NO328695B1 - Fremgangsmate for fremstilling av beraprost og salter derav, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av beraprost og salter derav, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO328695B1 NO328695B1 NO20040388A NO20040388A NO328695B1 NO 328695 B1 NO328695 B1 NO 328695B1 NO 20040388 A NO20040388 A NO 20040388A NO 20040388 A NO20040388 A NO 20040388A NO 328695 B1 NO328695 B1 NO 328695B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- stands
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 19
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 title abstract description 8
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 cyano- Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M (2,6-ditert-butyl-4-methylphenoxy)-bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av beraprost med formel (I) og salter derav, og de nye mellomproduktene med de generelle formlene (IV), (V) og (VI), hvor R<1> står for metyl- eller etylgrupper, og R2 står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, som anvendes i den nye syntesen. Formlene er vist i de vedlagte tegninger.
Saltene av beraprost med formel (I), spesielt natriumsaltet, er oralt anvendbare prostacyklinderivater som er effektivt anvendbare til behandlingen av kronisk perifer vaskulær sykdom, arteriell trombose og pulmonal hypertensjon. Den aktive farmasøytiske bestanddel med formel (I) og dens salter som brukes i de kommersielle farmasøytiske preparatene, er racemiske forbindelser som inneholder fire stereoisomerer. Syntesen av forbindelsen med formel (I) og salter derav er beskrevet i europeisk patentsøknad med publikasjonsnummer 084856A, i den publiserte japanske patentsøknad nr. 59-134 787 A og i Tetrahedron, 55, sidene 2449-2474 (1999), og oppsummeringen av syntesen er vist i reaksjonsskjema 1. Betydningen av TBDMS er tert.-butyldimetylsilylgruppe, Ac betyr acetylgruppe, W-H-E-reaksjon betyr Wittig-Horner-Emmons reaksjon i reaksjonsskjema 1. Fra reaksjonsskjema 1 og fra teknikkens stand kan det ses at synteseveien som tilhører teknikkens stand, er ganske lang og dens utbytter er moderate.
Formålet med denne oppfinnelsen er å tilveiebringe en kortere syntese med høyere utbytte. Uventet ble det funnet at beskyttelsen av den primære hydroksygruppe ved hjelp av en syrefølsom beskyttelsesgruppe, og beskyttelsen av den sekundære hydroksygruppe ved hjelp av en basefølsom beskyttelsesgruppe, og den etterfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen fra den primære hydroksygruppe, kan unngås ved anvendelse av én eneste spesielt utvalgt beskyttelsesgruppe som samtidig muliggjør den selektive oksidasjon. Fjerningen av beskyttelsesgruppen ovenfor før reduksjonen av okso-gruppen i 15-stillingen og den forsiktige utvelgelse av reduksjonsmidlet øker stereo-selektiviteten ved reduksjonen og utbyttet ved hele syntesen.
Ifølge foreliggende oppfinnelse omsettes en forbindelse med den generelle formel (VII), hvor R betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel (VIII), hvor R<1> betyr en metyl- eller etylgruppe, og X står for klor- eller brom- eller jodatom, CF3S02-0-gruppe, azido-, cyano- eller — 0-C=CH-C-CH3—gruppe,
I II
CH3 O
eller en ytterligere gruppe beskrevet i den følgende litteratur: Silylating Agents, Fluka Chemie AG, 2. utgave, red. av Dr. Gert van Look (1995), ISBN 3-905617-08-0, den erholdte forbindelse med den generelle formel (VI), hvor betydningene for R og R er
som definert ovenfor, oksideres til aldehydet med den generelle formel (V), hvor betydningene for R og R er som definert ovenfor, det ovenfor erholdte aldehyd omsettes med eller uten isolering med et fosfonat med den generelle formel (IX), hvor R<3> står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, den erholdte forbindelse med den generelle formel (IV), hvor betydningene for R<1> og R<2> er som definert ovenfor, avbeskyttes ved avspalting av beskyttelsesgruppen i 11 -stillingen og forbindelsen med den generelle formel (III), hvor betydningen for R er som definert ovenfor, som derved fås, reduseres, den erholdte forbindelse med den generelle formel (II), hvor betydningen for R<2> er som definert ovenfor, hydrolyseres og syren med formel (I) isoleres, og med omsetning av en base overføres den til et salt derav, og saltet isoleres, eller den erholdte syre med formel (I) omdannes uten isolering til et salt derav, og det således erholdte salt isoleres.
