RU2289586C2 - Способ получения 7-замещенных стероидных соединений, соединения, способы получения эплеренона, продукт - Google Patents
Способ получения 7-замещенных стероидных соединений, соединения, способы получения эплеренона, продукт Download PDFInfo
- Publication number
- RU2289586C2 RU2289586C2 RU2005117372/04A RU2005117372A RU2289586C2 RU 2289586 C2 RU2289586 C2 RU 2289586C2 RU 2005117372/04 A RU2005117372/04 A RU 2005117372/04A RU 2005117372 A RU2005117372 A RU 2005117372A RU 2289586 C2 RU2289586 C2 RU 2289586C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- give
- scheme
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 10
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SYHPANJAVIEQQL-UHFFFAOYSA-N dicarboxy carbonate Chemical compound OC(=O)OC(=O)OC(O)=O SYHPANJAVIEQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 5
- ZNCOUMAUNDVFCZ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylfuran Chemical compound C=CCC1=CC=CO1 ZNCOUMAUNDVFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 23
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 17
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 17
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- OLPSAOWBSPXZEA-GCNMQWDSSA-N 7beta-hydroxydehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@@H](O)C=C21 OLPSAOWBSPXZEA-GCNMQWDSSA-N 0.000 description 10
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 241000190144 Lasiodiplodia theobromae Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000293029 Absidia caerulea Species 0.000 description 5
- 241000122824 Aspergillus ochraceus Species 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 5
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 5
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010793 Steam injection (oil industry) Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MMVYPOCJESWGTC-UHFFFAOYSA-N Molybdenum(2+) Chemical class [Mo+2] MMVYPOCJESWGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 2
- DSQFYUWSAZEJBL-UHFFFAOYSA-N methyl 2h-benzotriazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=NN2 DSQFYUWSAZEJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N oxosilane Chemical class [SiH2]=O HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPHAVLULUWJQAS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1)OC1=O Chemical compound CC(C)(CC1)OC1=O NPHAVLULUWJQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWUDUOTDSIJJM-ARYYUBAQSA-N CC(CCC1C(C)(CCC(C2)OC(C)=O)C2=C2)(C(CC3)[C@@H]1C2OC(C)=O)C3OC#C Chemical compound CC(CCC1C(C)(CCC(C2)OC(C)=O)C2=C2)(C(CC3)[C@@H]1C2OC(C)=O)C3OC#C YFWUDUOTDSIJJM-ARYYUBAQSA-N 0.000 description 1
- LLELNCSQTOHQTN-BIIKJTQOSA-N CC(C[C@H](C1C(C)(CCC(C2)OC(C)=O)C2=C2)O)([C@@H](CC3)[C@@H]1[C@@H]2c1ccc(C)[o]1)C3(CC1)OC1=O Chemical compound CC(C[C@H](C1C(C)(CCC(C2)OC(C)=O)C2=C2)O)([C@@H](CC3)[C@@H]1[C@@H]2c1ccc(C)[o]1)C3(CC1)OC1=O LLELNCSQTOHQTN-BIIKJTQOSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@@]([C@@](*)(C1[C@](C)(CN)*CC1)N)C=C(C[C@](CC1)O)[C@@]1(C)[N-] Chemical compound C[C@@]([C@@](*)(C1[C@](C)(CN)*CC1)N)C=C(C[C@](CC1)O)[C@@]1(C)[N-] 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CEYZMDTUSWMVCO-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(N)[o]1 Chemical compound Cc1ccc(N)[o]1 CEYZMDTUSWMVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000935926 Diplodia Species 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 1
- CTHDDSASHKFORD-MGNANPKFSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-17-acetyloxy-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound OC1C=C2CC(OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 CTHDDSASHKFORD-MGNANPKFSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N ethenyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C=C GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N octylphenoxy polyethoxyethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCO)C=C1 UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Описан способ получения новых 7-замещенных стероидных соединений общей формулы I, где
R1-Н или -COR2; где R2-С1-6алкил, С1-6алкокси, Z1--СН2- или , где R3 находится в α-конфигурации; R3-Н или -COR2, Z2-CH- или Z1 и Z2 вместе
CHR4C(O)Ar, CHR4С(O)С1-6алкил, CHR4C(O)XAr или CHR4C(O)XC1-6алкил, где R4-OC1-6алкил или арил, Х=O или S, являющихся промежуточными соединениями в синтезе эплеренона.
6 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Уровень техники
Некоторые С-7-замещенные стероиды, например эплеренон, являются хорошо известными в отношении их антагонистической активности в отношении альдостерона и таким образом они пригодны для лечения и профилактики заболеваний кровеносной системы. Эплеренон является предметом нескольких патентов и заявок, например патентов США № 4559332 и 5981744 и публикаций международных заявок WO98/25948 и WO97/21720. Однако в результате появления новых и расширенных клинических применений эплеренона возрастает необходимость в усовершенствованных способах производства его и других близких стероидов. Основным затруднением для эффективного синтеза эплеренона и близких стероидных соединений является введение в положение С-7 карбоксильной группы или функциональной группы, которая может быть трансформирована в карбоксильную группу.
Известно, что аллильные производные и, в частности, аллильные ацетаты, бензоаты, пивалаты и тому подобное, взаимодействуют с нуклеофильными реагентами в присутствии кислоты Льюиса в способе, называемом "аллилированием", как уже было описано ранее. Реакцию аллилирования использовали для целого ряда субстратов. Например, было показано, что при аллилировании гликали дают аллилгликозиды, гликозилцианиды и гликозалазиды (Yadav J.S. et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4057). Аллильные ацетаты и карбонаты дают соответствующие цианиды (Yasushi T. et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 16). Богатые электронами ароматические и гетероароматические соединения дают соответствующие аллилированные продукты (Malkov A.V. et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 2751). Однако реакция аллилирования до настоящего времени не применялась к стероидам для получения 7-замещенных стероидов, пригодных для превращения в 7-карбоксизамещенные стероиды, такие как эплеренон. 3,17-Диацетокси-7-гидроксиандрост-5-ен или соответствующие 7-метансульфонаты подвергали взаимодействию с фенолом и анизолом с использованием жесткого катализатора хлорида алюминия (Negi A.S. et al., Steroids, 1995, 60, 470). Образовавшиеся в результате 7-арильные производные получают с низким выходом в виде смеси С-7-эпимеров. Кроме того, 7-арильные производные, в лучшем случае, будет трудно применять для получения 7-карбоксизамещенных стероидов.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к способам получения новых 7-карбоксизамещенных стероидных соединений формулы I,
формула I
в которой R1 является -COR2;
R2 представляет собой С1-6алкил или С1-6алкокси;
Z1 является СН2 или
, где OR3 находится в α-конфигурации;
R3 представляет собой Н или -COR2;
Z2 является -СН-; или
Z1 и Z2, взятые вместе, образуют углерод-углеродную двойную связь;
Q представляет собой
Y является -CN, -CH2-CH=CH2,
CHR4C(O)Ar, CHR4C(O)C1-6алкил, CHR4C(O)XAr или CHR4C(O)XC1-6алкил;
где R4 = ОС1-6алкил или арил,
Х = О или S.
Данные новые промежуточные соединения пригодны для получения 7-карбоксизамещенных стероидных соединений и, в частности, изобретение относится к новым и преимущественным способам получения метилового эфира 9,11-α-эпокси-17-α-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-α-21-дикарбоновой кислоты γ-лактона (эплеренона; эпоксимексренона).
Ключевой стадией в способах по настоящему изобретению является взаимодействие нового стероидного промежуточного соединения формулы II,
формула II
в которой R1 и R3 независимо выбраны из Н, С(O)OR2 или COR2, и, по меньшей мере, один из R1 или R2 представляет собой C(O)OR2 или COR2;
Z1, Z2, R2 и Q имеют значения, определенные для формулы I;
с нуклеофильным реагентом, выбранным из группы С1-4триалкилсилилцианидов, С1-4триалкилсилиленоэфиров, С1-4триалкилсилилоксикетентиоацеталей (т.е. RCH=C(OSiRC1-C6алкил)SRC1-6алкил), аллилтриС1-4алкилсиланов, аллилтри-С1-4алкилстаннанов, 2-С1-4алкилфуранов и 2-С1-4алкилпирролов в присутствии катализатора - кислоты Льюиса.
В соединении формулы II имеется структурный элемент производного аллилового спирта в положениях -С-5, -С6, -С7-OR3. Новые схемы синтеза, в которых используется преимущество реакции "аллилирования", подробно описаны в разделе "Описание предпочтительных вариантов осуществления".
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Определения
При подробном описании используются следующие определения. Термин "алкил", сам или как часть другого заместителя, означает, если не указано иначе, нормальный либо разветвленный, или циклический углеводородный радикал или их сочетание. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваются такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)этил, циклопропилметил, их гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное.
