FI58117C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-metylenprostaglandiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-metylenprostaglandiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI58117C FI58117C FI2011/74A FI201174A FI58117C FI 58117 C FI58117 C FI 58117C FI 2011/74 A FI2011/74 A FI 2011/74A FI 201174 A FI201174 A FI 201174A FI 58117 C FI58117 C FI 58117C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ppm
- trans
- methylene
- dimethyl
- solution
- Prior art date
Links
- -1 2,3-METHYLENE Chemical class 0.000 title claims description 33
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GFHWNIPRYUSIOE-RFZPGFLSSA-N (1r,2s)-2-(2-bromoethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1CCBr GFHWNIPRYUSIOE-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 5
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 5
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZTUZIGMVTFAJGH-AQHBPOCSSA-N 2-[(1S,2R)-2-carboxycyclopropyl]ethyl-triphenylphosphanium bromide Chemical compound [Br-].C(=O)(O)[C@H]1[C@@H](C1)CC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZTUZIGMVTFAJGH-AQHBPOCSSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LGXMIMLJMSHXPH-RNFRBKRXSA-N ethyl (1R,2S)-2-(2-bromoethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)[C@H]1[C@@H](C1)CCBr LGXMIMLJMSHXPH-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WGCXTGBZBFBQPP-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 methyl ester Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC WGCXTGBZBFBQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- UUSUFQUCLACDTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CCCC4=CC=C1C2=C43 UUSUFQUCLACDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-1-ene Chemical compound CCC=CBr IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 2-[[(2r)-1-[1-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n,n,6-trimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=NC(NC(=O)[C@@H]2N(C(=O)CC2)C2CCN(CC=3C=C(C)C(Cl)=CC=3)CC2)=C1 DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTVZXFLKDHHPE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)-2,4-dihydrotriazine Chemical compound N1N(C)CC=CN1C1=CC=C(C)C=C1 ZPTVZXFLKDHHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLZVOFPKAMFOM-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C1)(CC(=O)O)OCC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1CCC(C1)(CC(=O)O)OCC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3 OMLZVOFPKAMFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
P55FH [B] {11)kuulutusjulkaisu ro117 JMTa 'V UTLÄGGNI NGSSKRIFT O OI I / C Patentti oyonnclty 10 10 1020 ' 'Patent ??ddelat (51) Kv.tk.-Wa.3 C 07 C 177/00 SUOM I —FI N LAN D (21) P«t*nttlh»k«mu$ —Pittnanteknlnf 2011/7^ (22) H»k«ml«pUvt — Anseknlnpdaf 01.07· (23) AlkupUvl—Gllti|h«t*daf 01.07-7** (41) Tullut lulMMktl — WlYlt offumllf 10.01.75 PMmtk J. rrtl^h.llltw (♦βΗ^ΜΜ^-. li
Patent- och refiitentynltan AimMcm utlaftf och utUkrift*n pubiieund 29·08.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikuut—Bugtrd priority 09-07.73 OU.05.7^ Sveitsi-Schweiz(CH) 9959/T3
60U9/7U
(71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Pietro Bollinger, Bottmingen, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 2,3-metyleeniprostaglandiinien valmistamiseksi - Förfärande för framställning av terapeutiskt använd-bara 2,3-metylenprostaglandiner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien kaavan
S
D r2 ^3 V^XC00R1 *
OH
mukaisten optisesti aktiivisten tai raseemisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa D on hiilirengas, jonka kaava on -0 58117 2
OH
! O
cc - cc HO'" HO ''
Ilc Ild 1 . ... ..2.3.
R on vety tai 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhma ja R ja R tarkoittavat vetyä tai 1-1» hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää.
Tässä esitetyissä kaavoissa Ilc-IId osoittavat katkoviivoin esitetyt yhdysviivat, että substituentit ovat liittyneet οί-konfiguraatiossa syklopentaaniren-kaaseen, so, ovat syklopentaanirenkaan tason alapuolella, Vahvistetusti piirretyt yhdysviivat osoittavat, että substituentit ovat liittyneet syklopentaanirenkaaseen /3-konfiguraatiossa, so. ovat syklopentaanirenkaan tason yläpuolella. Kiemurainen yhdysviiva kaavan I C-15:ssa osoittaa, että hydroksyyliryhmä voi olla -Ur että -konf i guraat i os s a.