Under den ovenfor nevnte fremgangsmåte omsettes en forbindelse med den generelle formel (VII) med en forbindelse med den generelle formel (VIII) som er egnet for innføringen av trietylsilyl- eller trimetylsilylgruppen, hvor R<1> betyr metyl- eller etylgruppe, og X står for klor-, brom- eller jodatom, CF3SO2-O-, azido-, cyano- eller
- 0-C=CH-C-CH3- -gruppe,
I II
CH3 O
eller en ytterligere gruppe beskrevet i den følgende litteratur: Si ly lating Agents, Fluka Chemie AG, 2. utgave, red. av Dr. Gert van Look (1995), ISBN 3-905617-08-0, idet tri-metylsilyl- eller trietylsilylhalogenider er foretrukket, spesielt kloridene eller de bestemte derivatene som er angitt ovenfor. De erholdte disilylerte dioler med den generelle formel (VI) kan oksideres mest fordelaktig ved hjelp av en blanding av dimetylsulfoksid, oksalylklorid og trietylamin til aldehydene med den generelle formel (V).
Aldehydene med den generelle formel (V) omsettes med fosfonater med den generelle formel (IX) under betingelser for Wittig-Horner-Emmons reaksjon (Chem. Rev. 89 sidene 863-927 (1989)), hvorved man får forbindelsene med den generelle formel (IV).
Etter avspalting av trietylsilyl- eller trimetylsilylbeskyttelsesgruppen fra den sekundære hydroksygruppen i forbindelsene med den generelle form (IV) i surt medium fås enontypeforbindelsene med den generelle formelen (III).
Den stereoselektive reduksjon av forbindelser med den generelle formel (III) utføres fortrinnsvis ved å anvende diisobutylaluminium-2,6-di-tert.-butyl-4-metyl-fenoksid, og forbindelsene med formel (II) fås, hvoretter hydrolyse av disse i basisk medium fører til beraprost med formel (I). Saltene av forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved å omsette den med baser. Saltdannelse kan utføres etter isolering av beraprost med formel (I) med eller uten isolering av den. For fremstilling av beraprost-natriumsalt er anvendelse av natriumhydroksid det mest foretrukne som base.
Forbindelser med den generelle formel (VII) og fosfonater med den generelle formel (IX) anvendt i fremgangsmåten ifølge forreliggende oppfinnelse, kan fremstilles som beskrevet for eksempel i Tetrahedron, 55, sidene 2449-2474 (1999). Forbindelser med den generelle formel (XIII) er kommersielt tilgjengelige forbindelser.
Figurene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 og 9 viser de generelle formlene (I), (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII) og (IX).
Den foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet nærmere ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Forbindelsen med den generelle formel ( VI), hvor R<1> står for etvl<g>ruppe og R<2> står for metvl<g>ruppe
1,84 g (6 mmol) diol med den generelle formel (VII), hvor R2 betyr en metylgruppe, oppløses i 10 ml pyridin. Oppløsningen omrøres og 2,35 ml (14 mmol) trietylsilylklorid tilsettes. Omrøring fortsettes i 30 minutter og så helles reaksjonsblandingen over i blandingen av 50 ml vann og 20 ml heksan. Vannfasen ekstraheres med heksan (2x10 ml) og den kombinerte heksanoppløsning vaskes med 30 ml 1 M vandig oppløsning av NaHS04, 30 ml vann, 30 ml 1 M NaHC03-oppløsning, 2 x 30 ml vann, og så med mettet NaCl-oppløsning. Heksanoppløsningen tørkes på Na2S04 i én time og inndampes så. Den ovenfor nevnte tittelforbindelse fås som fargeløs olje.
Utbytte: 3,08 g (96 %).
TLC - Rf (heksan-etylacetat 3:1) = 0,60, (TLC = tynnsjiktkromatografi)
TLC - Rf (heksan-etylacetat 10:1) = 0,32
'H NMR (400 MHz, C6D6), 5H (ppm): 0,54q, 0,63q [12H; J=7,9 Hz; Si(CH2CH3)3]; 0,95t, l,02t [18H; J=7,9 Hz; Si(CH2CH3)3]; 2,05m, 2,06m [3H; 10-H, 3-H2]; 2,16m, 2,22m, 2,25m [4H; 12-H, 2-H2, 10-H]; 2,70m [2H; 4-H2]; 3,32s [3H; OCH3]; 3,5Idd [1H; J=8,8, 7,0 Hz; 8-H]; 3,36m [2H; 13-H2]; 4,01td [1H; J=7,4, 5,8 Hz; 11-H]; 4,85ddd [1H; J=9,l, 7,2, 5,4 Hz; 9-H]; 6,85t [1H; J=7,3 Hz; 2'-H]; 6,93d [1H; J=7,3 Hz; l'-H]; 7,19d [1H; J=7,3Hz;3'-H]
<l3>C NMR (100 MHz, C6D6), 8C (ppm): 5,5, 5,9 [Si(CH2CH3)3]; 7,7, 7,8 Si(CH2CH3)3]; 26,1 [C-3]; 30,5 [C-4]; 34,3 [C-2]; 43,6 [C-10]; 47,9 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 59,0 [C-12]; 63,0 [C-13]; 73,6 [C-l 1]; 85,9 [C-9]; 121,4 [C-2']; 123,3 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,6 [C-1']; 132,0 [C-7]; 158,8 [C-6]; 173,9 [C-l].
