PL216072B1 - Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki - Google Patents

Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki

Info

Publication number
PL216072B1
PL216072B1 PL367298A PL36729802A PL216072B1 PL 216072 B1 PL216072 B1 PL 216072B1 PL 367298 A PL367298 A PL 367298A PL 36729802 A PL36729802 A PL 36729802A PL 216072 B1 PL216072 B1 PL 216072B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
compound
group
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
PL367298A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367298A1 (pl
Inventor
Tibor Szabo
Jozsef Bódi
Gyula Dalmadi
Kardos Zsuzsanna Baloghné
Zoltán Szeverenyi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of PL367298A1 publication Critical patent/PL367298A1/pl
Publication of PL216072B1 publication Critical patent/PL216072B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Error Detection And Correction (AREA)

Description

Przedmiotem związku wynalazku jest sposób wytwarzania beraprostu o wzorze (I) i jego soli oraz nowe związki, które są produktami pośrednimi, stosowanymi w tym nowym sposobie wytwarza12 nia, o wzorach ogólnych (IV), (V) i (VI), w których R1 i R2 oznaczają grupę metylową lub etylową.
Sole beraprostu o wzorze (I), zwłaszcza sól sodowa, są doustnie stosowanymi pochodnymi prostacykliny, skutecznymi w leczeniu przewlekłej choroby naczyń obwodowych, zakrzepicy tętnic i nadciśnienia płucnego. Składnik farmaceutycznie czynny o wzorze (I) i jego sole stosowane w kompozycjach farmaceutycznych dostępnych w sprzedaży stanowią związki racemiczne składające się z czterech stereoizomerów.
Wytwarzanie związku o wzorze (I) i jego soli ujawnione w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 084856A, w publikacji japońskiego zgłoszenia patentowego nr 59-134787A i w publikacji Tetrahedron, 55, str. 2449-2474 (1999), przedstawiono w uproszczonym schemacie syntezy na schemacie 1. Na schemacie 1 TBDMS oznacza grupę tert-butylodimetylosililową, Ac oznacza grupę acetylową, reakcja W-H-E oznacza reakcję Wittiga-Hornera-Emmonsa.
Ze schematu 1 i ze stanu techniki widać, że syntetyczna droga wytwarzania należąca do stanu techniki jest dość długa i jej wydajności są umiarkowane.
Celem wynalazku jest dostarczenie krótszego, bardziej wydajnego sposobu wytwarzania. Niespodziewanie stwierdzono, że zabezpieczenia pierwszorzędowej grupy hydroksylowej przez grupę zabezpieczającą wrażliwą na warunki kwaśne i zabezpieczenia drugorzędowej grupy hydroksylowej przez grupę zabezpieczającą wrażliwą na warunki zasadowe oraz następującego po tym usunięcia grupy zabezpieczającej z pierwszorzędowej grupy hydroksylowej, można uniknąć przez zastosowanie jednej specjalnie wybranej grupy zabezpieczającej, która równocześnie stwarza możliwość selektywnego utleniania.
Usunięcie powyższej grupy zabezpieczającej przed redukcją grupy okso w pozycji 15 i staranne wybranie czynnika redukującego zwiększa stereoselektywność redukcji i wydajność całej syntezy.
Według wynalazku sposób wytwarzania beraprostu o wzorze (I) i jego soli polega na tym, że 2 związek o wzorze ogólnym (VII), w którym R2 oznacza grupę metylową lub etylową, poddaje się reak1 cji ze związkiem o wzorze ogólnym (VIII), w którym R1 oznacza grupę metylową lub etylową, X oznacza atom chloru lub bromu lub jodu, grupę CF3SO2-O-, grupę azydkową, grupę cyjankową, lub grupę
a otrzymany związek o wzorze ogólnym (VI), w którym znaczenie R1 i R2 zdefiniowano powyżej, 12 utlenia się do aldehydu o wzorze ogólnym (V), w którym znaczenie R1 i R2 jest takie jak zdefiniowano powyżej, stosując mieszaninę dimetylosulfotlenku, chlorku oksalilu i trietyloaminy, otrzymany powyższy aldehyd, po wyodrębnieniu lub bez wyodrębniania, poddaje się reakcji Wittiga-Hornera-Emmonsa 3 z fosfonianem o wzorze ogólnym (IX), w którym R3 oznacza grupę metylową lub etylową, otrzymany 12 związek o wzorze ogólnym (IV), w którym znaczenia R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej, odbezpiecza się przez odszczepienie grupy zabezpieczającej w pozycji 11 w środowisku kwaśnym 2 i otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym (III), w którym znaczenie R2 jest takie jak zdefiniowano powyżej, redukuje się za pomocą 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolanu diizobutyloglinu, 2 a otrzymany związek o wzorze ogólnym (II), w którym znaczenie R2 jest takie jak zdefiniowano powyżej, poddaje się hydrolizie w środowisku zasadowym i wyodrębnia się kwas o wzorze (I) i ewentualnie w reakcji z zasadą przekształca się go w sól i sól tę wydziela się lub otrzymany kwas o wzorze (I) przekształca się bez wyodrębniania w jego sól i sól tę wydziela się.