Uusia kaavan I mukaisia 2,3-metyleeniprostaglandiineja valmistetaan lohkai- 1* semalla hydrolyyttisesti suojaryhma tai suojaryhmat R kaavan COOR1 111
0RU
12 3 mukaisista yhdisteistä, jossa kaavassa R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, 1+ . „ . ...
R on tetrahydropyranyyliryhmä, ja A on hiilirengas, jonka kaava on
pH
ί 0 kv Ar tai ^ hV'' k.
Ile Ilf
Tetrahydropyranyy1iryhmien hydrolyysi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden seoksella, metanolin ja suolahapon seoksella tai rikkihapolla lämpötiloissa -10-150°C.
3 5811 7 Lähtöaineina käytetyt kaavan COOR 1 IIIa
A' k RJ
OR
raukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1, R^, R·^ ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä t ja A on kaavan Ilf mukainen hiilirengas, ovat uusia ja ne voidaan valmistaa hapet-tamalla kaavan / ^COOR1 ί ' h
CR IV
mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1, R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä ja G on kaavan Ile mukainen hiilirengas. Sopiva reagenssi hapetukseen on Collis-reagenssi (pyridiini-bromitrioksidi), Jones-reagenssi (CrO^/H+/asetoni) sekä sulfidireagenssi /CH3 ° (z-s , Z = Cl tai Jk.
O-,
“ V
o jolloin viimeksimainitussa tapauksessa käytettäessä lähtöaineena karboksyyli-happoa tämä edullisesti suojataan, esim. tert.-butyylidimetyylisilyyliryhmällä. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan 4 581 1 7 QR^ 2 3 . b mukainen tunnettu yhdiste, jossa kaavassa R , R ja R merkitsevät saama kuin yllä, ja E on kaavan s-x k'
RO
k ...
mukainen ryhmä, jossa R :llä on edellä mainittu merkitys, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Cl 1 X ^ CO® (R5 )3^-ΟΗ2-ΟΗ2-^"^^
VI
jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, R^ on naftyyli- tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, tai R^ on alempi alkyyliryhmä, ja X on kloori, jodi tai brcmi.
Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi Wittig-reak-tiolla, edullisesti lämpötiloissa 20-Ö0°C. Lähtöaineina käytetyt kaavan VI mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1, R^ ja X merkitsevät samaa kuin yllä, ovat uusia ja niitä voidaan esimerkiksi valmistaa saattamalla tunnettu i*-halogeeni-1-buteeni, jonka kaava on
x-ch2-ch2-ch=ch2 VII
jossa X on kloori, jodi tai bromi, reagoimaan tunnetun diatsoetikkahappoalkyyli-esterin kanssa, jonka kaava on
N2CH-C0CR'1 VIII
jossa R'1 on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatu syklopropaanikarbok-syylialkyyliesterin isomeeriseos, jonka kaava on 5 58117
X-CH2-CH2-CH-— CH-COOR' IX
jossa R’1 ja X merkitsevät samaa kuin yllä hajotetaan cis- ja trans-isomeereihin, minkä jälkeen esteriryhmä R’1 mahdollisesti hydrolysoidaan, minkä jälkeen mahdollisesti rasemaatti hajotetaan, minkä jälkeen vapaa happo sinänsä tunnetulla tavalla mahdollisesti esteröidään ja minkä jälkeen se saatetaan reagoimaan fosfiini-yhdisteen kanssa, jonka kaava on
(r5)3p X
jossa Reillä on edellä mainittu merkitys.
Optisesti aktiivisia yhdisteitä saadaan optisesti aktiivisista välituotteista edellä kuvattujen menetelmävaiheiden mukaan. Käytettäessä raseemisia väli-tuotteita saadaan raseemisia lopputuotteita, nämä tai näiden esiasteet voidaan jakaa tunnetulla tavalla optisesti aktiivisiksi isomeereikseen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan happoja kun R^ merkitsee vetyä ja estereitä kun R^ on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde.