Термин "арил", (Ar), используется ли он самостоятельно или в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, аралкил), означает, если не указано иначе, ароматический заместитель, который может представлять собой единичное кольцо или множественные кольца (до трех колец), которые сконденсированы вместе или связаны ковалентно.
Термин "нуклеофильный реагент" означает богатые электронами реагенты, которые обладают тенденцией к атаке ядра углерода, как описано Morrison R.T. et al., Organic Chemistry, sixth edition, Prentice Hall pub., 1992, p. 172.
Термин "кислота Льюиса" означает акцептор электронной пары, как определено McQuarrie D.A. et al., General Chemistry, third edition, W.H.Freeman and Company pub., 1991, p. 665.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Заявители, с удивлением, установили, что карбоксипроизводные С-7-гидрокси-С-5Δ6-еновых стероидов формулы II вступают в реакцию аллилирования с различными нуклеофильными реагентами с образованием соответствующих С-7-замещенных стероидных производных формулы I, как представлено в таблице 1. Подходящие нуклеофильные реагенты включают, но не ограничиваются ими, С1-4триалкилсилилцианиды, С1-4триалкилсилиленоэфиры, триалкилсилилоксикетентиоацетали (RCH=C(OSiR3)SR), аллилтри-С1-4алкилсиланы, аллилтри-С1-4алкилстаннаны, 2-С1-4аллилфураны и 2-С1-4алкилпирролы в присутствии катализатора - кислоты Льюиса. Подходящие кислоты Льюиса включают, но не ограничиваются ими, трифлаты переходных элементов (OTf=OSO2CF3), такие как Sc(OTf)3, Ce(OTf)3, Fe(ClO4)2, Cu(ClO4)2 и Yb(OTf)3, и комплексы молибдена(II), такие как Mo(CO)5(OTf2) и [Mo(CO)4Br2]2.
Таблица 1 | |||||
Стероидный субстрат | Нуклеофильный реагент | Катализатор | Растворитель/Температура | Продукт | Выход, % |
TMSCN | Sc(OTf)3 | Ацетонитрил/комнатная температура | 40 | ||
2-метилфуран | Sc(OTf)3 | Дихлорметан 0-15°С | 74 | ||
2-метилфуран | Sc(OTf)3 | Ацетонитрил/комнатная температура | 96 | ||
2-метилфуран | Sc(OTf)3 | Дихлорметан/комнатная температура | 63 | ||
2-метилфуран | Sc(OTf)3 | Ацетонитрил/комнатная температура | 87 | ||
2-метилфуран | Ce(OTf)3 | Ацетонитрил/-14°С | 77 | ||
2-метилфуран | Yb(OTf)3 | Ацетонитрил/комнатная температура | 96 | ||
Sc(OTf)3 | Ацетонитрил/комнатная температура | 83 | |||
TMSCN = триметилсилилцианид |
В тех же условиях, однако, индол и орцинол дают выход < 10% и сложные смеси. Винилтриметилсилан и триметилсилилацетилен не подвергаются взаимодействию.
Схемы, представляющие сущность изобретения
Как уже отмечалось выше, соединения формулы I можно использовать в качестве исходных соединений при синтезе эплеренона. На схемах I и II приводится схематичная диаграмма примеров применения соединения формулы I, полученного способом по данному изобретению, для получения эплеренона.
Схема I
Схема II
Исходное соединение 1 (схема I), (3β, 7β, 11α-тригидрокси-5-андростен-17-он) для схем I-II получают одним из двух путей. Первый путь представляет собой вначале контактирование 5-андростен-3β-ол-17-она с глубинной культурой Diplodia qossypina ATCC 20517 (синоним Botryodiplodia theobromae IFO 6469) с получением 5-андростен-3β,7β-диол-17-она (смотри пример 10), затем контактирование 5-андростен-3β,7β-диол-17-она с глубинной культурой Aspergillus ochraceus ATCC 18500 с получением 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-она (схема I). Альтернативно можно подвергнуть 5-андростен-3β-ол-17-он контактированию с глубинной культурой Absidia coerulea ATCC 6647 с получением 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-она (схема I).
Стадии IA и IIB
Гидроксильные промежуточные соединения 1 и 11 (схема II) ацилируют с использованием ацилирующего реагента в присутствии третичного органического основания способами, хорошо известными в данной области, с получением соединений 2 и 12. Ацилирующие реагенты включают ангидриды низших алкановых кислот, хлорангидриды низших алкановых кислот, низшие алкилкарбонилхлориды, ангидриды низших алкилкарбоновых кислот и тому подобное. Подходящие третичные органические основания включают пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное. Альтернативно можно получить смешанные карбонаты (RO-CO-O-) взаимодействием с алкоксикарбонилоксибензотриазолом в присутствии третичного органического основания при модификации опубликованных способов (Harada T. et al., J. Carbohydrate Chem., (1995), 14, 165).
Стадии I-B и II-E
Взаимодействие триацилированных соединений 2 (схема I) и 14 (схема II) с нуклеофильным реагентом в присутствии кислоты Льюиса, обычно в инертном растворителе, таком как ацетонитрил или метиленхлорид, дает, соответственно, соединения 3 (схема I) и 15 (схема II). Подходящие нуклеофильные реагенты включают, но не ограничиваются ими, триалкилсилилцианиды, 3-силил-замещенные алкены, енолацетаты, простые силиленолэфиры, аллилстаннаны, N-алкилпирролы, N,N-диалкиланилины, силиленолтиоэфиры, сложные силиленолэфиры и богатые электронами гетероароматические соединения, такие как 2-алкилзамещенный фуран. Подходящие кислоты Льюиса включают, но не ограничиваются ими, трифлаты переходных элементов (OTf=OSO2CF3), такие как Sc(OTf)3, Ce(OTf)3 и Yb(OTf)3, и комплексы молибдена(II), такие как Mo(CO)5(OTf2) и [Mo(CO)4Br2]2.
Стадии I-С и II-F
Гидролиз ацильных групп соединения 3 (схема I) и 15 (схема II) с получением соединения 4 (схема I) или 16 (схема II) проводят с использованием гидроокиси щелочного металла, бикарбоната или карбоната, таких как гидроокись натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись цезия, бикарбонат лития и тому подобное, с использованием метанола в качестве растворителя, необязательно вместе с сорастворителем.
Стадии I-D и II-A
17-Оксо промежуточные соединения 4 (схема I) и 1 (схема II) подвергают взаимодействию с ацетиленом с получением соответствующего аддукта 5 (схема I) и 11 (схема II) согласно способам, описанным в литературе (например, смотри Schwede W. et al., Steroids, (1998), 63, 166; Corey E.J. et al., J. Amer. Chem. Soc. (1999), 121, 710-714; Schwede W. et al., Steroids (1998), 63(3), 166-177; Ali H. et al., J. Med. Chem. (1993), 36(21), 3061; Turuta A.M. et al., Mendeleev Commun. (1992), 47-8; Kumar V. et al., Tetrahedron (1991), 47(28), 5099; Page P.C., Tetrahedron (1991), 47, 2871-8; Curts S.W. et al., Steroids (1991), 56, 8; Kataoka H. et al., Chem. Lett. (1990), 1705-8; Christiansen R.G. et al., J. Med. Chem. (1990), 33(8), 2094-100). Необязательно тригидроксипроизводное 1 на стадии II-A можно триметилсилилировать без его выделения до добавления ацетилена. Силилирование проводят с помощью гексаметилдисилазана и мягкого кислотного катализатора, такого как триметилсилилхлорид или сахарин. После добавления ацетилена триметилсилильные группы удаляют во время обработки реакционной смеси слабой минеральной кислотой, уксусной кислотой, фосфорной кислотой, фторидом тетраалкиламмония и тому подобное.
Стадия Е
Лактольные промежуточные соединения 6 (схема I) и 13 (схема II) получают гидроформилированием соединения 5 и 12 с использованием окиси углерода и водорода в присутствии каталитического количества катализатора родия и координационного лиганда родия согласно способам, описанным в литературе (Wuts P.G.M. et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 5180; Botteghi C. et al., Tetrahedron, 2001, 57, 1631). Реакцию проводят под давлением 14-500 фунтов/кв. дюйм, предпочтительно в пределах 100-200 фунтов/кв. дюйм. Соотношение водорода и окиси углерода находится в пределах от 1/5 до 5/1, обычно составляет 1/1. Подходящие катализаторы на основе родия включают ацетат родия, хлорид родия и дикарбонилацетилацетонатородий II. Подходящие лиганды включают триарилфосфины, триалкилфосфиты, бидентатные фосфины, такие как ксантфос, бидентатные фосфиты и тому подобное.
