CN118164968A - 一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了属于化学药物合成领域，具体涉及一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法。本发明方法以已知化合物β‑酮酸酯化合物1为起始原料，以Stille偶联、催化不对称环氧化为关键步骤完成伏立康唑的不对称合成。所发明方法具有路线简单、构建手性中心效率高、产物光学纯度高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，具体是一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法。
背景技术
真菌感染是危害人类健康的常见疾病，尤其是侵袭性真菌感染在免疫缺陷人群中具有极高的发病率和致死率。日益严峻的感染风险和易感人群的不断增加对发现及合成抗真菌药物的需求显著增加。在目前临床使用的有限的抗感染药物中，三唑类抗真菌药具有不可或缺的作用，广泛用于治疗各种浅表真菌感染甚至高风险的侵袭性真菌感染。其中代表性药物伏立康唑，化学名(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶–4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，是由美国辉瑞公司研发第三代广谱型三氮唑类抗真菌药物，于2002年被FDA批准上市。伏立康唑对所有念珠菌(包括氟康唑耐药的白色念珠菌、光滑念珠菌)以及几种曲霉菌(包括两性霉素耐药的土曲霉菌)都有良好抗菌效果，且安全性较高，是目前临床治疗侵袭性真菌感染的一线用药。
从化学结构上看，伏立康唑含有两个相邻的四取代和三取代手性中心，且其中四取代季碳手性中心含有叔羟基取代基，在合成上具有很高的难度和挑战性。目前工业上主要采用合成消旋体再手性拆分的方式获得伏立康唑(Org.Process Res.Dev.2001,5(1),28-36；WO9706160.1997)。如下式所示，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶溴代衍生物11在锌粉作用下形成有机锌中间体，与二氟苯乙酮衍生物10发生亲核加成，所得产物12为一对非对映异构体，其中正确构型的异构体脱氯后即为伏立康唑消旋体13，进一步经手性拆分获得光学纯目标产物。尽管该合成方法目前用于规模化生产，但原子经济性差，操作繁琐，整体效率较低，且关键的加成反应中需使用当量的锌、铅等重金属试剂。专利CN105503834A对化合物10和化合物11的加成这一关键步骤进行改进，避免了金属铅的使用，但该加成步骤仅能以约65％产率获得目标产物的消旋体形式，进一步氢化脱氯后，利用樟脑磺酸手性拆分所得光学纯伏立康唑的收率仅为32％，约50％以上为构型相反的伏立康唑对映体，难以进一步利用，因此该方法仍面临原子经济性差、合成效率低的问题。
催化不对称合成因获得手性产物效率高、原子经济性强成为合成手性药物的发展趋势。伏立康唑的催化不对称合成吸引了众多关注。2011年，韩国专利KR2011111626A以去对称化策略为关键步骤构建伏立康唑四取代手性中心，报道了伏立康唑的不对称合成(下式)。二氟溴苯14与化合物15反应生成化合物16，该中间体在手性噁唑啉配体17/CuCl2/BzCl/Et3N条件下实现去对称化，以高对映选择性构建四取代手性中心(99％ee)，生成手性化合物18。化合物18再经过几步转化制备醛19后，与格氏试剂加成，所得中间体仲羟基引入甲磺酰基作为离去基团转化为化合物20。最后，4-溴-5-氟嘧啶(21)在碱性条件下取代20中离去基，完成伏立康唑的不对称合成。该合成路线所得产物光学纯度高，但构建手性中心的关键步骤需要利用昂贵的手性配体，且合成过程中需要经过较多羟基保护、脱除步骤，原子经济性较低。
2013年，Shibasaki等人以催化不对称硅氰化反应构建四取代中心，实现伏立康唑的不对称合成(J.Org.Chem.2013,78(22),11396-11403)。在Gd(Hmds)3与糖衍生物手性配体23的作用下，酮22经不对称硅氰化反应构建四取代手性中心，以中等对映选择性获得产物24(80％ee)。24还原氰基为醛25，后者与4-溴-5-氟嘧啶(21)在n-BuLi作用下加成，所得中间体在碱性条件下脱硅，并发生分子内环氧化，以49％收率得到环氧中间体27(dr＝85:16)。其主要异构体进一步经氧化羟基为羰基，通过Wittig反应引入烯基、再还原烯基为甲基的步骤引入甲基，得到化合物30(dr＝69:31)。化合物30最终经1,2,4-三氮唑开环制得伏立康唑。该合成方法路线共7步，总收率约3％，两个连续手性中心分步构建，构建四取代手性中心的对映选择性不高(80％ee)，合成过程中两个关键步骤都产生非对映异构体，非对映选择性(dr值)较低；且在引入甲基的过程中需要将已建立好的第二个手性中心先消除再重新建立；另外终产物需要通过重结晶提高光学纯度。上述问题导致整体合成效率不高。
2014年，辉瑞公司以铜催化的还原型不对称aldol加成为关键步骤(下式)，实现了酮31和烯32间的偶联，一步构建了两个连续的手性中心，所得产物33的ee值可达94％(WO2014060900)。但该方法存在关键催化步骤手性配体昂贵，非对映选择性中等，需要经过高温氢化脱氯等问题。
基于上述情况，目前高效合成伏立康唑的方法仍十分有限，发展一种新颖的伏立康唑的催化不对称合成方法仍十分必要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中合成效率低、步骤繁琐、产物光学纯度不高等缺陷，提供一种制备抗真菌药物伏立康唑的新方法。本发明的方法具有原料易得、不对称催化反应对映选择性高、同时建立两个连续手性中心高效简洁、产物光学纯度高等特点。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，包括以下步骤：