Aldehyd o wzorze ogólnym (V), otrzymany w wyniku utlenienia związku o wzorze (VI), poddaje się reakcji z fosfonianami o wzorze ogólnym (IX) w warunkach reakcji Wittiga-Hornera-Emmonsa (Chem. Rev. 89, str. 863-927, (1989)) do otrzymania związków o wzorze ogólnym (IV).
Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej trietylosililowej lub trimetylosililowej od drugorzędowej grupy hydroksyIowej związków o wzorze ogólnym (IV) w środowisku kwaśnym, otrzymuje się związki typu enonu o wzorze ogólnym (III).
PL 216 072 B1
W wyniku stereoselektywnej redukcji związków o wzorze ogólnym (III) prowadzonej z użyciem -2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolanu diizobutyloglinu, otrzymuje się związki o wzorze (II), których hydroliza w środowisku zasadowym prowadzi do otrzymania beraprostu o wzorze (I). Sole związku o wzorze (I) można wytwarzać poddając związek reakcji z zasadami. Tworzenie soli można prowadzić po wyodrębnieniu beraprostu o wzorze (I) lub bez jego wyodrębniania.
Do wytwarzania soli sodowej beraprostu najbardziej korzystne jest stosowanie jako zasady wodorotlenku sodu.
Związki o wzorze ogólnym (VII) i fosfoniany o wzorze ogólnym (IX), stosowane w sposobie według obecnego wynalazku, można wytwarzać jak opisano na przykład w publikacji Tetrahedron 55, str. 2449-2474 (1999). Związki o wzorze ogólnym (VIII) są dostępne w sprzedaży.
W zakres wynalazku wchodzą też związki pośrednie wytwarzane w sposobie według wynalazku, mianowicie:
- związek o wzorze ogólnym (VI), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub 12 etylową, korzystnie w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę metylową;
- związek o wzorze ogólnym (V), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub 12 etylową, korzystnie w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę metylową;
- związek o wzorze ogólnym (IV), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub 12 etylową, korzystnie w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę metylową.
Figury 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 9 przedstawiają wzory ogólne (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) i (IX).
Wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo za pomocą poniższych przykładów, które nie ograniczają zakresu zastrzeżeń.
P r z y k ł a d 1
Związek o wzorze ogólnym (VI), w którym R1 oznacza grupę etylową, a R2 oznacza grupę metylową 2
1,84 g (6 mmoli) diolu o wzorze ogólnym (VII), w którym R2 oznacza grupę metylową, rozpuszcza się w 10 ml pirydyny. Roztwór miesza się i dodaje się 2,35 ml (14 mmoli) chlorku trietylosililu. Mieszanie kontynuuje się przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny 50 ml wody i 20 ml heksanu. Fazę wodną ekstrahuje się heksanem (2x10 ml), połączone roztwory heksanowe przemywa się roztworem 30 ml 1M wodnego roztworu NaHSO4, 30 ml wody, 30 ml 1M roztworu NaHCO3, 2x30 ml wody, następnie nasyconym roztworem NaCl. Roztwór heksanowy suszy się Na2SO4 przez cztery godziny i odparowuje. Otrzymuje się wymieniony powyżej związek w postaci bezbarwnego oleju.
Wydajność: 3,08 g (96%).
TLC - Rf (heksan-octan etylu 3:1)=0,60, (TLC= chromatografia cienkowarstwowa)
TLC - Rf (heksan-octan etylu 10:1)=0,32.