Стадии I-Fa и II-D
Окисление соединения 6 (схема I) в соединение 6а (схема I) и соединения 13 (схема II) в соединение 14 (схема II) можно проводить с помощью различных обычных окислителей. Примеры подходящих окислителей включают: йодосукцинимид/йодид тетрабутиламмония (Kraus, George A. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(9), 895-897; Barrett, A.G.M. et al., J. Org. Chem. (1989), 54(14), 3321); реагент Джонса (хромовая кислота в ацетоне) (Panda J. et al., Tetrahedron Letters (1999), 40, 6693; Tomioka K. et al., J. Org. Chem. (1988), 53(17), 4094); карбонат серебра (Chow T.J. et al., J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1, (1999), 1847); хлорхромат пиридиния (Uchiyama M. et al., Tetrahedron Letters (2000), 41(51), 10013; Vanderiei J.M. de L., Synthetic Communications (1998), 28(16), 3047; Kassou M. et al., Journal of Organic Chemistry (1997), 62, 3696; Rehnberg N. et al., J. Org. Chem. (1990), 55(14), 4340-9; RuO4/соли тетраалкиламмония/N-оксид трет-амина (Jeewoo K. et al., Chem. Lett. (1995), (4), 299); дихромат пиридиния (Paquette L.A. et al., J. Am. Chem. Soc. (1995), 117(4), 1455-6); гипохлорит натрия/ N-оксид трет-амина (Waldemar A. et al., Chem. Rev., (2001), 101, 3499); алкоголяты алюминия/ацетон (Ooi T. et al., Synthesis (2002), 279); Djerassi C. et al., Org. React. (1951), 6, 207); триацетоксипериодоиндан (Martin J.C. et al., J. Amer. Chem. Soc., (1991), 113, 7277).
Стадия Fb
В тех случаях, когда окисление на стадии Fa приводит к образованию несопряженной двойной связи в положении 5-6, миграцию двойной связи в соединении 6а (схема I) из положения С5-6 в положение С4-5 проводят взаимодействием соединения 6а (схема I) с органической или неорганической кислотой в инертном органическом растворителе или водной смеси растворителей при температуре 0°С-80°С. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, щавелевую кислоту, трихлоруксусную кислоту и тому подобное. Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, перхлорную кислоту и тому подобное. Альтернативно, катализатор может представлять собой третичное органическое основание, такое как триэтиламин, диазабициклоундекан (DBU) и тому подобное, или неорганическое основание, такое как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция и тому подобное. Миграция двойной связи была уже описана ранее (Bakshi et al., патент США № 5237064; Pollack et al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5048; Tsubuki et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 2930; Zenge et al., J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 3838).
Стадии I-H и II-I,J
Дегидратацию 11-гидрокси промежуточных соединений 7 (схема I) и 18 (схема II) проводят с использованием пентахлорида фосфора, как было ранее описано (патент США № 4559332). Альтернативно, 11-гидрокси промежуточные соединения можно превратить в сульфониловый эфир, например, в метансульфонат или п-толуолсульфонат, с последующей обработкой основанием для проведения дегидратации, как описано в заявках WO97/21720 и WO98/25948.
Стадии I-H и II-H
Превращение фуранового кольца в соединении 7 (схема I) в метиловый эфир соединения 8 (схема II) проводят озонолизом, окислением и эстерификацией, как описано в примерах.
Стадии I-J и II-K
Превращение известного промежуточного соединения 9 (схема I) в соединение 10 (схема I) (эплеренон) описано в патентах США № 4559332 и 5981744.
Примеры
Получение исходного соединения 1, способ 1
Стадия 1: Биоконверсия 5-андростен-3β-ол-17-она в 5-андростен-3β,7β-диол-17-он
Биоконверсию 5-андростен-3β-ол-17-она в 5-андростен-3β,7β-диол-17-он проводят с использованием глубинной культуры Diplodia gossypina ATCC 20571 (синоним Botryodiplodia theobromae IFO 6469) в ферментере емкостью 10 л.
(А) Стадия первичного посева
Замороженные вегетативные клетки Diplodia gossypina ATCC 20571 размораживают, переносят на чашки с картофельным-декстрозным агаром (PDA) и инкубируют при 28°С в течение 72 ч. Единичные колонии мицелия (диаметром 6-7 мм) используют для посева в покрытые силиконом качалочные колбы с метками емкостью 500 мл, содержащие 100 мл среды для первичного посева. Среда для первичного посева состоит из (на литр воды RO, т.е. воды подвергнутой обратноосмотическому обессоливанию): декстрина, 50 г; соевой муки, 35 г; церелозы, 5 г; хлорида кобальта гексагидрата, 2 мг; силиконового противовспенивателя (SAG 471), 0,5 мл; перед стерилизацией значение рН доводят до 7,0-7,2 гидроокисью натрия (2 н. раствором). Diplodia gossypina ATCC 20571 инкубируют в течение 48 ч при 28°С с использованием термостата-встряхивателя с контролируемой окружающей средой при 280 об/мин (орбитальный ход 1").
(В) Стадия вторичного посева
В ферментеры для вторичного посева емкостью 10 л вносят 1,2 мл вегетативной культуры первичного посева (количество внесенного посевного материала составляет 0,012% [об./об.]). Среда для вторичного посева состоит из (на литр воды RO): церелозы, 60 г; соевой муки, 25 г; соевого масла, 30 мл; сульфата магния гептагидрата, 1 г; дигидрофосфата калия, 0,74 г; полиоксиэтиленсорбитана моноолеата, 2 мл; силиконового противовспенивателя (SAG 471), 0,5 мл; перед стерилизацией значение рН доводят до 3,95-4,00 концентрированной серной кислотой. Ферментеры, содержащие среду для вторичного посева, стерилизуют в течение 20 мин при 121°С с использованием как согревающего пара (в паровой рубашке), так и введения пара. Скорость перемешивания во время стерилизации равняется 200 об/мин. После стерилизации рН среды доводят до 4,0 с использованием стерильной серной кислоты (5% раствора). Diplodia gossypina ATCC 20571 инкубируют при 28°С с использованием следующих первоначальных параметров: перемешивание, 100 об/мин; противодавление = 5 фунтов/кв. дюйм избыточного давления; воздушный поток = 2,5 SLM (0,25 об./об/мин); нижнее значение DO (растворенный кислород), 30%; без контроля значения рН. Когда значение DO вначале уменьшается до 30%, то воздушный поток увеличивают до 5 SLM (0,5 об./об/мин). Когда культура вновь достигает нижнего значения DO, то значение DO поддерживают на 30% регуляцией воздушного потока. Культуры вторичного посева собирают примерно через 60 ч после посева, когда значение скорости потребления кислорода (СПК) находится в пределах примерно от 10 до примерно 15 мМ/л/час.
(С) Биоконверсия стероидов
В ферментеры для биоконверсии стероидов емкостью 10 л вносят 500 мл вегетативной культуры второго посева (количество внесенного посевного материала составляет 5% [об./об.]). Среда для биоконверсии стероидов является такой же, как среда для вторичного посева. Условия стерилизации и доведение рН являются такими же, как описано для среды вторичного посева. Diplodia gossypina ATCC 20571 инкубируют при 28°С с использованием в основном таких же первоначальных параметров, которые использовали для культивирования вторичного посева, за исключением того, что нижнее значение DO повышают с 30% до 50%. Когда значение DO вначале уменьшается до 50%, то воздушный поток увеличивают с 2,5 SLM (0,25 об./об/мин) до 5 SLM (0,5 об./об/мин). Когда культура вновь достигает нижнего значения DO, то значение DO поддерживают равным 50%, регулируя перемешивание. Через 24 ч после посева в ферментер вносят микронизированный 5-андростен-3β-ол-17-он, разведенный в минимальном объеме 0,2% полиоксиэтиленсорбитана моноолеата, с интервалом 1 ч, пока не вносят в целом 400 г. Примерно через 3 суток после посева в ферментер емкостью 10 л вносят еще 100 г церелозы.
Культуры для биоконверсии анализируют ежедневно на выработку 5-андростен-3β,7β-диол-17-она с использованием ТСХ. Один миллилитр цельной культуральной жидкости экстрагируют 10 мл метанола. Клетки отделяют от водно-метанольной смеси центрифугированием (3000×g в течение 10 мин) и несколько микролитров наносят на пластинку для ТСХ. Пластинку для ТСХ обрабатывают в системе циклогексан:этилацетат:метанол (90:60:15) и продукт проявляют опрыскиванием пластинки для ТСХ 50% серной кислотой с последующим прокаливанием в сушильном шкафу. Продукт сравнивают с соответствующим стандартом, который становится синим при опрыскивании 50% серной кислотой. Биоконверсия 5-андростен-3β-ол-17-она в 5-андростен-3β,7β-диол-11-он заканчивается примерно через 4 суток после посева.
(D) Выделение
Цельную культуральную жидкость, полученную при сборе, центрифугируют и обогащенные твердые частицы отделяют центрифугированием. Обогащенные твердые частицы экстрагируют 10 л метиленхлорида и обогащенный экстракт выделяют центрифугированием. Экстракт обрабатывают и концентрируют примерно до 1 л упариванием, и взвесь кристаллов охлаждают до -10°С. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают холодным метиленхлоридом для удаления окраски и высушивают с получением 227 г очищенного кристаллического 5-андростен-3β,7β-диол-17-она.