S1、β-酮酸酯化合物1经三氟甲磺酰化反应制备(Z)-四取代烯烃化合物2；
S2、(Z)-四取代烯烃化合物2经还原酯基反应得到(Z)-烯丙醇化合物3；
S3、(Z)-烯丙醇化合物3经偶联反应制得到(Z)-有机锡化合物4；
S4、(Z)-有机锡化合物4与4-溴-5-氟嘧啶经Stille偶联反应得到(Z)-化合物5；
S5、(Z)-化合物5经金属催化剂-手性双羟肟酸配体络合物催化的不对称环氧化反应得到手性环氧化合物6；
S6、手性环氧化合物6经还原开环反应得到化合物7；
S7、化合物7经分子内环氧化反应得到环氧中间体8；即化合物7伯羟基在碱性条件下引入离去基团再被叔羟基进攻形成环氧；
S8、环氧中间体8经1,2,4-三氮唑亲核开环反应得到伏立康唑9；
进一步的，步骤S1中，所述三氟甲磺酰化反应中的三氟甲磺酸化试剂为三氟甲磺酸酐；
和/或，所述三氟甲磺酰化反应中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯中的一种；优选氢氧化锂；
和/或，所述三氟甲磺酰化反应中的溶剂为甲苯、四氢呋喃、正己烷、甲基叔丁基醚中的一种；
和/或，所述三氟甲磺酰化反应的反应温度为–20℃～25℃。
进一步的，步骤S2中，所述还原酯基反应中的还原试剂为四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝中的一种；
和/或，所述还原酯基反应中的添加剂为路易斯酸三氯化铝、硫酸铜、氯化锌、氯化铈、氯化锂中的一种；
和/或，所述还原酯基反应中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种；
和/或，所述还原酯基反应的反应温度为–78℃～25℃。
进一步的，步骤S3中，所述偶联反应中的有机锡试剂为三正丁基氢化锡；
和/或，所述偶联反应中的碱为二异丙基氨基锂，双三甲基硅基胺基锂，四甲基哌啶锂，正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂中的一种；
和/或，所述偶联反应中的添加剂为氰化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种；
和/或，所述偶联反应中的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、正己烷、叔丁基甲醚中的一种；
和/或，所述偶联反应的反应温度为–78℃～25℃。
进一步的，步骤S4中，所述Stille偶联反应中的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、四(三苯基砷)钯、双乙腈氯化钯、二苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯中的一种；
和/或，所述Stille偶联反应中的添加剂为氯化亚铜、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化锂、氟化铯、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸锂、二异丙基乙胺、三乙胺、四正丁基碘化铵、四乙基碘化铵、四正丁基溴化铵中的一种或两种；
和/或，所述Stille偶联反应中的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲苯中的一种；
和/或，所述Stille偶联反应的反应温度为25℃～200℃。
进一步的，步骤S5中，所述不对称环氧化反应中的金属催化剂为双(乙酰丙酮)氧钒、氧化三异丙醇钒、乙酰丙酮氧钼、叔丁醇锆、叔丁醇铪的一种；
和/或，所述不对称环氧化反应中的双羟肟酸配体为以下结构L1-L6中的一种；
和/或，所述不对称环氧化反应中的氧化剂为过氧叔丁醇(TBHP)，过氧化氢异丙苯(CHP)，三苯甲基过氧化氢(THP)中的一种；
和/或，所述不对称环氧化反应中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯中的一种；
和/或，所述不对称环氧化反应反应温度为–20℃～25℃。
进一步的，步骤S6中，所述还原开环反应中的还原剂为氢气、三苯基硅烷、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、红铝、氢化铝锂中的一种；
和/或，所述还原开环反应中的添加剂为四丁基氟化铵、三氟化硼乙醚、三氯化铈、氯化镍、氨水中的一种；
和/或，所述还原开环反应中的溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一种。
进一步的，步骤S7中，所述分子内环氧化反应中引入离去基团的试剂为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种；
和/或，所述分子内环氧化反应中的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种；
和/或，所述分子内环氧化反应中溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
进一步的，步骤S8中，所述开环反应中的试剂为1,2,4-三氮唑，溶剂为乙醇，反应温度为80℃。
本发明的有益效果是：