1H NMR (400 MHz, C6D6), δΗ (ppm): 0,54q, 0,63q [12H; J=7,9 Hz; SiCCHhCHsb]; 0,95t, 1,02t [18H; J=7,9 Hz; Si(CH2CH3)3]; 2,05m, 2,06m [3H; 10-H, 3-H2]; 2,16m, 2,22m, 2,25m [4H; 12-H, 2-H2, 10-H]; 2,70m [2H; 4-H2]; 3,32s [3H; OCH3]; 3,51dd [1H; J=8,8, 7,0 Hz; 8-H]; 3,63m [2H; 13-H2]; 4,01td [1H; J=7,4, 5,8 Hz; 11-H]; 4,85ddd [1H; J=9,1, 7,2, 5,4 Hz; 9-H]; 6,85t [1H; J=7,3 Hz; 2'-H]; 6,93d [1H; J=7,3 Hz; 1'-H]; 7,19d [1H; J=7,3 Hz; 3'-H] 13C NMR (100 MHz, C6D6), δC (ppm): 5,5, 5,9 [Si^CHsb]; 7,7, 7,8 Si (CH2CH3)3]; 26,1 [C-3]; 30,5 [C-4]; 34,3 [C-2]; 43,6 [C-10]; 47,9 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 59,0 [C-12]; 63,0 [C-13]; 73,6 [C-11]; 85,9 [C-9]; 121,4 [C-2']; 123,3 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,6 [C-1']; 132,0 [C-7]; 158,8 [C-6]; 173,9 [C-1].
P r z y k ł a d 2
Związek o wzorze ogólnym (V), w którym R1 oznacza grupę etylową, R2 oznacza grupę metylową
0,27 ml (3 mmole) chlorku oksalilu rozpuszcza się w 3 ml dichlorometanu i mieszaninę chłodzi się do -60°C. Do tego roztworu dodaje się kroplami w temperaturze -60°C 0,44 ml (6,2 mmoli) dimetylosulfotlenku w 3 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 5 minut dodaje się do roztworu 1,07 g (2 mmole) związku o wzorze ogólnym (VI) wytworzonego według Przykładu 1, rozpuszczonego w 2 ml dichlorometanu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury -35°C i w tej temperaturze miesza się przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury -60°C i dodaje się 1,42 ml (10 mmoli) trietyloaminy. Mieszaninę miesza się przez 15 minut i dodaje się 10 ml wody i 7 ml 10M wodnego roztworu NaHSO4 w temperaturze pokojowej. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie 5 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 10 ml 1M wodnego roztworu NaHCO3, 10 ml
PL 216 072 B1 wody i 10 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną suszy się Na2SO4, odparowuje się pod próżnią otrzymując wymieniony powyżej związek w postaci żółtego oleju, który może być stosowany po oczyszczeniu lub bez oczyszczania w następnym etapie reakcji.
Wydajność: 0,83 g (99%)
TLC - Rf (heksan-eter diizopropylowy 1:1)=0,44,
TLC - Rf (heksan-octan etylu 3:1)=0,52 1H NMR (400 MHz, C6D6), δΗ (ppm): 0,41q [6H; J=8,0 Hz; Si(CH2CH3)3]; 0,84t [9H; J=8,0 Hz;
Si(CH2CH3)3]; 1,94m, 2,02m [3H; 10-H, 3-H2]; 2,17m, 2,20t [3H; J=7,4 Hz; 10-H, 2-H2]; 2,64m [2H; 4-H2]; 2,73t [1H; J=6,0 Hz; 12-H]; 3,32s [3H; OCH3] ; 3,73dd [1H; J=8,7, 6,4 Hz; 8-H]; 4,04q [1H; J=6,0 Hz; 11-H]; 4,69m [1H; 9-H]; 6,75t [1H; J=7,4 Hz; 2'-H]; 6,88d, 6,91d [2H; J=7,4 Hz; 1'-H, 3'-H]; 9,46d [1H; J=1 Hz; 13-H]] 13C NMR (100 MHz, C6D6), δC (ppm): 5,6 [Si (C^CHsb]; 7,5 SiCCHsCHb]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,9 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 68,8 [C-12]; 73,9 [C-11]; 85,7 [C-9]; 121,6 [C-2']; 123,2 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,9 [C-1']; 130,4 [C-7]; 158,7 [C-6]; 173,9 [C-1]; 200,6 [C-13].