Uudet kaavan I mukaiset 2,3-metyleeniprostaglandiinit ovat erittäin tehokkaita erilaisten biologisten reaktioiden aiheuttajina ja sopivat siten farmakologisiin tarkoituksiin. Seuraavassa on esimerkiksi joitakin näistä reaktioista: kohtua stimuloiva vaikutus, mahanesteen erittymisen ehkäisy, keuhkoputkia laajentava vaikutus, valtimoverenpaineen alentaminen, nenän verentungoksen vähentäminen, verihiukkasten yhteenliittymisen ehkäisy sekä ihonsiirtoa edistävä vaikutus.
Erilaiset kaavan I mukaiset PGF. .-tyyppiset yhdisteet ovat vaikuttavia kohtuun in situ annoksilla 1-100 ^ig. Ne sopivat synnytyksen alkuunpanoon, keskenmenon pidättymisen ehkäisyyn ja kuukautisten alkuunpanoon. Tässä tarkoituksessa käytetään 0,1-20 mg/kg vrk:ssa aina käyttötavan mukaan. Erilaiset kaavan I mukaiset PGF2^ -tyyppiset yhdisteet sopivat edelleen liian vahvan mahanesteen erittymisen vähentämiseen ja estämiseen. Mahanesteen erityksen ehkäisyvaikutus voitiin osoittaa pentagastriini- ja histamiini-indusoidun mahanesteen erityksen ehkäisyllä rotalla annoksilla 1-100 ^ig/kg. Rottien mahanjäykistymisessä olivat uudet kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavia annoksilla 1-100 jig. Lääkkeeksi annettavat määrät ovat noin 0,1-20 pg/kg kehonpaino vrk:ssa.
6 581 1 7
Erilaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää imettäväisten ja ihmisen nenän turvotusta vähentävinä aineina. Tähän tarkoitukseen yhdisteitä käytetään määrinä noin 10 ^ig:sta noin 20 mg:aan ml:ssa farmakologisesti sopivaa nestemäistä väliainetta.
Kaavan I mukaiset eri PGE ja PGF -yhdisteet sopivat edelleen astman käsittelyyn. Edullisesti käytetään määriä noin 0,1-20 μg kehonpaino-kg:a kohti 1-1+ kertaa vrk:ssa.
Kaavan I mukaiset eri PGE- ja PGF -yhdisteet sopivat myös verihiukkasten doi.
yhteenliittymisen ehkäisyyn. Lääkkeeksi otetut annosmäärät ovat noin 0,1 - noin 20 yg kehonpaino-kg:a kohti vrk:ssa.
Kaavan I mukaiset erilaiset PGE-yhdisteet sopivat verenpaineen alentamiseen. Tässä tarkoituksessa yhdisteitä otetaan lääkkeeksi yksittäisannoksena tai useampana osa-annoksena kaikkiaan 0,1-20 )xg kehonpaino-kg:a kohti vrk:ssa.
Kun tähän asti tunnetut prostaglandiinit useilla käyttöaloilla ovat osoittaneet vain lyhytaikaista biologista vaikutusta, on keksinnön mukaisille uusille yhdisteille ominaista niiden prostaglandiinintapaisten reaktioiden spesifisten vaikutusten ohella huomattavasti pitempi vaikutuksen kesto. Pitemmän vaikutuskesto-ajan vuoksi riittävät uusilla yhdisteillä harvemmat ja pienemmät annokset määrätyn vaikutuksen aikaansaamiseen. Mainittuihin tarkoituksiin otetaan uusia yhdisteitä lääkkeeksi erilaisissa annosmuodoissa, esim. oraalisti tabletteina, kapseleina tai nesteinä, rektaalisti suppositoreina tai subkutaanisti, intramusku-laaristi tai intravenöösisti.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden edullisen vaikutuksen osoittamiseksi tunnettuihin prostaglandiineihin nähden on suoritettu vertailu-kokeita, joiden tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa. Vaikutus rotan kohtuun in situ on määritetty julkaisussa G.W. Bisset. H. Haidar, Z.E. Levin "Memoirs of the Society for Endocrinology", No. 1L, Endogenens substances affecting the Myometrium, edisted by V.R. Pickles and R.J. Fitzpatrick, Cambridge University Press 1966, pp. 185-198 esitetyn menetelmän mukaan.