Eksempel 2
Forbindelsen med den generelle formel ( V), hvor R står for etvlgruppe, R står for metylgruppe
0,27 ml (3 mmol) oksalylklorid oppløses i 3 ml diklormetan og blandingen av-kjøles til -60 °C. Til denne oppløsningen tilsettes 0,44 ml (6,2 mmol) dimetylsulfoksid oppløst i 3 ml diklormetan dråpevis ved -60 °C. Etter omrøring i 5 minutter tilsettes 1,07 g (2 mmol) av forbindelsen med den generelle formel (VI), fremstilt ved hjelp av eksempel 1, oppløst i 2 ml diklormetan til blandingen. Blandingen forvannes opp til - 35 °C og den omrøres i 30 minutter ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen avkjøles til -60 °C og 1,42 ml (10 mmol) trietylamin tilsettes. Blandingen omrøres i 15 minutter og 10 ml vann og 7 ml 10 M vannoppløsning av NaHS04 tilsettes ved romtemperatur. Vannfasen ekstraheres to ganger med 5 ml diklormetan. Den kombinerte organiske fase vaskes med 10 ml IM vannoppløsning av NaHCC«3, med 10 ml vann og 10 ml mettet NaCl-oppløsning. Den organiske fase tørkes på Na2S04, den inndampes under vakuum og den ovenfor nevnte tittelforbindelse fås som en gul olje som kan anvendes i det neste reaksjonstrinn med eller uten rensing.
Utbytte: 0,83 g (99 %)
TLC - Rf (heksan-diisopropyleter 1:1) = 0,44
TLC - Rf (heksan-etylacetat 3:1) = 0,52
'H NMR (400 MHz, C6D6), 8H (ppm): 0,4 lq [6H; J=8,0 Hz; Si(CH2CH3)3]; 0,84t [9H;
J=8,0 Hz; Si(CH2CH3)3]; l,94m, 2,02, [3H; 10-H, 3-H2]; 2,17m, 2,20t [3H; J=7,4 Hz; 10-H, 2-H2]; 2,64m [2H; 4-H2]; 2,73t [1H; J=6,0 Hz; 12-H]; 3,32s [3H; OCH3]; 3,73dd [1H; J=8,7, 6,4 Hz; 8-H]; 4,04q [1H; J=6,0 hz; 11-H]; 4,69m [1H; 9-H]; 6,75t [1H; J=7,4 Hz; 2'-H]; 6,88d, 6,91d [2H; J=7,4 Hz; l'-H, 3'-H]; 9,46d [1H; J~ 1 Hz; 13-H]]
<13>C NMR (100 MHz, C6D6), 8C (ppm): 5,6 [Si(CH2CH3)3]; 7,5 [SKCHjCH^]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,9 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 68,8 [C-l2]; 73,9 [C-11]; 85,7 [C-9]; 121,6 [C-2']; 123,2 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,9 [C-l']; 130,4 [C-7]; 158,7 [C-6]; 173,9 [C-l]; 200,6 [C-l3].