P r z y k ł a d 3
Związek o wzorze ogólnym (IV), w którym R1 oznacza grupę etylową, R2 oznacza grupę metylową
Do zawiesiny olejowej 92 mg wodorku sodu (60%) (2,3 mmoli) zawieszonego w 2 ml toluenu dodaje się w temperaturze 15°C w atmosferze azotu 0,51 ml (2,2 mmol) fosfonianu o wzorze ogólnym 3 (IX), w którym R3 oznacza grupę metylową, rozpuszczonego w 1 ml toluenu. Mieszaninę miesza się przez 20 minut w temperaturze 15°C, po czym roztwór zawierający fosfonian sodu dodaje się kroplami do 0,83 g (2 mmole) surowego aldehydu o wzorze ogólnym (V), otrzymanego według Przykładu 2, rozpuszczonego w 2 ml toluenu w temperaturze -10°C. Po mieszaniu przez dwie godziny dodaje się do mieszaniny reakcyjnej 10 ml wody i 2 ml 1M wodnego roztworu NaHSO4 i miesza przez dwie minuty. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie 5 ml toluenu i połączone roztwory toluenowe ekstrahuje się 10 ml wody, 10 ml 1M wodnego roztworu NaHCO3, 10 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu NaCl.
Roztwór suszy się Na2SO4, odparowuje pod próżnią, otrzymując powyżej wymieniony związek w postaci żółtego oleju, który może być stosowany bez oczyszczania w następnym etapie reakcji.
Wydajność: 1,2 g (>99%)
TLC - Rf (heksan-eter diizopropylowy 1:1)=0,49
TLC - Rf (heksan-octan etylu 3:1)=0,54 1H NMR (400 MHz, C6D6), δΗ (ppm): 0,47q, 0,48q [6H; J=7,8 Hz; SiCCH^CH^]; 0,90t, 0,91t [9H; J=7,8 Hz; Si(CH2CH3)3]; 1,16d [3H; J=6,9 Hz; 21-H3]; 1,54m [3H; 20-H3]; 2,02m [2H, 3-H2]; 2,21t [J=7,5 Hz; 2-H2]; 2,67m [2H; 4-H2]; 3,04m [1H; 8-H]; 3,32s [3H; OCH3]; 3,59m [1H; 11-H]; 4,67m [1H; 9-H]; 6,08dd [1H; J=15,3, 2,3 Hz; 14-H]; 6,78m [2H; 13-H, 2'-H]; 6, 91m [2H; 1'-H, 3'-H] 13C NMR (100 MHz, C6D6), δC (ppm): 4,0 [C-20]; 5,7 [SiCC^CHsb]; 7,6 SiCCHsCHb]; 17,0 [C-21]; 23,2, 23,3 [C-17]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,2, 45,3 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 59,6 [C-12]; 77,1 [C-11]; 77,8, 77,9, 78,0 [C-18, C-19] ; 84,9 [C-9]; 121,6 [C-2']; 122,8 [C-3']; 124,5 [C-5]; 130,1 [C-1']; 130,4 [C-7]; 130,7 [C-14]; 146,8, 146,9 [C-13]; 158,6 [C-6]; 173,8 [C-1]; 200,5 [C-15].
P r z y k ł a d 4 2
Związek o wzorze ogólnym (III), w którym R2 oznacza grupę metylową
1,2 g (2 mmole) surowego sililo-enonu o wzorze ogólnym (IV) otrzymanego w Przykładzie 3 rozpuszcza się w 20 ml metanolu i dodaje się do niego 0,15 ml (1,8 mmola) stężonego kwasu solnego. Mieszaninę miesza się przez 5 minut w temperaturze 25°C i dodaje się do niej 0,16 g (1,9 mmola) stałego NaHCO3. Tę mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze 25°C, po czym odparowuje się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w toluenie, sole nieorganiczne odsącza się i przesącz odparowuje. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, uzyskując powyższy związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
Wydajność: 0,46 g (56%)
TLC - Rf (eter diizopropylowy - octan etylu - kwas octowy 50:50:1,5)=0,50.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δΗ (ppm): 1,21d [1H, J=7,0 Hz; 21-H3]; 1,77t [3H; J=2,0 Hz; 20-H3]; 1,94m [2H; 3-H2]; 2,08ddd [1H, J=13,6, 8,4, 5,0 Hz; 10-Hb]; 2,27m [1H, 17-Hb]; 2,33t [2H, J=7,5, Hz; 2-H2]; 2,46m [1H, 17-Ha]; 2,62m [2H, 4-H2]; 2,68m [2H, 10-Ha, 12-H] ; 2,90sx [1H, J=7,0 Hz; 16-H]; 3,58t [1H, J=8,5; 8-H]; 3,65s [3H; OCH3] ; 4,11m [1H; 11-H]; 5,16ddd [1H; J=8,5, 7,2, 5,0 Hz; 9-H]; 6,34d [1H, J=15,6; 14-H]; 6,78m [1H; 2'-H]; 6,89dd [1H; J=15,6, 8,8 Hz; 13-H]; 6,94m, [2H; 1'-H, 3'-H]
PL 216 072 B1 13C NMR (100 MHz, CDCI3), δC (ppm): 3,5 [C-20]; 16,4 [C-21]; 22,3 [C-17]; 24,7 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,4 [C-3]; 41,8 [C-10]; 44,1 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 58,6 [C-12]; 76,4 [C-11]; 76,6, 77,2 [C-18, C-19]; 84,6 [C-9]; 120,7 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,5 [C-5]; 129,1, 129,2 [C-14, C-1']; 129,7 [C-7]; 146,0 [C-13]; 157,2 [C-6]; 174,1 [C-1]; 201,7 [C-15].