Стадия 2: биоконверсия 5-андростен-3β,7β-диол-17-она в 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-он
Биоконверсию 5-андростен-3β,7β-диол-17-она в 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-он проводят с использованием глубинной культуры Aspergillus ochraceus ATCC 18500 (синоним NRRL 405) в ферментере емкостью 10 л.
(А) Стадия первичного посева
Культуры Aspergillus ochraceus ATCC 18500 первичного посева готовят, как описано для Diplodia gossypina ATCC 20571 на стр. 14-15.
(В) Стадия вторичного посева
В ферментеры для вторичного посева емкостью 10 л вносят 1,2 мл вегетативной культуры первичного посева (количество внесенного посевного материала составляет 0,012% [об./об.]). Среда для вторичного посева состоит из (на литр воды RO): церелозы, 40 г; соевой муки, 25 г; соевого масла, 30 мл; сульфата магния гептагидрата, 1 г; дигидрофосфата калия, 0,74 г; нонилфеноксиполиэтоксиэтанола, 0,25 мл; силиконового противовспенивателя (SAG 471), 0,5 мл; перед стерилизацией значение рН доводят до 3,95-4,00 концентрированной серной кислотой. Ферментеры, содержащие среду для вторичного посева, стерилизуют в течение 20 мин при 121°С с использованием как согревающего пара, так и введения пара. Скорость перемешивания во время стерилизации равняется 200 об/мин. После стерилизации рН среды доводят до 4,0 с использованием стерильной серной кислоты (5% раствора). Aspergillus ochraceus ATCC 18500 инкубируют при 28°С с использованием следующих первоначальных параметров: перемешивание, 100 об/мин; противодавление = 5 фунтов/кв. дюйм избыточного давления; воздушный поток = 2,5 SLM (0,25 об./об/мин); нижнее значение DO, 50%; без контроля значения рН. Когда значение DO вначале уменьшается до 50%, то воздушный поток увеличивают до 5 SLM (0,5 об./об/мин). Когда культура вновь достигает нижнего значения DO, то значение DO поддерживают равным 50% с использованием регуляции перемешивания. Культуры вторичного посева собирают примерно через 50-54 ч после посева, когда значение СПК находится в пределах примерно от 20 до примерно 26 мМ/л/час.
(С) Биоконверсия стероидов
В ферментеры для биоконверсии стероидов емкостью 10 л вносят 500 мл вегетативной культуры второго посева (количество внесенного посевного материала составляет 5% [об./об.]). Среда для биоконверсии стероидов в основном является такой же, как среда для вторичного посева, за исключением того, что концентрацию нонилфеноксиполиэтоксиэтанола повышают с 0,25 мл/л до 2 мл/л и значение рН до стерилизации доводят до 2,95-3,00 концентрированной серной кислотой. Условия стерилизации являются такими же, как описаны для среды вторичного посева. После стерилизации рН среды доводят до 3,0 с использованием стерильной серной кислоты (5% раствор). Aspergillus ochraceus ATCC 18500 инкубируют при 28°С с использованием в основном таких же первоначальных параметров, которые использовали для культивирования вторичного посева, за исключением того, что вначале перемешивание проводят при 200 об./мин. Примерно через 18 ч после посева 200 г микронизированного 5-андростен-3β,7β-диол-17-она, разведенного в минимальном объеме 0,2% нонилфеноксиполиэтоксиэтанола, вносят в ферментер емкостью 10 л.
Культуры для биоконверсии анализируют ежедневно на выработку 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-она с использованием ТСХ, как описано в примере 10. Биоконверсия 5-андростен-3β,7β-диол-17-она в 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-он заканчивается примерно через 4 суток после посева.
(D) Выделение
Твердые частицы в цельной культуральной жидкости отделяют центрифугированием. Жидкость отбрасывают. Обогащенные твердые частицы экстрагируют 10 л смеси 80% ацетон/20% вода при температуре 45°С-50°С, и теплый экстракт осветляют фильтрованием. Обогащенный фильтрат концентрируют упариванием для удаления ацетона с получением водной суспензии сырых кристаллов. Сырые кристаллы отделяют фильтрованием и маточный раствор отбрасывают. Содержащие воду кристаллы растирают в 600 мл метиленхлорида для удаления примесей, растворяют в 700 мл метанола (при нагревании до 55°С) и затем обесцвечивают с помощью 5 г угля Darco G-60. После фильтрования для удаления угля фильтрат концентрируют для кристаллизации продукта. Затем метанол удаляют добавлением 300 мл н-бутилацетата и концентрированием до густой взвеси кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают н-бутилацетатом и высушивают с получением 158 г очищенного кристаллического 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-она.
Получение соединения 1, способ 2: биоконверсия 5-андростен-3β-ол-17-она в 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-он
Биоконверсию 5-андростен-3β-ол-17-она в 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-он проводят с использованием глубинной культуры Absidia coerulea ATCC 6647 в ферментере емкостью 10 л.
(А) Стадии первичного посева
Культуры Absidia coerulea ATCC 6647 первичного посева готовят, как описано для Diplodia gossypina ATCC 20571 на стр. 14-15.
(В) Стадия вторичного посева
В ферментеры для вторичного посева емкостью 10 л вносят 1,2 мл вегетативной культуры первичного посева (количество внесенного посевного материала составляет 0,012% [об./об.]). Среда для вторичного посева состоит из (на литр воды RO): декстрина, 50 г; соевой муки, 35 г; церелозы, 5 г; хлорида кобальта гексагидрата, 2 мг; силиконового противовспенивателя (SAG 471), 0,5 мл; перед стерилизацией значение рН доводят до 4,95-5,00 концентрированной серной кислотой. Ферментеры, содержащие среду для вторичного посева, стерилизуют в течение 20 мин при 121°С с использованием как согревающего пара, так и введения пара. Скорость перемешивания во время стерилизации равняется 200 об/мин. После стерилизации рН среды доводят до 5,0 с использованием стерильной серной кислоты (5% раствора). Absidia coerulea ATCC 6647 инкубируют при 28°С с использованием следующих первоначальных параметров: перемешивание, 100 об/мин; противодавление = 5 фунтов/кв. дюйм избыточного давления; воздушный поток = 2,5 SLM (0,25 об./об/мин); нижнее значение DO, 30%; без контроля значения рН. Когда значение DO вначале уменьшается до 30%, то воздушный поток увеличивают до 5 SLM (0,5 об./об/мин). Когда культура вновь достигает нижнего значения DO, то значение DO поддерживают на 30%, регулируя перемешивание. Культуры вторичного посева собирают примерно через 76 ч после посева, когда значение СПК находится в пределах примерно от 4 до примерно 7 мМ/л/час.
(С) Биоконверсия стероидов
В ферментеры для биоконверсии стероидов емкостью 10 л вносят 500 мл вегетативной культуры второго посева (количество внесенного посевного материала составляет 5% [об./об.]). Среда для биоконверсии стероидов состоит из (на литр воды RO): декстрина, 50 г; соевой муки, 35 г; церелозы, 20 г; силиконового противовспенивателя (SAG 471), 0,5 мл; перед стерилизацией значение рН доводят до 2,95-3,00 концентрированной серной кислотой. Условия стерилизации являются такими же, как описаны для среды вторичного посева. После стерилизации рН среды доводят до 3,0 с использованием стерильной серной кислоты (5% раствор). Absidia coerulea ATCC 6647 инкубируют при 28°С с использованием таких же первоначальных параметров, которые использовали для культивирования вторичного посева. Примерно через 17 ч после посева в ферментер емкостью 10 л вносят 200 г микронизированного 5-андростен-3β-ол-17-она, разведенного в минимальном объеме 0,2% октилфеноксиполиэтоксиэтанола.
Культуры для биоконверсии анализируют ежедневно на выработку 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-она с использованием ТСХ, как описано в примере 1. Биоконверсия 5-андростен-3β-ол-17-она в 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-он заканчивается примерно через 6-7 суток после посева.
(D) Выделение
Твердые частицы в цельной культуральной жидкости отделяют центрифугированием. Жидкость отбрасывают. Обогащенные твердые частицы экстрагируют 10 л смеси 80% ацетон/15% вода при температуре 45°С-50°С и теплый экстракт осветляют фильтрованием. Обогащенный фильтрат концентрируют упариванием для удаления ацетона с получением водной суспензии сырых кристаллов. Сырые кристаллы отделяют фильтрованием и маточный раствор отбрасывают. Содержащие воду кристаллы растирают в 600 мл метиленхлорида для удаления примесей, растворяют в 700 мл метанола (при нагревании до 55°С) и затем обесцвечивают с помощью 5 г угля Darco G-60. После фильтрования для удаления угля фильтрат концентрируют для кристаллизации продукта. Затем метанол удаляют добавлением 300 мл н-бутилацетата и концентрируют до густой взвеси кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают н-бутилацетатом и высушивают с получением 75,5 г неочищенного кристаллического 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-она.