1.本发明提供了一种抗真菌药物伏立康唑的催化不对称合成方法，能通过高收率和高对映选择性的催化不对称环氧化方法一步构建其结构中的两个连续手性中心。相较于专利CN105503834A的合成方法，本发明避免了该专利所用手性拆分法原子经济性差、整体合成效率低的弊端；本发明具有合成路线简单、反应操作难度低、无需分步建立手性中心、不对称催化所用催化剂和配体成本低的优势；相较于KR2011111626A，避免了该专利需要使用保护基，且在构建第二个手性中心产生非对映异构体、催化剂昂贵等问题；相较于Shibasaki等人合成方法，本发明在构建手性中心的方式上更加高效、对映选择性更高，且步骤更简便。相较于辉瑞WO2014060900的方法，具有催化剂和配体成本更低的优势。
2.本发明提供的方法，能通过碱调控的三氟甲磺酰化反应高度立体选择性地制备(Z)-四取代烯烃化合物2，为通过催化不对称环氧化建立正确构型的连续手性中心奠定了基础。
3.本发明提供的方法，通过对(Z)-有机锡化合物4的催化不对称环氧化一步高效构建两个相邻手性中心，避免了文献报道方法分步构建两个手性中心所导致的产生非对映异构体，操作繁琐、合成效率低的问题。
4.本发明中四取代烯烃的不对称环氧化具有很高难度，其成功实施为相关药物合成研究提供了重要参考价值。
5.本发明所提供的方法原料简单易得，后续转化所用试剂均为常用化学试剂；尤其是关键的不对称环氧化反应所用试剂价格低廉。并且各反应步骤的操作和后处理简单，可操作性强。
附图说明
图1为本发明三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法流程图；
图2为化合物6消旋体HPLC色谱图；HPLC条件：AD-H手性色谱柱，洗脱液：正己烷/异丙醇＝90:20(v/v)，流速1.0ml/min，温度25℃，紫外254nm；
图3为手性化合物6HPLC色谱图；
图4为经CH2Cl2重结晶后的手性化合物6HPLC色谱图；
图5为伏立康唑消旋体HPLC色谱图；HPLC条件：OD-H手性色谱柱，洗脱液：正己烷/乙醇＝85:15(v/v)，流速1.0ml/min，温度25℃，紫外254nm；
图6为伏立康唑HPLC色谱图；
图7为伏立康唑1H-NMR图谱；
图8为伏立康唑13C-NMR图谱；
图9为伏立康唑19F-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1化合物(Z)-2的制备
合成路线如下所示：
将化合物1(9.7g,40mol,1.0equiv.)加入200mL圆底烧瓶中，溶解于甲苯(200mL,0.2M)中，冰浴冷却溶液至5到10℃(内部温度)，然后加入饱和LiOH水溶液(60mL,0.3mol,1.0equiv.)。所得混合物于5到10℃剧烈搅拌5分钟，缓慢向其中滴加Tf2O(16.8mL,0.1mol,2.5equiv.)，滴加过程中使内部温度保持在5-15℃之间。搅拌10min后，TLC监测反应完成，用水(50mL)稀释，水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。分离有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到化合物(Z)-2(13.7g,93％)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝30：1，v/v),Rf＝0.25.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.25(m,1H),6.97–6.87(m,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,J＝4.8Hz,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-74.36×3,-107.49(m),-118.32(q,J＝8.6Hz).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ163.5(dd,J＝250,12Hz),163.4,160.0(dd,J＝250,12Hz),151.9,132.2(dd,J＝10,4Hz),121.3,118.4(dd,J＝636,118Hz),117.3(dd,J＝17,4Hz),111.9(dd,J＝21,4Hz),104.6(t,J＝25Hz),62.2,18.9,13.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.for C13H11F5O5S+,375.0321；found,375.0320。
实施例2化合物(Z)-3的制备
合成路线如下所示：
将化合物(Z)-2(9.5g,25.4mmol,1.00equiv.)加入500mL干燥圆底烧瓶中，抽换氩气，加入干燥四氢呋喃(200mL)，冷却至–78℃，向其中缓慢滴加DIBAL-H(42.2mL,1.5M inhexanes,63.4mmol,2.5equiv.)。滴加完毕后，保持该温度搅拌过夜，TLC监测反应完全。使反应升温至0℃，向反应体系中缓慢加入饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭，并于25℃下搅拌至体系澄清分层。混合液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液通过减压浓缩得粗产品。粗产品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1,v/v)纯化得无色油状化合物2-39(6.88g,82％)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10:1，v/v),Rf＝0.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.23(m,1H),6.97–6.87(m,2H),4.46(d,J＝6.4Hz,2H),1.97(s,3H),1.82(q,J＝6.