P r z y k ł a d 5 2
Związek o wzorze ogólnym (II), w którym R2 oznacza grupę metylową
5,14 g (22 mmole) 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolu rozpuszcza się w 50 ml toluenu destylowanego w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodaje się kroplami 1,55 g (11 mmoli) wodorku diizobutyloglinowego rozpuszczonego w 8 ml destylowanego toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 0°C, po czym chłodzi do temperatury -78°C. Do reagenta -2,6-di-tertbutylo-4-metylofenolanu diizobutyloglinu dodaje się powoli kroplami w temperaturze -78°C 0,45 g (1,1 mmola) związku o wzorze ogólnym (III), otrzymanego według Przykładu 4, rozpuszczonego w 4 ml destylowanego toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze -50°C po czym zobojętnia się 27 ml 2M wodnego roztworu kwasu solnego. Po mieszaniu przez 30 minut fazy rozdziela się, fazę wodną przemywa się dwukrotnie 15 ml toluenu, połączone fazy organiczne przemywa się 20 ml nasyconego roztworu NaCl, 15 ml 1M wodnego roztworu NaHCO3 i 2x20 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną suszy się Na2SO4 i odparowuje się pod próżnią. Z pozostałości, po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej, otrzymuje się powyższy tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
Wydajność: 0,25 g (55%)
TLC - Rf (eter diizopropylowy: octan etylu: kwas octowy 50:50:1,5)=0,24
TLC - Rf (toluen: dioksan: kwas octowy 20:10:1)=0,50 1H NMR (400 MHz, CDCI3), δΗ (ppm): 1,02t [3H; J=6,8 Hz; 21-H3]; 1,79m [1H; 16-H]; 1,80t, 1,81t [3H; J=2,6 Hz 20-H3]; 1,88-2,18m [6H; 3-H2, 10-Hb, 17-Hb, OH]; 2,25m [1H; 17-Ha]; 2, 33m [1H; 2-H2]; 2,48m [1H; 12-H]; 2,61m, [2H; 4-H2]; 2,66m [1H; 10-Ha]; 3,46t, 3,47t [1H; J=8,2 Hz 8-H]; 3,66s [3H; OCH3]; 3,95m [1H; 11-H]; 4,07t, 4,21dd [1H; J=7,0, J=5,8, 4,9; 15-H]; 5,12m [1H; 9-H]; 5,63dd [1H; J=15,5, J=5,8, 7,0; 14-H]; 5,70dd, 5,71dd [1H; J=15,5, 8,4, J=15,5, 8,0; 13-H]; 6,77m [1H; 2'-H]; 6,97m [2H; 1'-H, 3'-H];
P r z y k ł a d 1
Beraprost o wzorze (I)
0,246 g (0,6 mmola) związku o wzorze (II) otrzymanego w Przykładzie 5 rozpuszcza się w 1 ml metanolu i dodaje się do niego powoli kroplami 1 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez godzinę z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod próżnią metanol. Wodną pozostałość rozcieńcza się 10 ml wody, ekstrahuje eterem metylowo-tert-butylowym i połączone fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy się Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość po odparowaniu krystalizuje się z mieszaniny octan etylu-heksan, otrzymując czysty wymieniony powyżej związek w postaci bezbarwnych kryształów.