Eksempel 3
Forbindelsen med den generelle formel ( IV). hvor R1 står for etvl<g>ruppe. R<2> står for met<y>lgruppe
Oljedispersjon av 92 mg natriumhydrid (60 %) (2,3 mmol) oppslemmes i 2 ml toluen, og 0,51 ml (2,2 mmol) fosfonat med den generelle formel (IX), hvor R<3> står for metylgruppe, oppløses i 1 ml toluen og tilsettes til blandingen ved 15 °C under nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 20 minutter ved 15 °C og så tilsettes oppløsningen som inneholder fosfonatnatriumsalt, dråpevis til 0,83 g (2 mmol) urenset aldehyd med den generelle formel (V), erholdt i henhold til eksempel 2, oppløst i 2 ml toluen ved -10 °C. Etter omrøring i to timer tilsettes 10 ml vann og 2 ml 1 M vannoppløsning av NaHS04 til reaksjonsblandingen, og det omrøres i to minutter. Vannfasen ekstraheres to ganger med 5 ml toluen og den kombinerte toluenoppløsning ekstraheres med 10 ml vann, 10 ml IM vannoppløsning av NaHC03, 10 ml vann og 10 ml mettet NaCl-oppløsning. Oppløsning-en tørkes på Na2S04, den inndampes under vakuum og den ovenfor nevnte tittelforbindelse fås som en gul olje som kan anvendes i det neste reaksjonstrinn uten rensing.
Utbytte: 1,2 g(>99%)
TLC - Rf (heksan-diisopropyl-eter 1:1) = 0,49
TLC - Rf (heksan-etylacetat 3:1)=0,54
'H NMR (400 MHz, C^), SH (ppm): 0,47q, 0,48q [6H; J=7,8 Hz; SKCH^CH^]; 0,90t, 0,91t [9H; J=7,8 Hz; Si(CH2CH3)3]; l,16d [3H; J=6,9 Hz; 21-H3]; l,54m [3H; 20-H3]; 2,02 [2H, 3-H2]; 2,21t [J=7,5 Hz; 2-H2]; 2,67m [2H;; 4-H2]; 3,04m [1H; 8-H]; 3,32s [3H; OCH3]; 3,59m [1H; 11-H]; 4,67m [1H; 9-H]; 6,08dd [1H; J=15,3, 2,3 Hz; 14-H]; 6,78m [2H; 13-H, 2'-H]; 6,91m [2H; l'-H, 3'-H]
,3C NMR (100 MHz, C6D6), 8C (ppm): 4,0 [C-20]; 5,7 [Si(CH2CH3)3]; 7,6 Si(CH2CH3)3]; 17,0 [C-21]; 23,2, 23,3 [C-l7]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,2, 45,3 [C-l6]; 50,3 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 59,6 [C-l2]; 77,1 [C-ll]; 77,8, 77,9, 78.0 [C-18, C-19]; 84,9 [C-9]; 121,6 [C-2']; 122,8 [C-3']; 124,5 [C-5]; 130,1 [C-l']; 130,4 [C-7]; 130,7 [C-l4]; 146,8, 146,9 [C-13]; 158,6 [C-6]; 173,8 [C-l]; 200,5 [C-l5].
Eksempel 4
Forbindelsen med den generelle formel ( III), hvor R<2> står for metylgruppe
1,2 g (2 mmol) urenset silylenon med den generelle formel (IV) erholdt i eksempel 3 oppløses i 20 ml metanol og 0,15 ml (1,8 mmol) konsentrert saltsyre tilsettes. Blandingen omrøres i 5 minutter ved 25 °C og 0,16 g (1,9 mmol) fast NaHC03 tilsettes. Denne blandingen omrøres i 10 minutter ved 25 °C og så inndampes den under vakuum. Resten oppløses i toluen, de uorganiske saltene frafiltreres og filtratet inndampes, det erholdte råprodukt renses ved hjelp av kolonnekromatografi og derved fås den ovenfor nevnte tittelforbindelse som en blekgul olje.
Utbytte: 0,46 g (56 %)
TLC - Rf (diisopropyleter-etylacetat-eddiksyre 50:50:1,5) = 0,50.
'H NMR (400 MHz,CDCl3), 8H (ppm): l,21d [1H, J=7,0 Hz; 21-H3]; l,77t [3H; J=2,0 Hz; 20-H3]; l,94m [2H; 3-H2]; 2,08ddd [1H, J=13,6, 8,4, 5,0 Hz; 10-Hb]; 2,27m [1H, 17-Hb; 2,33t [2H, J=7,5, Hz; 2-H2]; 2,46m [1H, 17-Ha]; 2,62m [2H, 4-H2]; 2,68m [2H, 10-Ha, 12-H]; 2,90sx [1H, J=7,0 Hz; 16-H]; 3,58t [1H, J=8,5; 8-H]; 3,65s [3H; OCH3]; 4,1 lm [1H; 11-H]; 5,16ddd [1H; J=8,5, 7,2, 5,0 Hz; 9-H]; 6,34d [1H, J=15,6; 14-H]; 6,78m [1H; 2'H]; 6,89dd [1H; J=15,6, 8,8 Hz; 13-H]; 6,94m, [2H; T-H, 3-H]
<l3>C NMR (100 MHz, CDC13), 8C (ppm): 3,5 [C-20]; 16,4 [C-21]; 22,3 [C-l7]; 24,7 [C-2]; 29.1 [C-4]; 33,4 [C-3]; 41,8 [C-10]; 44,1 [C-l6]; 50,3 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 58,6 [C-l2]; 76,4 [C-ll]; 76,6, 77,2 [C-18, C-19]; 84,6 [C-9]; 120,7 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,5 [C-5];
129,1, 129,2 [C-14, C-l']; 129,7 [C-7]; 146,0 [C-l3]; 157,2 [C-6]; 174,1 [C-l]; 201,7 [C-15].
