PL216072B1 - Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki - Google Patents
Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazkiInfo
- Publication number
- PL216072B1 PL216072B1 PL367298A PL36729802A PL216072B1 PL 216072 B1 PL216072 B1 PL 216072B1 PL 367298 A PL367298 A PL 367298A PL 36729802 A PL36729802 A PL 36729802A PL 216072 B1 PL216072 B1 PL 216072B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- ethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M (2,6-ditert-butyl-4-methylphenoxy)-bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
Description
Przedmiotem związku wynalazku jest sposób wytwarzania beraprostu o wzorze (I) i jego soli oraz nowe związki, które są produktami pośrednimi, stosowanymi w tym nowym sposobie wytwarza12 nia, o wzorach ogólnych (IV), (V) i (VI), w których R1 i R2 oznaczają grupę metylową lub etylową.
Sole beraprostu o wzorze (I), zwłaszcza sól sodowa, są doustnie stosowanymi pochodnymi prostacykliny, skutecznymi w leczeniu przewlekłej choroby naczyń obwodowych, zakrzepicy tętnic i nadciśnienia płucnego. Składnik farmaceutycznie czynny o wzorze (I) i jego sole stosowane w kompozycjach farmaceutycznych dostępnych w sprzedaży stanowią związki racemiczne składające się z czterech stereoizomerów.
Wytwarzanie związku o wzorze (I) i jego soli ujawnione w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 084856A, w publikacji japońskiego zgłoszenia patentowego nr 59-134787A i w publikacji Tetrahedron, 55, str. 2449-2474 (1999), przedstawiono w uproszczonym schemacie syntezy na schemacie 1. Na schemacie 1 TBDMS oznacza grupę tert-butylodimetylosililową, Ac oznacza grupę acetylową, reakcja W-H-E oznacza reakcję Wittiga-Hornera-Emmonsa.
Ze schematu 1 i ze stanu techniki widać, że syntetyczna droga wytwarzania należąca do stanu techniki jest dość długa i jej wydajności są umiarkowane.
Celem wynalazku jest dostarczenie krótszego, bardziej wydajnego sposobu wytwarzania. Niespodziewanie stwierdzono, że zabezpieczenia pierwszorzędowej grupy hydroksylowej przez grupę zabezpieczającą wrażliwą na warunki kwaśne i zabezpieczenia drugorzędowej grupy hydroksylowej przez grupę zabezpieczającą wrażliwą na warunki zasadowe oraz następującego po tym usunięcia grupy zabezpieczającej z pierwszorzędowej grupy hydroksylowej, można uniknąć przez zastosowanie jednej specjalnie wybranej grupy zabezpieczającej, która równocześnie stwarza możliwość selektywnego utleniania.
Usunięcie powyższej grupy zabezpieczającej przed redukcją grupy okso w pozycji 15 i staranne wybranie czynnika redukującego zwiększa stereoselektywność redukcji i wydajność całej syntezy.
Według wynalazku sposób wytwarzania beraprostu o wzorze (I) i jego soli polega na tym, że 2 związek o wzorze ogólnym (VII), w którym R2 oznacza grupę metylową lub etylową, poddaje się reak1 cji ze związkiem o wzorze ogólnym (VIII), w którym R1 oznacza grupę metylową lub etylową, X oznacza atom chloru lub bromu lub jodu, grupę CF3SO2-O-, grupę azydkową, grupę cyjankową, lub grupę
a otrzymany związek o wzorze ogólnym (VI), w którym znaczenie R1 i R2 zdefiniowano powyżej, 12 utlenia się do aldehydu o wzorze ogólnym (V), w którym znaczenie R1 i R2 jest takie jak zdefiniowano powyżej, stosując mieszaninę dimetylosulfotlenku, chlorku oksalilu i trietyloaminy, otrzymany powyższy aldehyd, po wyodrębnieniu lub bez wyodrębniania, poddaje się reakcji Wittiga-Hornera-Emmonsa 3 z fosfonianem o wzorze ogólnym (IX), w którym R3 oznacza grupę metylową lub etylową, otrzymany 12 związek o wzorze ogólnym (IV), w którym znaczenia R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej, odbezpiecza się przez odszczepienie grupy zabezpieczającej w pozycji 11 w środowisku kwaśnym 2 i otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym (III), w którym znaczenie R2 jest takie jak zdefiniowano powyżej, redukuje się za pomocą 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolanu diizobutyloglinu, 2 a otrzymany związek o wzorze ogólnym (II), w którym znaczenie R2 jest takie jak zdefiniowano powyżej, poddaje się hydrolizie w środowisku zasadowym i wyodrębnia się kwas o wzorze (I) i ewentualnie w reakcji z zasadą przekształca się go w sól i sól tę wydziela się lub otrzymany kwas o wzorze (I) przekształca się bez wyodrębniania w jego sól i sól tę wydziela się.