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-74.30×3,-108.67(m),-109.93(q,J＝8.6Hz).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.1(dd,J＝250,12Hz),159.8(dd,J＝248,12Hz),145.3,131.8(dd,J＝10,4Hz),127.7,119.2(dd,J＝6,3Hz),118.4(dd,J＝636,12 318Hz),111.9(dd,J＝21,4Hz),104.5(t,J＝26Hz),60.3,17.8.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.forC11H9F5O4SNa,355.0034；found,355.0030。
实施例3化合物(Z)-4的制备
合成路线如下所示：
将干燥的圆底烧瓶抽换氩气三次，氩气保护下，依次向其中加入二异丙胺(21.9mL,157mmol,2.6equiv.)，干燥THF(350mL)，冷却到-78℃，通过滴液漏斗向其中缓慢加入n-BuLi(98mL,1.6M in THF,157mmol,2.6equiv.)。保持该温度搅拌1小时后，向其中滴加n-Bu3SnH(35.6mL,132mmol,2.2equiv.)。继续搅拌30分钟后，加入无水CuCN(5.96g,66.2mmol,1.1equiv.)，升温至–40℃，搅拌10分钟至固体溶解(浑浊的黄色悬浮液变成透明的橙色溶液)。再向其中加入化合物(Z)-3(20g,60.2mmol,1.0equiv.)的THF(50mL)溶液，加毕使反应缓慢升温至–20℃，反应约4小时。TLC监测反应完全，在–20℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升温至25℃并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯萃取水层，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1,v/v)纯化得到透明无色油状物(Z)-4(22.3g,78％)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10:1，v/v),Rf＝0.45.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.06(m,1H),6.90–6.80(m,2H),4.23(d,J＝5.6Hz,2H),1.71(t,J＝21.2Hz,3H),1.62–1.48(m,6H),1.39–1.26(m,7H),1.10–0.98(m,6H),0.95–0.90(m,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.72(q,J＝8.3Hz),-112.16(m).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.0(dd,J＝246,10.5Hz),159.5(dd,J＝245,10.5Hz),144.5,141.7(d,J＝2Hz),131.7(dd,J＝8,4Hz),124.0(dd,J＝13,4Hz),111.1(dd,J＝14,3Hz),103.9(dd,J＝27,25Hz),69.4(t,J＝19Hz),29.2×3,27.3×3,22.6(t,J＝19Hz),13.7×3,10.8×3.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.for C22H36F2OSnNa,497.1649；found,497.1646。
实施例4化合物(Z)-5的制备
合成路线如下所示：
将化合物(Z)-4(837mg,1.77mmol,1.0equiv.)、化合物21(470mg,2.65mmol,1.5equiv.)、四(三苯基膦)钯(81.8mg,0.071mmol,0.04equiv.)和CuI(67.4mg,0.354mmol,0.2equiv.)加入圆底烧瓶中，加入DMF(10mL)，加热回流8小时，TLC监测原料消失。用饱和氟化钾水溶液淬灭反应，用硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼。收集滤液，加水稀释，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1,v/v)洗脱得到淡黄色固体(Z)-5(332mg,67％)。TLC(石油醚/二氯甲烷：丙酮＝5:5:1，v/v),Rf＝0.25.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝3.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),6.99–6.88(m,2H),4.06(d,J＝6.8Hz,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,1H),1.96(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.90(q,J＝8.6Hz),-110.23(m),-131.10.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.6(dd,J＝246,11Hz),159.3(dd,J＝248,12Hz),155.4(d,J＝235Hz),155.3(d,J＝12Hz),154.0(d,J＝8Hz),145.8(d,J＝22Hz),138.3,132.6(d,J＝4Hz),131.3(dd,J＝10,5Hz),123.2(dd,J＝16,3.5Hz),111.7(dd,J＝21,4Hz),104.2(dd,J＝26Hz),63.95,19.0(dd,J＝4,2Hz).mp 98-99℃.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.for C14H11F3N2ONa,303.0716；found,303.0714。