7 581 1 7
Taulukko
Vaikutus rotsin kohtuun in situ laskimonsisäisen «innostuksen jälkeen (keskiarvo,n = 3) N: o Yhdiste Kynnys annos Vaikutusaika jig/kg (2 x kynnysannos ) min.
1 l6,l6-dimetyyli-2,3-trans(+)- metyleeni-prostaglandiini F? 6,7 135 (Esimerkki 3) 2 Prostaglandiini (tunnettu) 6,7 6 3 l6,l6-dimetyyli-2,3-trans(-)- ^ metyleeni-prostsiglandiini 0,11 83 (Esimerkki 9) k Prostaglandiini E2 (tunnettu) 5 10 5 16 ,l6-dimetyyli-2,3-trans(-)-metyleeni-prostaglandiini E_- metyyliesteri 0,053 105 (Esimerkki 10) 6 (5Z, 11%13Ε,15<χ,ΐ6ο()-11,15 dihydroksi-9-keto-l6-metyyli- 2,3-trans-( -)-metyleeni-prosta- 5,13-dieenihappo 0,1+2 127 _____i§simerkki_ll+_)___________________________________________________________ 7 l6,l6-dimetyyli-prostaglandiini
Fg (tunnettu) 0,83 il* 8 Prostaglandiini F_ (tunnettu) 8,3 9 ' Taulukosta käy ilmi, että jo viemällä estäviä ryhmiä asemaan 16, kuten l6,16-dimetyyliprostaglandiini FgQ^issa (DE-hakemusjulkaisu n:o 2 217 OUU), voidaan vaikutusaikaa pidentää. Puoliintumisaika on noin 10 min. kuitenkin vasta syklopropaaniryhmän läsnäolo asemassa 2,3 pidentää oleellisesti vaikutusaikaa (puoliintumisaika useampia tunteja, taulukon yhdisteet n:o 1,3,5 ja 6).
Vertailun vuoksi on taulukossa myös esitetty tunnettujen prostaglandiinien vaikutusajat .
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä sopivissa lääkemuodoissa farmakologisesti inerttien apuaineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä.
8 581 1 7
Esimerkki 1: 2.3~trans-metyleeni-prostaglandiini 1*0 mg 2,3-trans-metyleeni-ll,15-bis-tetrahydropyranyyliprostaglandiini ^20( :aa liuotetaan 2 ml: aan seosta, jossa on etikkahappoa, tetrahydrofuraania ja vettä (3:1:1) ja liuosta lämmitetään 2 tuntia 60°:ssa.
Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös erotetaan 3 g:11a piihappogeeliä 17 % metanolia sisältävällä kloroformilla. Sulamispiste 108-112°.
HMR (CDC13) 90 MHz mm:
4 H (m) 5,45 vinyyliprotoneja 3H 3,8-4,2 ppm CH-OH
3H (X) 0,9 ppm metyyli.
Lähtöaineena käytetty 2,3-trans-metyleeni-ll,15~his-tetrahydropyranyy1i-prostaglandiini F2^valmi stetaan seuraavasti: a) 2-fe-bromietyyli)-syklopropaanikarbonihappoetyyliesteri 100°:een kuumennettuun kuparijauheen (2,48 g) suspensioon 4-bromi-l-buteenissa (22 g) lisätään hitaasti ja sekoittaen voimakkaasti 40 ml diatso-etikkahappoetyyliesteriä. 2 tunnin kuluttua lOoSssa seos suodatetaan ja isomee-riset syklopropyylikarbonihappoesterit erotetaan kromatografoimalla 900 g:11a piihappogeeliä käyttäen eluointiaineena bentseeniä.
