CN101130529B - 光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,涉及一类手性中间体。提供一种以廉价易得的酒石酸酯为原料,工艺简单,收率高的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法。其步骤为:酒石酸酯(3)的制备;R1为烷基或苄基或硅基等保护的酒石酸酯(4)的制备;1,4-丁二醇(5)的制备;2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的制备。合成工艺条件温和、收率高、易于操作、产物的光学纯度高,是一种方便、经济、高效的合成光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类手性中间体,尤其是涉及一种光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的制备方法。
背景技术
光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛及其衍生物(1)是一种多用途的手性中间体,广泛用于药物合成、天然产物和不对称合成中。现有的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛的合成方法主要是通过保护的光学活性2,3-二羟基γ-丁内酯在低温下用二异丙基氢化铝进行还原制备的(Gypser,A.;Flasche,M.;Scharf,H.D.,J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1,1997,1013;Iida,H.;Yamazaki,N.;Kibayashi,C.,J.Org.Chem.,1986,51,1069)。这种方法反应条件苛刻、试剂昂贵,且由于产生大量的胶状铝化合物而使后处理过程很困难,并导致产率下降,因此这种方法不适合于工业规模的生产。
发明内容
本发明旨在提供一种以廉价易得的酒石酸酯为原料,工艺简单,收率高的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法。
本发明的技术方案是由酒石酸(2)与醇的酯化合成酒石酸酯(3),通过化合物(3)中的2,3-二羟基的保护形成酒石酸酯(4),经(4)的还原得到1,4-丁二醇(5),由(5)氧化环化形成羟基保护的丁内半缩醛(1)。
本发明的反应方程式如下:
其中,R为相同或不同的保护基,保护基为C1~C6的直链或支链的烷基,或苄基,或苯基,或取代苯基,或C3~C6的环烷基。R1为C1~C6的直链或支链的烷基,或苄基,或取代苄基,或硅Si(R2)3,其中3个R2相同,3个R2为C1~C4的直链或支链的烷基;3个R2不相同,其中2个为C1~C4的直链或支链的烷基,另1个为苯基;或1个为C1~C4的直链或支链的烷基,另2个为苯基。各化合物的手性中心的立体构型为R或S的相同或不同的组合。
一种烷基或苄基保护的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,其步骤为:
1)酒石酸酯(3)的制备
将D-或L-酒石酸(2)与一种醇混合,制成0.1~1.5摩尔/升的悬浮液,加入相当于酒石酸(2)0.05~0.5摩尔倍数的浓硫酸,在50~150℃下反应至酒石酸(2)反应完全,再加入碳酸氢钠粉末至无气体逸出,抽滤,滤液经无水硫酸钠干燥,减压下蒸除溶剂,得酒石酸酯(3)粗产物直接用于下一步反应。
2)R1为烷基或苄基保护的酒石酸酯(4)的制备
将相当于(3)2.0~5.0摩尔倍数的氢化钠、氨基钠或氧化银加入溶剂中,制成浓度为0.1~1.0摩尔/升的悬浮液,冷却至0℃后,往其中加酒石酸酯(3)在相同溶剂中的0.1~1.0摩尔/升的溶液,再往其中加0.05~1.5摩尔/升的溴代烷R1Br在相同溶剂中的溶液,将温度升至室温,继续搅拌至(3)转化完全,将反应液经硅藻土过滤,滤液浓缩所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到烷基或苄基的保护酒石酸酯(4,R1=Bn)。
3)1,4-丁二醇(5)的制备
在氮气保护下,将硼氢化锂溶于无水四氢呋喃中,制成0.2~4.0摩尔/升(优选0.5~2.6摩尔/升)的溶液,往其中加浓度为0.1~3.0摩尔/升(优选0.6~2.0摩尔/升)羟基保护酒石酸酯(4)的无水四氢呋喃溶液,加热回流至(4)转化完全,冷却至0℃后,加10%柠檬酸至无气泡逸出后,再加入2M NaOH至溶液澄清,减压蒸除有机溶剂,水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到1,4-丁二醇(5)。