Сырые кристаллы растирают в 600 мл метиленхлорида для удаления дополнительных примесей, растворяют в 700 мл метанола (при нагревании до 55°С) и затем обесцвечивают 5 г угля Darco G-60. После фильтрования для удаления угля фильтрат концентрируют для кристаллизации продукта. Затем метанол удаляют добавлением 300 мл н-бутилацетата и концентрированием до густой взвеси кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают н-бутилацетатом и высушивают с получением 42,1 г очищенного кристаллического 5-андростен-3β,7β,11α-триол-17-она.
Пример 1: получение трикарбоната 2
К 250 мл 3 н. раствора в круглодонной колбе добавляют триол 1 (схема I) (10,00 г, 31 ммоль), растворенный в пиридине (100 мл). К данному раствору добавляют триэтиламин (31 мл, 218 ммоль), карбометоксибензотриазол (24,2 г, 125 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (1,2 г, 9,4 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 2 ч, в течение этого периода времени все вещества растворяются. Добавляют дополнительное количество карбометоксибензотриазола (12 г, 62 ммоль) и триэтиламина (10 мл, 73 ммоль). По растворении твердых частиц реакция заканчивается. Медленно добавляют воду (300 мл) и смесь охлаждают на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и промывают 10% HCl (2×35 мл) и гексаном (3×50 мл) и высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения 2 (схема I). С13 ЯМР (CDCl3) δ 217,78, 155,60, 155,23, 154,88, 144,48, 122,35, 78,58, 76,81, 75,39, 55,29, 54,93, 51,09, 49,47, 47,79, 38,48, 37,89, 36,19, 36,08, 27,96, 23,58, 19,07, 14,40.
Пример 2: получение фурана 3 (схема I)
Раствор трикарбоната 2 (1,0 г, 2,02 ммоль) в 7 мл ацетонитрила при комнатной температуре обрабатывают 2-метилфураном (0,2 мл, 2,22 ммоль) и 0,298 г Sc(OTf)3 в течение 1 ч. Данные ТСХ (смесь 30% EtOAc/Hex) показывают, что реакция закончилась. Хроматография на силикагеле со смесью 25% EtOAc/Hex дает 0,92 г (выход 96%) фурана 3. С13 ЯМР (CDCl3) δ 217,88, 171,08, 155,34, 154,93, 152,38, 151,49, 140,72, 123,98, 110,56, 106,45, 77,50, 75,89, 60,51, 54,98, 54,71, 47,45, 46,57, 38,73, 37,66, 36,21, 35,91, 27,96, 22,22, 19,14, 13,98, 13,77.
Пример 3: получение диола 4 (схема I)
Раствор дикарбоната 3 (1,0 г) в 10 мл МеОН обрабатывают 500 мг К2СО3 и подогревают до 40°С. Затем смесь перемешивают, пока данные ТСХ показывают, что реакция закончилась. По окончании суспензию выливают в воду и продукт выделяют EtOAc. Концентрирование органической фракции дает диол 4 в виде вязкого масла. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,7(с, Н), 5,45(д, J=5,7 Гц, 1Н), 3,45(м, 1Н), 3,29(т, J=5,1 Гц, 1Н), 2,09(с, 3Н), 1,1(с, 3Н), 0,75(с, 3Н).
Пример 4: получение алкина 5 (схема I)
Раствор 2,8 г (25,0 ммоль) трет-BuOK в 50 мл ТГФ при -10°С барботируют ацетиленом в течение 30 мин. Затем медленно добавляют раствор кетона 11 в 10 мл ТГФ, продолжая барботирование ацетиленом. Смесь перемешивают при -10°С в течение 1 ч и затем добавляют 2,0 мл уксусной кислоты в 10 мл воды. Продукт выделяют экстракцией EtOAc после того, как смесь выливают в воду. Толуол используют для удаления уксусной кислоты азеотропной перегонкой. Данные ЯМР свидетельствуют о наличии небольших количеств уксусной кислоты и толуола; выход 2,25 г. С13 ЯМР (CDCl3) δ 153,77, 151,21, 142,66, 122,83, 110,12, 106,1, 87,3, 79,42, 74,03, 72,29, 69,48, 50,61, 47,49, 45,70, 43,64, 42,87, 39,38, 39,06, 38,29, 37,68, 31,84, 23,7, 21,26, 19,27, 14,19, 13,9.
Пример 5: получение лактола 6 (схема I)
Раствор 1,55 г алкина 5 (схема I), 27 мг Rh2(OAc)2 и 92 мг Ph3Р в 20 мл EtOAc находится под давлением 100 фунтов/кв. дюйм СО и 100 фунтов/кв. дюйм Н2 и его нагревают до 80°С в течение ночи. Смесь концентрируют и хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 90% EtOAc/Hex с получением 2 фракций. Данные ЯМР показывают, что фракция 1 представляет собой выделенное исходное соединение. Фракция 2 является желаемым лактолом. Данные 13С ЯМР показывают сигналы смеси лактола при 94,8 и 94,5 м.д.
Пример 6: получение 5,6-енона 6а (схема I)
Смесь 2,0 г лактола, 50 мг KBr, 12 мг ТЕМРО, 800 мг NaHCO3 в 20 мл СН2Cl2 и 5 мл воды охлаждают до 5°С. Затем данную смесь медленно обрабатывают 8 мл 1,1М раствора NaOCl, поддерживая температуру ниже 6°С. После добавления смесь перемешивают еще в течение 30 мин и затем продукт выделяют с использованием СН2Cl2 с получением соединения 6а (схема I). С13 ЯМР (CDCl3) δ 209,82, 176,37, 153,19, 151,78, 143,34, 128,15, 121,41, 110,62, 106,53, 94,35, 72,0, 55,39, 50,44, 47,99, 44,41, 42,26, 39,03, 38,63, 37,1, 35,67, 31,9, 29,19, 23,39, 18,33, 15,69, 14,07.
Пример 7: получение 4,5-енона 7 (схема I) с использованием кислоты
Смесь 5,6-енона 6а (схема I) (500 мг) и щавелевой кислоты (200 мг) в этаноле (10 мл) нагревают при 40°С в течение 3 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (50 мл), органический раствор промывают водой (2×50 мл), высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4,5-енона 7 (схема I).
Пример 8: получение 4,5-енона 7 с использованием основания
Смесь 5,6-енона 6а (500 мг) и DBU (200 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают, разбавляют раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4,5-енона 7.
Пример 9: получение диенона 9 (схема I)
Раствор 1,2 г спирта 7 растворяют в 10 мл ТГФ и охлаждают до -33°С. Затем одной порцией добавляют PCl5 (950 мг). Раствор перемешивают в течение 3 ч при -33°С и затем быстро гасят добавлением воды. Продукт выделяют EtOAc с получением диена 9 (схема I). Его очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси EtOAc/гексан.
Пример 10: получение метиловых эфиров из фурановых заместителей
Способ А
Раствор производного фурана 8 (схема I) (1,0 г, 2,280 ммоль) в 100 мл метиленхлорида охлаждают до -79°С. Смесь О3/О2 пропускают через раствор в течение 10 мин, затем смесь подогревают до комнатной температуры и концентрируют до получения твердого остатка, который переводят в 50 мл смеси метанол/метиленхлорид 1/1, обрабатывают 1,0 мл пиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем раствор охлаждают до -80°С. Затем через раствор пропускают смесь О3/О2 в течение 4 мин. Затем смесь разбавляют 100 мл этилацетата и экстрагируют 70 мл водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют водным раствором соляной кислоты до рН 0,5, затем экстрагируют метиленхлоридом и концентрируют до получения пены (масса: 250 мг). Пену растворяют в смеси толуол/метанол, обрабатывают триметилсилилдиазометаном (0,5 мл 2,0М раствора в гексане, 1,0 ммоль) при комнатной температуре, затем раствор концентрируют с получением эфира 9 в виде масла.
