HU227157B1 - Production of beraprost ester by selective oxidation - Google Patents
Production of beraprost ester by selective oxidation Download PDFInfo
- Publication number
- HU227157B1 HU227157B1 HU0103089A HUP0103089A HU227157B1 HU 227157 B1 HU227157 B1 HU 227157B1 HU 0103089 A HU0103089 A HU 0103089A HU P0103089 A HUP0103089 A HU P0103089A HU 227157 B1 HU227157 B1 HU 227157B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- resulting
- ethyl
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 beraprost ester Chemical class 0.000 title claims description 7
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 title description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 3
- MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M (2,6-ditert-butyl-4-methylphenoxy)-bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C MIPAPDLHDVYRRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C SVGPPTBEUQCAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZNHFQCLVGVHA-AIWZSEJGSA-N CC(CC#CC)[C@@H](/C=C/[C@@H]([C@@H](C1)O)c2c1[o]c1c2cccc1CCCC(O)=O)O Chemical compound CC(CC#CC)[C@@H](/C=C/[C@@H]([C@@H](C1)O)c2c1[o]c1c2cccc1CCCC(O)=O)O AMZNHFQCLVGVHA-AIWZSEJGSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(CC[C@@](C)*)[C@@](C=C[C@]1[C@@]2c(cccc3CCC*)c3O[C@]2C[C@]1O)O Chemical compound CC(CC[C@@](C)*)[C@@](C=C[C@]1[C@@]2c(cccc3CCC*)c3O[C@]2C[C@]1O)O 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MVVYGFJDUBYNTQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methylsulfinylmethane;oxalyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClC(=O)C(Cl)=O.CCN(CC)CC MVVYGFJDUBYNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
Description
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 4 lap ábra) (I)
HU 227 157 Β1
Jelen találmány tárgyát az (I) képletű beraprost és sóinak új előállítási eljárása, valamint a szintézisben alkalmazott (IV), (V) és (VI) általános képletű - ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport új intermedierek képezik.
Az (I) képletű beraprost sói, különösen nátriumsója orálisan alkalmazható prosztaciklinszármazékok, melyek hatékonyan alkalmazhatók krónikus artériás trombózis, perifériás érbetegség és a tüdőben fellépő magas vérnyomás kezelésére.
A forgalomban levő gyógyszerkészítmények hatóanyagául szolgáló (I) képletű vegyület és sói racém vegyületek, négy sztereoizomer keverékéből állnak.
Az (I) képletű vegyület és sói előállítását a 084856A publikációs számú európai szabadalmi bejelentés és a 59-134787A publikációs számú japán szabadalmi bejelentés, valamint a Tetrahedron 55 p 2449-2474 (1999) cikk ismerteti, mely szintézis lényegét az 1. ábra mutatja be.
Az 1. ábrán a TBDMS jelentése tercier butil-dimetilszilil-csoport, Ac jelentése acetilcsoport, W-H-E-reakció Wittig-Horner-Emmon’s-reakciót jelent.
Az 1. ábrából látható, hogy a technika állását képező reakcióút meglehetősen hosszú, és az irodalmi adatok szerint a fenti szintézis hozama mérsékelt.
Célul tűztük ki a reakcióút lerövidítését és jobb hozamú eljárás kidolgozását.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a primer hidroxilcsoport savérzékeny védőcsoporttal, illetve a szekunder hidroxilcsoport bázisérzékeny védőcsoporttal való védelme, majd a primer hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítása elkerülhető egyetlen speciálisan megválasztott védőcsoport alkalmazásával, ami a szelektív oxidációt is lehetővé teszi. A fenti védőcsoport a 15-helyzetű oxocsoport redukciója előtti eltávolításával és a redukálószer megfelelő megválasztásával a redukció sztereoszelektivitása nőtt, így a találmány szerinti új szintézisút hozama is jelentősen jobb az ismertnél.
Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - egy (Vili) általános képletű - ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-, azido-, nitril- vagy
-O-C=CH-C-CH3- csoport,
I II ch3 0 vagy az alábbi irodalmi helyen megadott további csoport: Sylilating Agents, Fluka Chemie AG Second Edition, Ed. Dr. Gert van Look (1995) (ISBN 3-905617-08-0) - vegyülettel reagáltatunk, a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott - oxidáljuk az (V) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott - aldehiddé, a kapott aldehidet izolálás után vagy izolálás nélkül a (IX) általános képletű foszfonáttal - ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű - ahol R1 jelentése a fent megadott vegyületről a 11-helyzetű védőcsoportot lehasítjuk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fent megadott - redukáljuk, a kapott (II) általános képletű - ahol R2 jelentése a fent megadott - vegyületet hidrolízisnek vetjük alá, és a kapott (I) képletű savat izoláljuk, majd bázissal reagáltatva sójává alakítjuk, és a sót izoláljuk, vagy a kapott (I) képletű savat izolálás nélkül bázissal reagáltatjuk és a kapott sót izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás során úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket trietil-szilil vagy trimetil-szilil-csoport bevezetésére alkalmas valamely (Vili) általános képletű - ahol R1 jelentése metilvagy etilcsoport, X jelentése klór, brómatom, jódatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-, azido-, nitril- vagy —0—C—CH—C—CH3— csoport,
I II ch3 o vagy az alábbi irodalmi helyen megadott további csoport: Sylilating Agents, Fluka Chemie AG Second Edition, Ed. Dr. Gert van Look (1995) (ISBN 3-905617-08-0) - vegyülettel reagáltatunk, előnyösek a trimetil-szilil vagy a trietil-szilil-halogenidek, különösen a kloridok, vagy az előzőekben konkrétan felsorolt származékok. A kapott (VI) általános képletű diszililezett diolokat legelőnyösebben dimetil-szulfoxid-oxalilklorid-trietil-amin-reagensegyüttessel oxidálhatjuk az (V) általános képletű aldehidekké.
Az (V) általános képletű aldehideket adott esetben izolálás nélkül reagáltatjuk a (IX) általános képletű foszfonátokkal a Wittig-Horner-Emmon’s-kondenzáció körülményei között [Chem. Rév. 89 p 863-927 (1989)] a (IV) általános képletű vegyületekké.
A (IV) általános képletű vegyületekből a szekunder hidroxilcsoport trietil-szilil vagy trimetil-szilil védőcsoportját savas közegben lehasítva kapjuk a (III) általános képletű enon típusú vegyületeket.
A (III) általános képletű vegyületek sztereoszelektív redukcióját előnyösen diizobutil-alumínium-2,6-diterc-butil-4-metil-fenoxiddal végezzük, és így kapjuk a (II) általános képletű vegyületeket, melyek lúgos hidrolízisével kapjuk az (I) képletű beraprostot. Az (I) képletű vegyület sóit bázissal reagáltatva állíthatjuk elő az (I) képletű savból. A sóképzés az (I) képletű beraprost izolálása után, illetve izolálása nélkül is kivitelezhető. A beraprost-nátrium só előállításánál legelőnyösebben nátrium-hidroxidot alkalmazhatunk bázisként.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott (VII) általános képletű vegyületeket és a (IX) általános képletű foszfonátokat például a Tetrahedron 55 p 2449-2474 (1999) cikk szerint állíthatjuk elő. A (Vili) általános képletű vegyületek kereskedelemben kapható vegyületek.
Eljárásunk további részleteit a következő példákban mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.