Eksempel 5
Forbindelsen med den generelle formel ( II). hvor R betyr metylgruppe
5,14 g (22 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol oppløses i 50 ml destillert toluen under nitrogenatmosfære. 1,55 g (11 mmol) diisobutyl-aluminiumhydrid oppløst i 8 ml destillert toluen tilsettes dråpevis til den ovenfor nevnte oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres i én time ved 0 °C og så avkjøles den til -78 °C. Til dette diisobutylaluminium-2,6-di-t-butyl-4-metylfenoksid-reagenset tilsettes 0,45 g (1,1 mmol) forbindelse med den generelle formel (Ul) erholdt i eksempel 4 oppløst i 4 ml destillert toluen sakte dråpevis ved -78 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i en natt ved -50 °C og så stanses reaksjonen med tilsetning av 27 ml 2 M vandig saltsyreoppløsning. Etter omrøring i 30 minutter separeres fasene. Vannfasen vaskes to ganger med 15 ml toluen, den kombinerte organiske fase vaskes med 20 ml mettet NaCl-oppløsning, 15 ml 1 M vannoppløsning av NaHCOs og med 2 x 20 ml mettet NaCl-oppløsning. Den organiske fase tørkes på Na2S04 og den inndampes under vakuum. Den ovenfor nevnte tittelforbindelse fås som en farge-løs olje fra resten ved rensing under anvendelse av kromatografi.
Utbytte 0,25 g (55 %)
TLC - Rf (diisopropyleter:etylacetat:eddiksyre 50:50:1,5) = 0,24
TLC - Rf (toluen: dioksan:eddiksyre 20:10:1)=0,50
'H NMR (400 MHz, CDC13), 8H (ppm): l,02t [3H; J=6,8 Hz; 21-H3]; 1,79 [1H; 16-H]; l,80t, l,81t [3H; J=2,6 Hz20-H3]; l,88-2,18m [6H; 3-H2, 10-Hb, 17-Hb, OH]; 2,25m [1H; 17-Ha]; 2,33 [1H; 2-H2]; 2,48m [1H; 12-H]; 2,61m [2H; 4-H2]; 2,66m [1H; 10-Ha]; 3,46t, 3,47t [1H; J=8,2 Hz 8-H]; 3,66s [3H; OCH3]; 3,95m [1H; 11-H]; 4,07t, 4,21dd [1H; J=7,0, J=5,8, 4,9; 15-H]; 5,12m [1H; 9-H]; 5,63dd [1H; J=15,5, J=5,8, 7,0; 14-H]; 5,70dd, 5,71dd [1H; J=15,5, 8,4, J=15,5, 8,0; 13-H]; 6,77m [1H2'-H]; 6,97m [2H; l'-H, 3'-H];
Eksempel 6
Beraprost med formel ( I)
0,246 g (0,6 mmol) forbindelse med den generelle formel (II) erholdt i eksempel 5 oppløses i 1 ml metanol og 1 ml 1 M vandig natriumhydroksidoppløsning tilsettes sakte dråpevis. Etter omrøring i en time avdestilleres metanolen fra reaksjonsblandingen under vakuum. Den vandige rest fortynnes med 10 ml vann, ekstraheres med metyl-tert.-butyleter og den kombinerte organiske fase vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes på Na2S04 og inndampes. Inndampingsresten krystalliseres fra etylacetet-heksan-blanding og den rene ovenfor nevnte tittelforbindelse fås som fargeløse krystaller.