4)2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的制备
将1,4-丁二醇(5)溶于丙酮中,制成0.1~5.0摩尔/升(优选0.5~2.5摩尔/升)的溶液,室温下往其中加浓度为0.1~3.0摩尔/升(优选0.5~2.0摩尔/升)的2-碘酰基苯甲酸(IBX)的二甲亚砜溶液,搅拌至(5)转化完全,加入1/2体积的水淬灭反应,抽滤后减压蒸出丙酮,用与残留物相等体积的二氯甲烷萃取三次.合并有机相,用1/4体积的饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)。
在酒石酸酯(3)的制备中,所述的一种醇为含C1~C6的直链或支链烷基;或苄基;或苯基;或取代苯基;或C3~C6的环烷基醇;所述的一种醇优选为C1~C3的直链烷基和苯醇。所述的浓硫酸的加入量相当于酒石酸(2)0.09~0.2摩尔倍数。
在R1为烷基或苄基保护的酒石酸酯(4)的制备中,所述的氢化钠、氨基钠或氧化银的加入量相当于(3)2.0~3.5摩尔倍数。所述的溶剂为C2~C4直链或支链烷基的醚、四氢呋喃或乙腈。悬浮液的浓度最好为0.3~0.7摩尔/升。所述的R1为C1~C6的直链或支链的烷基,或苄基,或取代苄基。
一种硅基保护的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,其步骤为:
1)酒石酸酯(3)的制备
将D-或L-酒石酸(2)与一种醇混合,制成0.1~1.5摩尔/升的悬浮液,加入相当于酒石酸(2)0.05~0.5摩尔倍数的浓硫酸,在50~150℃下反应至酒石酸(2)反应完全,再加入碳酸氢钠粉末至无气体逸出,抽滤,滤液经无水硫酸钠干燥,减压下蒸除溶剂,得酒石酸酯(3)粗产物直接用于下一步反应。
2)R1为硅基保护的酒石酸酯(4)的制备
将酒石酸酯(3)溶于二氯甲烷中制成0.1~2.0摩尔/升(优选0.5~1.2摩尔/升)的溶液,加入相当于(3)2.0~5.0摩尔倍数(优选2.0~3.0摩尔倍数)的三乙胺.冷却至0℃后,往其中加入相当于(3)2.0~4.0摩尔倍数(优选2.0~3.0摩尔倍数)的氯硅烷ClSi(R2)3(R2可相同或分别为C1~C4的直链或支链的烷基和苯基)。将温度升至室温,继续搅拌至(3)转化完全。然后往其中加入所用溶剂等体积的二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。分出有机相后,用无水MgSO4干燥,过滤后减压蒸除溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到硅基保护的酒石酸酯(4,R1=TBS)。
3)1,4-丁二醇(5)的制备
在氮气保护下,将硼氢化锂溶于无水四氢呋喃中,制成0.2~4.0摩尔/升(优选0.5~2.6摩尔/升)的溶液,往其中加浓度为0.1~3.0摩尔/升(优选0.6~2.0摩尔/升)羟基保护酒石酸酯(4)的无水四氢呋喃溶液,加热回流至(4)转化完全,冷却至0℃后,加10%柠檬酸至无气泡逸出后,再加入2M NaOH至溶液澄清,减压蒸除有机溶剂,水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到1,4-丁二醇(5)。
4)2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的制备
将1,4-丁二醇(5)溶于丙酮中,制成0.1~5.0摩尔/升(优选0.5~2.5摩尔/升)的溶液,室温下往其中加浓度为0.1~3.0摩尔/升(优选0.5~2.0摩尔/升)的2-碘酰基苯甲酸(IBX)的二甲亚砜溶液,搅拌至(5)转化完全,加入1/2体积的水淬灭反应,抽滤后减压蒸出丙酮,用与残留物相等体积的二氯甲烷萃取三次.合并有机相,用1/4体积的饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)。
在酒石酸酯(3)的制备中,所述的一种醇为含C1~C6的直链或支链烷基;或苄基;或苯基;或取代苯基;或C3~C6的环烷基醇;所述的一种醇优选为C1~C3的直链烷基和苯醇。所述的浓硫酸的加入量相当于酒石酸(2)0.09~0.2摩尔倍数。