HU 227 157 Β1
Példák
1. példa
A (VI) általános képletű vegyület - ahol R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport 1,84 g (VII) általános képletű - ahol R2 jelentése metilcsoport - dióit (6 mmol) 10 ml piridinben oldunk. Kevertetés közben beadagolunk 2,35 ml (14 mmol) trietil-szilil-kloridot ((Vili) általános képletű vegyület ahol R1 jelentése etilcsoport, X jelentése klóratom). A reakcióelegyet kevertetjük 30 percig, majd 50 ml víz és 20 ml hexán elegyére öntjük. A vizes fázist extraháljuk kétszer 10 ml hexánnal, majd az egyesített hexános oldatot mossuk 30 ml 1 M NaHSO4-oldattal, 30 ml vízzel, 30 ml 1M-os NaHCO3-oldattal, kétszer 30 ml vízzel, majd 30 ml telített NaCI-oldattal A hexános oldatot Na2SO4-on szárítjuk 1 órán át, majd bepároljuk. A kapott cím szerinti vegyület színtelen olaj, Rrértékei: (hexán-etil-acetát 3:1)=0,60, (hexán-etil-acetát 10:1)=0,32.
Kitermelés: 3,08 g (96%)
2. példa
Az (V) általános képletű vegyület - ahol R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport 0,27 ml (3 mmol) oxalil-kloridot oldunk 3 ml diklórmetánban, és az elegyet lehűtjük -60 °C-ra. Ehhez csepegtetünk 0,44 ml (6,2 mmol) dimetil-szulfoxid 0,5 ml diklór-metánnal készített oldatát -60 °C-on. 5 perc kevertetés után beadagoljuk az 1,07 g (2 mmol), az 1. példában kapott (VI) általános képletű vegyület 2 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet hagyjuk felmelegedni -35 °C-ra, és ezen a hőfokon kevertetjük további 30 percig. Ezután lehűtjük -60 °C-ra és hozzáadunk 1,42 ml trietil-amint (10 mmol). Az elegyet kevertetjük 15 percig, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 ml vizet és 7 ml 1M-os NaHSO4-oldatot. A vizes fázist extraháljuk még 2x5 ml diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázist mossuk 10 ml 1 M-os NaHCO3-oldattal, 10 ml vízzel, 10 ml telített NaCI-oldattal. Na2SO4-on szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként, mely tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben. Kitermelés: 0,83 g (99%)
Rf (hexán-diizopropil-éter 1:1 )=0,44
Rf (hexán-etil-acetát 3:1)=0,52
3. példa
A (ÍV) általános képletű vegyület - ahol R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport 92 mg nátrium-hidrid 60%-os olajos diszperziót (2,3 mmol) szuszpendálunk 2 ml toluolban, majd 15 °C-on nitrogénatmoszférában hozzáadjuk a 0,51 ml (2,2 mmol) (IX) általános képletű - ahol R3 jelentése metilcsoport - foszfonát 1 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 percet kevertetjük 15 °C-on, majd a foszfonát-nátrium sót tartalmazó oldatot hozzácsepegtetjük -10 °C-on a 0,83 g (2 mmol) nyers, a 2. példában kapott (V) általános képletű aldehid 2 ml toluollal készített oldatához. 2 óra kevertetés után a reakcióelegyhez 10 ml vizet és 2 ml 1 M-os NaHSO4-oldatot adunk, és 2 percig kevertetjük. A vizes fázist extraháljuk 2x5 ml toluollal, majd az egyesített toluolos oldatot extraháljuk 10 ml vízzel, 10 ml 1 M-os NaHCO3-oldattal, 10 ml vízzel, és 10 ml telített NaCI-oldattal. Az oldatot Na2SO4-on szárítjuk, bepároljuk vákuumban, és a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként, mely tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben.
