UA75692C2 - Спосіб одержання берапросту і його солей - Google Patents
Спосіб одержання берапросту і його солей Download PDFInfo
- Publication number
- UA75692C2 UA75692C2 UA2004021460A UA2004021460A UA75692C2 UA 75692 C2 UA75692 C2 UA 75692C2 UA 2004021460 A UA2004021460 A UA 2004021460A UA 2004021460 A UA2004021460 A UA 2004021460A UA 75692 C2 UA75692 C2 UA 75692C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- formula
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 title abstract description 9
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- -1 azido- Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M (2,6-ditert-butyl-4-methylphenoxy)-bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до способу одержання берапросту формули (І) при використанні проміжних сполук. EMBED ISISServer
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового способу синтезу берапросту формули (І) та його солей, а також до нових проміжних сполук загальних формул (ІМ), (М) та (МІ), де В' означає метил етильних груп, Б? означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить 1-4 вуглецеві атоми, які використовуються у новому способі синтезу.
Солі берапросту формули (І), зокрема, натрієва сіль, є похідними простацикліну, що застосовуються перорально, вони є ефективними при лікуванні хронічного захворювання периферійної судинної системи, 70 артеріального тромбозу та легеневої гіпертензії. Активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) та його солі, що використовуються у комерційних фармацевтичних композиціях, представляють собою рацемічні сполуки, які містять чотири стереоізомери. Синтез сполуки формули (І) та її солей описаний у (публікації європейського патенту Мо084856А, в опублікованій японській патентній заявці Мо59-134787А та в: Теігапеадгоп, 55, р.2449-2474 (19993), при цьому короткий виклад способу синтезу представлений Схемою 1. ТВОМ5 є т трет.бутилдиметилсилільною групою, Ас означає ацетильну групу, реакція В-Х-Е означає реакцію
Віттіга-Хорнера-Емона у відповідності зі Схемою 1. Зі Схеми 1 та з попереднього рівня техніки можна побачити, що шлях, який відноситься до рівня техніки, є більш тривалим та забезпечує помірний вихід.
Об'єкт даного винаходу полягає у забезпеченні більш швидкого синтезу з вищим виходом. Несподівано було виявлено, що захист первинної гідроксильної групи чутливою до кислот захисною групою та захист вторинної гідроксильної групи чутливою до основ захисною групою та подальше видалення захисної групи з первинної гідроксильної групи можуть бути усунені при використанні однієї спеціально підібраної захисної групи, яка робить можливим у той самий час селективне окиснення.
Видалення вказаної вище захисної групи перед відновленням оксо-групи у 15-положенні та ретельний вибір відновлювального агента підвищують стереоселективність відновлення та вихід усього процесу синтезу. сч
Згідно з даним винаходом сполука загальної формули (МІ), де К? означає нерозгалужену або розгалужену (о) алкільну групу, що містить 1-4 вуглецеві атоми, піддають реакції зі сполукою загальної формули (МІ), де В! означає метильну або етильну групу, Х означає атом хлору, брому або йоду, СЕ3505-О-групу, азидо, ціано або групу с
ШИ оси шпик о
Ш Ще КІ М. сн. 0 або іншу групу, описану у приведеному нижче джерелі інформації: ("Силілувальні агенти" Флука Хемі АГ, « 70 друге видання, під ред. доктора Герт Ван Лука (1995), ІЗВМ 3-905617-08-0)Ї, при цьому одержану сполуку -о с загальної формули (МІ), де значення В та В2 є такими, як визначено вище, окислюють до альдегіду загальної й формули (М), де значення Б та Б? є такими, як визначено вище, одержаний альдегід при ізоляції або без "» ізоляції піддають реакції з фосфонатом загальної формули (ІХ), де ВЗ означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить 1-4 вуглецеві атоми, одержану сполуку загальної формули (ІМ), де значення В" та В2 є такими, як визначено вище, піддають зняттю захисту шляхом відщеплення захисної групи у положенні 11, а - сполуку загальної формули (І), де значення К2 є таким, як визначено вище, при цьому одержану таким чином 4! сполуку піддають відновленню, отриману сполуку загальної формули (І), де значення ВК є таким, як визначено вище, гідролізують та ізолюють кислоту формули (І), після цього за допомогою реакції з основою її б перетворюють на сіль, ізолюють сіль або одержану кислоту формули (І) перетворюють без етапу виділення на її (Те) 20 сіль,а одержану таким чином сіль ізолюють.
Під час приведеною вище процесу сполуку загальної формули (МІ) піддають реакції зі сполукою загальної їз формули (МІІЇ), прийнятною для введення триєтисилільної або триметилсилільної групи, де В означає метильну або етильну групу, Х означає атом хлору, брому або йоду, СЕ3505-О-групу, азидо, ціано або групу о ЩІ або іншу групу, описану у приведеному нижче джерелі інформації: ("Силілувальні агенти", Флука Хемі АГ, друге видання, під ред. доктора Герт Ван Лука (1995), ІЗВМ 3-905617-08-0Ї, при цьому триметилсилільні або бо триетилсилільні галогеніди є переважними, зокрема, хлориди або їх специфічні похідні, приведені вище.
Одержані дисилільовані діоли загальної формули (МІ) можуть бути окиснені більш переважно сумішшю диметипсульфоксиду, оксалілхлориду та триетиламіну в альдегіди загальної формули (М).
Альдегіди загальної формули (М) піддають реакції з фосфонатами загальної формули (ІХ) в умовах реакції
Віттіга-Хорнера-Еммона |СНпет. Кеу. 89 р. 863-927 (1989)| для одержання сполук загальної формули (ІМ).
Після відщеплення триетилсилільної або триметилсилільної захисної групи вторинної гідроксигрупи в сполуках загальної формули (ІМ) в кислому середовищі одержують сполуки єнонового типу загальної формули (ПВ).
Стереоселективне відновлення сполук загальної формули (І) здійснюють переважно при використанні діізобутилалюміній-2,6-дитрет-бутил-4-метилфеноксиду, та одержують сполуку формули (ІІ), гідроліз якої в 7/0 основному середовищі приводить до утворення берапросту формули (І). Солі сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом реакції з основами. Одержання солі можна проводити після ізоляції берапросту формули (І) з виділенням або без її виділення.
Для приготування натрієвої солі берапросту найбільш бажаним є використання гідроксиду натрію як основи.
Сполуки загальної формули (МІЇ) та фосфонати загальної формули (ІХ), що використовуються у способі за /5 даним винаходом, можуть бути приготовлені так, як описано, наприклад, в |Теігапедгоп 55 р.2449-2474 (1999)).
Сполуки загальної формули (МІ) Е комерційно доступними сполуками.
Фігури 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 та 9 представляють собою загальні формули (І), (І), (ПО, (ІМ), (М), (МІ), (МІІ), (МІ) та (ІХ).
Даний винахід може бути описаний більш докладно шляхом наступних прикладів, без обмеження, таким чином, наших пунктів формули.
Приклад 1
Сполука загальної формули (МІ), де ЕК! означає етильну групу, а В? означає метильну групу 1,84г (бммолів) діола загальної формули (МІ), де В? означає метильну групу, розчиняли у 10мл піридину.
Розчин перемішували та додавали 2,35мл (14ммоля) триетилсилілхлориду. Перемішування продовжували с протягом ЗО хвилин, а потім реакційну суміш виливали у розчин 5Обмл води та 20мл гексану. Водну фазу о екстрагували за допомогою гексану (2х1Омл) та поєднаний розчин гексану промивали за допомогою ЗОмл 1М водного розчину МанзО,, ЗОмл 1М розчину МансСоОз, 2хЗ3Омл води, а потім за допомогою насиченого розчину
Масі. Розчин гексану висушували над Ма»5О) протягом 1 години, а потім його випарювали. Вказану у назві вище сполуку одержували як безбарвну олію. с
Вихід: З,08г (9690). о
ТШХ-К; (гексан-етилацетат 3:1)-0,60, (ТШХ-тонкошарова хроматографія)
ТШХ-К; (гексан-етилацетат 10:1)-0,32. іс),
ТН яЯМР (400МГЦц, СеОв), 5Н (м.ч.): 0,54к, 0,6Зк (12Н; 9-7,9Гц; 5(СНоСН.)з| 0,95т, 1,02т (ВН; 9-7,9ГЦ; ю
З(КСНОСНЗ)зі; 2,05м, 2,0бм |ЗН; 10-Н, 3-Н»Ї; 2,16м, 2,22м, 2,25м |4Н; 12-Н, 2-Н», 10-НІ; 2,70м (2Н; 4-Н2Ї; 3,32с
ІЗН; ОСНУЇ; 3,51 дд | 1Н; У-8,8, 7,0Гц; 8-НІ; 3,6Зм (2Н; 13-Н2Ї1; 4,01тд (1Н; 1-74, 5,8Гц; 11-НІ; 4,в5ддд ПН; - 1-9,1, 7,2, 5.4Гц; 9-НІ; б,85т | 1Н; 9У-7,3Гц; 2-НІ; 6б,9Зд (ТН; 9У-7,3Гц; 1-НІ; 7,19д МН; 9-7,3Гц; 3-НІ.
З3С ЯМР (100МГгЦ, СеОв), С (мч): 5,5, 5,9 |З(СНоСНа)вІ; 7,7, 7,8 8(СНоСНяІ)ІІ; 26,1 ІС-31; 30,5 |С-4); 34,3 |С-21; 43,6 |С-101; 47,9 |С-81; 51,5 (ОСНЗІ; 59,0 (0-12); 63,0 |С-131; 73,6 (0-11); 85,9 |С-9); 121,4 « 20 ІС-271; 123,3 ЇС-37; 124,3 |С-5); 129,6 (С-11; 132,0 |С-71; 158,8 |С-6Ї; 173,9 |(С-11. з с Приклад 2 й Сполука загальної Формули (М), де ВЕ! означає етильну групу, а В? означає метальну групу «» 0,27мл (Зммоля) оксалілхлориду розчиняли у Змл дихлорметану та суміш охолоджували до температури -6020. До цього розчину по краплях при температурі -609С додавали 0,44мл (6б,2ммоля) диметилсульфоксиду, розчиненого у Змл дихлорметану. - І Після перемішування протягом 5 хвилин додавали до суміші 1,07г (2ммоля) сполуки загальної формули (МІ), що приготовлена згідно з Прикладом 1 та розчинена у 2мл дихлорметану. Реакційну суміш залишали і-й нагріватися до температури -352С та перемішували протягом 30 хвилин при цій температурі. Реакційну суміш (о) охолоджували до -602С та додавали 1,42 (1Оммоля) триетиламіну. Суміш перемішували протягом 15 хвилин та с 50 додавали 1Омл води та 7мл 10М водного розчину Манзо, при кімнатній температурі. Водну фазу двічі екстрагували за допомогою бмл дихлорметану. Поєднану органічну фазу промивали за допомогою 1Омл 1М
Із водного розчину МанНсСоОз, Т7Омл насиченого розчину МасСі. Органічну фазу висушували над Ма»зо,, випарювання проводили у вакуумі, а вказану у назві вище сполуку одержували як жовту олію, що може використовуватися на наступному етапі реакції з очисткою або без очистки.
Вихід: 0,83г (9990) о ТШХ-Е,; (гексан-діїізопропіловий етер 1:1)-0,44,
ТШХ-К; (гексан-етилацетат 3:1)-0,52 де "ІН ЯМР (400МГЦц, СеОв), 5Н (м.ч.): О,41к І6Н; У-8,0Гц; 5(СНоСНІ)Ї; 0,8в4т (9Н; У-8,0Гц; З(СНоСН»)51; 1,94м, 2,02м ІЗН; 10-Н, 3-Н»Ї; 2,17м, 2,20т ІЗН; У-7,4Гц; 10-Н, 2-Н2Ї; 2,64м (2Н; 4-Н2»); 2,7Зт МН; 9У-6,0Гц; 12-НІ; 3,32с 60 |ЗН; Осн; 3,73дд (ІН; 9-8,7, 6,4Гц; 8-НІ; 4,04к НН; 9У-6,0Гц; 11-Н); 4,69м (ІН; 9-НІ; 6,75т МН; 9-7,4Гц; 2-НІ; 6,88д, 6,91 д (2Н; 9У-7,4Гц; 1-Н, 3-НІ; 94бд МН; ША1Гу; 13-НІЇ
З3С ЯМР (100МГЦц, СеОв), 5С (м.ч): 5,6 ІВ(СНоСНа)8І 7,5 5(СНоСН»)51; 26,0 ІСЗІ; 30,4 |С-4); 34,2 |С-21,; 43,7 |С-101; 45,9 |С-8); 51,6 (ОСН»І; 68,8 |С-121; 73,9 |С-111; 85,7 |С-9); 121,6 ІС-21; 123,2 |С-31; 124,3 б ІС-51; 129,9 |С-111; 130,4 (С-71; 158,7 |С-6Ї; 173,9 |С-1); 200,6 |С-13)..
Приклад З
Сполука загальної Формули (ІМ). де В означає етильну групу. 2? означає метипьну групу
Масляну дисперсію 92мг гідриду натрію (6095) (2,3ммоля), суспендовану у 2мл толуолу та 0,51мл (2,2ммоля) фосфонату загальної формули (ЇХ), де КЗ означає метильну групу, розчиняли в їмл толуолу та додавали до суміші при температурі 1523 в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 20 хвилин при температурі 1590, а потім розчин, що містить фосфонат натрію, додавали по краплях до 0,83г (2ммоля) сирового альдегіду загальної формули (М), одержаного у відповідності з Прикладом 2 та розчиненого у 2мл толуолу при температурі -10200. Після перемішування протягом 2 годин до реакційної суміші додавали їОмл води та 2мл 1М водного розчину Ман5оО, та перемішували протягом двох хвилин. Водну фазу двічі екстрагували за допомогою 5бмл 170 толуолу, а розчин толуолу екстрагували за допомогою 1Омл води, 10М водного розчину МансСоОз, 10мл води та 1О0мл насиченого розчину Масі.
Розчин висушували над Ма»зО), випарювали у вакуумі та одержували вказану у назві сполуку у вигляді жовтої олії, яку можна використовувати на наступному етапі реакції без очистки.
Вихід: 1,2г (29990)
ТШХ-Е,; (гексан-діїізопропіловий етер 1:1)-0,49
ТШХ-К; (гексан-етилацетаг 3:1)-50,54
ТН яЯМР (400МГЦц, СеОв), 5Н (мч): 047к, 048к ІБН; 9У-7,8Гц; 5(СНоСН»)51; 0,90т, 0,91т ІОН; 9-7,8Гц;
ЗКСНОСНУ)ЗзІ; 1,16бд ІЗН; У-6,9Гц; 21-Н31; 1,54м |ЗН; 20-Н31; 2,02м (2Н, 3-Н2оЇ; 2,217 (У-7,5Гц; 2-Н»Ї; 2,67м (2Н; 4-Н2Ї; З,04м (1Н; 8-НІ; 3,32с ІЗН; ОСНяЇ; 3,59м | 1Н; 11-НІ; 4,67м | 1Н; 9-НІ; б Овдд | 1Н; 9У-15,3, 2,3Гц; 14-НІ; 6,78м (2Н; 13-Н, 2-НІ; 6,91м І(2Н; 1-Н, 3-НІ. 13С ЯМР (100МГЦц, СеОв), 5С (м.ч.): 4,0 ІС-201; 5,7 ІЗКСНоСНяІ)5І; 7,6 5(СНоСсНа)зІ; 17,0 |С-211; 23,2, 23,3
ІС-171; 26,0 |С-31; 30,4 (С-4); 34,2 |С-21; 43,7 |С-101; 45,2, 45,3 |С-161; 50,3 ІС-81; 51,6 (ОСН»з1; 59,6 |С-121; 77,1
ІС-111; 77,8, 77,9, 78,0 (0-18, С-191; 84,9 |С-91; 121,6 (0-21; 122,8 |С-31; 124,5 |С-5); 130,1 (0-11; сч 130,4 |С-71; 130,7 (С-14); 146,8, 146,9 |С-13); 158,6 (С-6Ї1; 173,8 |(С-1); 200,5 |С-15).
Приклад 4 (8)
Сполука загальної Формули (Ії), де ВЕ? означає метильну групу 1,2г (2ммоля) сирового силілєнону загальної формули (ІМ), що одержували у Прикладі З, розчиняли у 20мл метанолу та до розчину додавали 0,15мл (1,8ммоля) концентрованої соляної кислоти. Суміш перемішували с
Зо протягом 5 хвилин при температурі 252С, а потім до суміші додавали 0,16г (1,9ммоля) твердого МанСО»з. Суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі 252С, а потім випарювали під вакуумом. Залишок розчиняли о в толуолі, відфільтровували неорганічні солі, а фільтрат випарювали. Одержаний сировий продукточищали за «о допомогою колонкової хроматографії, і, таким чином, одержували вказану у назві вище сполуку як блідо-жовту олію. о
Вихід: 0,46г (5690) че
ТШХ-Е; (дізопропіловий етер-етилацетат-оцтова кислота 50:50:1,5)-0,50. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв), 5Н (м.ч.): 1,21д (1Н, 9У-7,0Гц; 21-Н31; 1,77т ІЗН; 9-2,0Гц; 20-На1); 1,94м (2Н; 3-НАЇ; 2,08ддд | 1Н, 1-13,6, 8,4, 5,0Гц; 10-На); 2,27м |1Н, 17-НЬ|; 2,33т (2Н, У, 2-Н2ЇІ; 246м | 1Н, 17-НА); 2,62м (2Н, « 4-Н2Ї; 2,68м (2Н, 10-Н.,12-НІ; 2,90с (НН, 9У-7,0Гц; 16-НІ; 3,58т (ІН, 9У-8,5; 8-НІ; 3,65с |ЗН; ОСНУ|; 411м (ПН; 11-НІ; Ббддд (Н; 1-8,5, 7,2, 5,0Гц; 9-НІ; 6б,З4д (ПН, 9У-15,6; 14-НІ; 6,78м (1Н; 2-НІ; б,89дд (ІН; 1-15,6, о, с 8,8Гц; 13-НІ; 6б,94м, (2Н; Т-Н, 3-НІ. » ЗС яЯМР (100Мгц, СОС), С (мч): 3,5 |С-201; 16,4 |С-211; 22,3 |С-171; 24,7 |С-21; 29,1 |С-4); 334
ІС-91; 41,8 ІС-101; 44,1 ІС-16); 50,3 |С-81; 51,5 (ОСНЗЇ; 58,6 |С-121; 76,4 (0-11); 76,6, 77,2 (0-18, 0-19); 84,6
ІС-9); 120,7 |С-271; 121,9 (0-31; 123,5 0-5); 129,1, 129,2 0-14, 0-11; 129,7 0-71; 146,0 |С-131; 1572 |С-6); 174,1 |С-11; 201,7 |(С-15). це. Приклад 5 (9) Сполука загальної формули (ІЇ), де В? означає метильну групу б» 5,14г (22ммоля) 2,6-дитрет-4-метилфенолу розчиняли в 5О0мл дистильованого толуолу в атмосфері азоту. 1,55г (11ммоля) діїізобутилалюмогідриду розчиняли у вмл дистильованого толуолу та додавали по краплях до (Се) 50 вказаного вище розчину. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі 0 2С, а потім
Кз охолоджували до температури -782С. До цього діїзобутилалюміній-2,6-дитрет-бутил-4-метилфеноксидного реагенту повільно по краплях при температурі -782С додавали 0,45г (1,1ммоля) сполуки загальної формули (І), одержаної в Прикладі 4, що розчинена у 4мл дистильованого толуолу. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі 502С, а потім гасили за допомогою 27мл 2М водного розчину соляної кислоти.
Після перемішування протягом ЗО хвилин розділяли фази та водну фазу двічі промивали за допомогою 15мМл (Ф, толуолу, поєднану органічну фазу промивали 20мл насиченого розчину Масі, ї5мл 1М Мансо» та двічі за ка допомогою 20мл насиченого розчину МасСі. Органічну зразу висушували над Ма2504 та випарювали під вакуумом. Вказану в назві сполуку одержували при очистці залишку за допомогою хроматографії як безбарвну бор олію.
Вихід: 0,25г (5590)
ТШХ-Е; (діізопропіловий етер: етилацетат: ацетат 50:50:1,5)-0,24
ТШХ-К; (толуол: діоксан: оцтова кислота 20:10:1)-0,50 "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв), 8Н. (м.ч.): 1,021 ІЗН; У-6,8Гц; 21-Н81; 1,79м (ІН; 16НІ; 1,80т, 1,8Н |ЗН; У-2,6Гц 65 20-НУЇ; 1,88-2.18м |6Н; 3-Н»,10-Нь, 17-Нь, ОНІ; 2,25м | 1Н; 17-НАа); 2,33м | 1Н; 2-Н»Ї; 2,48м ПН; 12-Н); 2,61м, (2Н; 4-Н2Ї; 2,6бм |(1Н; 10-Н.); 3,46бт, 3,47т МН; У-8,2Гц 8-НІ; 3,6бс ІЗН; ОСН»ЗІ; 3,95м (ІН; 11-НІ; 4,07т, 4,21дд | 1Н;
9У-7,0, 9-5,8, 4,95 15-НІ; 5,12м (ІН; 9-НІ; 5бЗдд (1Н; 9-15,5, 9-5,8, 7,0; 14-НІ; 5,7Одд, 5,7їдд (ІН; 9-15,5, 8,4, 9-15,5, 8,0; 13-НІ; 6,77м | 1Н; 2-НІ; 6,97м (2Н; 1-Н, 3-НІ;
Приклад 6
Берапрост формули (І) 0,246г (О0,бммоля) сполуки загальної формули (Ії), що одержана у Прикладі 5, розчиняли в їмл метанолу та додавали до цього розчину по краплях їмл 1М водного розчину гідроксиду натрію. Після перемішування протягом однієї години метанол відокремлювали від реакційної суміші у вакуумі. Водний залишок розводили 1О0мл метил-трет. бутилового етеру та поєднану органічну фазу промивали за допомогою насиченого розчину 7/0 Масі, висушували над Ма»зО), а потім випарювали. Залишок після випарювання кристалізували з суміші етилацетату та гексану, а чисту сполуку, вказану вище у назві, одержували у вигляді безбарвних кристалів.
Вихід: 0,21г (8790)
ТШХ-К,; (толуол-діоксан-оцтова кислота 20:10:1)-0,41
Точка плавлення: 98-11296. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв), 8Н. (м.ч.): 1,00д, 1,0Зд |ІЗН; У-6,8Гц; 21-На); 1,79м (ІН; 16-НІ; 1,80т, 1,81т |ЗН, у-2,5, 2,4Гц; 20-Наі; 2,3-1,9м ІБН, 3-Н», 1ОНь, 17-Н2Ї; 2,34т 1Н; 9У-7,4Гц; 2-Н2Ї; 2,4Зм (1 Н; 12-НІ, 2,64м |ІЗН; 10-На, 4-НоЇ; 3,43т, 344т МН, у-8,7, 8,5Гц; 8-НІ; 3,92м (НН; 11-Н1; 4,07т, 4,17т (ПН, 9-73, 56Гуц; 15-НІ; 4,35 (2Н; ОНІ; 5009м (ІН, 9-НІ; 5,58дд, 5,б'ідд (ІН; 9-15,3, 6,5Гц; 14-НІ; 5,б7дд, 5,б8дд (ІН; 9-15,3, 8,0Гц; 13-НІ; 6,77м (1Н; 2-НІ; 6,95м (2Н; 1-Н, 3-НІ.
ЗС яЯМР (100МГц, СОСІв), 5С (мч): 3,5, 3,6 |С-201,; 14,7,15,8 |С-21); 22,3,22,6 |С-171; 24,6 |С-21, 29,1 (0-41; 33,1 ІС-31; 38,2, 38,3 |С-161Ї; 41,2 Ц|С-101; 50,4 (|С-81; 58,8 |С-121; 75,8, 76,3, 764 |С-11,
Сб-154; 77,2, 77,4 |С-18, С-191; 84,5, 84,6 Ц|С-91; 120,6 |С-21; 121,9 0-31; 123,2 |С-51); 129,0 2 |С-11; 129,7 (С-71; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 (С-13, С-14)1; 157,2 |С-6Ї; 178,3 (С-11.
Приклад 7 с
Натрієва сіль берапросту (натрієва сіль сполуки Формули (1)) о 0,199г берапросту розчиняли у 2мл метанолу, до цього розчину додавали О,бмл 1М водного розчину гідроксиду натрію та після перемішування випарювали розчинник у вакуумі і, таким чином, вказану у назві сполуку одержували у вигляді безбарвних кристалів.
Вихід: 0,21г (10095) с
Точка плавлення: »2059С. Фо "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав), 5Н (м.ч.): 0,90, 0,92д ІЗН; 9У-6,7Гц; 21-Н51; 1,75-1,55м ІН; 7ТОНЬ, 16-Н, 3-Н», 20-НАІ; 1,89т (2Н, 9У-7,6Гц; 2-НоЇ; Т,94м ПН; 17-НЬ 2,16бк ПН, УВГ; 12-НІ 2,25м МН; 17-НаІ; 2,44т |2Н; ї-о у-7,БГц; 4-НоЇ; 2,50 (ІН; 10-НА| ; 3,3От (ІН, 9-8,5Гц; 8-НІ; 3,72тд (1Н; 9-85, 6,1Гц; 11-НІ; 3,84т, 3,96бт МН, 35-6,5, 6,0Гц; 15-НІ 485щ |2Н, ОНІ; 5БОїдт (1Н, 1-8,5, 6,бГц; 9-НІ; 54бдд, 547дд (ІН; 9-154, 6,5ГЦ, їм 915,4, 6,0Гц; 14-НІ; 5,65дд, 5,6бдд | 1Н; У-15,4, 8,5Гц; 13-НІ; 6,71м (1Н; 2-НІ; 6,92м (2Н; 1-Н, 3-НІ.
Під час вказаної вище процедури тонкошарової хроматографії (ТШХ) ми використовували пластини МЕКСК
КіезеїЇде! 60 Ровл4, товщиною 0,2мм та довжиною 5см.
Claims (14)
- « Формула винаходу о) с :з» 1. Спосіб одержання сполуки формули (І) нОоОос-І Мн о Ф ще Фо з 4 їз но І Фа Он та її солей, зокрема її натрієвої солі, який характеризується тим, що сполуку загальної формули (МІЇ) Ф) іме) 60 б5ЕОас , о 9 на СЛ) де БК? означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить 1-4 атоми вуглецю, піддають реакції зі сполукою загальної формули (МІЇЇ) (8 7)551-Х, (МИ) де В! означає метильну або етильну групу, Х означає атом хлору, брому або йоду, СЕз35О»-О-групу, азидо-, ціано-, або групу т , с о й; с або ацетамідо- або ацетилоксигрупу, одержуючи сполуку загальної формули (МІ) о вас , с о Фо і ОоБКАТЬ ою з5 (В ВО ї- (М « в якій значення ВЕ та К2 є такими, як визначено вище, яку окиснюють до альдегіду загальної формули (М) БОС не) с ;» 8) І -і их с | о Ф (8733 ВО м о 50 Н де значення БК та В? є такими, як визначено вище, одержаний альдегід з виділенням або без виділення о піддають реакції з фосфонатом загальної формули (ІХ) ов ,зо. ци я о | 1 іме) (8) ЩВ) Фа во де КЗ означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить 1-4 атоми вуглецю, одержуючи сполуку загальної формули (ІМ) б5 вас , о ря 7 : ("з ВО : (м (8) де значення К' та КВ? є такими, як визначено вище, піддають зняттю захисту шляхом відщеплення захисної групи у положенні 11, а отриману таким чином сполуку загальної формули (1) 75 БОоп24С , (8) Е ЗО 4 но : С Га о (о) де значення К? є таким, як визначено вище, піддають відновленню, одержуючи сполуку загальної формули (1) гос , с (22) (Се) о ї ів) й - ї- но : (З ан « дю де значення В є таким, як визначено вище, яку гідролізують і виділяють кислоту формули (І) з нОоОос ,с . и? о -і Ні й 1 т (22) ш Я вд НО І ПО) се) Он Кз яку шляхом взаємодії з основою перетворюють на сіль, і сіль виділяють або одержану кислоту формули (І) без етапу виділення перетворюють на Її сіль і одержану, таким чином, сіль виділяють.
- 2. Спосіб згідно з пунктом 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку загальної формули (МІ), дво де В означає етил, а Х означає атом хлору, брому або йоду, ціано-, азидо-, СЕ35О2-О-групу або групу -0-ССНС-СН,. ю іме) сн, о 60 З.
- Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (МІ) піддають окисненню до сполуки загальної формули (М) при використанні суміші диметилсульфоксиду, оксалілхлориду та триетиламіну.
- 4. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що альдегід загальної формули (М) та фосфонат загальної формули (ІХ) піддають реакції в умовах реакції Віттіга-Хорнера-Еммона.
- 5. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що захисну групу гідроксильної групи у положенні 11 у бо випадку сполуки загальної формули (ІМ) відщдеплюють в кислому середовищі.
- 6. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що відновлення сполуки загальної формули (ІІ) здійснюють за допомогою діїізобутилалюмо-2,6-дитретбутил-4-метилфеноксиду.
- 7. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (ІІ) гідролізують у лужному середовищі.
- 8. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що кислоту формули (І) перетворюють у натрієву сіль, а цю сіль потім виділяють.
- 9. Сполука загальної формули (МІ) вас , о Є Х ОоБКАТЬ (п; ВО (М в якій В! та В? є такими, як визначено у пункті 1.
- 10. Сполука загальної формули (МІ) за п. 9, в якій ВЕ! означає етильну групу, а В? означає метильну групу.
- 11. Сполука загальної формули (М) с пас , ге) 9 їй НІ й Ге»! А (ВВ (Се) т Іо) (8")з ВО (о Н і - в якій В! та В? є такими, як визначено у пункті 1.
- 12. Сполука загальної формули (М) за п. 11, в якій ЕК! означає етильну групу, а КЕ? означає метильну групу.
- 13. Сполука загальної формули (ІМ) « 2 20 шоппс , -в с з о вом 1 КІ : о ("з 8іО : (м) (8) ік в якій В! та В? є такими, як визначено у пункті 1. Кз
- 14. Сполука загальної формули (ІМ) за п. 13, в якій К" означає етильну групу, а К? означає метильну групу. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
| PCT/HU2002/000074 WO2003011849A1 (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75692C2 true UA75692C2 (uk) | 2006-05-15 |
Family
ID=90001541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004021460A UA75692C2 (uk) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Спосіб одержання берапросту і його солей |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7005527B2 (uk) |
| EP (1) | EP1412342B1 (uk) |
| JP (1) | JP4440506B2 (uk) |
| KR (1) | KR100604699B1 (uk) |
| CN (2) | CN100347165C (uk) |
| AT (1) | ATE407127T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002321670B8 (uk) |
| BR (1) | BR0211514A (uk) |
| CA (1) | CA2453649C (uk) |
| CU (1) | CU23324B7 (uk) |
| DE (1) | DE60228724D1 (uk) |
| ES (1) | ES2314083T3 (uk) |
| HK (2) | HK1068877A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040198B1 (uk) |
| HU (1) | HU227157B1 (uk) |
| IL (2) | IL159814A0 (uk) |
| ME (2) | MEP18708A (uk) |
| MX (1) | MXPA04000847A (uk) |
| NO (1) | NO328695B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ531264A (uk) |
| PL (1) | PL216072B1 (uk) |
| RS (1) | RS51314B (uk) |
| RU (1) | RU2272033C2 (uk) |
| UA (1) | UA75692C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003011849A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200400748B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215757D0 (en) * | 2002-07-08 | 2002-08-14 | Cascade Biochem Ltd | Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom |
| CN105315247B (zh) | 2011-06-16 | 2019-07-26 | 琅歌生物技术股份有限公司 | 贝前列素的生产方法 |
| CN102952107B (zh) * | 2011-08-29 | 2015-10-07 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途 |
| WO2013040068A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
| JP2016512833A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | ゲームス・ファーマ・インコーポレイテッド | ウイルス感染症の治療薬としてのベラプロスト異性体 |
| CN103242274B (zh) * | 2013-05-22 | 2014-11-05 | 孙威 | 一种贝前列素钠化合物及其制备方法 |
| WO2015179427A1 (en) * | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lung Biotechnology Pbc | Methods for producing beraprost and its derivatives |
| JP6440896B2 (ja) * | 2015-08-12 | 2018-12-19 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | ベラプロストを作製するための方法 |
| HU231080B1 (hu) * | 2016-04-05 | 2020-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
| HU231212B1 (hu) * | 2018-04-16 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás iloprost előállítására |
| US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
| WO2023276983A1 (ja) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | 大内新興化学工業株式会社 | ベラプロストまたは光学活性体の合成中間体およびその製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法 |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| CA1284642C (en) * | 1986-03-31 | 1991-06-04 | Hikozo Iwakura | Prostacyclin (pgi ) analogues |
| JP2594118B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1997-03-26 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体 |
| JP2542429B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1996-10-09 | 三共株式会社 | オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体 |
| GB8929059D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JP3025056B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2000-03-27 | 財団法人微生物化学研究会 | ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法 |
| JP3024298B2 (ja) * | 1991-09-13 | 2000-03-21 | 住友化学工業株式会社 | シクロペンテンエステル類及びその利用 |
| JPH09132589A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-05-20 | Microbial Chem Res Found | 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体 |
-
2001
- 2001-07-30 HU HU0103089A patent/HU227157B1/hu unknown
- 2001-12-28 JP JP2001398828A patent/JP4440506B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-25 CN CNB2005100702984A patent/CN100347165C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-187/08A patent/MEP18708A/xx unknown
- 2002-07-25 PL PL367298A patent/PL216072B1/pl unknown
- 2002-07-25 AT AT02755382T patent/ATE407127T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 IL IL15981402A patent/IL159814A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-25 WO PCT/HU2002/000074 patent/WO2003011849A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-25 AU AU2002321670A patent/AU2002321670B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 NZ NZ531264A patent/NZ531264A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 MX MXPA04000847A patent/MXPA04000847A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 DE DE60228724T patent/DE60228724D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 KR KR1020047001320A patent/KR100604699B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-25 ES ES02755382T patent/ES2314083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-2008-187A patent/ME00089B/me unknown
- 2002-07-25 BR BR0211514-0A patent/BR0211514A/pt active Search and Examination
- 2002-07-25 EP EP02755382A patent/EP1412342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 UA UA2004021460A patent/UA75692C2/uk unknown
- 2002-07-25 RU RU2004105959/04A patent/RU2272033C2/ru active
- 2002-07-25 US US10/484,209 patent/US7005527B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 RS YUP-86/04A patent/RS51314B/sr unknown
- 2002-07-25 CN CNB02815021XA patent/CN1235896C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CA CA002453649A patent/CA2453649C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-11 IL IL159814A patent/IL159814A/en unknown
- 2004-01-26 CU CU20040014A patent/CU23324B7/es unknown
- 2004-01-29 NO NO20040388A patent/NO328695B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-29 ZA ZA2004/00748A patent/ZA200400748B/en unknown
- 2004-02-27 HR HR20040198A patent/HRP20040198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101229A patent/HK1068877A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-11-25 HK HK05110705A patent/HK1078857A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75692C2 (uk) | Спосіб одержання берапросту і його солей | |
| AU747219C (en) | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates | |
| KR102107429B1 (ko) | 엔테카비어의 합성 방법 및 그의 중간체 화합물 | |
| JP3119663B2 (ja) | （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法 | |
| KR20120038986A (ko) | 이환식 화합물 및 이의 의약 용도 | |
| JP2002536450A (ja) | エポチロン誘導体、それらの製造方法、及びそれらの医薬としての使用 | |
| AU2009273233B2 (en) | Isosorbide nitrates having vasodilating activity | |
| US4952717A (en) | Myoinositol derivatives and preparation process thereof | |
| CN103787942A (zh) | 一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法 | |
| JP6212429B2 (ja) | １，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法および中間体化合物 | |
| US6441196B2 (en) | Processes and novel intermediates for 11-oxa prostaglandin synthesis | |
| DK173252B1 (da) | Alkoxymethylethere af glyceroler | |
| JPH03215452A (ja) | ２，４，６―置換フェノール誘導体 | |
| JP7109029B2 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| JP6368351B2 (ja) | ジフルオロラクタムアナログを合成する方法 | |
| JP2789365B2 (ja) | ジカルボン酸モノエステルおよびその製造法 | |
| CN101130529B (zh) | 光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法 | |
| JPH0314030B2 (uk) | ||
| ES2703518T3 (es) | Proceso mejorado para la preparación de derivados de ácido 2-(7-metilbenzo[d][1,3]dioxol-4-il 6-(sustituido))acético 2-sustituido | |
| JPH0380131B2 (uk) | ||
| JPS6243A (ja) | ７−（２−アルキリデン−３−シクロペンテニル）−５−ヘプテン酸誘導体 | |
| RO131617B1 (ro) | Intermediari aldehidici ( -lactonici de tip corey protejaţi ca acetali sau tioacetali ciclici | |
| JPH0210148B2 (uk) | ||
| JPH05306275A (ja) | トリアゾール誘導体 | |
| KR20140138879A (ko) | 로플루밀라스트의 제조 방법 |