在R1为硅基保护的酒石酸酯(4)的制备中,氯硅烷ClSi(R2)3中的R2可相同或分别为C1~C4的直链或支链的烷基和苯基。
本发明以廉价的D(-)-和L(+)-酒石酸为原料,通过酯化、羟基的保护、酯基还原和氧化环化四步反应,得到光学活性的2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)。本合成工艺条件温和、收率高、易于操作、产物的光学纯度高,是一种方便、经济、高效的合成光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的方法,不仅适用于烷基或苄基保护的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物和硅基保护的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物,而且适用于其它羟基等保护的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物。
具体实施方式
实施例1
步骤一:制备L-酒石酸二乙酯[(2R,3R)-3,R=Et]
将L-酒石酸(15g,0.1mol)溶于50ml无水乙醇中,滴入2ml浓硫酸,回流10h后停止反应,小心加入碳酸氢钠粉末至无气体逸出,抽滤,滤液用无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂后得浅黄色液体的L-酒石酸二乙酯18.5g(90%),该产物无需进一步纯化直接用于下一步反应。[α]D 20=+8.7(c=2.6,EtOH);IR(film):vmax=3463,2980,1742cm-1;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.33(t,J=7.2Hz,6H),3.38(d,J=6.9Hz,2H),4.32(q,J=7.2Hz,4H),4.55(d,J=6.9Hz,2H);13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=14.0,62.4,72.0,171.5;MS(ESI)m/z(%):229(M+Na+,100),207(M+H+,2)。
步骤二:制备L-酒石酸二乙酯二苄醚[(2R,3R)-4,R=Et,R1=Bn]
将L-酒石酸二乙酯[(2R,3R)-3,R=Et](16.4g,79.6mmol)溶于160ml无水乙腈中,搅拌下加入氧化银(74g,319mmol),滴加苄溴(28.5ml,480mmol),避光室温下搅拌反应至(3)转化完全。然后将反应液经硅藻土过滤,滤液经浓缩所得粗产物经快速柱层析纯化,得L-酒石酸二乙酯二苄醚[(2R,3R)-4,R=Et,R1=Bn]26.5g(86%)。M.p.46-47℃;[α]D 20=+107.9(c=1.0,CHCl3);IR(film):vmax=2988,1762,1731,1443,1276,1205cm-1;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.21(t,J=7.2Hz,6H),4.07-4.12(m,2H),4.21-4.25(m,2H),4.42(s,2H),4,48(d,J=12.0Hz,2H),4.90(d,J=12.0Hz,2H),7.30-7.34(m,10H);13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=14.1,61.3,73.2,78.4,128.0,128.3,128.4,137.0,169.2.MS(ESI)m/z(%):409(M+Na+,100)。
步骤三:制备(2R,3R)-2,3-二(苄氧基)-1,4-丁二醇[(2R,3R)-5,R1=Bn]
