CN103242274B - 一种贝前列素钠化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种贝前列素钠化合物及其制备方法，其特征是选用混合催化剂与优化反应条件进行合成，获得了一种新的贝前列素钠化合物及其制备方法，产品收率高，纯度好，杂质低，产品稳定性好，有效期延长，取得了满意效果。
Description
技术领域
本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种贝前列素钠化合物及其制备方法。
背景技术
贝前列素钠是全球首个口服PGI2衍生物，具有抑制血小板聚集，扩张血管，保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌增殖的作用，可以明显改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。主要用于周围血管闭塞性疾病，肺动脉高压，动脉硬化，糖尿病肾病等疾病的治疗。具有剂量小、起效快、不良反应发生率低等明显优点。目前，贝前列素钠采用化学方法合成，现有合成方法中存在摩尔收率低、产品纯度差，杂质多，产品不够稳定，有效期短等不足。
发明内容
本发明为克服上述不足，对贝前列素钠合成工艺进行了探索，对合成路线中的工艺参数、物料配比、反应条件进行研究与优化，并在合成反应关键步骤采用混合催化剂，获得了一种新的贝前列素钠二水化合物及其制备方法，产品收率增加，产品纯度提高，产品杂质降低，产品稳定性增加，产品有效期延长，取得了满意效果。
发明实施方案如下：
取三恶烷4份、乙酸27份，加入浓硫酸1份，搅拌下加热至80℃，加入7-溴-3a，8b-顺式-3a，8b-二氢-3H-5-环戊烯并苯并呋喃羧酸2份，80℃反应14小时，减压蒸出乙酸，加入甲苯10份进行蒸馏，剩余物中加入30份乙醚，析晶，过滤，合并乙醚滤液，减压浓缩，得油状物，加入甲醇20份，搅拌下加入1mol/L氢氧化钠溶液20份，室温下搅拌反应14小时，减压除去甲醇，加水20份，用2mol/L盐酸调pH至3，混合物用10份乙酸乙酯提取3次，滤液浓缩，结晶，加入10份重氮甲烷，反应2小时，加入乙酸乙酯20份、乙酸钠1.5份、氯化钯0.1份，通氢气搅拌反应2小时，过滤，滤液中加入饱和碳酸氢钠溶液5份，混合液用乙酸乙酯10份提取3次，滤液浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃50份、无水氯化镁0.01份，搅拌，加入乙缩醛二乙醇20份和对甲苯磺酸0.5份，升温至75℃，反应20小时，加入碳酸氢钠0.2份，在室温下搅拌1小时，加水10份，将混合物用乙酸乙酯10份提取3次，合并有机层，浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃100份、无水氯化铝0.1份、氢化铝锂1份，搅拌1小时，冰浴冷却，过滤，浓缩，剩余物加甲醇20份溶解，加入碳酸钾4份，室温搅拌4小时，浓缩，剩余物加水20份，用乙酸乙酯20份提取3次，合并有机层，过滤，滤液浓缩，结晶，加入二甲氧基乙烷20份，搅拌溶解，冰浴冷却，加入无水吡啶1份和亚硫酰氯1份，室温搅拌反应3小时，加入乙醚10份，沉淀，过滤，滤液浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃10份、镁0.1份、冰浴冷却，加入碘化亚铜0.1份、丙醇酸内酯0.2份、搅拌反应1小时，加氯化铵水溶液2份，用1mol/L盐酸调pH至4，用乙醚10份提取5次，合并乙醚层，浓缩，结晶，加入饱和的重氮甲烷的乙醚溶液20份，搅拌反应10分钟，将反应混合物浓缩，得到油状物，用甲醇5份溶解，加入1mol/L盐酸2份，将混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物浓缩后，加水1份，用乙酸乙酯5份提取3次，合并乙酸乙酯层，滤液浓缩，结晶，加入二甲基甲酰胺2份，搅拌溶解，冰浴冷却，加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份，搅拌反应3小时，减压蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5份、吡啶5份，搅拌反应2小时，浓缩，得油状物，加乙酸5份溶解，再加入四氢呋喃3份、水1份，在50℃搅拌14小时，浓缩，剩余物加入苯6份、吡啶0.2份，搅拌溶解，加入二甲基亚砜0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二环已基碳二亚胺0.2份，搅拌反应20小时，沉淀，过滤，滤液浓缩，加入二甲氧基乙烷30份，溶解，在氩气保护下加入氢化钠0.1份，3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯1份，室温搅拌1小时，用乙酸调pH至7，浓缩，剩余物加入戊烷1份、乙醚1份，沉淀，过滤，滤液浓缩得油状物，加入甲醇7份，搅拌溶解，加入氯化铈0.1份，冰浴冷却，加硼氢化钠0.01份，搅拌10分钟，加入饱和碳酸氢钠溶液2份，继续搅拌10分钟，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯4份，沉淀，过滤，滤液浓缩，得油状物，加入无水甲醇5份，搅拌溶解，加入4.8mol/L甲醇钠0.001份，室温搅拌反应2小时，用乙酸调pH至7，浓缩，剩余物加乙酸乙酯20份溶解，过滤，滤液浓缩，得油状物，加入甲醇5份，搅拌溶解，加入1mol/L氢氧化钠1份，升温至30℃，保温反应20小时，浓缩，剩余物加水1份，用盐酸调pH至4，混合物用乙酸乙酯5份提取3次，滤液浓缩，得贝前列素，加水5份，用1mol/L氢氧化钠调pH至8，迅速冷却至2℃，减压浓缩，过滤，干燥，得贝前列素钠二水化合物。
本发明方案和现有技术相比，实质上的特点和显著的进步是：
1 选用混合催化剂催化合成反应中关键步骤，提高产品收率。
2 优化物料配比、工艺参数、反应条件，提高产品纯度。
3 获得新的贝前列素钠二水化合物，增加了产品的稳定性，延长了产品有效期。
本发明方案中所涉及的术语如无特殊说明，均以中国药典、国家食品药品监督管理局标准等药品相关规范解释为准。
上述发明案中反应温度和压力如无特殊说明，均指常温常压。
上述发明方案中所述的“份”指重量份。
上述实施方案所提到的原料标准如下：
三恶烷：CAS号：110-88-3；企业内部标准；
乙酸：CAS号：64-19-7；中国药典2010年版二部标准；
硫酸：CAS号：7664-93-9；中国药典2010年版二部标准；
甲苯：CAS号：108-88-3；中国药典2010年版二部标准；
乙醚：CAS号：60-29-7；中国药典2010年版二部标准；
甲醇：CAS号：67-56-1；中国药典2010年版二部标准；
盐酸：CAS号：7647-01-0；中国药典2010年版二部标准；
乙酸乙酯：CAS号：141-78-6；中国药典2010年版二部标准；
重氮甲烷：CAS号：18107-18-1；企业内部标准；
乙酸钠：CAS号：6131-90-4；中国药典2010年版二部标准；
氯化钯：CAS号：7647-10-1；企业内部标准；
碳酸氢钠：CAS号：144-55-8；中国药典2010年版二部标准；
氯化钠：CAS号： 9005-79-2； 中国药典2010年版二部标准；
四氢呋喃：CAS号：109-99-9；企业内部标准；
乙缩醛二乙醇：CAS号：105-57-7；企业内部标准；
对甲苯磺酸：CAS号：104-15-4；企业内部标准；
无水氯化镁：CAS号：7791-18-6；中国药典2010年版二部标准；
无水氯化铝：CAS号：7446-70-0；中国药典2010年版二部标准；
苯：CAS号：3319-31-1； 中国药典2010年版二部标准；
氢化铝锂：CAS号：16853-85-3；企业内部标准；
酒石酸钠：CAS号：868-18-8；中国药典2010年版二部标准；
碳酸钾：CAS号：584-08-7；中国药典2010年版二部标准；
乙二醇二乙醚：CAS号：112-36-7；企业内部标准；
吡啶：CAS号：110-86-1；中国药典2010年版二部标准；
镁：CAS号：7439-95-4；企业内部标准；
碘化亚铜：CAS号：7681-65-4；企业内部标准；
咪唑：CAS号：492-98-8；企业内部标准；
二甲基甲酰胺：CAS号：68-12-2；企业内部标准；
三氟乙酸：CAS号：76-05-1；企业内部标准；
二甲基亚砜：CAS号：67-68-5；企业内部标准；
二环已基碳二亚胺：CAS号： 538-75-0；企业内部标准；
二甲氧基乙烷：CAS号：534-15-6；企业内部标准；
氯化铈：CAS号：7790-86-5；企业内部标准；
硼氢化钠：CAS号：16940-66-2；企业内部标准；
氢氧化钠：CAS号:1310-73-2；中国药典2010年版二部标准；
7-溴-3a，8b-顺式-3a，8b-二氢-3H-5-环戊烯并苯并呋喃羧酸：企业内部标准；
亚硫酰氯：CAS号：7719-09-7；企业内部标准；
丙醇酸内酯：CAS：57-57-8；企业内部标准；
氯化铵：CAS 号：12125-02-9；企业内部标准；
叔丁基氯二甲基硅烷：CAS 号：18162-48-6；企业内部标准；
乙酸酐：CAS 号：108-24-7；中国药典2010年版二部标准；
乙二胺：CAS 号：107-15-3；中国药典2010年版二部标准；
3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯: 企业内部标准；
甲醇钠：CAS 号：124-41-4；企业内部标准；
以上贝前列素钠所用到的原料无特殊要求，均可从医药公司购买得到，只要满足质量标准均可用来实施本发明。
四 具体实施例
取三恶烷4kg、乙酸27kg，加入浓硫酸1kg，搅拌下加热至80℃，加入7-溴-3a，8b-顺式-3a，8b-二氢-3H-5-环戊烯并苯并呋喃羧酸2kg，80℃反应14小时，减压蒸出乙酸，加入甲苯10kg进行蒸馏，剩余物中加入30kg乙醚，析晶，过滤，合并乙醚滤液，减压浓缩，得油状物，加入甲醇20kg，搅拌下加入1mol/L氢氧化钠溶液20kg，室温下搅拌反应14小时，减压除去甲醇，加水20kg，用2mol/L盐酸调pH至3，混合物用10kg乙酸乙酯提取3次，滤液浓缩，结晶，加入10kg重氮甲烷，反应2小时，加入乙酸乙酯20kg、乙酸钠1.5kg、氯化钯0.1kg，通氢气搅拌反应2小时，过滤，滤液中加入饱和碳酸氢钠溶液5kg，混合液用乙酸乙酯10kg提取3次，滤液浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃50kg、无水氯化镁0.01kg，搅拌，加入乙缩醛二乙醇20kg和对甲苯磺酸0.5kg，升温至75℃，反应20小时，加入碳酸氢钠0.2kg，在室温下搅拌1小时，加水10kg，将混合物用乙酸乙酯10kg提取3次，合并有机层，浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃100kg、无水氯化铝0.1kg、氢化铝锂1kg，搅拌1小时，冰浴冷却，过滤，浓缩，剩余物加甲醇20kg溶解，加入碳酸钾4kg，室温搅拌4小时，浓缩，剩余物加水20kg，用乙酸乙酯20kg提取3次，合并有机层，过滤，滤液浓缩，结晶，加入二甲氧基乙烷20kg，搅拌溶解，冰浴冷却，加入无水吡啶1kg和亚硫酰氯1kg，室温搅拌反应3小时，加入乙醚10kg，沉淀，过滤，滤液浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃10kg、镁0.1kg、冰浴冷却，加入碘化亚铜0.1kg、丙醇酸内酯0.2kg、搅拌反应1小时，加氯化铵水溶液2kg，用1mol/L盐酸调pH至4，用乙醚10kg提取5次，合并乙醚层，浓缩，结晶，加入饱和的重氮甲烷的乙醚溶液20kg，搅拌反应10分钟，将反应混合物浓缩，得到油状物，用甲醇5kg溶解，加入1mol/L盐酸2kg，将混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物浓缩后，加水1kg，用乙酸乙酯5kg提取3次，合并乙酸乙酯层，滤液浓缩，结晶，加入二甲基甲酰胺2kg，搅拌溶解，冰浴冷却，加咪唑10kg和叔丁基氯二甲基硅烷0.2kg，搅拌反应3小时，减压蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5kg、吡啶5kg，搅拌反应2小时，浓缩，得油状物，加乙酸5kg溶解，再加入四氢呋喃3kg、水1kg，在50℃搅拌14小时，浓缩，剩余物加入苯6kg、吡啶0.2kg，搅拌溶解，加入二甲基亚砜0.5kg、乙二胺0.5kg、三氟乙酸0.01kg、二环已基碳二亚胺0.2kg，搅拌反应20小时，沉淀，过滤，滤液浓缩，加入二甲氧基乙烷30kg，溶解，在氩气保护下加入氢化钠0.1kg，3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯1kg，室温搅拌1小时，用乙酸调pH至7，浓缩，剩余物加入戊烷1kg、乙醚1kg，沉淀，过滤，滤液浓缩得油状物，加入甲醇7kg，搅拌溶解，加入氯化铈0.1kg，冰浴冷却，加硼氢化钠0.01kg，搅拌10分钟，加入饱和碳酸氢钠溶液2kg，继续搅拌10分钟，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯4kg，沉淀，过滤，滤液浓缩，得油状物，加入无水甲醇5kg，搅拌溶解，加入4.8mol/L甲醇钠0.001kg，室温搅拌反应2小时，用乙酸调pH至7，浓缩，剩余物加乙酸乙酯20kg溶解，过滤，滤液浓缩，得油状物，加入甲醇5kg，搅拌溶解，加入1mol/L氢氧化钠1kg，升温至30℃，保温反应20小时，浓缩，剩余物加水1kg，用盐酸调pH至4，混合物用乙酸乙酯5kg提取3次，滤液浓缩，得贝前列素，加水5kg，用1mol/L氢氧化钠调pH至8，迅速冷却至2℃，减压浓缩，过滤，干燥，得贝前列素钠二水化合物。
具体实施例说明，采用本发明实施方案可以制成贝前列素钠二水化合物，下面以实施例制得的贝前列素钠考察本发明的实际效果：
1 本发明方案制备贝前列素钠与采用现有技术方法制备贝前列素钠产品纯度对比。
表1纯度对比表
上述结果表明, 本发明制备贝前列素钠比采用现有技术方法制备贝前列素钠产品纯度显著提高。
2 本发明方案制备贝前列素钠与采用现有技术方法制备贝前列素钠总杂质对比。
表2 总杂质对比表
上述结果表明, 本发明制备贝前列素钠比采用现有技术方法制备贝前列素钠生产总杂质显著降低。
3本发明方案制备贝前列素钠与采用现有技术方法制备贝前列素钠总摩尔收率对比。
表3 总摩尔收率对比表
上述结果表明, 本发明制备贝前列素钠比采用现有技术方法制备贝前列素钠总摩尔收率显著提高。
4 本发明方案制备贝前列素钠与采用现有技术制备贝前列素钠有效期对比。
方法：
取本发明方案制备的贝前列素钠样品和现有技术制备的贝前列素钠样品置于温度25℃±2℃，RH60%±10%环境中，于第0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样，按照贝前列素钠标准项目进行检测。
结果：
表4 有效期对比表
上述结果表明, 本发明制备贝前列素钠比采用现有技术制备贝前列素钠有效期限显著延长，稳定性增加。
5 发明方案制备的贝前列素钠安全性试验。
方法：
按照国家食品药品监督管理局公布的《化学药物急性、长期毒性研究技术指导原则》所附方法进行试验。
结果：
本发明方案制备的贝前列素钠对试验白鼠未发现急性、长期毒性反应，作用安全可靠。
Claims (1)
1.一种贝前列素钠化合物的制备方法，其特征是取三恶烷4份、乙酸27份，加入浓硫酸1份，搅拌下加热至80℃，加入7-溴-3a，8b-顺式-3a，8b-二氢-3H-5-环戊烯并苯并呋喃羧酸2份，80℃反应14小时，减压蒸出乙酸，加入甲苯10份进行蒸馏，剩余物中加入30份乙醚，析晶，过滤，合并乙醚滤液，减压浓缩，得油状物，加入甲醇20份，搅拌下加入1mol/L氢氧化钠溶液20份，室温下搅拌反应14小时，减压除去甲醇，加水20份，用2mol/L盐酸调pH至3，混合物用10份乙酸乙酯提取3次，滤液浓缩，结晶，加入10份重氮甲烷，反应2小时，加入乙酸乙酯20份、乙酸钠1.5份、氯化钯0.1份，通氢气搅拌反应2小时，过滤，滤液中加入饱和碳酸氢钠溶液5份，混合液用乙酸乙酯10份提取3次，滤液浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃50份、无水氯化镁0.01份，搅拌，加入乙缩醛二乙醇20份和对甲苯磺酸0.5份，升温至75℃，反应20小时，加入碳酸氢钠0.2份，在室温下搅拌1小时，加水10份，将混合物用乙酸乙酯10份提取3次，合并有机层，浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃100份、无水氯化铝0.1份、氢化铝锂1份，搅拌1小时，冰浴冷却，过滤，浓缩，剩余物加甲醇20份溶解，加入碳酸钾4份，室温搅拌4小时，浓缩，剩余物加水20份，用乙酸乙酯20份提取3次，合并有机层，过滤，滤液浓缩，结晶，加入二甲氧基乙烷20份，搅拌溶解，冰浴冷却，加入无水吡啶1份和亚硫酰氯1份，室温搅拌反应3小时，加入乙醚10份，沉淀，过滤，滤液浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃10份、镁0.1份、冰浴冷却，加入碘化亚铜0.1份、丙醇酸内酯0.2份、搅拌反应1小时，加氯化铵水溶液2份，用1mol/L盐酸调pH至4，用乙醚10份提取5次，合并乙醚层，浓缩，结晶，加入饱和的重氮甲烷的乙醚溶液20份，搅拌反应10分钟，将反应混合物浓缩，得到油状物，用甲醇5份溶解，加入1mol/L盐酸2份，将混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物浓缩后，加水1份，用乙酸乙酯5份提取3次，合并乙酸乙酯层，滤液浓缩，结晶，加入二甲基甲酰胺2份，搅拌溶解，冰浴冷却，加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份，搅拌反应3小时，减压蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5份、吡啶5份，搅拌反应2小时，浓缩，得油状物，加乙酸5份溶解，再加入四氢呋喃3份、水1份，在50℃搅拌14小时，浓缩，剩余物加入苯6份、吡啶0.2份，搅拌溶解，加入二甲基亚砜0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二环已基碳二亚胺0.2份，搅拌反应20小时，沉淀，过滤，滤液浓缩，加入二甲氧基乙烷30份，溶解，在氩气保护下加入氢化钠0.1份，3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯1份，室温搅拌1小时，用乙酸调pH至7，浓缩，剩余物加入戊烷1份、乙醚1份，沉淀，过滤，滤液浓缩得油状物，加入甲醇7份，搅拌溶解，加入氯化铈0.1份，冰浴冷却，加硼氢化钠0.01份，搅拌10分钟，加入饱和碳酸氢钠溶液2份，继续搅拌10分钟，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯4份，沉淀，过滤，滤液浓缩，得油状物，加入无水甲醇5份，搅拌溶解，加入4.8mol/L甲醇钠0.001份，室温搅拌反应2小时，用乙酸调pH至7，浓缩，剩余物加乙酸乙酯20份溶解，过滤，滤液浓缩，得油状物，加入甲醇5份，搅拌溶解，加入1mol/L氢氧化钠1份，升温至30℃，保温反应20小时，浓缩，剩余物加水1份，用盐酸调pH至4，混合物用乙酸乙酯5份提取3次，滤液浓缩，得贝前列素，加水5份，用1mol/L氢氧化钠调pH至8，迅速冷却至2℃，减压浓缩，过滤，干燥，得目标产物。
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