Utbytte: 0,21 g (87%)
TLC - Rf (toluen-dioksan-eddiksyre 20:10:1) = 0,41
Smeltepunkt: 98-112 °C
'HNMR (400 MHz, CDC13), 5H (ppm): l,00d, 1.03d [3H; J=6,8 Hz; 21-H3]; l,79m [1H; 16-H]; l,80t, l,81t [3H, J=2,5, 2,4 Hz; 20-H3]; 2,3-l,9m [5H, 3-H2, 10Hb, 17-H2]; 2,34t [1H; J=7,4 Hz; 2-H2]; 2,43m [1H; 12-H]; 2,64m [3H; 10-Ha, 4-H2]; 3,43t, 3,44t [1H, J=8,7, 8,5 Hz; 8-H]; 3,92 [1H; 11-H]; 4,07t, 4,17t [1H, J=7,3, 5,6 Hz; 15-H]; 4,3b [2H; OH]; 5,09m [1H; 9-H]; 5,58dd, 5,61 dd [1H; J=15,3, 6, 5 Hz; 14-H];5,67dd, 5,68dd [1H; J=15,3, 8,0 Hz; 13-H]; 6,77m [1H; 2'-H]; 6,95m [2H; l'-H, 3'-H]
<l3>C NMR (100 MHz, CDC13), 8C (ppm): 3,5, 3,6 [C-20]; 14,7, 15,8 [C-21]; 22,3, 22,6 [C-17]; 24,6 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,1 [C-3]; 38,2, 38,3 [C-l6]; 41,2 [C-10]; 50,4 [C-8]; 58,8 [C-12]; 75,8, 76,3, 76,4 [C-l 1, C-15]; 77,2, 77,4 [C-18, C-19]; 84,5, 84,6 [C-9]; 120,6 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,2 [C-5]; 129,0 [C-l']; 129,7 [C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 [C-13, C-14]; 157,2 [C-6]; 178,3 [C-l].
Eksempel 7
Beraprost- natriumsalt ( natriumsaltet av forbindelsen med formel ( 1))
0,199 g beraprost oppløses i 2 ml metanol, 0,5 ml 1 M vannoppløsning av natriumhydroksid tilsettes og etter blanding avdampes oppløsningsmidlet under vakuum, og derved fås det ovenfor nevnte tittelsalt som fargeløse krystaller.
Utbytte: 0,21 g (100%)
Smeltepunkt: >205 °C
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8H (ppm): 0,90d. 0.92d [3H; J=6,7 Hz; 21-H3]; 1,75-l,55m [7H; 10Hb, 16-H, 3-H2, 20-H3]; l,89t [2H, J=7,6 Hz; 2-H2]; l,94m [1H; 17-Hb]; 2,16q [1H, J=8,5 Hz; 12-H]; 2,25m [1H; 17-Ha]; 2,44t [2H; J=7,5 Hz; 4-H2]; 2,50o [1H; 10-Ha]; 3,39t [1H, J=8,5 Hz; 8-H]; 3,72td [1H; J=8,5, 6,1 Hz; 11-H]; 3,84t, 3,96t [1H, J=6,5, 6,0 Hz; 15-H]; 4,85b [2H, OH]; 5,01dt [1H, J=8,5, 6,6 Hz; 9-H]; 5,46dd, 5,47dd [1H; J=15,4,6,5 Hz, J=15,4, 6,0 Hz; 14-H]; 5,65dd, 5,66dd [1H; J=15,4, 8,5 Hz; 13-H]; 6,71m [1H; 2'-H]; 6,92m [2H; l'-H, 3'-H]
Under de ovenfor nevnte fremgangsmåter med tynnsjiktkromatografi (TLC) brukte vi plater av type MERCK kieselgel 60 F254, lagtykkelse er 0,2 mm, platelengde er 5 cm.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I)
og salter derav, spesielt natriumsaltet derav,
karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (VII),
hvor R betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (VIII),
(R')3Si-X (VIII) den erhoklle forbindelse med den generelle formel (VI).
hvor betydningene av R<1> og R<2> er som definert ovenfor, oksideres til aldehydet med den generelle formel (V),
hvor betydningene for R1 og R<2> er som definert ovenfor, det ovenfor erholdte aldehyd omsettes med eller uten isolering med et fosfonat med den generelle formel (IX).
hvor R<3> står for rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, den erholdte forbindelse med den generelle formel (IV),
hvor betydningene for R og R er som definert ovenfor, avbeskyttes ved avspalting av beskyttelsesgruppen i 11-stillingen og forbindelsen med den generelle formel (III),
hvor betydningen for R<2> er som definert ovenfor, som derved fås, reduseres, den erholdte forbindelse med den generelle formel (II),
hvor betydningen for R<2> er som definert ovenfor, hydrolyseres og syren med formel (I) isoleres, og ved omsetning med en base omdannes den til et salt derav, og saltet isoleres, eller den erholdte syre med formel (I) omdannes uten isolering til et salt derav, og det således erholdte salt isoleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (VIII), hvor R<1 >står for etyl og X er klor-, brom- eller jodatom, eller cyano-, azido-, CF3-S02-0- eller — 0-C=CH-C-CH3-gruppe, anvendes.