氮气保护下将新制的硼氢化锂(1.63g,75mmol)溶于45ml无水THF中,滴加入L-酒石酸二乙酯二苄醚[(2R,3R)-4,R=Et,R1=Bn](11.58g,30mmol)溶于15ml无水THF的溶液.反应混合物加热回流2h后,用冰浴冷却,缓慢滴加10%柠檬酸水淬灭反应,待无气泡逸出后加入2MNaOH至溶液澄清.减压蒸除有机溶剂,水相用乙酸乙酯50ml萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,粗产物经快速硅胶柱层析纯化得无色液体的(2R,3R)-2,3-二(苄氧基)-1,4-丁二醇[(2R,3R)-5,R1=Bn]7.85g(87%)。[α]D 20=+10.8(c=1.0,CHCl3);IR(film):vmax=3435,2927,2874,1450,1337,1104cm-1;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.33(br,2H),3.70-3.74(m,4H),3.82-3.84(m,4H),4.65(s,4H),7.26-7.37(m,10H);13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=60.8,72.6,78.9,127.9,128.0,128.6,138.0ppm.MS(ESI)m/z(%):325(M+Na+,100)。
步骤四:制备(2R,3S)-2,3-二(苄氧基)丁内半缩醛[(2R,3S)-1,R1=Bn]
将(2R,3R)-2,3-二(苄氧基)-1,4-丁二醇[(2R,3R)-5,R1=Bn](3.10g,10.3mmol)溶于20ml丙酮,室温下往其中滴加入2-碘酰基苯甲酸(IBX)(3.44g,12.3mmol)溶于12.3ml而甲亚砜的溶液,加完继续搅拌5h,然后加入10ml水淬灭反应.反应混合物经抽滤,滤液减压蒸除丙酮,加入60ml水,再用60mlCH2Cl2萃取三次,合并有机相,用饱和食盐水20ml洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,粗产物经快速硅胶柱层析纯化得无色液体的(2R,3S)-2,3-二(苄氧基)丁内半缩醛[(2R,3S)-1,R1=Bn]2.67g(87%)。[α]D 20=+13.5(c=1.3,CHCl3);IR(film):vmax=3443,2914,2860,1606,1450,1346cm-1;1H-NMR(400MHz,CD3COCD3)δ=3.93(dd,J=8.9,5.1Hz),3.97-4.00(m,1H),4.06-4.14(m,2H,H3),4.54-4.70(m,4H),5.06(d,J=5.8Hz,1H),5.29(dd,J=5.8,1.1Hz,1H),7.28-7.43(m,10H);13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=69.2,71.973.0,81.0,82.2,101.0,127.7,127.9,128.0,128.2,128.5,128.6,136.8,137.4;MS(ESI)m/z(%):323(M+Na+,100),301(M+H+,30)。
实施例2
与实施例1类似,其区别在于步骤一中用无水甲醇取代无水乙醇与L-酒石酸反应制得L-酒石酸二甲酯[(2R,3R)-3,R=Me];步骤二中用L-酒石酸二甲酯取代L-酒石酸二乙酯制得L-酒石酸二甲酯二苄醚[(2R,3R)-4,R=Et,R1=Bn];步骤三中用L-酒石酸二甲酯二苄醚取代酒石酸二乙酯二苄醚制得(2R,3R)-2,3-二(苄氧基)-1,4-丁二醇[(2R,3R)-5,R1=Bn]。
实施例3
与实施例1类似,其区别在于步骤一中用无水苯甲醇取代无水乙醇与L-酒石酸反应制得L-酒石酸二苄酯[(2R,3R)-3,R=Bn];步骤二中用L-酒石酸二苄酯取代L-酒石酸二乙酯制得L-酒石酸二苄酯二苄醚[(2R,3R)-4,R=R1=Bn];步骤三中用L-酒石酸二苄酯二苄醚取代酒石酸二乙酯二苄醚制得(2R,3R)-2,3-二(苄氧基)-1,4-丁二醇[(2R,3R)-5,R1=Bn]。
实施例4
与实施例1类似,其区别在于将步骤一制得的L-酒石酸二乙酯[(2R,3R)-3,R=Et],在步骤二中用二甲基叔丁基氯硅烷(TBSCl)取代苄溴,制得L-酒石酸二苄酯二(二甲基叔丁基硅基)醚[(2R,3R)-4,R=Et,R1=TBS].具体步骤是,将L-酒石酸二乙酯[(2R,3R)-3,R=Et]溶于无水二氯甲烷中,制成0.4摩尔/升的溶液,然后加入3.5倍摩尔量的三乙胺,冰浴冷却,加入2.4倍摩尔量的二甲基叔丁基氯硅烷,室温下搅拌24h.反应完成后加入等体积的二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液,分出有机相后用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂,快速硅胶柱层析纯化得L-酒石酸二苄酯二(二甲基叔丁基硅基)醚[(2R,3R)-4,R=Et,R1=TBS]。步骤三中将L-酒石酸二苄酯二(二甲基叔丁基硅基)醚(4)按相同的方法还原制得(2R,3R)-2,3-二(二甲基叔丁基硅氧基)-1,4-丁二醇[(2R,3R)-5,R1=TBS];在步骤四中按相似的方法将(5)氧化制得(2R,3S)-2,3-二(二甲基叔丁基硅氧基)-丁内半缩醛[(2R,3S)-1,R1=TBS]。
实施例5
与实施例1类似,其区别在于步骤一中D-酒石酸取代L-酒石酸与无水乙醇反应制D-酒石酸二乙酯[(2S,3S)-3,R=Et];步骤二中用D-酒石酸二乙酯取代L-酒石酸二乙酯制D-酒石酸二乙酯二苄醚[(2S,3S)-4,R=Et,R1=Bn];步骤三中用D-酒石酸二乙酯二苄醚取代L-酒石酸二乙酯二苄醚制得(2S,3S)-2,3-二(苄氧基)-1,4-丁二醇[(2S,3S)-5,R1=Bn];在步骤四中按相似的方法将(5)氧化制得(2S,3R)-2,3-二(苄氧基)-丁内半缩醛[(2S,3R)-1,R1=Bn]。
实施例6
与实施例1类似,其区别在于步骤二中用氢化钠取代氧化银,用无水四氢呋喃取代乙腈。具体步骤是,氢化钠(60%,800mg,20mmol)悬浮于20ml无水四氢呋喃中,冰浴下滴加L-酒石酸二乙酯[(2R,3R)-3,R=Et](1.64g,8mmol)溶于16ml无水四氢呋喃的溶液,滴毕搅拌半小时,滴加苄溴(2.85ml,48mmol),避光室温下搅拌反应至(3)转化完全。然后将反应液经硅藻土过滤,滤液浓缩所得粗产物经快速柱层析纯化,得L-酒石酸二乙酯二苄醚[(2R,3R)-4,R=Et,R1=Bn]。步骤三中将L-酒石酸二乙酯二苄醚(4)按相同的方法还原制得(2R,3R)-2,3-二苄基-1,4-丁二醇[(2R,3R)-5,R1=Bn];在步骤四中按相似的方法将(5)氧化制得(2R,3S)-2,3-二苄基-丁内半缩醛[(2R,3S)-1,R1=Bn]。
Claims (6)
1.光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,其特征在于反应方程式如下:
其中,R为相同或不同的保护基,保护基为C1~C6的直链或支链的烷基,或苄基,或苯基,或C3~C6的环烷基,R1为C1~C6的直链或支链的烷基,或苄基;
其步骤为:
1)酒石酸酯(3)的制备:
将D-或L-酒石酸(2)与一种醇或苯酚混合,制成0.1~1.5摩尔/升的悬浮液,加入相当于酒石酸(2)0.05~0.5摩尔倍数的浓硫酸,在50~150℃下反应至酒石酸(2)反应完全,再加入碳酸氢钠粉末至无气体逸出,抽滤,滤液经无水硫酸钠干燥,减压下蒸除溶剂,得酒石酸酯(3)粗产物直接用于下一步反应,所述的醇为C1~C6的直链或支链烷基,或苄基;或C3~C6环烷基的醇;
2)R1为烷基或苄基保护的酒石酸酯(4)的制备:
将相当于(3)2.0~5.0摩尔倍数的氢化钠、氨基钠或氧化银加入溶剂中,制成浓度为0.1~1.0摩尔/升的悬浮液,冷却至0℃后,往其中加酒石酸酯(3)在相同溶剂中的0.1~1.0摩尔/升的溶液,再往其中加0.05~1.5摩尔/升的溴代烷R1Br在相同溶剂中的溶液,将温度升至室温,继续搅拌至(3)转化完全,将反应液经硅藻土过滤,滤液浓缩所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到烷基或苄基保护的酒石酸酯(4),所述的溶剂为C2~C4直链或支链烷基的醚、四氢呋喃或乙腈;悬浮液的浓度为0.3~0.7摩尔/升;R1为C1~C6的直链或支链的烷基,或苄基;
3)1,4-丁二醇(5)的制备:
在氮气保护下,将硼氢化锂溶于无水四氢呋喃中,制成0.2~4.0摩尔/升的溶液,往其中加浓度为0.1~3.0摩尔/升羟基保护酒石酸酯(4)的无水四氢呋喃溶液,加热回流至(4)转化完全,冷却至0℃后,加10%柠檬酸至无气泡逸出后,再加入2M NaOH至溶液澄清,减压蒸除有机溶剂,水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到1,4-丁二醇(5);
4)2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的制备:
将1,4-丁二醇(5)溶于丙酮中,制成0.1~5.0摩尔/升的溶液,室温下往其中加浓度为0.1~3.0摩尔/升的2-碘酰基苯甲酸(IBX)的二甲亚砜溶液,搅拌至(5)转化完全,加入1/2体积的水淬灭反应,抽滤后减压蒸出丙酮,用与残留物相等体积的二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用1/4体积的饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)。
2.如权利要求1所述的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,其特征在于在酒石酸酯(3)的制备中,所述的一种醇为C1~C3的直链烷基或苄基的醇。
3.如权利要求1所述的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,其特征在于在酒石酸酯(3)的制备中,所述的浓硫酸的加入量相当于酒石酸(2)0.09~0.2摩尔倍数。
4.如权利要求1所述的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,其特征在于在R1为烷基或苄基保护的酒石酸酯(4)的制备中,所述的氢化钠、氨基钠或氧化银的加入量相当于(3)2.0~3.5摩尔倍数。
5.光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,其特征在于其反应方程式如下:
其中,R为相同或不同的保护基,保护基为C1~C6的直链或支链的烷基,或苄基,或苯基,或C3~C6的环烷基,R1为硅烷基-Si(R2)3,其中3个R2相同,3个R2为C1~C4的直链或支链的烷基;3个R2不相同,其中2个为C1~C4的直链或支链的烷基,另1个为苯基;或1个为C1~C4的直链或支链的烷基,另2个为苯基;
1)酒石酸酯(3)的制备:
将D-或L-酒石酸(2)与一种醇或苯酚混合,制成0.1~1.5摩尔/升的悬浮液,加入相当于酒石酸(2)0.05~0.5摩尔倍数的浓硫酸,在50~150℃下反应至酒石酸(2)反应完全,再加入碳酸氢钠粉末至无气体逸出,抽滤,滤液经无水硫酸钠干燥,减压下蒸除溶剂,得酒石酸酯(3)粗产物直接用于下一步反应,所述的醇为C1~C6的直链或支链烷基;或苄基;或C3~C6环烷基的醇;
2)R1为硅烷基-Si(R2)3保护的酒石酸酯(4)的制备:
将酒石酸酯(3)溶于二氯甲烷中制成0.1~2.0摩尔/升的溶液,加入相当于(3)2.0~5.0摩尔倍数的三乙胺.冷却至0℃后,往其中加入相当于(3)2.0~4.0摩尔倍数的氯硅烷ClSi(R2)3,将温度升至室温,搅拌至(3)转化完全,然后往其中加入所用溶剂等体积的二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液,分出有机相后,用无水MgSO4干燥,过滤后减压蒸除溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到硅烷基-Si(R2)3保护的酒石酸酯(4);
3)1,4-丁二醇(5)的制备:
在氮气保护下,将硼氢化锂溶于无水四氢呋喃中,制成0.2~4.0摩尔/升的溶液,往其中加浓度为0.1~3.0摩尔/升羟基保护酒石酸酯(4)的无水四氢呋喃溶液,加热回流至(4)转化完全,冷却至0℃后,加10%柠檬酸至无气泡逸出后,再加入2M NaOH至溶液澄清,减压蒸除有机溶剂,水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到1,4-丁二醇(5);
4)2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)的制备:
将1,4-丁二醇(5)溶于丙酮中,制成0.1~5.0摩尔/升的溶液,室温下往其中加浓度为0.1~3.0摩尔/升的2-碘酰基苯甲酸(IBX)的二甲亚砜溶液,搅拌至(5)转化完全,加入1/2体积的水淬灭反应,抽滤后减压蒸出丙酮,用与残留物相等体积的二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用1/4体积的饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去溶剂,所得粗产物经减压蒸馏或快速柱层析纯化,得到2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物(1)。
6.如权利要求5所述的光学活性2,3-二羟基丁内半缩醛衍生物的制备方法,其特征在于在酒石酸酯(3)的制备中,所述的浓硫酸的加入量相当于酒石酸(2)0.09~0.2摩尔倍数。
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