Способ В
Стадия 1) 5α,17β-Дигидроксипрегн-9-(11)-ен-3-он-7α,21-дикарбоновой кислоты бис-γ-лактон 8а (схема I)
Смесь 17β-гидрокси-7α-(5'-метил-2'-фурил)-прегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты γ-лактона (100 г, 0,23778 моль) и ацетата калия (50,0 г, 0,5094 моль, 2,14 экв) в ацетоне (500 мл) и воде (150 мл) охлаждают до -10°С и обрабатывают суспензией дибромантина (34,0 г, 0,1189 моль, 0,50 молярных экв) в воде (100 мл), пока не происходит повышение окислительно-восстановительного потенциала. В этой точке данные ЖХ указывают на полное превращение в ендион (III-цис). Затем реакционную смесь, содержащую ендион (III-цис), гасят изобутилвиниловым эфиром (1,0 мл, 0,768 г, 7,668 ммоль, 0,032 экв), концентрируют до получения густой суспензии, разбавляют метиленхлоридом (200 мл) и обрабатывают при 20°С концентрированной соляной кислотой (50,0 мл, 0,50 моль, 2,10 экв). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 2 ч, в это время данные ЖХ указывают на полное превращение в ендион (III-транс). Органическую фазу, содержащую ендион (III-транс), отделяют, разбавляют метиленхлоридом (80 мл) и метанолом (300 мл) и охлаждают до -48°С. Через данную смесь барботируют О3/О2, пока данные ЖХ не указывают на полное исчезновение ендиона (III-транс), затем смесь гасят диметилсульфидом (30,0 мл, 25,38 г, 0,4085 моль, 1,72 экв), перемешивают при -20°С в течение 16 ч, концентрируют до объема ≈300 мл, разбавляют метанолом (350 мл), концентрируют до объема примерно 300 мл, разбавляют изопропанолом (40 мл) и метанолом (80 мл), затем обрабатывают теплым (55-60°С) раствором бикарбоната калия (120 г, 1,1986 моль, 5,04 экв) в воде (240 мл). Данную суспензию охлаждают до 5-10°С, затем добавляют в течение 3 ч перекись водорода (50% раствор, 66,0 г, содержащий 33,0 г (0,9703 моль, 4,08 экв) перекиси водорода). Смесь перемешивают в течение 4 ч и гасят диметилсульфидом (40 мл, 33,84 г, 0,5447 моль, 2,29 экв). После перемешивания при 20-25°С в течение 23 ч смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл) и водой (80 мл) и подкисляют до рН 3,0 концентрированной соляной кислотой. Двухфазную смесь нагревают до 36°С, затем фазы разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Органические фазы объединяют, промывают водой (75 мл) и водную фазу экстрагируют обратно в метиленхлорид (25 мл). Органические фазы объединяют, концентрируют до объема 150 мл, затем обрабатывают бензолсульфоновой кислотой (1,0 г 90% чистого соединения, содержащего 0,90 г, (5,690 ммоль, 0,0239 экв) бензолсульфоновой кислоты) и ацетоном (50 мл). Затем смесь концентрируют при нормальном давлении до объема 160 мл, затем разбавляют ацетоном (250 мл), концентрируют до объема 200 мл, охлаждают до 12°С и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным ацетоном (2×25 мл) и сушат в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения. 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 206,08, 176,47, 175,41, 139,63, 124,00, 94,89, 90,97, 47,08, 43,90, 42,36, 41,58, 41,07, 38,93, 36,97, 35,16, 33,01, 32,42, 32,42, 31,35, 29,10, 23,08, 22,98 и 14,23; ЯМР (400 МГц, CDCl3) 0,94, 1,40, 1,4-2,8 и 5,70; МС (CI, NH3) m/е = 385 (Р + Н, 100%).
Стадия 2) 17β-гидрокси-7α-карбометоксипрегна-4,9(11)-диен-3-он-21-карбоновой кислоты γ-лактон 9 (схема I)
Смесь 5α,17β-дигидроксипрегн-9(11)-ен-3-он-7α,21-дикарбоновой кислоты бис-γ-лактон (50,0 г, 0,13005 моль) и бикарбоната калия (16,92 г, 0,1690 моль, 1,3 экв) в ацетоне (200 мл) и воде (100 мл) перемешивают при 45°С в течение 2 ч, по данным ЖХ в это время заканчивается превращение 5,7-лактона (VII) в карбоновую кислоту (VI). Затем полученную смесь обрабатывают диметилсульфатом (22,92 г, 0,1817 моль, 1,40 экв), перемешивают при 45°С в течение 3 ч, затем обрабатывают раствором бикарбоната калия (1,3 г, 0,0130 моль, 0,100 экв) в воде (10 мл) с последующей обработкой неразбавленным триэтиламином (1,81 мл, 1,314 г, 0,0130 моль, 0,100 экв). Смесь перемешивают при 45°С в течение 1 ч, гасят концентрированной соляной кислотой (1,92 мл, 2,304 г, содержащие 0,852 г (0,0234 моль, 0,180 экв) соляной кислоты), охлаждают до 0°С, концентрируют при пониженном давлении до объема 150 мл (температура резервуара 13°С), затем фильтруют и остаток на фильтре промывают водой (2×25 мл) и высушивают с получением указанного в заголовке соединения 9 (схема I).
Пример 11: получение эплеренона
Диенон 9 (схема I) окисляют, как описано в патентах США № 4559332 и 5981744 и заявках WO97/21720 и WO98/25948 с получением эплеренона.
Пример 12: аллилирование триметилсилилцианида с использованием соединения I
Раствор триацетата I (таблица 1) (1,0 г, 2,24 ммоль) в 10 мл СН2Cl2 охлаждают до 14°С и обрабатывают 0,6 мл триметилсилилцианида (TMSCN) и 100 мг Sc(OTf)3. Смесь перемешивают в течение 5 ч и экстрагируют этилацетатом. Во время концентрирования экстракта из раствора выпадают кристаллы. Их отфильтровывают и высушивают с получением нитрила 18 в виде смеси изомеров. 13С ЯМР (CDCl3, в виде смеси) δ 147,31, 146,0, 131,68, 129,39, 128,12, 119,23, 115,47, 115,04, 62,74, 82,50, 51,13, 49,0, 47,72, 44,38, 43,67, 43,05, 37,32, 37,04, 36,32, 33,58, 32,09, 32,0, 27,92, 27,79, 26,75, 23,68, 23,32, 20,45, 19,13, 18,26, 12,30.
Пример 13: аллилирование аллилтриметилсилана с использованием соединения V
Раствор триацетата V (таблица 1) и аллилтриметилсилана в ацетонитриле обрабатывают при комнатной температуре Sc(OTf)3. Через 1 ч медленно добавляют воду для осаждения продукта. Фильтрование и высушивание дают аллильное производное 19. 13С ЯМР (CDCl3) δ 221,05, 170,89, 193,87, 137,62, 127,15, 116,36, 74,26, 47,81, 46,29, 38,61, 37,49, 36,23, 35,61, 35,31, 31,57, 28,04, 22,61, 20,56, 19,64, 13,48.
Пример 14: добавление ацетилена к 17-оксо промежуточным соединениям
Стадия 1:
Гексаметилдисилазан (HMDS) (100 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 50,0 г триола 1 в 400 мл метиленхлорида. Добавляют сахарин (0,57 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, в продолжение этого периода времени суспензия постепенно превращается в прозрачный янтарный раствор. Добавляют воду (5 мл) для гашения любого избытка HMDS. После кипячения с обратным холодильником в течение 5 мин смесь фильтруют через пропитанный СН2Cl2 слой 32,6 г магнезоля на воронке с фильтром-фриттой для грубой очистки емкостью 350 мл. Фильтрат должен быть прозрачным и почти бесцветным. Осадок на фильтре промывают 2×100 мл СН2Cl2. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении и остаточное количество метиленхлорида удаляют выпариванием порциями 2×500 мл тетрагидрофурана (ТГФ), концентрируют досуха после каждого добавления с получением белого твердого вещества.
Стадия 2:
Суспензию трет-бутилата калия (42,0 г) в 500 мл ТГФ охлаждают до -9°С±5°С на бане со льдом/метанолом. В смесь барботируют ацетилен непосредственно под поверхностью при умеренном перемешивании в течение, по меньшей мере, 1 ч. Добавляют вышеуказанное силилированное стероидное промежуточное соединение в ТГФ (400 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру реакционной смеси при 0°С±5°С. После добавления смесь перемешивают еще в течение часа при 5°С±5°С. Медленно добавляют воду (100 мл), давая смеси нагреться до 15°С±5°С. Медленно добавляют 125 мл 10% HCl для снижения значения рН до 2,5-3. Смесь перемешивают при рН 2,5-3, добавляя при необходимости небольшие количества 5% HCl для поддержания значения рН в пределах от 2,5 до 3, в течение 1-2 ч при 20°С±5°С. Когда гидролиз завершается, добавляют полунасыщенный раствор NaHCO3 для повышения рН до 5,5-6. Смесь разбавляют этилацетатом (500 мл) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные этилацетатные фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с получением аддукта 2. 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 141,99, 127,38, 89,37, 77,73, 75,24, 72,13, 70,54, 67,68, 54,13, 49,57, 47,43, 43,94, 42,58, 40,52, 40,22, 39,01, 38,09, 31,95, 25,8, 18,58, 14,09.