I II
CH3 O
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (VI) oksideres til en forbindelse med den generelle formel (V) ved å anvende en blanding av dimetylsulfoksid, oksalylklorid og trietylamin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at et aldehyd med den generelle formel (V) og et fosfonat med den generelle formel (IX) omsettes under betingelser for Wittig-Horner-Emmons reaksjon.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at beskyttelsesgruppen for hydroksylgruppen i 11-stilling i tilfellet med en forbindelse med den generelle formel (IV) avspaltes i det sure medium.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (III)
utføres ved hjelp av diisobutylaluminium-2,6-di-tert.-butyl-4-metylfenoksid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II) hydrolyseres i basisk medium.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at syren med formel (I) omdannes til natriumsaltet derav, og saltet isoleres.
9. Forbindelsene med den generelle formel (VI),
hvor betydningene for R<1> og R<2> er som definert i krav 1.
10. Forbindelse ifølge krav 9 med den generelle formel (VI),
hvor R 1 står for etylgruppe og R *) står for metylgruppe.
11. Forbindelsene med den generelle formel (V),
hvor betydningene for R<1> og R<2> er som definert i krav 1.
12. Forbindelse ifølge krav 11 med den generelle formel (V), hvor R<1> står for etvlgruppe og R<2> står for metylgruppe.
13. Forbindelsene med den generelle formel (IV),
hvor betydningene for R 1 og R 9 er som definert i krav 1.
14. Forbindelse ifølge krav 13 med den generelle formel (IV),
«etfstårformetylgruPP6-hvorR'Sdrfor^W8Rsta for nlety lgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
| PCT/HU2002/000074 WO2003011849A1 (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040388L NO20040388L (no) | 2004-01-29 |
| NO328695B1 true NO328695B1 (no) | 2010-04-26 |
Family
ID=90001541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040388A NO328695B1 (no) | 2001-07-30 | 2004-01-29 | Fremgangsmate for fremstilling av beraprost og salter derav, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7005527B2 (no) |
| EP (1) | EP1412342B1 (no) |
| JP (1) | JP4440506B2 (no) |
| KR (1) | KR100604699B1 (no) |
| CN (2) | CN100347165C (no) |
| AT (1) | ATE407127T1 (no) |
| AU (1) | AU2002321670B8 (no) |
| BR (1) | BR0211514A (no) |
| CA (1) | CA2453649C (no) |
| CU (1) | CU23324B7 (no) |
| DE (1) | DE60228724D1 (no) |
| ES (1) | ES2314083T3 (no) |
| HK (2) | HK1068877A1 (no) |
| HR (1) | HRP20040198B1 (no) |
| HU (1) | HU227157B1 (no) |
| IL (2) | IL159814A0 (no) |
| ME (2) | MEP18708A (no) |
| MX (1) | MXPA04000847A (no) |
| NO (1) | NO328695B1 (no) |
| NZ (1) | NZ531264A (no) |
| PL (1) | PL216072B1 (no) |
| RS (1) | RS51314B (no) |
| RU (1) | RU2272033C2 (no) |
| UA (1) | UA75692C2 (no) |
| WO (1) | WO2003011849A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200400748B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215757D0 (en) * | 2002-07-08 | 2002-08-14 | Cascade Biochem Ltd | Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom |
| ES2717226T3 (es) * | 2011-06-16 | 2019-06-19 | Lung Biotechnology Inc | Método de producción de beraprost |
| CN102952107B (zh) * | 2011-08-29 | 2015-10-07 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途 |
| WO2013040068A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
| AU2014235346A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-08 | Gemmus Pharma Inc. | Beraprost isomer as agent for the treatment of viral infection |
| CN103242274B (zh) * | 2013-05-22 | 2014-11-05 | 孙威 | 一种贝前列素钠化合物及其制备方法 |
| KR20170012314A (ko) | 2014-05-20 | 2017-02-02 | 렁 바이오테크놀로지 인크. | 베라프로스트 및 그의 유도체의 제조 방법 |
| WO2017027706A1 (en) * | 2015-08-12 | 2017-02-16 | United Therapeutics Corporation | Process for making beraprost |
| HU231080B1 (hu) * | 2016-04-05 | 2020-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
| HU231212B1 (hu) * | 2018-04-16 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás iloprost előállítására |
| US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
| WO2023276983A1 (ja) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | 大内新興化学工業株式会社 | ベラプロストまたは光学活性体の合成中間体およびその製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS58124778A (ja) | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法 |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| CA1284642C (en) * | 1986-03-31 | 1991-06-04 | Hikozo Iwakura | Prostacyclin (pgi ) analogues |
| JP2594118B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1997-03-26 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体 |