Kitermelés: 1,2 g (>99%)
Rf (hexán-diizopropil-éter 1:1 )=0,49
Rf (hexán-etil-acetát 3:1)=0,54
4. példa
A (III) általános képletű vegyület - ahol R2 jelentése metilcsoport
A 3. példában kapott 1,2 g nyers (IV) általános képletű szilil-enont (2 mmol) oldjuk 20 ml metanolban, és hozzáadunk 0,15 ml (1,8 mmol) tömény sósavoldatot. Az elegyet 5 percig kevertetjük 25 °C-on, majd hozzáadunk 0,16 g (1,9 mmol) szilárd NaHCO3-ot. Az elegyet 25 °C-on kevertetjük 10 percig, majd bepároljuk vákuumban. A maradékot toluolban oldjuk, a szervetlen sókat szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk hexán-aceton oldószerelegyben, így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
Kitermelés: 0,46 g (56%)
Rf (diizopropil-éter-etil-acetát-ecetsav 50:50:1,5)=0,50
5. példa
A (II) általános képletű vegyület - ahol R2 jelentése metilcsoport
5,14 g (22 mmol) 2,6-di-t-butil-4-metil-fenolt deszt. toluolban (50 ml) oldunk nitrogénatmoszférában. Az oldathoz 0 °C-on hozzácsepegtetjük 1,55 g (11 mmol) diizobutil-alumínium-hidrid 8 ml deszt. toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük 0 °C-on, majd -78 °C-ra hűtjük. A diizobutil-alumínium-2,6-di-tbutil-4-metil-fenoxid-reagenshez -78 °C-on hozzácsepegtetjük 0,45 g (1,1 mmol) 4. példában kapott (III) általános képletű vegyület 4 ml deszt. toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük -50 °C-on, majd 2 M-os sósavoldattal (27 ml) megbontjuk. 30 perc kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x15 ml toluollal, az egyesített szerves fázist 20 ml telített NaCI-oldattal, 15 ml 1 M-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2x20 ml telített NaCI-oldattal mossuk, Na2SO4-on szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékból kromatográfiás tisztítással nyerjük a tiszta cím szerinti terméket színtelen olajként.
Kitermelés: 0,25 g (55%)
Rf (diizopropil-éter-etil-acetát-ecetsav 50:50:1,5)=0,24 Rf (toluol-dioxán-ecetsav 20:10:1)=0,50
6. példa
Az (!) képletű beraprost
0,246 g (0,6 mmol) 5. példában kapott (II) általános képletű vegyületet 1 ml metanolban oldunk, az oldat3
HU 227 157 Β1 hoz óvatosan hozzácsepegtetünk 1 ml 1M-os nátriumhidroxid-oldatot. 1 óra kevertetés után a reakcióelegyről a metanolt vákuumban bepároljuk, a vizes maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, metil-terc-butil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített NaCI-oldattal 5 mossuk, Na2SO4-on szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát-hexán elegyből kristályosítva nyerjük a tiszta cím szerinti terméket színtelen kristályokként.
Kitermelés: 0,21 g (87%)
Rf (toluol-dioxán-ecetsav 20:10:1)=0,41 Olvadáspont: 98-112 °C
7. példa
Beraprost nátriumsó [Az (I) képletű vegyület nátriumsója]
0,199 g (0,5 mmol) beraprostot 2 ml deszt. metanolban oldunk, hozzáadunk 0,5 ml 1 M-os nátrium-hidroxid-oldatot, és elegyítés után az oldószert vákuumban ledesztillálva kapjuk a cím szerinti sót színtelen kristályok alakjában.
Kitermelés: 0,21 g (100%). Op.: >205 °C.
