CN102863407A - 呋喃铵盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种呋喃铵盐的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。本发明所述的呋喃铵盐的制备方法，是先在金属盐的催化作用下，乙酰呋喃和亚硝酸钠反应制得呋喃酮酸，再将呋喃酮酸与甲氧铵盐混合反应后制得呋喃铵盐。本发明通过加入金属盐催化使得呋喃酮酸的转化率提高，副反应减少，从而提高了呋喃铵盐的收率，该方法操作简便、成本低、安全性好且收率高，制得的产品质量达到国标要求。

Description

呋喃铵盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种呋喃铵盐的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。

背景技术

呋喃铵盐是临床上运用很广的抗生素头孢呋辛的中间体之一，其结构式如下：

头孢呋辛是一种非经胃肠给药的半合成广谱头孢素菌类抗生素。呋喃铵盐是头孢呋辛的重要中间体之一。

专利200810121255涉及了呋喃铵盐的制备方法，该方法是在反应容器中加入2－氧代－2－呋喃基乙酸、水，并用无机酸调pH值，然后加入甲氧胺水溶液或其盐酸盐水溶液；保温反应，反应过程中用无机碱及无机酸控制，反应液用无机酸调pH值，然后用有机溶剂萃取合并有机层；有机层通入氨气或液氨，过滤离心得粗品；将粗品加入精制溶剂中，加活性炭脱色，升温回流，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得产品。该合成方法降低成本和减少操作环节，提高了收率。但是2－氧代－2－呋喃基乙酸与甲氧胺直接反应的收率较现有工艺仍收率较低。

专利200910097425涉及了呋喃铵盐的制备方法，该方法是①由亚硝酸钠和乙酸呋喃反应，经肟化、重排、水解生成呋喃酮酸；②提取及萃取呋喃酮酸；③呋喃酮酸再与甲氧铵盐酸盐缩合生成2－亚氨基－2－呋喃乙酸；④提取2－亚氨基－2－呋喃乙酸；⑤然后通氨气成盐，生成2－甲氧基亚氨基－2－呋喃乙酸胺；其中：步骤②提取呋喃酮酸采用的溶媒为乙酸丁酯。本发明在相同的条件下乙酸乙酯在水中的溶解损耗比乙酸丁酯大4倍，采用乙酸丁酯作为溶媒可以将单耗下降50％，降低了生产的成本。进一步，本发明采用了58～60℃的肟化的反应温度，糠酸的生成率小于1％，大大提高了产品的收率，但是呋喃酮酸的转化率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种加入金属盐催化的方法提高呋喃酮酸的转化率，从而提高产品收率的方法。

本发明所述的呋喃铵盐的制备方法，是先在金属盐的催化作用下，乙酰呋喃和亚硝酸钠反应制得呋喃酮酸，再将呋喃酮酸与甲氧铵盐混合反应后制得呋喃铵盐。

所述的金属盐为铁盐、铜盐或锌盐的硫酸盐，优选硫酸锌。

具体制备过程如下：将金属盐加入到水和乙酰呋喃的混合液中，再加入酸，于温度10~80℃时加入亚硝酸钠溶液进行氧化，反应5~7小时，反应完毕后，加入酸调节pH值为1~3，得到呋喃酮酸；得到的呋喃酮酸与甲氧铵盐混合，两者摩尔比为1:1.2，加入碱调节pH值为3~5，通过脱色、萃取、析晶得到呋喃铵盐。

所述的乙酰呋喃和亚硝酸钠氧化反应温度优选20~70℃。

所述的金属盐用量为水和乙酰呋喃混合液总质量的0.7wt.%。

所述的水和乙酰呋喃混合液中乙酰呋喃的浓度为10~70wt.%。

所述的酸为甲酸、盐酸、硫酸或乙酸，优选盐酸；所述的酸的加入方式，优选在搅拌下滴加的方式。

所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或氨水，优选氨水；所述的碱的加入方式，优选搅拌下滴加的方式。

本发明方法使得呋喃酮酸的转化率达到94%~96%，大大降低了生产成本，也间接提高了产品的收率。

化学反应方程式如下：

本发明的有益效果如下：

本发明通过加入金属盐催化使得呋喃酮酸的转化率提高，副反应减少，从而提高了呋喃铵盐的收率，该方法操作简便、成本低、安全性好且收率高，制得的产品质量达到国标要求。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

本发明采用高效液相色谱法测定呋喃酮酸的含量，实施例中均按照中国药典规定方法进行测定。

实施例1

将200ml水、30g乙酰呋喃混合搅拌，加入0.5g硫酸铜，再加入85ml盐酸，控制温度在75~80℃，滴加亚硝酸钠水溶液（80g亚硝酸钠和330ml水混合），滴加完毕后，加入盐酸调节pH值为3，得到呋喃酮酸溶液，液相检测，转化率95.17%；该溶液与70ml甲氧铵盐混合，盐酸调节pH值为2，通过脱色，萃取，析晶，精制得到呋喃铵盐产品33g。

实施例2

将200ml水和30g乙酰呋喃混合搅拌，加入0.5g硫酸铁，再加入85ml盐酸，控制温度在40~45℃，滴加亚硝酸钠水溶液（80g亚硝酸钠和330ml水混合），滴加完毕后，加入盐酸调节pH值为2，得到呋喃酮酸溶液，液相检测，转化率94.35%；该溶液与70ml甲氧铵盐混合，盐酸调节pH值为3，通过脱色，萃取，析晶，精制得到呋喃铵盐产品32.6g。

实施例3

将200ml水和30g乙酰呋喃混合，搅拌，加入0.5g硫酸锌，再加入85ml盐酸，控制温度在60~65℃，滴加亚硝酸钠水溶液（80g亚硝酸钠和330ml水混合），滴加完毕后，加入盐酸调节pH值为2，得到呋喃酮酸溶液，液相检测，转化率95.35%；该溶液与70ml甲氧铵盐混合，盐酸调节pH值为3，通过脱色，萃取，析晶，精制得到呋喃铵盐产品33.6g。

Claims (9)

1.一种呋喃铵盐的制备方法，其特征在于：先在金属盐的催化作用下，乙酰呋喃和亚硝酸钠反应制得呋喃酮酸，再将呋喃酮酸与甲氧铵盐混合反应后制得呋喃铵盐。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的金属盐为铁盐、铜盐或锌盐的硫酸盐。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的呋喃酮酸制备过程如下：将金属盐加入到水和乙酰呋喃的混合液中，再加入酸，于温度10~80℃时加入亚硝酸钠溶液进行氧化，反应5~7小时，反应完毕后，加入酸调节pH值为1~3，得到呋喃酮酸。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的乙酰呋喃和亚硝酸钠氧化反应温度为20~70℃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的金属盐用量为水和乙酰呋喃混合液总质量的0.7wt.%。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的水和乙酰呋喃混合液中乙酰呋喃的浓度为10~70wt.%。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的酸为甲酸、盐酸、硫酸或乙酸。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的呋喃酮酸与甲氧铵盐混合，两者摩尔比为1:1.2，加入碱调节pH值为3~5，经脱色、萃取、析晶后制得呋喃铵盐。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或氨水。