단하고, 그의 형광을 측정한다. 측정은 마이크로타이터 플레이트에서 수행된다.
시험 물질을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 디메틸 술폭시드에 연속 희석한다 (3000 μM 내지 0.0078 μM; 시험에서 생성된 최종 농도: 50 μM 내지 0.00013 μM). 각 경우에, 희석된 물질 용액 1 μl를 그라이너로부터의 백색 마이크로타이터 플레이트의 웰 (384 웰)에 넣는다. 이어서, 검정 완충제 (50 mM 트리스/HCl pH 7.4; 100 mM 염화나트륨 용액; 염화칼슘 용액 5 mM; 0.1%의 소 혈청 알부민) 20 μl 및 코르디아로부터의 혈장 칼리크레인 (검정 완충제 중 0.6 nM) 20 μl를 연속적으로 첨가한다. 15분의 인큐베이션 후에, 바켐으로부터의 검정 완충제 중에 용해된 기질 H-Pro-Phe-Arg-AMC (검정 완충제 중 10 μM) 20 μl의 첨가에 의해 효소 반응을 시작하고, 혼합물을 실온 (22℃)에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 형광을 측정한다 (여기: 360 nm, 방출: 460 nm). 시험 물질을 함유한 시험 배치의 측정된 방출을 시험 물질을 함유하지 않은 대조군 배치 (디메틸 술폭시드 중 시험 물질 대신에 디메틸 술폭시드 단독)의 것과 비교하고, IC50 값을 농도/활성 관계로부터 계산한다. 이 시험으로부터의 활성 데이터를 하기 표 B에 열거한다 (일부는 다중 독립적 개별 결정으로부터의 평균 값으로서임):
표 B:
Claims (12)
- 결정질 변형체 I 또는 결정질 변형체 II인, 하기 화학식 (I)을 갖는 (4S)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32H-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-디벤제나헵타판-74-카르복스아미드의 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 2θ 값 ± 0.2°로서 기재된 적어도 다음 반사: 17.8, 19.1, 25.5를 나타내는, 20 ± 5℃에서 측정되고 방사선으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I.
- 제1항에 있어서, 2θ 값 ± 0.2°로서 기재된 적어도 다음 반사: 11.0, 16.8, 23.6을 나타내는, 20 ± 5℃에서 측정되고 방사선으로서 Cu-K 알파 1을 사용한 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 II.
- 제1항에 있어서, 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1625, 1239, 991을 나타내는 라만 분광분석법을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I.
- 제1항에 있어서, 적어도 다음 밴드 최대치 (cm-1): 1623, 1604, 1336을 나타내는 라만 분광분석법을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 II.
- 제1항에 있어서, 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전성 또는 혈전색전성 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I.
- 제1항에 있어서, 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전성 또는 혈전색전성 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 II.
- 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 I의 제조 방법으로서, 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물을 불활성 용매 중에 용해시키고, 하기 화학식 (II)를 갖는 결정질 변형체 A의 4-({(2S)-2-[4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드의 시드를 사용하여 결정질 변형체 I의 화학식 (I)의 화합물을 결정화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 불활성 용매가 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 부탄-2-온, 1,4-디옥산, 2-메틸피리딘, 4-메틸펜탄-2-온, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 2-(프로판-2-일옥시)프로판 및 2-메톡시-2-메틸프로판, 및 알콜, 예컨대 부탄-1-올, 부탄-2-올, 프로판-2-올, 프로판-1-올, 2-메틸프로판-1-올, 에탄올 및 메탄올, 및 그의 혼합물, 뿐만 아니라 용매와 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 불활성 용매가 에탄올 및 물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 결정질 변형체 II의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (III)을 갖는 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤을 감압 하에 오븐에서, 바람직하게는 50℃ 및 10 mbar에서 1일 동안 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 (II)를 갖는 4-({(2S)-2-[4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드.
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