Пример 15: гидроксиацетилирование
Смесь тетраола 11 (схема II) (50,00 г, 144 ммоль), растворенную в пиридине (150 мл), охлаждают до < 10°С на ледяной бане. Добавляют диметиламинопиридин (DMAP) (1,7 г, 14 ммоль) с последующим медленным добавлением уксусного ангидрида (41,4 мл, 439 ммоль) со скоростью, достаточной для поддержания температуры раствора ниже 10°С. После добавления реакционную смесь подогревают до комнатной температуры. Смесь разводят этилацетатом (75 мл) и водой (50 мл), перемешивают в течение 5 мин и слои разделяют. Органический слой промывают 10% HCl (4×25 мл) с последующим промыванием Н2О (2×50 мл), высушивают над MgSO4 и концентрируют. Продукт перекристаллизовывают из толуола (100 мл). 13С ЯМР (CDCl3) δ 170,68, 170,10, 143,48, 128,90, 128,10, 125,17, 122,59, 86,63, 78,21, 75,07, 74,40, 72,79, 71,47, 50,16, 48,07, 47,02, 38,76, 37,83, 37,67, 36,92, 27,66, 24,18, 21,74, 21,44, 18,65, 13,06.
Пример 16: гидроформилирование аддуктов ацетилена
Раствор триацетата 12 (схема II) (25,4 г, 54 ммоль), PPh3 (2,13 г, 8,1 ммоль) и Rh2(ОАс)4 (716 мг, 1,62 ммоль) в этилацетате (200 мл) нагревают при 80°С в смеси водород/окись углерода 1/1 под давлением 170 фунтов/кв. дюйм в течение 12 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и продукт 13 (схема II) очищают колоночной хроматографией (смесь EtOAc/Hex 70/30 и 500 г силикагеля). ЯМР-спектр данного соединения был сложным в результате наличия изомеров с открытым кольцом и закрытым кольцом и не был полностью охарактеризован.
Пример 17: окисление лактола в лактон
Смесь лактола 4 (схема I) (25 г, 50 ммоль), метиленхлорида (250 мл), воды (38 мл), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (ТЕМРО) (156 мг, 1 ммоль), KBr (595 мг, 5 ммоль) и NaHCO3 (5,5 г, 65 ммоль) охлаждают до ≤ 10°С на ледяной бане. Медленно добавляют 1,1М раствор гипохлорита натрия (NaOCl) (50 мл, 55 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и разводят водой (50 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли (2×50 мл). Органический слой высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением соединения 5 в виде не совсем белой пены. 13С ЯМР (CDCl3) δ 177,94, 172,60, 172,15, 171,58, 145,49, 124,36, 96,18, (79,22, 78,90, 78,59, CDCl3), 76,59, 74,57, 72,63, 52,14, 49,55, 47,75, 40,00, 39,75, 39,61, 38,65, 37,47, 32,74, 30,85, 29,56, 26,01, 23,61, 23,37, 23,17, 23,11, 20,52, 16,19.
Пример 18: фуранилирование
Раствор триацетата 14 (схема I) (1,30 г, 2,58 ммоль), 2-метилфурана (0,8 мл) в 25 мл ацетонитрила при 20°С обрабатывают 250 мг Sc(OTf)3 и перемешивают в течение 1 ч. Продукт выделяют экстракцией EtOAc и очищают хроматографией на силикагеле смесью 40% EtOAc/Hex с получением 1,0 г (выход 74%) фурана 15. 13С ЯМР (CDCl3) δ 176,27, 170,45, 169,85, 152,53, 150,96, 140,60, 123,45, 110,05, 106,01, 94,95, 73,39, 71,37, 46,50, 45,40, 44,60, 38,55, 38,37, 38,06, 37,78, 37,74, 36,89, 35,41, 31,81, 30,72, 28,96, 28,93, 27,69, 23,07, 22,63, 21,74, 20,98, 18,80, 14,83, 14,13, 14,06, 13,62.
Пример 19: гидролиз ацетата
Смесь 810 мг диацетата 15 (схема II), 112 мг К2СО3 в 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре. Данные ТСХ указывают на то, что реакция не закончилась и, таким образом, добавляют еще 100 мг К2СО3 и перемешивание продолжают, пока данные ТСХ не покажут, что реакция закончилась. Смесь подкисляют 1М раствором HCl и продукт экстрагируют EtOAc. Хроматография на силикагеле с 100% EtOAc дает 610 мг (выход 89,5%) диола 16 (схема II). 13С ЯМР (CDCl3) δ 176,68, 153,20, 150,79, 142,05, 122,32, 109,80, 105,94, 95,3, 71,83, 68,64, 50,13, 45,81, 44,88, 42,73, 42,62, 39,01, 38,56, 37,73, 36,81, 35,44, 31,57, 30,84, 29,06, 23,13, 18,81, 15,27, 13,64.
Пример 20: окисление соединения 16 с получением соединения 17
Диол 16 (схема II) растворяют в 2 мл толуола и 0,1 мл ацетона и обрабатывают 50 мг изопропилата алюминия и нагревают до 100°С. Через несколько часов оказывается, что превращения не произошло, так что добавляют 0,1 мл циклогексанона и смесь нагревают в течение ночи. Продукт 17 (схема II) выделяют хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. 13С ЯМР (CDCl3) δ 199,96, 177,05, 170,32, 153,34, 150,74, 126,7, 109,14, 106,33, 95,54, 69,08, 52,50, 46,26, 46,0, 43,58, 40,13, 39,05, 38,8, 37,93, 36,92, 35,66, 34,59, 31,33, 29,47, 23,06, 18,83, 16,01, 13,90.
Claims (7)
1. Способ получения 7-замещенных стероидных соединений формулы I
в которой R1 представляет собой Н или -COR2;
R3 представляет собой Н или -COR2;
R2 представляет собой C1-6алкил или С1-6алкокси;
Z2 является -СН-; или
Z1 и Z2, взятые вместе, образуют углерод-углеродную двойную связь;
Q представляет собой
Y является -CN, -СН2-СН=СН2 или
CHR4C(O)Ar, CHR4С(O)С1-6алкил, CHR4C(O)XAr или CHR4C(O)XC1-6алкил;
где R4 - ОС1-6алкил или арил,
арил Ar - ароматический заместитель, состоящий из 1-3 колец, сконденсированных или ковалентно связанных между собой,
Х - О или S,
включающий взаимодействие стероидного промежуточного соединения формулы II
в которой R1 и R3, Z1, Z2, R2 и Q имеют значения, определенные для формулы I,
с нуклеофильным реагентом, выбранным из группы, состоящей из C1-4триалкилсилилцианида, С1-4триалкилсилиленолэфира, триалкилсилилоксикетентиоацеталя RCH=C(OSiR3)SR, аллилтри-C1-4алкилсилана, аллилтри-С1-4алкилстаннана, 2-С1-4аллилфурана и 2-C1-4алкилпиррола, в присутствии катализатора - кислоты Льюиса.
2. Соединение формулы I, в которой
R1 представляет собой Н или -COR2;
R3 представляет собой Н или -COR2;
R2 представляет собой С1-6алкил или С1-6алкокси;
Z2 является -CH-; или Z1 и Z2, взятые вместе, образуют углерод-углеродную двойную связь;
Q представляет собой
Y является -CN, -CH2-CH=СН2,
3. Способ получения эплеренона, включающий стадии:
а) взаимодействия кетостероида формулы 1
с C1-С6алкилхлорформиатом, или бензилхлорформиатом, или алкоксикарбонилбензотриазолом в присутствии третичного органического основания с получением трикарбоната формулы 2
в которой R представляет собой C1-С6алкил или бензил;
b) взаимодействия триацилсоединения формулы 2 с 2-C1-6алкилфураном в присутствии катализатора - кислоты Льюиса с получением диацилэфира формулы 3
с) гидролиза диацилэфира формулы 3 в присутствии основания с получением дигидроксиэфира формулы 4
d) взаимодействия соединения формулы 4 с ацетиленом в присутствии сильного основания с получением ацетиленового соединения формулы 5
е) взаимодействия ацетиленового соединения формулы 5 с окисью углерода в присутствии лиганда родиевого катализатора с получением лактола формулы 6
f) окисления лактола формулы 6 с получением лактона формулы 6а
g) изомеризации 4,5-двойной связи в соединении 6а с получением лактона формулы 7
h) бромирования, озонирования, окисления и эстерификации соединения формулы 7 с получением сложного эфира формулы 8
i) дегидратации соединения формулы 8 с получением промежуточного соединения формулы 9
j) окисления диенона формулы 9, посредством чего получают эплеренон формулы 10
4. Продукт, полученный способом, включающим взаимодействие стероидного промежуточного соединения формулы II
в которой R1 представляет собой Н или -COR2;
R3 представляет собой Н или -COR2;
R2 представляет собой C1-6алкил или C1-6алкокси;
Z2 является -СН-; или
Z1 и Z2, взятые вместе, образуют углерод-углеродную двойную связь;
Q представляет собой
с нуклеофильным реагентом, выбранным из группы, состоящей из C1-4триалкилсилилцианида, С1-4триалкилсилиленоэфира, триалкилсилилоксикетентиоацеталя RCH=С(OSiR3)SR, аллилтри-C1-4алкилсилана, аллилтри-С1-4алкилстаннана, 2-С1-4аллилфурана и 2-C1-4алкилпиррола, в присутствии катализатора - кислоты Льюиса.