Trans-2-(2-bromletyyli)-syklopropaanikarbonihappoetyyliesteri IR (metyleenikloridi) mm: 1710, 1420, 1200, ll80 cm"1 NMR (CDC13) 60 MHz mm: 2 H 4,17 ppm (0-CH2-CH3) 2H 3,45 ppm (-CH2-CH2-Br) 3H 1,25 ppm (CH3-CH2~) M+ = 220 b_)_Trans-2-( 2-bromietyyli )-syklopropaanikarbonihappo 0°:een jäähdytettyyn seokseen, jossa on 6,4 nm 33 %: sta bromivetyhappoa ja 1,7 ml väkevää rikkihappoa, lisätään voimakkaasti sekoittaen 1 g trans-2-(2-bromietyyli)-syklopropaanikarbonihappoetyyliesteriä. Tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa liuosta kuumennetaan 15 minuuttia 100°:ssa.
Jäähdytetty liuos kaadetaan 60 ml:aan kylmää, kyllästettyä ammoniumsulfaatti-liuosta, uutetaan 3 kertaa metyleenikloridillä, yhdistetyt uutokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös erotettiin 40 g:11a piihappogeeliä 1 % metanolia sisältävällä kloroformilla (50 ml:n fraktioita), jolloin saatiin otsikon yhdiste.
IR (metyleenikloridi) mm: 3450-2700, 1700, 1460, 1215 cm_1 9 581 1 7 NMR (CDC13) 60 MHz nun: 1 H 10,5 ppm (-C00H) 2 H 3,1+2 ppm (-CH^CHg-Br) 2 H 1,83 ppm (CH-CH2-CH2) M+ = 193
Trans-2-(2-bromietyyli)-s.Yklopropaanlkarbonlhappometyyliesteri 200 mg trans-happoa liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja käsitellään huoneen lämpötilassa 20°:ssa diatsometaanin eetteriliuoksella. Liuottimen poistamisen jälkeen alennetussa painessa kromatografoidaan jäännös (220 mg) piihappogeelillä bentseenillä, jolloin saadaan vastaava metyyliesteri.
IR (metyleenikloridi) mm; 1720, 1210, 1120 cm'1 NMR (CDC13) 100 MHz mm: 3 H 3,68 ppm (C00CH3 2 H 3,1+5 (t) (CH2-Br 2 H 1,9 (m) CH2-CH2-Br
Sama yhdiste saadaan käsittelemällä trans-happoa 3-metyyli-1-p-tolyyli-triatsiinilla.
c) 2-(2-karboksi-l-trans-syklopropyyli)-etyyli-trifenyylifosfoniumbromidi 5 g:aan (-)-trans-2-(2-bromietyyli)-syklopropaanikarbonihappoa 100 ml:ssa absoluuttista bentseeniä lisätään 10 g trifenyylifosfiinia ja seosta keitetään palauttaen 1+2 tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen alennetussa paineessa jaettiin jäännös 600 g:lla piihappogeeliä kloroforrni-metanoli-etikkahappo-seoksil-la (300 ml fraktioita), jolloin saatiin otsikon yhdiste.
IR (metyleenikloridi) mm: „ 3^00-3000, 1725, lUUO, 1115 cm"1 NMR (CDC13) 60 MHz nm: 15 H 7,75 ppm (aromaattinen H) 2 H 3,8 ppm (CHg-P-).
d ) 2,3-trans-metyleeni"ll,15~bis-tetrahydropyranyyliproetaglandiini 70 mg natriumhydridiä liuotetaan 0,7 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja liuosta pidetään typpiatmosfäärissä 75°: ssa 1+0 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen ruskeaan liuokseen lisätään (-)-trans-etyy3i-syklopropaanikarbonihapon trifenyyli-fosfoniumsuolan liuos 1 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia.
Tämän jälkeen sekoitetaan 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja tähän liuokseen (l,2 ml) lisätään sitten ll+5 mg 2(1r-( 3 V>(-tetruhydropyr anyyl ioksi-1' -trans-oktenyyli )-5^hydroksi-3 -tetrahydropyranyylioksisyklopentaaniasetuldehydi-laktolia. Seos saa seistä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten lämmitetään 3 tuntia 75°:ssa, ja tämän jälkeen seos kaadetaan 20 g:lie jäitä, pH säädetään varoen 3:ksi ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Kromatografoimalla 20 g:11a' W 58117 piihappogeeliä 2 % metanolia sisältävällä kloroformilla saadaan otsikon yhdiste puhtaana.