A fenti VRK vizsgálatok során MERCK Kieselgel 60 F254 0,2 mm rétegvastagságú, 5 cm hosszú lapokat használtunk.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű vegyület és sóinak, különö- 50 sen nátriumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - egy (Vili) általános képletű ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, X jelentése 55 klóratom, brómatom, jódatom, trifluor-metánszulfoniloxi-, azido-, nitril- vagy-O-C=CH-C-CH3- csoport,I IICH3 O 60- vegyülettel reagáltatunk, a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott - oxidáljuk az (V) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott - aldehiddé, a kapott aldehidet izolálás után vagy izolálás nélkül a (IX) általános képletű foszfonáttal ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű - ahol R1 jelentése a fent megadott - vegyületről a 11-helyzetű védőcsoportot lehasítjuk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fent megadott - redukáljuk, a kapott (II) általános kép4HU 227 157 Β1 letű - ahol R2 jelentése a fent megadott - vegyületet hidrolízisnek vetjük alá, és a kapott (I) képletű savat izoláljuk, majd bázissal reagáltatva sójává alakítjuk, és a sót izoláljuk, vagy a kapott (I) képletű savat izolálás nélkül bázissal reagáltatjuk és a kapott sót izoláljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy (Vili) általános képletű vegyületként olyan vegyületeket használunk, ahol R1 jelentése etilcsoport és X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, nitril-, azido-, trifluor-metánszulfonil-oxivagy-O-C=CH-C-CH3- csoport.I II ch3 0
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű vegyületet dimetilszulfoxid, oxalil-klorid és trietil-amin elegyével oxidáljuk az (V) általános képletű vegyületté.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű aldehidet és a (IX) általános képletű foszfonátot a Wittig-Horner-Emmon’skondenzáció körülményei között reagáltatjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyület 11-helyzetű hidroxilcsoportjáról a védőcsoportot savas közegben hasítjuk le.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület redukcióját diizobutil-alumínium-2,6-di-terc-butil-4-metil-fenoxiddal végezzük.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet lúgosán hidrolizáljuk az (I) képletű vegyületté.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű savat nátriumsójává alakítjuk, és azt izoláljuk.
- 9. A (VI) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 10. A (VI) általános képlet alá eső vegyületek - ahol R1 jelentése etilcsoport és R2 jelentése metilcsoport.
- 11. Az (V) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 12. Az (V) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport.
- 13. A (IV) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 14. A (IV) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport.
Priority Applications (30)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
| JP2001398828A JP4440506B2 (ja) | 2001-07-30 | 2001-12-28 | ケミカルプロセス |
| YUP-86/04A RS51314B (sr) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Postupak za produkciju beraprosta i njegovih soli |
| AT02755382T ATE407127T1 (de) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Verfahren zur herstellung von beraprost und dessen salzen |
| PL367298A PL216072B1 (pl) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Sposób wytwarzania beraprostu i jego soli oraz nowe zwiazki |
| US10/484,209 US7005527B2 (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
| RU2004105959/04A RU2272033C2 (ru) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Способ получения берапроста и его солей |
| PCT/HU2002/000074 WO2003011849A1 (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
| MXPA04000847A MXPA04000847A (es) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Procedimiento para la obtencion de beraprost y sus sales. |
| EP02755382A EP1412342B1 (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
| MEP-2008-187A ME00089B (me) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Postupak za produkciju beraprosta i njegovih soli |
| IL15981402A IL159814A0 (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost an its salts |
| CNB02815021XA CN1235896C (zh) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | 制备贝前列素及其盐的方法 |
| AU2002321670A AU2002321670B8 (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
| DE60228724T DE60228724D1 (de) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Verfahren zur herstellung von beraprost und dessen salzen |
| CNB2005100702984A CN100347165C (zh) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | 制备贝前列素及其盐的中间体 |