实施例5化合物6的制备
合成路线如下所示：
将配体L6(19.4mg,0.027mmol,0.1equiv.)、三异丙氧基氧化钒(3.2μL,0.014mmol,0.05equiv.)加入试管，加入甲苯(0.8mL)后于25℃下搅拌1小时。随后将反应液降至0℃，依次加入叔丁基过氧化氢(5.5M in decane,74μL,0.407mmol,1.5equiv.)和化合物(Z)-5(50mg,0.27mmol,1.0equiv.)的甲苯溶液(0.5mL)，加毕于0℃反应过夜。TLC监测反应完全，向反应液中加入水(1mL)，混合物以乙酸乙酯萃取(1mL×3)，合并的有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷/丙酮＝40:40:1，v/v)纯化得淡黄色固体6(73mg,收率90％，95％ee，经二氯甲烷重结晶99％ee)。TLC(石油醚/丙酮＝3:2，v/v),Rf＝0.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝2Hz,1H),8.64(s,1H),7.49–7.43(m,1H),6.99–6.87(m,2H),3.71(d,J＝67.6Hz,2H),2.20(br,1H),1.42(s,3H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-108.96(q,J＝8.6Hz),-112.11(m),-135.03(q,J＝9.8Hz).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ163.1×2(dd,J＝248,11Hz),154.6,154.5,154.3,145.4(d,J＝20Hz),130.9(dd,J＝10,5Hz),119.2(dd,J＝16,5Hz),111.8(d,J＝22Hz),104.2(t,J＝25Hz),67.1,64.6×2,19.1.[α]D 25＝+4.3(c 0.3,CHCl3).mp 151-153℃.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.for C14H11F3N2O2Na,319.0665；found,319.0664。
实施例6-10化合物6的制备
合成步骤与实施例5相同，反应所使用的氧化剂、溶剂、金属催化剂、反应温度均如合成路线中所示，各试剂用量与实施例7中相同，各组实施例的区别仅在于：合成过程中使用了不同的双羟肟酸配体。
/>
实施例11-13化合物6的制备
合成步骤与实施例5相同，反应所使用的氧化剂、溶剂、金属催化剂均如合成路线中所示，配体与实施例5中相同均为L6，各组实施例的区别仅在于：合成过程中使用的溶剂、配体用量、反应温度不同。
/>
实施例14化合物7的制备
合成路线如下所示：
将化合物6(170mg,0.57mmol,1.0equiv.)溶于甲醇5mL，搅拌下加入雷尼镍(3.4mg,0.057mmol,0.1equiv.)，加入一滴氨水(约5μL)。在常压氢气氛围下于25℃下反应过夜，TLC监测反应完全。将反应液通过硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液并用水洗，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。经硅胶柱层析分离纯化得7(89mg,52％)。TLC(石油醚/二氯甲烷/丙酮＝10:10:1，v/v/v),Rf＝0.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝1.2Hz,1H),8.60(s,1H),7.85–7.78(m 1H),6.97–6.93(m,1H),6.86–6.80(m,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,1H),3.86(d,J＝11.2Hz,1H),3.56(d,J＝11.2Hz,1H),1.25(br,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.51(q,J＝9.0Hz),-11.67(m),-136.63.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.6(dd,J＝248,12Hz),160.6(d,J＝13.5Hz),158.7(dd,J＝246,12Hz),155.6(d,J＝262.5Hz),153.3(d,J＝13.5Hz),145.1(d,J＝22.5Hz),131.0(dd,J＝9,6Hz),124.6(dd,J＝12,4.5Hz),111.3(dd,J＝6,3Hz),104.2(dd,J＝28.5,25.5Hz),78.8(d,J＝4.5Hz),68.6(d,J＝6Hz),35.5(d,J＝6Hz),15.8.[α]D 25＝–50.7(c0.3,CHCl3).mp 104-106℃.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.for C14H13F3N2O2Na,321.0822；found,321.0818。