Wydajność: 0,21 g (87%)
TLC - Rf (toluen - dioksan - kwas octowy 20:10:1)=0,41
T.t.: 98-112°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3), δΗ (ppm): 1,00d, 1,03d [3H; J=6,8 Hz; 21-H3]; 1,79m [1H; 16-H]; 1,80t, 1,81t [3H, J=2,5, 2,4 Hz; 20-H3]; 2,3-1,9m [5H, 3-H2, 10Hb, 17-H2]; 2,34t [1H; J=7,4 Hz; 2-H2]; 2,43m [1H; 12-H]; 2,64m [3H; 10-Ha, 4-H2]; 3,43t, 3,44t [1H, J=8,7, 8,5 Hz; 8-H]; 3,92m [1H; 11-H]; 4,07t, 4,17t [1H, J=7,3, 5,6 Hz; 15-H]; 4,3b [2H; OH]; 5,09m [1H, 9-H]; 5,58dd, 5, 61dd [1H; J=15,3, 6,5 Hz; 14-H]; 5,67dd, 5,68dd [1H; J=15,3, 8,0 Hz; 13-H]; 6,77m [1H; 2'-H]; 6,95m [2H; 1'-H, 3'-H] 13C NMR (100 MHz, CDCI3), δC (ppm): 3,5, 3,6 [C-20]; 14,7, 15,8 [C-21]; 22,3, 22,6 [C-17]; 24,6 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,1 [C-3]; 38,2, 38,3 [C-16]; 41,2 [C-10]; 50,4 [C-8]; 58,8 [C-12]; 75,8, 76,3, 76,4 [C-11, C-15]; 77,2, 77,4 [C-18, C-19]; 84,5, 84,6 [C-9]; 120,6 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,2 [C-5]; 129,0 [C-1']; 129,7 [C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 [C-13, C-14]; 157,2 [C-6]; 178,3 [C-1].
P r z y k ł a d 7
Sól sodowa beraprostu (Sól sodowa związku o wzorze (I))
0,199 g beraprostu rozpuszcza się w 2 ml metanolu, dodaje się do niego 0,5 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i po zmieszaniu odparowuje się pod próżnią rozpuszczalnik otrzymując w ten sposób powyższą tytułową sól w postaci bezbarwnych kryształów.
Wydajność: 0,21 g (100%).
T.t.: >205°C.
PL 216 072 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δΗ (ppm): 0,90d, 0,92d [3H; J=6,7 Hz; 21-H3]; 1,75-1,55m [7H; 10Hb, 16-H, 3-H2, 20-H3]; 1,89t [2H, J=7,6 Hz; 2-H2]; 1,94m [1H; 17-Hb]; 2,16q [1H, J=8,5 Hz; 12-H]; 2,25m [1H; 17-Ha]; 2,44t [2H; J=7,5 Hz; 4-H2]; 2,50o [1H; 10-Ha]; 3,39t [1H, J=8,5 Hz; 8-H]; 3,72td [1H; J=8,5, 6,1 Hz; 11-H]; 3,84t, 3,96t [1H, J=6,5, 6,0 Hz; 15-H]; 4,85b [2H, OH]; 5,01dt [1H, J=8,5, 6,6 Hz; 9-H]; 5,46dd, 5,47dd [1H; J=15,4, 6,5 Hz, J=15,4, 6,0 Hz; 14-H]; 5,65dd, 5,66dd [1H; J=15,4, 8,5 Hz; 13-H]; 6,71m [1H; 2'-H]; 6,92m [2H; 1'-H, 3'-H]
Podczas powyższych procedur chromatografii cienkowarstwowej (TLC) stosowano płytki firmy MERCK Kieselgel 60 F254, o grubości warstwy 0,2 mm i długości płytki 5 cm.

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania beraprostu o wzorze (I) i jego soli, zwłaszcza jego soli sodowej, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (VII) 2 w którym R2 oznacza grupę etylową lub metylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (VIII) (R1)3 Si-X (VIII), 1 w którym R1 oznacza grupę metylową lub etylową, X oznacza atom chloru lub bromu lub jodu, grupę CF3SO2-O-, grupę azydkową, grupę cyjankową, lub grupę
PL 216 072 B1 otrzymany związek o wzorze ogólnym (VI) w którym znaczenia R1 i R2 są jak określone powyżej, utlenia się do aldehydu o wzorze ogólnym (V) w którym znaczenia R1 i R2 są jak określone powyżej, stosując mieszaninę dimetylosulfotlenku, chlorku oksalilu i trietyloaminy, otrzymany powyższy aldehyd, po wyodrębnieniu lub bez wyodrębniania, poddaje się reakcji Wittiga-Hornera-Emmonsa z fosfonianem o wzorze ogólnym (IX) 3 w którym R3 oznacza grupę metylową lub etylową, otrzymany związek o wzorze ogólnym (IV)
PL 216 072 B1 w którym znaczenia R1 i R2 są jak określone powyżej, odbezpiecza się przez odszczepienie grupy zabezpieczającej w pozycji 11 w środowisku kwaśnym i tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (III) 2 w którym znaczenie R2 jest jak określone powyżej, redukuje się za pomocą 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolanu diizobutyIoglinu i tak otrzymany związek o wzorze ogólnym (II) 2 w którym znaczenie R2 jest jak określone powyżej, poddaje się hydrolizie w środowisku zasadowym i kwas o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie w reakcji z zasadą przekształca się w sól i sól wydziela się lub otrzymany kwas o wzorze (I) bez wyodrębniania przekształca się w jego sól i tak otrzymaną sól wydziela się.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze ogólnym (VIII), 1 w którym R1 oznacza etyl, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, grupę cyjankową, azydkową, CF3-SO2-O- lub grupę
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas o wzorze (I) przekształca się w jego sól sodową i sól tę wyodrębnia się.