| UA2004021460A UA75692C2 (uk) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Спосіб одержання берапросту і його солей |
| MEP-187/08A MEP18708A (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
| KR1020047001320A KR100604699B1 (ko) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법 |
| NZ531264A NZ531264A (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
| BR0211514-0A BR0211514A (pt) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Processo para produção de beraprost e seus sais |
| ES02755382T ES2314083T3 (es) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Procedimiento para la produccion de beraprost y sus sales. |
| CA002453649A CA2453649C (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
| IL159814A IL159814A (en) | 2001-07-30 | 2004-01-11 | Process for the production of Brafrost and its salts |
| CU20040014A CU23324B7 (es) | 2001-07-30 | 2004-01-26 | Proceso para la producción de berapost y sus sales |
| NO20040388A NO328695B1 (no) | 2001-07-30 | 2004-01-29 | Fremgangsmate for fremstilling av beraprost og salter derav, samt forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten |
| ZA2004/00748A ZA200400748B (en) | 2001-07-30 | 2004-01-29 | Process for the production of beraprost and its salts |
| HR20040198A HRP20040198B1 (en) | 2001-07-30 | 2004-02-27 | Process for the production of beraprost and its salts |
| HK05101229A HK1068877A1 (en) | 2001-07-30 | 2005-02-16 | Process for the production of beraprost and its salts |
| HK05110705A HK1078857A1 (en) | 2001-07-30 | 2005-11-25 | Intermediates for the production of beraprost and its salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103089D0 HUP0103089D0 (en) | 2001-10-28 |
| HUP0103089A2 HUP0103089A2 (hu) | 2003-07-28 |
| HUP0103089A3 HUP0103089A3 (en) | 2005-01-28 |
| HU227157B1 true HU227157B1 (en) | 2010-09-28 |
Family
ID=90001541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7005527B2 (hu) |
| EP (1) | EP1412342B1 (hu) |
| JP (1) | JP4440506B2 (hu) |
| KR (1) | KR100604699B1 (hu) |
| CN (2) | CN100347165C (hu) |
| AT (1) | ATE407127T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002321670B8 (hu) |
| BR (1) | BR0211514A (hu) |
| CA (1) | CA2453649C (hu) |
| CU (1) | CU23324B7 (hu) |
| DE (1) | DE60228724D1 (hu) |
| ES (1) | ES2314083T3 (hu) |
| HK (2) | HK1068877A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20040198B1 (hu) |
| HU (1) | HU227157B1 (hu) |
| IL (2) | IL159814A0 (hu) |
| ME (2) | MEP18708A (hu) |
| MX (1) | MXPA04000847A (hu) |
| NO (1) | NO328695B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ531264A (hu) |
| PL (1) | PL216072B1 (hu) |
| RS (1) | RS51314B (hu) |
| RU (1) | RU2272033C2 (hu) |
| UA (1) | UA75692C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003011849A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200400748B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215757D0 (en) * | 2002-07-08 | 2002-08-14 | Cascade Biochem Ltd | Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom |
| ES2717226T3 (es) * | 2011-06-16 | 2019-06-19 | Lung Biotechnology Inc | Método de producción de beraprost |
| CN102952107B (zh) * | 2011-08-29 | 2015-10-07 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途 |
| WO2013040068A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
| AU2014235346A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-08 | Gemmus Pharma Inc. | Beraprost isomer as agent for the treatment of viral infection |
| CN103242274B (zh) * | 2013-05-22 | 2014-11-05 | 孙威 | 一种贝前列素钠化合物及其制备方法 |
| KR20170012314A (ko) | 2014-05-20 | 2017-02-02 | 렁 바이오테크놀로지 인크. | 베라프로스트 및 그의 유도체의 제조 방법 |
| WO2017027706A1 (en) * | 2015-08-12 | 2017-02-16 | United Therapeutics Corporation | Process for making beraprost |
| HU231080B1 (hu) * | 2016-04-05 | 2020-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
| HU231212B1 (hu) * | 2018-04-16 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás iloprost előállítására |
| US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
| WO2023276983A1 (ja) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | 大内新興化学工業株式会社 | ベラプロストまたは光学活性体の合成中間体およびその製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS58124778A (ja) | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法 |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| CA1284642C (en) * | 1986-03-31 | 1991-06-04 | Hikozo Iwakura | Prostacyclin (pgi ) analogues |
| JP2594118B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1997-03-26 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体 |