实施例15化合物8的制备
合成路线如下所示：
将化合物7(50mg,0.168mmol,1.0equiv.)溶于CH2Cl2(1mL)中，加入三乙胺(70μL,0.504mmol,3.0equiv.)，冷却至0℃，滴加MsCl(25μL,0.336mmol,2.0equiv.)。升至25℃，搅拌直至TLC监测反应完全。用CH2Cl2(1mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品无需纯化，直接进行下一步反应。
将上述所得的粗品溶解于CH2Cl2(1mL)中，于25℃下加入DBU(30μL,0.202mmol,1.2equiv.)，将得到的混合物搅拌1小时。TLC监测反应完全，用饱和NH4Cl溶液淬灭，加水稀释，二氯甲烷(1mL×3)萃取。分离出的有机相用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，真空浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1,v/v)洗脱得到淡黄色固体1-37(42mg,两步收率89％)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4:1，v/v),Rf＝0.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(s,1H),7.18–7.12(m,1H),6.79–6.71(m,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,1H),3.09(d,J＝4.4Hz,1H),2.88(d,J＝4.8Hz,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.23(m),-111.26(q,J＝8.6Hz),-135.82.13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.7(dd,J＝249,12Hz),160.7(dd,J＝249,12Hz),157.0(d,J＝12Hz),156.4(d,J＝264Hz),154.2(d,J＝7.5Hz),144.3(d,J＝21Hz),130.8(dd,J＝9,6Hz),122.1(dd,J＝15,4.5Hz),111.1(dd,J＝21,3Hz),103.9(t,J＝25Hz),59.1,51.0(t,J＝4.5Hz),38.9,13.2(dd,J＝75,37.5Hz).[α]D 25＝–34.0(c 0.2,CHCl3).HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd.forC14H11F3N2O+,281.0896；found,281.0881。
实施例16化合物9(伏立康唑)的制备
合成路线如下所示：
在25℃下，将1,2,4-三氮唑(150mg,2.14mol,30equiv.)加入到化合物8(20mg,0.071mol,1.0equiv.)的乙醇溶液(70μL)中，在80℃下搅拌18小时(TLC检测到大量原料未反应，延长时间原料并未减少)。用水淬灭反应混合物，乙酸乙酯(1mL×3)萃取水层三次。收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10:1,v/v)纯化得到无色晶体伏立康唑(14.5mg,58％,99.9％ee)。TLC(石油醚/丙酮＝1:1，v/v),Rf＝0.45.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.63–7.57(m,1H),7.54(s,1H),6.86–6.79(m,2H),6.49(s,1H),4.72(d,J＝14Hz,1H),4.31(d,J＝14Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,1H),1.10(d,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.10(m),-110.16(m),-135.61.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.8(dd,J＝250,12Hz),159.3(d,J＝13Hz),158.5(dd,J＝245,11.5Hz),155.7(d,J＝265Hz),153.4(d,J＝8.0Hz),151.0,145.4(d,J＝21Hz),144.0,130.6(dd,J＝10,5.5Hz),123.5(dd,J＝12,4.0Hz),111.7(dd,J＝20,3Hz),104.1(dd,J＝28,26Hz),77.5(d,J＝5Hz),57.3(d,J＝6Hz),36.9(d,J＝5Hz),16.1.[α]D 25＝–60.1(c 2.93,CHCl3).mp 128-129℃.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd.for C16H14F3N5ONa,372.1043；found,372.1041。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、β-酮酸酯化合物1经三氟甲磺酰化反应制备(Z)-四取代烯烃化合物2；
S2、(Z)-四取代烯烃化合物2经还原酯基反应得到(Z)-烯丙醇化合物3；
S3、(Z)-烯丙醇化合物3经偶联反应制得到(Z)-有机锡化合物4；
S4、(Z)-有机锡化合物4与4-溴-5-氟嘧啶经Stille偶联反应得到(Z)-化合物5；
S5、(Z)-化合物5经金属催化剂-手性双羟肟酸配体络合物催化的不对称环氧化反应得到手性环氧化合物6；
S6、手性环氧化合物6经还原开环反应得到化合物7；
S7、化合物7经分子内环氧化反应得到环氧中间体8；
S8、环氧中间体8经1,2,4-三氮唑亲核开环反应得到伏立康唑9；
2.根据权利要求1所述的一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述三氟甲磺酰化反应中的三氟甲磺酸化试剂为三氟甲磺酸酐；
和/或，所述三氟甲磺酰化反应中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯中的一种；优选氢氧化锂；
和/或，所述三氟甲磺酰化反应中的溶剂为甲苯、四氢呋喃、正己烷、甲基叔丁基醚中的一种；
和/或，所述三氟甲磺酰化反应的反应温度为–20℃～25℃。
3.根据权利要求1所述的一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述还原酯基反应中的还原试剂为四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝中的一种；
和/或，所述还原酯基反应中的添加剂为路易斯酸三氯化铝、硫酸铜、氯化锌、氯化铈、氯化锂中的一种；
和/或，所述还原酯基反应中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种；
和/或，所述还原酯基反应的反应温度为–78℃～25℃。
4.根据权利要求1所述的一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述偶联反应中的有机锡试剂为三正丁基氢化锡；
和/或，所述偶联反应中的碱为二异丙基氨基锂，双三甲基硅基胺基锂，四甲基哌啶锂，正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂中的一种；
和/或，所述偶联反应中的添加剂为氰化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种；
和/或，所述偶联反应中的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、正己烷、叔丁基甲醚中的一种；
和/或，所述偶联反应的反应温度为–78℃～25℃。
5.根据权利要求1所述的一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述Stille偶联反应中的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、四(三苯基砷)钯、双乙腈氯化钯、二苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯中的一种；
和/或，所述Stille偶联反应中的添加剂为氯化亚铜、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化锂、氟化铯、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸锂、二异丙基乙胺、三乙胺、四正丁基碘化铵、四乙基碘化铵、四正丁基溴化铵中的一种或两种；
和/或，所述Stille偶联反应中的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲苯中的一种；
和/或，所述Stille偶联反应的反应温度为25℃～200℃。
6.根据权利要求1所述的一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，步骤S5中，所述不对称环氧化反应中的金属催化剂为双(乙酰丙酮)氧钒、氧化三异丙醇钒、乙酰丙酮氧钼、叔丁醇锆、叔丁醇铪的一种；
和/或，所述不对称环氧化反应中的双羟肟酸配体为以下结构L1-L6中的一种；
和/或，所述不对称环氧化反应中的氧化剂为过氧叔丁醇，过氧化氢异丙苯，三苯甲基过氧化氢中的一种；
和/或，所述不对称环氧化反应中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯中的一种；
和/或，所述不对称环氧化反应反应温度为–20℃～25℃。
7.根据权利要求1所述的一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，步骤S6中，所述还原开环反应中的还原剂为氢气、三苯基硅烷、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、红铝、氢化铝锂中的一种；
和/或，所述还原开环反应中的添加剂为四丁基氟化铵、三氟化硼乙醚、三氯化铈、氯化镍、氨水中的一种；
和/或，所述还原开环反应中的溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，步骤S7中，所述分子内环氧化反应中引入离去基团的试剂为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种；
和/或，所述分子内环氧化反应中的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种；
和/或，所述分子内环氧化反应中溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的一种三唑类抗真菌药伏立康唑的合成方法，其特征在于，步骤S8中，所述开环反应中的试剂为1,2,4-三氮唑，溶剂为乙醇，反应温度为80℃。
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