PL 216 072 B1
4. Związek o wzorze ogólnym (VI) w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub etylową.
1
5. Związek o wzorze ogólnym (VI), według zastrz. 4, w którym R1 oznacza grupę etylową, 2 a R2 oznacza grupę metylową.
6. Związek o wzorze ogólnym (V) w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub etylową.
1
7. Związek o wzorze ogólnym (V), według zastrz. 6, w którym R1 oznacza grupę etylową, 2 a R2 oznacza grupę metylową.
8. Związek o wzorze ogólnym (IV), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę metylową lub etylową.
1
9. Związek o wzorze ogólnym (IV), według zastrz. 8, w którym R1 oznacza grupę etylową, 2 a R2 oznacza grupę metylową.
PL367298A 2001-07-30 2002-07-25 Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki PL216072B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103089A HU227157B1 (en) 2001-07-30 2001-07-30 Production of beraprost ester by selective oxidation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367298A1 PL367298A1 (pl) 2005-02-21
PL216072B1 true PL216072B1 (pl) 2014-02-28

Family

ID=90001541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367298A PL216072B1 (pl) 2001-07-30 2002-07-25 Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7005527B2 (pl)
EP (1) EP1412342B1 (pl)
JP (1) JP4440506B2 (pl)
KR (1) KR100604699B1 (pl)
CN (2) CN100347165C (pl)
AT (1) ATE407127T1 (pl)
AU (1) AU2002321670B8 (pl)
BR (1) BR0211514A (pl)
CA (1) CA2453649C (pl)
CU (1) CU23324B7 (pl)
DE (1) DE60228724D1 (pl)
ES (1) ES2314083T3 (pl)
HK (2) HK1068877A1 (pl)
HR (1) HRP20040198B1 (pl)
HU (1) HU227157B1 (pl)
IL (2) IL159814A0 (pl)
ME (2) MEP18708A (pl)
MX (1) MXPA04000847A (pl)
NO (1) NO328695B1 (pl)
NZ (1) NZ531264A (pl)
PL (1) PL216072B1 (pl)
RS (1) RS51314B (pl)
RU (1) RU2272033C2 (pl)
UA (1) UA75692C2 (pl)
WO (1) WO2003011849A1 (pl)
ZA (1) ZA200400748B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215757D0 (en) * 2002-07-08 2002-08-14 Cascade Biochem Ltd Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom
ES2717226T3 (es) * 2011-06-16 2019-06-19 Lung Biotechnology Inc Método de producción de beraprost
CN102952107B (zh) * 2011-08-29 2015-10-07 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途
WO2013040068A2 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Irix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing synthetic prostacyclins
CN103509044A (zh) * 2012-06-21 2014-01-15 上海天伟生物制药有限公司 贝前列素钠中间体及其制备方法
AU2014235346A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-08 Gemmus Pharma Inc. Beraprost isomer as agent for the treatment of viral infection
CN103242274B (zh) * 2013-05-22 2014-11-05 孙威 一种贝前列素钠化合物及其制备方法
KR20170012314A (ko) 2014-05-20 2017-02-02 렁 바이오테크놀로지 인크. 베라프로스트 및 그의 유도체의 제조 방법
WO2017027706A1 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 United Therapeutics Corporation Process for making beraprost
HU231080B1 (hu) * 2016-04-05 2020-07-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására
HU231212B1 (hu) * 2018-04-16 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás iloprost előállítására
US10577340B1 (en) * 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
WO2023276983A1 (ja) * 2021-06-28 2023-01-05 大内新興化学工業株式会社 ベラプロストまたは光学活性体の合成中間体およびその製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5931510B2 (ja) * 1979-09-03 1984-08-02 東レ株式会社 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
JPS58124778A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
JPS59134787A (ja) * 1983-01-19 1984-08-02 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法
HU197733B (en) * 1985-05-29 1989-05-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives
CA1284642C (en) * 1986-03-31 1991-06-04 Hikozo Iwakura Prostacyclin (pgi ) analogues
JP2594118B2 (ja) * 1987-07-01 1997-03-26 塩野義製薬株式会社 ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体
JP2542429B2 (ja) * 1987-10-27 1996-10-09 三共株式会社 オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体
GB8929059D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JP3025056B2 (ja) * 1991-03-12 2000-03-27 財団法人微生物化学研究会 ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法
JP3024298B2 (ja) * 1991-09-13 2000-03-21 住友化学工業株式会社 シクロペンテンエステル類及びその利用
JPH09132589A (ja) * 1995-09-08 1997-05-20 Microbial Chem Res Found 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HK1078857A1 (en) 2006-03-24
RS8604A (en) 2007-02-05
PL367298A1 (pl) 2005-02-21
EP1412342A1 (en) 2004-04-28
KR20040043169A (ko) 2004-05-22
US7005527B2 (en) 2006-02-28
AU2002321670B2 (en) 2008-08-14
BR0211514A (pt) 2004-09-14
ZA200400748B (en) 2005-01-26
CN1680351A (zh) 2005-10-12
ES2314083T3 (es) 2009-03-16
RU2004105959A (ru) 2005-03-27
ATE407127T1 (de) 2008-09-15
CU23324B7 (es) 2008-11-27
HU227157B1 (en) 2010-09-28
CN100347165C (zh) 2007-11-07
JP2003055368A (ja) 2003-02-26
CA2453649C (en) 2009-12-22
RU2272033C2 (ru) 2006-03-20
MEP18708A (en) 2010-06-10
JP4440506B2 (ja) 2010-03-24
KR100604699B1 (ko) 2006-07-31
WO2003011849A1 (en) 2003-02-13
HUP0103089D0 (en) 2001-10-28
RS51314B (sr) 2010-12-31
HRP20040198B1 (en) 2012-02-29
NZ531264A (en) 2005-09-30
HRP20040198A2 (en) 2005-04-30
HK1068877A1 (en) 2005-05-06
IL159814A0 (en) 2004-06-20
ME00089B (me) 2010-10-10
US20040209945A1 (en) 2004-10-21
NO20040388L (no) 2004-01-29
IL159814A (en) 2008-08-07
AU2002321670B8 (en) 2008-09-11
NO328695B1 (no) 2010-04-26
CA2453649A1 (en) 2003-02-13
CN1537107A (zh) 2004-10-13
DE60228724D1 (de) 2008-10-16
CN1235896C (zh) 2006-01-11
HUP0103089A2 (hu) 2003-07-28
UA75692C2 (uk) 2006-05-15
MXPA04000847A (es) 2004-03-26
WO2003011849A8 (en) 2004-03-11
HUP0103089A3 (en) 2005-01-28
EP1412342B1 (en) 2008-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216072B1 (pl) Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki
AU9340998A (en) New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
WO2012174407A1 (en) Method of producing beraprost
AU2002321670A1 (en) Process for the production of beraprost and its salts
AU2006299018B2 (en) Process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
EP0338796B1 (en) 2-substituted-2-cyclopentenones
SU1277897A3 (ru) Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты
JPH0830051B2 (ja) ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法
US4079055A (en) Chemical reduction process
CN102757459B (zh) 用于合成前列腺素类药物的中间体及其制备方法
RU2434860C1 (ru) Способ получения (6r)-3-гексил-4-гидрокси-6-ундецил-5,6-дигидропиран-2-она и промежуточного соединения, применяемого в данном способе
WO2004022552A1 (en) Analogs of discodermolide and dictyostatin-1, intermediates therefor and methods of synthesis thereof
EP3686208B1 (en) Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor
JPH029585B2 (pl)
JPH0355475B2 (pl)
HU191357B (en) Process for preparing new derivatives of prostaglandin and prostacyclin and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5374745A (en) Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors
JP4499847B2 (ja) ミルベマイシン類の１３−エステル誘導体の製造法
JPS62158277A (ja) β−ラクタム誘導体
JPH0220616B2 (pl)
KR20200073228A (ko) 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법
JPH0645575B2 (ja) ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類
JPS61277642A (ja) シクロペンテンアルコ−ル類およびその製造法
HU184918B (en) Process for producing simultaneously pgf-2 down alpha derivatives substituted at the 4 or 7 position
JPH0660154B2 (ja) イソカルバサイクリン類