| JP2542429B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1996-10-09 | 三共株式会社 | オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体 |
| GB8929059D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JP3025056B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2000-03-27 | 財団法人微生物化学研究会 | ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法 |
| JP3024298B2 (ja) * | 1991-09-13 | 2000-03-21 | 住友化学工業株式会社 | シクロペンテンエステル類及びその利用 |
| JPH09132589A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-05-20 | Microbial Chem Res Found | 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体 |
-
2001
- 2001-07-30 HU HU0103089A patent/HU227157B1/hu unknown
- 2001-12-28 JP JP2001398828A patent/JP4440506B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-25 RS YUP-86/04A patent/RS51314B/sr unknown
- 2002-07-25 ME MEP-187/08A patent/MEP18708A/xx unknown
- 2002-07-25 CN CNB2005100702984A patent/CN100347165C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 AT AT02755382T patent/ATE407127T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02755382A patent/EP1412342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-2008-187A patent/ME00089B/me unknown
- 2002-07-25 NZ NZ531264A patent/NZ531264A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 KR KR1020047001320A patent/KR100604699B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-25 RU RU2004105959/04A patent/RU2272033C2/ru active
- 2002-07-25 AU AU2002321670A patent/AU2002321670B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 IL IL15981402A patent/IL159814A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-25 CA CA002453649A patent/CA2453649C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 UA UA2004021460A patent/UA75692C2/uk unknown
- 2002-07-25 DE DE60228724T patent/DE60228724D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CNB02815021XA patent/CN1235896C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ES ES02755382T patent/ES2314083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 US US10/484,209 patent/US7005527B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 WO PCT/HU2002/000074 patent/WO2003011849A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-25 BR BR0211514-0A patent/BR0211514A/pt active Search and Examination
- 2002-07-25 MX MXPA04000847A patent/MXPA04000847A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 PL PL367298A patent/PL216072B1/pl unknown
-
2004
- 2004-01-11 IL IL159814A patent/IL159814A/en unknown
- 2004-01-26 CU CU20040014A patent/CU23324B7/es unknown
- 2004-01-29 ZA ZA2004/00748A patent/ZA200400748B/en unknown
- 2004-01-29 NO NO20040388A patent/NO328695B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 HR HR20040198A patent/HRP20040198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-16 HK HK05101229A patent/HK1068877A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-11-25 HK HK05110705A patent/HK1078857A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0084856B2 (en) | 5,6,7-Trinor-4, 8-inter-m-phenylene prostaglandin I2 derivatives | |
| JP2004529973A (ja) | １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の新製法 | |
| HU227157B1 (en) | Production of beraprost ester by selective oxidation | |
| AU778887B2 (en) | A new process for the preparation of latanoprost | |
| JP2008037782A (ja) | プロスタグランジン誘導体の製造方法 | |
| JP5424296B2 (ja) | フラボン誘導体の製造方法およびシアル酸転移酵素阻害剤 | |
| JPH0141142B2 (hu) | ||
| HU227158B1 (en) | Production of beraprost ester by selective reduction | |
| KR100247734B1 (ko) | 디-펜토푸라노오즈유도체및그의제조방법 | |
| US6015922A (en) | N-alkyl-N-alkoxycarboxamides and methods of use in prostaglandin synthesis | |
| JP3340732B1 (ja) | シクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方法及びその製造原料となる新規化合物 | |
| SU668598A3 (ru) | Способ получени оптически активных производных простагландинов,или их оптических антиподов,или их рацематов | |
| JPH029585B2 (hu) | ||
| JP3823668B2 (ja) | スフィンゴミエリン類縁体およびその製法 | |
| JP2991774B2 (ja) | プロパルギルアルコールの新規合成法および該アルコールのプロスタグランジン前駆物質を製造するための使用 | |
| JP2940395B2 (ja) | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 | |
| EP0618213B1 (en) | Process for preparation of oxyglutaric acid ester derivatives | |
| JP2915193B2 (ja) | 新規なシクロブタン誘導体及びその製造法 | |
| JPH026755B2 (hu) | ||
| JP2019513808A (ja) | ビマトプロストの調製方法 | |
| JPH02167A (ja) | ５‐チア‐△↑７‐プロスタグランジンｅ類およびその製造法 | |
| JPH0220616B2 (hu) | ||
| AU2002309221A1 (en) | Preparation of 17-phenyl-18,19,20- trinor-PGF2a and its derivatives | |
| JPH04330053A (ja) | ５−チア−△７−プロスタグランジンｅ類およびその製造法 | |
| JPH0141145B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA, HU Free format text: FORMER OWNER(S): CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT., HU |