Aldehyd o wzorze ogólnym (V), otrzymany w wyniku utlenienia związku o wzorze (VI), poddaje się reakcji z fosfonianami o wzorze ogólnym (IX) w warunkach reakcji Wittiga-Hornera-Emmonsa (Chem. Rev. 89, str. 863-927, (1989)) do otrzymania związków o wzorze ogólnym (IV).
Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej trietylosililowej lub trimetylosililowej od drugorzędowej grupy hydroksyIowej związków o wzorze ogólnym (IV) w środowisku kwaśnym, otrzymuje się związki typu enonu o wzorze ogólnym (III).
PL 216 072 B1
W wyniku stereoselektywnej redukcji związków o wzorze ogólnym (III) prowadzonej z użyciem -2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolanu diizobutyloglinu, otrzymuje się związki o wzorze (II), których hydroliza w środowisku zasadowym prowadzi do otrzymania beraprostu o wzorze (I). Sole związku o wzorze (I) można wytwarzać poddając związek reakcji z zasadami. Tworzenie soli można prowadzić po wyodrębnieniu beraprostu o wzorze (I) lub bez jego wyodrębniania.
Do wytwarzania soli sodowej beraprostu najbardziej korzystne jest stosowanie jako zasady wodorotlenku sodu.
Związki o wzorze ogólnym (VII) i fosfoniany o wzorze ogólnym (IX), stosowane w sposobie według obecnego wynalazku, można wytwarzać jak opisano na przykład w publikacji Tetrahedron 55, str. 2449-2474 (1999). Związki o wzorze ogólnym (VIII) są dostępne w sprzedaży.
W zakres wynalazku wchodzą też związki pośrednie wytwarzane w sposobie według wynalazku, mianowicie:
- związek o wzorze ogólnym (VI), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub 12 etylową, korzystnie w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę metylową;
- związek o wzorze ogólnym (V), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub 12 etylową, korzystnie w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę metylową;
- związek o wzorze ogólnym (IV), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub 12 etylową, korzystnie w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę metylową.
Figury 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 9 przedstawiają wzory ogólne (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) i (IX).
Wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo za pomocą poniższych przykładów, które nie ograniczają zakresu zastrzeżeń.
P r z y k ł a d 1
Związek o wzorze ogólnym (VI), w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę metylową 2
1,84 g (6 mmoli) diolu o wzorze ogólnym (VII), w którym R2 oznacza grupę metylową, rozpuszcza się w 10 ml pirydyny. Roztwór miesza się i dodaje się 2,35 ml (14 mmoli) chlorku trietylosililu. Mieszanie kontynuuje się przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny 50 ml wody i 20 ml heksanu. Fazę wodną ekstrahuje się heksanem (2x10 ml), połączone roztwory heksanowe przemywa się roztworem 30 ml 1M wodnego roztworu NaHSO4, 30 ml wody, 30 ml 1M roztworu NaHCO3, 2x30 ml wody, następnie nasyconym roztworem NaCl. Roztwór heksanowy suszy się Na2SO4 przez cztery godziny i odparowuje. Otrzymuje się wymieniony powyżej związek w postaci bezbarwnego oleju.
Wydajność: 3,08 g (96%).
TLC - Rf (heksan-octan etylu 3:1)=0,60, (TLC= chromatografia cienkowarstwowa)
TLC - Rf (heksan-octan etylu 10:1)=0,32.
1H NMR (400 MHz, C6D6), δΗ (ppm): 0,54q, 0,63q [12H; J=7,9 Hz; SiCCHhCHsb]; 0,95t, 1,02t [18H; J=7,9 Hz; Si(CH2CH3)3]; 2,05m, 2,06m [3H; 10-H, 3-H2]; 2,16m, 2,22m, 2,25m [4H; 12-H, 2-H2, 10-H]; 2,70m [2H; 4-H2]; 3,32s [3H; OCH3]; 3,51dd [1H; J=8,8, 7,0 Hz; 8-H]; 3,63m [2H; 13-H2]; 4,01td [1H; J=7,4, 5,8 Hz; 11-H]; 4,85ddd [1H; J=9,1, 7,2, 5,4 Hz; 9-H]; 6,85t [1H; J=7,3 Hz; 2'-H]; 6,93d [1H; J=7,3 Hz; 1'-H]; 7,19d [1H; J=7,3 Hz; 3'-H] 13C NMR (100 MHz, C6D6), δC (ppm): 5,5, 5,9 [Si^CHsb]; 7,7, 7,8 Si (CH2CH3)3]; 26,1 [C-3]; 30,5 [C-4]; 34,3 [C-2]; 43,6 [C-10]; 47,9 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 59,0 [C-12]; 63,0 [C-13]; 73,6 [C-11]; 85,9 [C-9]; 121,4 [C-2']; 123,3 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,6 [C-1']; 132,0 [C-7]; 158,8 [C-6]; 173,9 [C-1].
P r z y k ł a d 2
Związek o wzorze ogólnym (V), w którym R1 oznacza grupę etylową, R2 oznacza grupę metylową
0,27 ml (3 mmole) chlorku oksalilu rozpuszcza się w 3 ml dichlorometanu i mieszaninę chłodzi się do -60°C. Do tego roztworu dodaje się kroplami w temperaturze -60°C 0,44 ml (6,2 mmoli) dimetylosulfotlenku w 3 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 5 minut dodaje się do roztworu 1,07 g (2 mmole) związku o wzorze ogólnym (VI) wytworzonego według Przykładu 1, rozpuszczonego w 2 ml dichlorometanu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury -35°C i w tej temperaturze miesza się przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury -60°C i dodaje się 1,42 ml (10 mmoli) trietyloaminy. Mieszaninę miesza się przez 15 minut i dodaje się 10 ml wody i 7 ml 10M wodnego roztworu NaHSO4 w temperaturze pokojowej. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie 5 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 10 ml 1M wodnego roztworu NaHCO3, 10 ml
PL 216 072 B1 wody i 10 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną suszy się Na2SO4, odparowuje się pod próżnią otrzymując wymieniony powyżej związek w postaci żółtego oleju, który może być stosowany po oczyszczeniu lub bez oczyszczania w następnym etapie reakcji.
Wydajność: 0,83 g (99%)
TLC - Rf (heksan-eter diizopropylowy 1:1)=0,44,
TLC - Rf (heksan-octan etylu 3:1)=0,52 1H NMR (400 MHz, C6D6), δΗ (ppm): 0,41q [6H; J=8,0 Hz; Si(CH2CH3)3]; 0,84t [9H; J=8,0 Hz;
Si(CH2CH3)3]; 1,94m, 2,02m [3H; 10-H, 3-H2]; 2,17m, 2,20t [3H; J=7,4 Hz; 10-H, 2-H2]; 2,64m [2H; 4-H2]; 2,73t [1H; J=6,0 Hz; 12-H]; 3,32s [3H; OCH3] ; 3,73dd [1H; J=8,7, 6,4 Hz; 8-H]; 4,04q [1H; J=6,0 Hz; 11-H]; 4,69m [1H; 9-H]; 6,75t [1H; J=7,4 Hz; 2'-H]; 6,88d, 6,91d [2H; J=7,4 Hz; 1'-H, 3'-H]; 9,46d [1H; J=1 Hz; 13-H]] 13C NMR (100 MHz, C6D6), δC (ppm): 5,6 [Si (C^CHsb]; 7,5 SiCCHsCHb]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,9 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 68,8 [C-12]; 73,9 [C-11]; 85,7 [C-9]; 121,6 [C-2']; 123,2 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,9 [C-1']; 130,4 [C-7]; 158,7 [C-6]; 173,9 [C-1]; 200,6 [C-13].
P r z y k ł a d 3
Związek o wzorze ogólnym (IV), w którym R1 oznacza grupę etylową, R2 oznacza grupę metylową
Do zawiesiny olejowej 92 mg wodorku sodu (60%) (2,3 mmoli) zawieszonego w 2 ml toluenu dodaje się w temperaturze 15°C w atmosferze azotu 0,51 ml (2,2 mmol) fosfonianu o wzorze ogólnym 3 (IX), w którym R3 oznacza grupę metylową, rozpuszczonego w 1 ml toluenu. Mieszaninę miesza się przez 20 minut w temperaturze 15°C, po czym roztwór zawierający fosfonian sodu dodaje się kroplami do 0,83 g (2 mmole) surowego aldehydu o wzorze ogólnym (V), otrzymanego według Przykładu 2, rozpuszczonego w 2 ml toluenu w temperaturze -10°C. Po mieszaniu przez dwie godziny dodaje się do mieszaniny reakcyjnej 10 ml wody i 2 ml 1M wodnego roztworu NaHSO4 i miesza przez dwie minuty. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie 5 ml toluenu i połączone roztwory toluenowe ekstrahuje się 10 ml wody, 10 ml 1M wodnego roztworu NaHCO3, 10 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu NaCl.
Roztwór suszy się Na2SO4, odparowuje pod próżnią, otrzymując powyżej wymieniony związek w postaci żółtego oleju, który może być stosowany bez oczyszczania w następnym etapie reakcji.
Wydajność: 1,2 g (>99%)
TLC - Rf (heksan-eter diizopropylowy 1:1)=0,49
TLC - Rf (heksan-octan etylu 3:1)=0,54 1H NMR (400 MHz, C6D6), δΗ (ppm): 0,47q, 0,48q [6H; J=7,8 Hz; SiCCH^CH^]; 0,90t, 0,91t [9H; J=7,8 Hz; Si(CH2CH3)3]; 1,16d [3H; J=6,9 Hz; 21-H3]; 1,54m [3H; 20-H3]; 2,02m [2H, 3-H2]; 2,21t [J=7,5 Hz; 2-H2]; 2,67m [2H; 4-H2]; 3,04m [1H; 8-H]; 3,32s [3H; OCH3]; 3,59m [1H; 11-H]; 4,67m [1H; 9-H]; 6,08dd [1H; J=15,3, 2,3 Hz; 14-H]; 6,78m [2H; 13-H, 2'-H]; 6, 91m [2H; 1'-H, 3'-H] 13C NMR (100 MHz, C6D6), δC (ppm): 4,0 [C-20]; 5,7 [SiCC^CHsb]; 7,6 SiCCHsCHb]; 17,0 [C-21]; 23,2, 23,3 [C-17]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,2, 45,3 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 59,6 [C-12]; 77,1 [C-11]; 77,8, 77,9, 78,0 [C-18, C-19] ; 84,9 [C-9]; 121,6 [C-2']; 122,8 [C-3']; 124,5 [C-5]; 130,1 [C-1']; 130,4 [C-7]; 130,7 [C-14]; 146,8, 146,9 [C-13]; 158,6 [C-6]; 173,8 [C-1]; 200,5 [C-15].
P r z y k ł a d 4 2
Związek o wzorze ogólnym (III), w którym R2 oznacza grupę metylową
1,2 g (2 mmole) surowego sililo-enonu o wzorze ogólnym (IV) otrzymanego w Przykładzie 3 rozpuszcza się w 20 ml metanolu i dodaje się do niego 0,15 ml (1,8 mmola) stężonego kwasu solnego. Mieszaninę miesza się przez 5 minut w temperaturze 25°C i dodaje się do niej 0,16 g (1,9 mmola) stałego NaHCO3. Tę mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze 25°C, po czym odparowuje się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w toluenie, sole nieorganiczne odsącza się i przesącz odparowuje. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, uzyskując powyższy związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
Wydajność: 0,46 g (56%)
TLC - Rf (eter diizopropylowy - octan etylu - kwas octowy 50:50:1,5)=0,50.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δΗ (ppm): 1,21d [1H, J=7,0 Hz; 21-H3]; 1,77t [3H; J=2,0 Hz; 20-H3]; 1,94m [2H; 3-H2]; 2,08ddd [1H, J=13,6, 8,4, 5,0 Hz; 10-Hb]; 2,27m [1H, 17-Hb]; 2,33t [2H, J=7,5, Hz; 2-H2]; 2,46m [1H, 17-Ha]; 2,62m [2H, 4-H2]; 2,68m [2H, 10-Ha, 12-H] ; 2,90sx [1H, J=7,0 Hz; 16-H]; 3,58t [1H, J=8,5; 8-H]; 3,65s [3H; OCH3] ; 4,11m [1H; 11-H]; 5,16ddd [1H; J=8,5, 7,2, 5,0 Hz; 9-H]; 6,34d [1H, J=15,6; 14-H]; 6,78m [1H; 2'-H]; 6,89dd [1H; J=15,6, 8,8 Hz; 13-H]; 6,94m, [2H; 1'-H, 3'-H]
PL 216 072 B1 13C NMR (100 MHz, CDCI3), δC (ppm): 3,5 [C-20]; 16,4 [C-21]; 22,3 [C-17]; 24,7 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,4 [C-3]; 41,8 [C-10]; 44,1 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 58,6 [C-12]; 76,4 [C-11]; 76,6, 77,2 [C-18, C-19]; 84,6 [C-9]; 120,7 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,5 [C-5]; 129,1, 129,2 [C-14, C-1']; 129,7 [C-7]; 146,0 [C-13]; 157,2 [C-6]; 174,1 [C-1]; 201,7 [C-15].
P r z y k ł a d 5 2
Związek o wzorze ogólnym (II), w którym R2 oznacza grupę metylową
5,14 g (22 mmole) 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolu rozpuszcza się w 50 ml toluenu destylowanego w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodaje się kroplami 1,55 g (11 mmoli) wodorku diizobutyloglinowego rozpuszczonego w 8 ml destylowanego toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 0°C, po czym chłodzi do temperatury -78°C. Do reagenta -2,6-di-tertbutylo-4-metylofenolanu diizobutyloglinu dodaje się powoli kroplami w temperaturze -78°C 0,45 g (1,1 mmola) związku o wzorze ogólnym (III), otrzymanego według Przykładu 4, rozpuszczonego w 4 ml destylowanego toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze -50°C po czym zobojętnia się 27 ml 2M wodnego roztworu kwasu solnego. Po mieszaniu przez 30 minut fazy rozdziela się, fazę wodną przemywa się dwukrotnie 15 ml toluenu, połączone fazy organiczne przemywa się 20 ml nasyconego roztworu NaCl, 15 ml 1M wodnego roztworu NaHCO3 i 2x20 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną suszy się Na2SO4 i odparowuje się pod próżnią. Z pozostałości, po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej, otrzymuje się powyższy tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
Wydajność: 0,25 g (55%)
TLC - Rf (eter diizopropylowy: octan etylu: kwas octowy 50:50:1,5)=0,24
TLC - Rf (toluen: dioksan: kwas octowy 20:10:1)=0,50 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δΗ (ppm): 1,02t [3H; J=6,8 Hz; 21-H3]; 1,79m [1H; 16-H]; 1,80t, 1,81t [3H; J=2,6 Hz 20-H3]; 1,88-2,18m [6H; 3-H2, 10-Hb, 17-Hb, OH]; 2,25m [1H; 17-Ha]; 2, 33m [1H; 2-H2]; 2,48m [1H; 12-H]; 2,61m, [2H; 4-H2]; 2,66m [1H; 10-Ha]; 3,46t, 3,47t [1H; J=8,2 Hz 8-H]; 3,66s [3H; OCH3]; 3,95m [1H; 11-H]; 4,07t, 4,21dd [1H; J=7,0, J=5,8, 4,9; 15-H]; 5,12m [1H; 9-H]; 5,63dd [1H; J=15,5, J=5,8, 7,0; 14-H]; 5,70dd, 5,71dd [1H; J=15,5, 8,4, J=15,5, 8,0; 13-H]; 6,77m [1H; 2'-H]; 6,97m [2H; 1'-H, 3'-H];
P r z y k ł a d 1
Beraprost o wzorze (I)
0,246 g (0,6 mmola) związku o wzorze (II) otrzymanego w Przykładzie 5 rozpuszcza się w 1 ml metanolu i dodaje się do niego powoli kroplami 1 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez godzinę z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod próżnią metanol. Wodną pozostałość rozcieńcza się 10 ml wody, ekstrahuje eterem metylowo-tert-butylowym i połączone fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy się Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu krystalizuje się z mieszaniny octan etylu-heksan, otrzymując czysty wymieniony powyżej związek w postaci bezbarwnych kryształów.
Wydajność: 0,21 g (87%)
TLC - Rf (toluen - dioksan - kwas octowy 20:10:1)=0,41
T.t.: 98-112°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δΗ (ppm): 1,00d, 1,03d [3H; J=6,8 Hz; 21-H3]; 1,79m [1H; 16-H]; 1,80t, 1,81t [3H, J=2,5, 2,4 Hz; 20-H3]; 2,3-1,9m [5H, 3-H2, 10Hb, 17-H2]; 2,34t [1H; J=7,4 Hz; 2-H2]; 2,43m [1H; 12-H]; 2,64m [3H; 10-Ha, 4-H2]; 3,43t, 3,44t [1H, J=8,7, 8,5 Hz; 8-H]; 3,92m [1H; 11-H]; 4,07t, 4,17t [1H, J=7,3, 5,6 Hz; 15-H]; 4,3b [2H; OH]; 5,09m [1H, 9-H]; 5,58dd, 5, 61dd [1H; J=15,3, 6,5 Hz; 14-H]; 5,67dd, 5,68dd [1H; J=15,3, 8,0 Hz; 13-H]; 6,77m [1H; 2'-H]; 6,95m [2H; 1'-H, 3'-H] 13C NMR (100 MHz, CDCI3), δC (ppm): 3,5, 3,6 [C-20]; 14,7, 15,8 [C-21]; 22,3, 22,6 [C-17]; 24,6 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,1 [C-3]; 38,2, 38,3 [C-16]; 41,2 [C-10]; 50,4 [C-8]; 58,8 [C-12]; 75,8, 76,3, 76,4 [C-11, C-15]; 77,2, 77,4 [C-18, C-19]; 84,5, 84,6 [C-9]; 120,6 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,2 [C-5]; 129,0 [C-1']; 129,7 [C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 [C-13, C-14]; 157,2 [C-6]; 178,3 [C-1].
P r z y k ł a d 7
Sól sodowa beraprostu (Sól sodowa związku o wzorze (I))
0,199 g beraprostu rozpuszcza się w 2 ml metanolu, dodaje się do niego 0,5 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i po zmieszaniu odparowuje się pod próżnią rozpuszczalnik otrzymując w ten sposób powyższą tytułową sól w postaci bezbarwnych kryształów.
Wydajność: 0,21 g (100%).
T.t.: >205°C.
PL 216 072 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δΗ (ppm): 0,90d, 0,92d [3H; J=6,7 Hz; 21-H3]; 1,75-1,55m [7H; 10Hb, 16-H, 3-H2, 20-H3]; 1,89t [2H, J=7,6 Hz; 2-H2]; 1,94m [1H; 17-Hb]; 2,16q [1H, J=8,5 Hz; 12-H]; 2,25m [1H; 17-Ha]; 2,44t [2H; J=7,5 Hz; 4-H2]; 2,50o [1H; 10-Ha]; 3,39t [1H, J=8,5 Hz; 8-H]; 3,72td [1H; J=8,5, 6,1 Hz; 11-H]; 3,84t, 3,96t [1H, J=6,5, 6,0 Hz; 15-H]; 4,85b [2H, OH]; 5,01dt [1H, J=8,5, 6,6 Hz; 9-H]; 5,46dd, 5,47dd [1H; J=15,4, 6,5 Hz, J=15,4, 6,0 Hz; 14-H]; 5,65dd, 5,66dd [1H; J=15,4, 8,5 Hz; 13-H]; 6,71m [1H; 2'-H]; 6,92m [2H; 1'-H, 3'-H]
Podczas powyższych procedur chromatografii cienkowarstwowej (TLC) stosowano płytki firmy MERCK Kieselgel 60 F254, o grubości warstwy 0,2 mm i długości płytki 5 cm.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania beraprostu o wzorze (I) i jego soli, zwłaszcza jego soli sodowej, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (VII) 2 w którym R2 oznacza grupę etylową lub metylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (VIII) (R1)3 Si-X (VIII), 1 w którym R1 oznacza grupę metylową lub etylową, X oznacza atom chloru lub bromu lub jodu, grupę CF3SO2-O-, grupę azydkową, grupę cyjankową, lub grupę
PL 216 072 B1 otrzymany związek o wzorze ogólnym (VI) w którym znaczenia R1 i R2 są jak określone powyżej, utlenia się do aldehydu o wzorze ogólnym (V) w którym znaczenia R1 i R2 są jak określone powyżej, stosując mieszaninę dimetylosulfotlenku, chlorku oksalilu i trietyloaminy, otrzymany powyższy aldehyd, po wyodrębnieniu lub bez wyodrębniania, poddaje się reakcji Wittiga-Hornera-Emmonsa z fosfonianem o wzorze ogólnym (IX) 3 w którym R3 oznacza grupę metylową lub etylową, otrzymany związek o wzorze ogólnym (IV)
PL 216 072 B1 w którym znaczenia R1 i R2 są jak określone powyżej, odbezpiecza się przez odszczepienie grupy zabezpieczającej w pozycji 11 w środowisku kwaśnym i tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (III) 2 w którym znaczenie R2 jest jak określone powyżej, redukuje się za pomocą 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolanu diizobutyIoglinu i tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (II) 2 w którym znaczenie R2 jest jak określone powyżej, poddaje się hydrolizie w środowisku zasadowym i kwas o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie w reakcji z zasadą przekształca się w sól i sól wydziela się lub otrzymany kwas o wzorze (I) bez wyodrębniania przekształca się w jego sól i tak otrzymaną sól wydziela się.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze ogólnym (VIII), 1 w którym R1 oznacza etyl, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, grupę cyjankową, azydkową, CF3-SO2-O- lub grupę
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas o wzorze (I) przekształca się w jego sól sodową i sól tę wyodrębnia się.
PL 216 072 B1
4. Związek o wzorze ogólnym (VI) w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub etylową.
1
5. Związek o wzorze ogólnym (VI), według zastrz. 4, w którym R1 oznacza grupę etylową, 2 a R2 oznacza grupę metylową.
6. Związek o wzorze ogólnym (V) w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub etylową.
1
7. Związek o wzorze ogólnym (V), według zastrz. 6, w którym R1 oznacza grupę etylową, 2 a R2 oznacza grupę metylową.
8. Związek o wzorze ogólnym (IV), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub etylową.
1
9. Związek o wzorze ogólnym (IV), według zastrz. 8, w którym R1 oznacza grupę etylową, 2 a R2 oznacza grupę metylową.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL367298A1 PL367298A1 (pl) | 2005-02-21 |
PL216072B1 true PL216072B1 (pl) | 2014-02-28 |
Family
ID=90001541
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL367298A PL216072B1 (pl) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7005527B2 (pl) |
EP (1) | EP1412342B1 (pl) |
JP (1) | JP4440506B2 (pl) |
KR (1) | KR100604699B1 (pl) |
CN (2) | CN100347165C (pl) |
AT (1) | ATE407127T1 (pl) |
AU (1) | AU2002321670B8 (pl) |
BR (1) | BR0211514A (pl) |
CA (1) | CA2453649C (pl) |
CU (1) | CU23324B7 (pl) |
DE (1) | DE60228724D1 (pl) |
ES (1) | ES2314083T3 (pl) |
HK (2) | HK1068877A1 (pl) |
HR (1) | HRP20040198B1 (pl) |
HU (1) | HU227157B1 (pl) |
IL (2) | IL159814A0 (pl) |
ME (2) | MEP18708A (pl) |
MX (1) | MXPA04000847A (pl) |
NO (1) | NO328695B1 (pl) |
NZ (1) | NZ531264A (pl) |
PL (1) | PL216072B1 (pl) |
RS (1) | RS51314B (pl) |
RU (1) | RU2272033C2 (pl) |
UA (1) | UA75692C2 (pl) |
WO (1) | WO2003011849A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200400748B (pl) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0215757D0 (en) * | 2002-07-08 | 2002-08-14 | Cascade Biochem Ltd | Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom |
WO2012174407A1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Lung LLC | Method of producing beraprost |
CN102952107B (zh) * | 2011-08-29 | 2015-10-07 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途 |
US9388154B2 (en) * | 2011-09-12 | 2016-07-12 | Lund Biotechnology PBC | Process for preparing synthetic prostacyclins |
CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
US20140275237A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Gemmus Pharma Inc. | Beraprost isomer as an agent for the treatment of viral infection |
CN103242274B (zh) * | 2013-05-22 | 2014-11-05 | 孙威 | 一种贝前列素钠化合物及其制备方法 |
CN106573904B (zh) | 2014-05-20 | 2019-11-08 | 朗格生物技术公共公益股份有限公司 | 用于产生贝前列素及其衍生物的方法 |
JP6440896B2 (ja) * | 2015-08-12 | 2018-12-19 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | ベラプロストを作製するための方法 |
HU231080B1 (hu) * | 2016-04-05 | 2020-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
HU231212B1 (hu) * | 2018-04-16 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás iloprost előállítására |
US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
CA3167058A1 (en) | 2020-02-12 | 2021-08-19 | Cytoagents, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infections |
JPWO2023276983A1 (pl) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体 |
JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体 |
JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体の製造法 |
HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
CA1284642C (en) * | 1986-03-31 | 1991-06-04 | Hikozo Iwakura | Prostacyclin (pgi ) analogues |
JP2594118B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1997-03-26 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体 |
JP2542429B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1996-10-09 | 三共株式会社 | オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体 |
GB8929059D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
JP3025056B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2000-03-27 | 財団法人微生物化学研究会 | 2,6−ジデオキシ−2−フルオロ−l−タロピラノース誘導体の製造法 |
JP3024298B2 (ja) * | 1991-09-13 | 2000-03-21 | 住友化学工業株式会社 | シクロペンテンエステル類及びその利用 |
JPH09132589A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-05-20 | Microbial Chem Res Found | 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−o−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体 |
-
2001
- 2001-07-30 HU HU0103089A patent/HU227157B1/hu unknown
- 2001-12-28 JP JP2001398828A patent/JP4440506B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-25 BR BR0211514-0A patent/BR0211514A/pt active Search and Examination
- 2002-07-25 WO PCT/HU2002/000074 patent/WO2003011849A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-25 IL IL15981402A patent/IL159814A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-25 ES ES02755382T patent/ES2314083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 NZ NZ531264A patent/NZ531264A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 KR KR1020047001320A patent/KR100604699B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-25 CA CA002453649A patent/CA2453649C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 AT AT02755382T patent/ATE407127T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 UA UA2004021460A patent/UA75692C2/uk unknown
- 2002-07-25 RS YUP-86/04A patent/RS51314B/sr unknown
- 2002-07-25 CN CNB2005100702984A patent/CN100347165C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 MX MXPA04000847A patent/MXPA04000847A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 ME MEP-187/08A patent/MEP18708A/xx unknown
- 2002-07-25 ME MEP-2008-187A patent/ME00089B/me unknown
- 2002-07-25 EP EP02755382A patent/EP1412342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 DE DE60228724T patent/DE60228724D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CNB02815021XA patent/CN1235896C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 US US10/484,209 patent/US7005527B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 AU AU2002321670A patent/AU2002321670B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 RU RU2004105959/04A patent/RU2272033C2/ru active
- 2002-07-25 PL PL367298A patent/PL216072B1/pl unknown
-
2004
- 2004-01-11 IL IL159814A patent/IL159814A/en unknown
- 2004-01-26 CU CU20040014A patent/CU23324B7/es unknown
- 2004-01-29 ZA ZA2004/00748A patent/ZA200400748B/en unknown
- 2004-01-29 NO NO20040388A patent/NO328695B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 HR HR20040198A patent/HRP20040198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101229A patent/HK1068877A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-11-25 HK HK05110705A patent/HK1078857A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL216072B1 (pl) | Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki | |
AU9340998A (en) | New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use | |
EP2721017A1 (en) | Method of producing beraprost | |
AU2002321670A1 (en) | Process for the production of beraprost and its salts | |
AU2006299018B2 (en) | Process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors | |
EP0338796B1 (en) | 2-substituted-2-cyclopentenones | |
SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
JPH0830051B2 (ja) | 4−ハロゲノ−2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 | |
US4079055A (en) | Chemical reduction process | |
CN102757459B (zh) | 用于合成前列腺素类药物的中间体及其制备方法 | |
RU2434860C1 (ru) | Способ получения (6r)-3-гексил-4-гидрокси-6-ундецил-5,6-дигидропиран-2-она и промежуточного соединения, применяемого в данном способе | |
WO2004022552A1 (en) | Analogs of discodermolide and dictyostatin-1, intermediates therefor and methods of synthesis thereof | |
EP3686208B1 (en) | Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor | |
JPH029585B2 (pl) | ||
JPH0355475B2 (pl) | ||
HU191357B (en) | Process for preparing new derivatives of prostaglandin and prostacyclin and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
US5374745A (en) | Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors | |
JP4499847B2 (ja) | ミルベマイシン類の13−エステル誘導体の製造法 | |
JPS62158277A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
JPH0220616B2 (pl) | ||
KR20200073228A (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법 | |
JPH0645575B2 (ja) | 3―メチレン―2,6,7―三置換ビシクロ[3.3.0オクタン類 | |
JPS61277642A (ja) | シクロペンテンアルコ−ル類およびその製造法 | |
HU184918B (en) | Process for producing simultaneously pgf-2 down alpha derivatives substituted at the 4 or 7 position | |
JPH02167A (ja) | 5‐チア‐△↑7‐プロスタグランジンe類およびその製造法 |