| JP2542429B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1996-10-09 | 三共株式会社 | オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体 |
| GB8929059D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JP3025056B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2000-03-27 | 財団法人微生物化学研究会 | ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法 |
| JP3024298B2 (ja) * | 1991-09-13 | 2000-03-21 | 住友化学工業株式会社 | シクロペンテンエステル類及びその利用 |
| JPH09132589A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-05-20 | Microbial Chem Res Found | 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体 |
-
2001
- 2001-07-30 HU HU0103089A patent/HU227157B1/hu unknown
- 2001-12-28 JP JP2001398828A patent/JP4440506B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-25 RS YUP-86/04A patent/RS51314B/sr unknown
- 2002-07-25 ME MEP-187/08A patent/MEP18708A/xx unknown
- 2002-07-25 CN CNB2005100702984A patent/CN100347165C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 AT AT02755382T patent/ATE407127T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02755382A patent/EP1412342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-2008-187A patent/ME00089B/me unknown
- 2002-07-25 NZ NZ531264A patent/NZ531264A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 KR KR1020047001320A patent/KR100604699B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-25 RU RU2004105959/04A patent/RU2272033C2/ru active
- 2002-07-25 AU AU2002321670A patent/AU2002321670B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 IL IL15981402A patent/IL159814A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-25 CA CA002453649A patent/CA2453649C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 UA UA2004021460A patent/UA75692C2/uk unknown
- 2002-07-25 DE DE60228724T patent/DE60228724D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CNB02815021XA patent/CN1235896C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ES ES02755382T patent/ES2314083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 US US10/484,209 patent/US7005527B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 WO PCT/HU2002/000074 patent/WO2003011849A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-25 BR BR0211514-0A patent/BR0211514A/pt active Search and Examination
- 2002-07-25 MX MXPA04000847A patent/MXPA04000847A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 PL PL367298A patent/PL216072B1/pl unknown
-
2004
- 2004-01-11 IL IL159814A patent/IL159814A/en unknown
- 2004-01-26 CU CU20040014A patent/CU23324B7/es unknown
- 2004-01-29 ZA ZA2004/00748A patent/ZA200400748B/en unknown
- 2004-01-29 NO NO20040388A patent/NO328695B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 HR HR20040198A patent/HRP20040198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101229A patent/HK1068877A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-11-25 HK HK05110705A patent/HK1078857A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101821272B (zh) | 生产pyripyropene衍生物的方法及其生产中间体 | |
| NO328695B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av beraprost og salter derav, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten | |
| KR101978530B1 (ko) | 베라프로스트의 제조 방법 | |
| EP2019114B1 (en) | Process for the preparation of Drospirenone | |
| AU2012344697A1 (en) | Process for preparation of (3R)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene | |
| AU2002321670A1 (en) | Process for the production of beraprost and its salts | |
| RU2289586C2 (ru) | Способ получения 7-замещенных стероидных соединений, соединения, способы получения эплеренона, продукт | |
| EP4130020A1 (en) | Novel method for preparing inotodiol | |
| JPH0641114A (ja) | 新規メバロノラクトン類とその製法 | |
| JP2688357B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成のための新規なアシル化法 | |
| US4079055A (en) | Chemical reduction process | |
| US9227948B2 (en) | Process for the preparation of 2-substituted-2-(6-(substituted)-7-methylbenzo[D][1,3]dioxol-4-yl)acetic acid derivatives | |
| JP3787809B2 (ja) | オキサチアゼピン環の合成方法 | |
| KR20200073228A (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법 | |
| IE913764A1 (en) | Epoxycarbacyclin precursors, their production and use | |
| JPH0645575B2 (ja) | ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類 | |
| JPH0220616B2 (no) | ||
| JPH0798796B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造方法 | |
| RO131617B1 (ro) | Intermediari aldehidici ( -lactonici de tip corey protejaţi ca acetali sau tioacetali ciclici | |
| JPS59112962A (ja) | ５―チア―δ↑７―プロスタグランジンａ類およびその製造法 | |
| JPS61277642A (ja) | シクロペンテンアルコ−ル類およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |