CN105367526A - 一种高纯度正丁基苯酞的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种简单高效地合成正丁基苯酞的方法。具体步骤如下：在催化剂碘化亚铜的存在下，邻氰基苯甲醛和正丁基溴的格氏试剂在溶剂中进行反应；第1步反应结束后加入盐酸，进行反应，静置分层得到有机相；将有机相用盐酸水溶液洗涤之后，再加入氢氧化钠水溶液进行加热回流，结束后，静置分层，得到水相；将水相的pH调节至3～4，升温反应，结束后用溶剂萃取，将得到的油相经过浓缩、减压精馏后，得到成品。本发明提供的方法原料易得，收率高，成本低，易于工业化，能够得到单杂小于0.1%的正丁基苯酞，纯度大于99.7%。

Description

一种高纯度正丁基苯酞的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种简单高效地合成高纯度正丁基苯酞的方法。
背景技术
正丁基苯酞（n-butylphthalide，NBP）简称丁苯酞，化学名为3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮（3-Butyl-1(3H)-isobenzofuranone），分子式为C12H14O2，分子量为190.24，结构式：
丁苯酞俗称芹菜甲素，它是芹菜挥发油的主要成分，同时，还广泛存在于伞形科和菊科的其它植物中，芹菜甲素具有很强的抗惊厥、抗气喘、抑制前列腺素F2x增生、增加血流量、抗肿瘤和降压等多种药理活性，预示其在临床上有广阔的应用前景。另外，芹菜甲素具有天然香蕉芬芳气味，还可以应用于食品工业中。
目前，芹菜甲素的合成方法报到颇多，主要有邻甲酰苯甲酸法、邻苯二甲酸酐法、邻溴苯甲醛法等。这些方法中多以正丁基溴的格氏试剂与之反应引入丁基。邻甲酰苯甲酸中有活性氢，需要消耗等摩尔量的格氏试剂，造成成本增加；邻苯二甲酸酐与格氏试剂反应，开环形成羰基，可以再次与格氏试剂反应，一方面消耗部分格氏试剂形成副产物，造成邻苯二甲酸酐不能完全反应，另一方面形成的副产物影响产品的纯度，增加纯化的难度。邻溴苯甲醛法，第二步反应需要用剧毒的氰化物，给环境造成极大污染，并且，这几种方法均以四氢呋喃为溶剂，因四氢呋喃与水互溶，溶剂不易回收利用，造成污染，还增加了产品的水溶性，造成产品损失。另外，还有报到用邻苯二甲酸酐与戊酸酐在无水乙酸钠条件下得到了丁烯基苯酞，然后，加氢还原得到芹菜甲素，但此方法操作条件苛刻，收率很低。
发明内容
本发明提供了一种原料易得，收率高，成本低，易于工业化的丁基苯酞的制备方法。
采用的合成路线如下所示：
。
具体的技术方案是：
一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，包括如下步骤：
第1步、在催化剂碘化亚铜的存在下，邻氰基苯甲醛和正丁基溴的格氏试剂在溶剂中进行反应；
第2步、第1步反应结束后加入盐酸，进行反应，静置分层得到有机相；
第3步、将有机相用盐酸水溶液洗涤之后，再加入氢氧化钠水溶液进行加热回流，结束后，静置分层，得到水相；
第4步、将水相的pH调节至3～4，升温反应，结束后用溶剂萃取，将得到的油相经过浓缩、减压精馏后，得到成品。
所述的溶剂是乙醚和/或异丙醚。
所述的第1步中，反应温度-25～-15℃，反应时间1～5小时。
所述的第1步中，正丁基溴的格氏试剂是通过如下方法制备得到：将镁条和乙醚加入反应瓶中，搅拌，加入正丁基溴，通过单质碘引发反应，反应引发后，回流状态下滴加正丁基溴和异丙醚，滴毕，回流反应，降温，即得。
所述的第2步中，盐酸的浓度是8～12wt%，反应时间1～3小时，加入盐酸使反应体系pH在2～3。
所述的第3步中，加热回流时间是1小时。
所述的第4步中，升温反应的温度是70～80℃，反应时间是1小时。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一锅法合成丁苯酞的方法，该方法合成工艺短，操作简单，原料易得，便于操作，收率高，纯度高，成本低，本方法采用一锅法制备，占用设备少，生产效率高，产生的“三废少”，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
以下所述的百分比在无特别说明的情况下，是指质量百分比。
实施例1
将5.28g（0.22mol）镁条加入250ml四口瓶中，加入一粒单质碘和25ml乙醚，搅拌，加入约1g正丁基溴，等反应引发后缓慢滴加剩余的正丁基溴，正丁基溴共加入30.14g（0.22mol），同时补加100ml异丙醚，约1小时滴加完毕，再回流反应1小时，降温，备用。
2、粗品制备
将29.20g（0.2mol）邻氰基苯甲醛加入500ml四口瓶中，加入150ml异丙醚中，搅拌，加入0.5g碘化亚铜，降温至-25℃，控温-25±2℃滴加上述格氏试剂，约1小时滴加完毕，-20±2℃保温搅拌2小时，滴加10%盐酸，调pH至2～3，滴毕，加热回流反应2小时，分出水层，有机层用1%盐酸100ml洗涤2次，有机层加入氢氧化钠溶液（16g氢氧化钠加250ml水），加热回流1小时，降温，分液，水层用100ml异丙醚洗涤2次，水层返回反应瓶中，用浓盐酸调pH至3～4，70～80℃反应1小时，降温，加入异丙醚萃取2次（50ml*2），异丙醚相再由50ml水洗涤2次，浓缩得到粗品32.1g，收率84.5%。
3、精馏
将粗品32.1g加入100ml反应瓶中，加入0.2g碳酸氢钠，160～180℃油浴加热，减压，真空达到100pa以下，得到单杂小于0.1%的正丁基苯酞25.3g，收率78.8%，纯度99.89%。
本发明制备得到的正丁基苯酞，其氢谱数据如下：
[M+H]+1H-NMR(400MHz,DMSO):7.86~7.84(d,J=8.1Hz,1H,ArH),7.82~7.80(dt,J1=7.5Hz,J2=1.1Hz,1H,Arh),7.70-7.69(tt,J1=7.5Hz,J2=1.1Hz,1H,ArH),7.63-7.59(qd,J1=8.1Hz,J2=1Hz,1H,ArH),5.67~5.64(dd,J1=7.9Hz,J2=4.1Hz,1H,CH),2.12~2.06(m,H,CH2e),1.74~1.68(m,1H,CH2a),1.40~1.27(m,4H,CH2-CH2),0.89~0.85(t,J=7.8Hz,3H,CH3)。
实施例2
1、格氏试剂的制备
将11.04g（0.46mol）镁条加入500ml四口瓶中，加入一粒单质碘和50ml乙醚，搅拌，加入约2g正丁基溴，等反应引发后缓慢滴加剩余的正丁基溴，正丁基溴共加入63.02g（0.46mol），同时补加200ml异丙醚，约1小时滴加完毕，再回流反应1小时，降温，备用。
2、粗品制备
将58.40g（0.4mol）邻氰基苯甲醛加入1000ml四口瓶中，加入300ml异丙醚中，搅拌，加入1.0g碘化亚铜，降温至-25℃，控温-25±2℃滴加上述格氏试剂，约1小时滴加完毕，-20±2℃保温搅拌2小时，滴加10%盐酸，调pH至2～3，滴毕，加热回流反应2小时，分出水层，有机层用1%盐酸200ml洗涤2次，有机层加入氢氧化钠溶液（32g氢氧化钠加入500ml水），加热回流1小时，降温，分液，水层用200ml异丙醚洗涤2次，水层返回反应瓶中，用浓盐酸调pH至3～4，70～80℃反应1小时，降温，加入异丙醚萃取2次（100ml*2），异丙醚相再由100ml水洗涤2次，浓缩得到粗品63.54g，收率83.6%。
3、精馏
将粗品63.5g加入100ml反应瓶中，加入0.4g碳酸氢钠，160～180℃油浴加热，减压，真空达到100pa以下，得到单杂小于0.1%的正丁基苯酞49.8g，收率78.4%，纯度99.79%。
实施例3
1、格氏试剂的制备
将10.08g（0.42mol）镁条加入500ml四口瓶中，加入一粒单质碘和50ml乙醚，搅拌，加入约2g正丁基溴，等反应引发后缓慢滴加剩余的正丁基溴，正丁基溴共加入57.54g（0.42mol），同时补加200ml异丙醚，约1小时滴加完毕，再回流反应1小时，降温，备用。
2、粗品制备
将58.40g（0.4mol）邻氰基苯甲醛加入1000ml四口瓶中，加入300ml异丙醚中，搅拌，加入1.0g碘化亚铜，降温至-25℃，控温-25±2℃滴加上述格氏试剂，约1小时滴加完毕，-20±2℃保温搅拌2小时，滴加10%盐酸，调pH至2～3，滴毕，加热回流反应2小时，分出水层，有机层用1%盐酸200ml洗涤2次，有机层加入氢氧化钠溶液（32g氢氧化钠加入500ml水），加热回流1小时，降温，分液，水层用200ml异丙醚洗涤2次，水层返回反应瓶中，用浓盐酸调pH至3～4，70～80℃反应1小时，降温，加入异丙醚萃取2次（100ml*2），异丙醚相再由100ml水洗涤2次，浓缩得到粗品63.60g，收率83.7%。
3、精馏
将粗品63.6g加入100ml反应瓶中，加入0.4g碳酸氢钠，160～180℃油浴加热，减压，真空达到100pa以下，得到单杂小于0.1%的正丁基苯酞50.1g，收率78.8%，纯度99.80%。