6. Способ получения эплеренона, включающий стадии:
а) взаимодействия соединения формулы 1
с ацетиленом с получением соединения формулы 11
b) ацилирования соединения формулы 11 с получением соединения формулы 12
с) гидроформилирования соединения формулы 12 с получением соединения формулы 13
d) окисления соединения формулы 13 с получением соединения формулы 14
е) взаимодействия соединения формулы 14 с 2-алкилфураном в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения формулы 15
f) гидролиза соединения формулы 15 с получением соединения формулы 16
g) окисления соединения формулы 16 с получением соединения формулы 17
h) превращения фуранового кольца соединения формулы 17 в метоксикарбонильное соединение формулы 18
i) превращения соединения формулы 18 в сульфонатный сложный эфир формулы 19
j) удаления сульфонатного сложного эфира формулы 19 с получением соединения формулы 9
k) окисления соединения формулы 9 с получением эплеренона формулы 10
7. Способ получения эплеренона по п.6, дополнительно включающий силилирование соединения формулы 1 перед взаимодействием с ацетиленом с получением силилированного промежуточного соединения и удаление указанных силильных групп во время выделения соединения формулы 11.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42448802P | 2002-11-07 | 2002-11-07 | |
US60/424,488 | 2002-11-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005117372A RU2005117372A (ru) | 2006-01-20 |
RU2289586C2 true RU2289586C2 (ru) | 2006-12-20 |
Family
ID=32312815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005117372/04A RU2289586C2 (ru) | 2002-11-07 | 2003-03-21 | Способ получения 7-замещенных стероидных соединений, соединения, способы получения эплеренона, продукт |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040097475A1 (ru) |
EP (1) | EP1562974B1 (ru) |
JP (1) | JP2006508962A (ru) |
KR (1) | KR100667123B1 (ru) |
CN (1) | CN1694896A (ru) |
AT (1) | ATE354583T1 (ru) |
AU (1) | AU2003220139A1 (ru) |
BR (1) | BR0316052A (ru) |
CA (1) | CA2500580A1 (ru) |
DE (1) | DE60312029T2 (ru) |
ES (1) | ES2280739T3 (ru) |
HK (1) | HK1080088A1 (ru) |
MX (1) | MXPA05004024A (ru) |
PL (1) | PL376896A1 (ru) |
RS (1) | RS20050339A (ru) |
RU (1) | RU2289586C2 (ru) |
TW (1) | TWI280133B (ru) |
WO (1) | WO2004043986A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200502698B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
CN1321128C (zh) * | 2005-07-15 | 2007-06-13 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 孕甾-4-烯-7,21-二甲酸,9,11-环氧-17-羟基-3-氧代,γ-内酯,甲酯,(7α,11α,17α)-的制备方法 |
JP5130591B2 (ja) * | 2006-04-22 | 2013-01-30 | ハーバー セラピューティクス, インコーポレイテッド | 薬物および用途 |
CA2774197A1 (en) * | 2006-04-22 | 2008-04-03 | Harbor Biosciences, Inc. | Drugs and uses to modulate inflammation, metabolic disorders and other conditions |
US20080153792A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-06-26 | Frincke James M | Drug Identification and Treatment Method |
US20080221074A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-09-11 | Jaime Flores-Riveros | Drug Screen and Treatment Method |
US8486926B2 (en) * | 2006-11-17 | 2013-07-16 | Harbor Therapeutics, Inc. | Steroid tetrol solid state forms |
US8217025B2 (en) * | 2006-11-17 | 2012-07-10 | Harbor Therapeutics, Inc. | Drug screening and treatment methods |
US8354396B2 (en) * | 2006-11-17 | 2013-01-15 | Harbor Therapeutics, Inc. | Drug identification and treatment method |
ES2562083T3 (es) * | 2008-06-06 | 2016-03-02 | Neurmedix, Inc. | Métodos para preparar 17-alquinil-7-hidroxi-esteroides y compuestos relacionados |
US20100227841A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-09-09 | Harbor BioSciencs, Inc. | Patient populations and treatment methods |
WO2010036822A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Patient populations and treatment methods |
US20100222315A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-09-02 | Harbor BioSciencs, Inc. | Patient populations and treatment methods |
CN103087139B (zh) * | 2011-11-08 | 2016-08-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种坎利酮衍生物类甾体化合物、其制备方法及其在制备依普利酮中的用途 |
CN105753930A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-07-13 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 依普利酮的一种合成方法 |
CN110698529A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-01-17 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4559332A (en) * | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
US5227375A (en) * | 1990-02-08 | 1993-07-13 | Endorecherche, Inc. | Aromatase inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4069219A (en) * | 1976-12-27 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters |
US5237064A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones |
ES2287943T3 (es) * | 1995-12-11 | 2007-12-16 | G.D. Searle Llc. | Procedimiento para la preparacion de un compuesto epoxidado. |
US6887991B1 (en) * | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
ES2293944T3 (es) * | 1996-12-11 | 2008-04-01 | G.D. Searle Llc. | Procedimiento de epoxidacion. |
US6716829B2 (en) * | 2000-07-27 | 2004-04-06 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders |
-
2003
- 2003-03-21 TW TW092106330A patent/TWI280133B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 CN CNA038248697A patent/CN1694896A/zh active Pending
- 2003-03-21 BR BR0316052-1A patent/BR0316052A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 MX MXPA05004024A patent/MXPA05004024A/es unknown
- 2003-03-21 DE DE60312029T patent/DE60312029T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-21 AT AT03716433T patent/ATE354583T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 WO PCT/US2003/007284 patent/WO2004043986A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-21 RU RU2005117372/04A patent/RU2289586C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 EP EP03716433A patent/EP1562974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-21 CA CA002500580A patent/CA2500580A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-21 PL PL376896A patent/PL376896A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-03-21 JP JP2004551389A patent/JP2006508962A/ja not_active Withdrawn
- 2003-03-21 RS YUP-2005/0339A patent/RS20050339A/sr unknown
- 2003-03-21 US US10/392,945 patent/US20040097475A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-21 ES ES03716433T patent/ES2280739T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-21 AU AU2003220139A patent/AU2003220139A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-21 KR KR1020057008024A patent/KR100667123B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-04 ZA ZA200502698A patent/ZA200502698B/en unknown
- 2005-12-31 HK HK05112224.8A patent/HK1080088A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4559332A (en) * | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
US5227375A (en) * | 1990-02-08 | 1993-07-13 | Endorecherche, Inc. | Aromatase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1080088A1 (zh) | 2006-04-21 |
DE60312029T2 (de) | 2007-06-21 |
DE60312029D1 (de) | 2007-04-05 |
AU2003220139A1 (en) | 2004-06-03 |
CA2500580A1 (en) | 2004-05-27 |
KR20050084953A (ko) | 2005-08-29 |
ATE354583T1 (de) | 2007-03-15 |
RU2005117372A (ru) | 2006-01-20 |
TW200407151A (en) | 2004-05-16 |
ZA200502698B (en) | 2006-07-26 |
WO2004043986A1 (en) | 2004-05-27 |
KR100667123B1 (ko) | 2007-01-12 |
PL376896A1 (pl) | 2006-01-09 |
US20040097475A1 (en) | 2004-05-20 |
MXPA05004024A (es) | 2005-06-08 |
JP2006508962A (ja) | 2006-03-16 |
RS20050339A (sr) | 2007-08-03 |
CN1694896A (zh) | 2005-11-09 |
TWI280133B (en) | 2007-05-01 |
EP1562974B1 (en) | 2007-02-21 |
EP1562974A1 (en) | 2005-08-17 |
BR0316052A (pt) | 2005-09-20 |
ES2280739T3 (es) | 2007-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2289586C2 (ru) | Способ получения 7-замещенных стероидных соединений, соединения, способы получения эплеренона, продукт | |
EP0051143B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-beta,7-beta-Dihydroxy-delta-5-steroiden | |
RU2304144C2 (ru) | 7-карбоксизамещенные стероиды, способ их получения, способы получения эплеренона | |
JPS6254317B2 (ru) | ||
EP1534732B1 (en) | 5 androsten-3-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
Moon | Synthesis of dehydro-oogoniol and oogoniol: the adrenosterone route | |
DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
US4331802A (en) | Organometallic reagents and their use in the synthesis of cardenolides and isocardenolides | |
US4079055A (en) | Chemical reduction process | |
US20040265948A1 (en) | Microbial method for hydrolysis and oxidation of androst-5-ene and pregn-5-ene steroid esters | |
US20030187287A1 (en) | Synthesis intermediate products for producing vitamin d derivatives | |
US5250712A (en) | 1β,15α-dihydroxy-1α-methyl-5α-androstane-3,17-dione, its production and use | |
JPH0576387A (ja) | 14α− ヒドロキシ−4− アンドロステン−3,6,17−トリオンの新規製造方法 | |
US4939247A (en) | Gamma-lactone derivatives and process of preparing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080322 |