Claims (8)

1.一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，其特征在于，反应步骤如下式所示：
。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
第1步、在催化剂碘化亚铜的存在下，邻氰基苯甲醛和正丁基溴的格氏试剂在溶剂中进行反应；
第2步、第1步反应结束后加入盐酸，进行反应，静置分层得到有机相；
第3步、将有机相用盐酸水溶液洗涤之后，再加入氢氧化钠水溶液进行加热回流，结束后，静置分层，得到水相；
第4步、将水相的pH调节至3～4，升温反应，结束后用溶剂萃取，将得到的油相经过浓缩、减压精馏后，得到成品。
3.根据权利要求2所述的一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，其特征在于：所述的溶剂是乙醚和/或异丙醚。
4.根据权利要求2所述的一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，其特征在于：所述的第1步中，反应温度-25～-15℃，反应时间1～5小时。
5.根据权利要求2所述的一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，其特征在于：所述的第1步中，正丁基溴的格氏试剂是通过如下方法制备得到：将镁条和乙醚加入反应瓶中，搅拌，加入正丁基溴，通过单质碘引发反应，反应引发后，回流状态下滴加正丁基溴和异丙醚，滴毕，回流反应，降温，即得。
6.根据权利要求2所述的一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，其特征在于：所述的第2步中，盐酸的浓度是8～12wt%，反应时间1～3小时，加入盐酸使反应体系pH在2～3。
7.根据权利要求2所述的一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，其特征在于：所述的第3步中，加热回流时间是1小时。
8.根据权利要求2所述的一种高纯度正丁基苯酞的制备方法，其特征在于：所述的第4步中，升温反应的温度是70～80℃，反应时间是1小时。
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