IR (metyleenikloridi) mm: 3500, 1710 cm \ »MR (CDC13) 90 MHz mW: U H (m) 5,1+ ppm 2 H U,7 ppm 3 H (t) 0,9 ppm Esimerkki 2
Kuten esimerkissä 1 valmistetaan vastaavista lähtöaineista analogisesti seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: a) 2,$-cis-metyleeniprostaglandiini NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm: 1+ H 0,68-0,91 ppm _CI3/Γϋ.
7 H 1,9-2,1+ ppm alifaattinen H
3 H 3,51-^,16 ppm >CH0H 1+ H 5,15“5,75 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mfrl; 3580, 3^00, I7IO-I695 cm"1.
b) 2,3-cis-metyleeniprostaglancLiini F2«<rmetyyliesteri NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm: 1+ H 0,68-0,89 ppm -CH3, 7 H 1,9-2,1+ ppm -0-Cjl-
1 S m >CH0H
h H 5,2-5,2 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi) mm: 3580, 3^00, 1725-1710 cm"1.
c) 2,3-Trans-metyleeniprostaglandiini F^metyyliesteri NMR-spektri (CDCl^ 90 MHz, mm: 1+ H 0,7-0,89 ppm
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,6 ppm -0—CHg
3 H 3,58-1+,15 ppm >CH0H
^ H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloidi), mm: 3580, 3I+OO, 1725-1705 cm_1.
11 58117 d) 2,3-trans-metyleeniprostaglandiini F„ -etyyliesteri NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm:
7 H 0,7-1,2 ppm -CH3, H 7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,6-1+,1 ppm >CH0H
2 H 1+,1-1+,1+ ppm -COOCI^- 1+ H 5,1~5*7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm: 3580, 31+00, 1725-1705 cm e) 2,3-cis-metyleeniprostaglandiini F.^-etwliesteri NMR-spektri (CDC1_) 90 MHz, mm: 7 H 0,7-1,18 ppm -CH3,^H'
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
5 H 3,6-1+,1+ ppra )CHOH, COOCHg- 1+ H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm: 3580, 31+00, 1725-1705 cm 1.
Esimerkki 3: 16,l6-dimetyyli-2,3-trans(+)-metyleeniprostaglandiini 200 mg 16,16-dimetyyli-2,3H:rans-( +)-metyleeni-11,15-te trahydropyranyylipros- taglandiini F^aa liuotetaan 7 ml:aan etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden seosta (3:1:1), ja liuosta pidetään 5 tuntia l+0°:ssa. Haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa jäännös kromatografoidaan 23 g:lla piihappogeeliä 7 % metanolia 20 sisältävällä kloroformilla, jolloin saadaan puhdasta otsikon yhdistettä. &J-Q ~ +88° (c = 1,01 chci3).
IR (metyleenikloridi) mm: 36OO-3I+OO, 1695 cm ^ NMR (CDC1 ) 100 MHz mm:
1+ Η^5,5 ppm vinyyli-H
6 Ha/1+ ppm 3 x CH-OH
6 H 1,28 ppm 2 x CH2-C
Lähtöaineena käytetty l6,l6-dimetyyli-2,3-trans( + )-metyleeni-11 ,15-bis-tetrahydropyranyyliprostaglandiini F^valmistetaan seuraavasti: a) ( + )-trans-2-(2-bromietyyli)-syklopropaanikarbonihappo 66 g:aan trans-2-(2-bromietyyli)-syklopropaanikarbonihappoa 200 mlsssa metyleenikloridia lisätään 29 g (-)-efedriiniä 200 ml:ssa metyleenikloridia, ja seos saa seistä 2 1/2 tuntia 20°:ssa lisättäessä N-heksaania muodostuu kiteitä. Suodatetaan ja kiteytetään metyleenikloridi/heksaanistä ja metyleenikloridi/etikka- esteristä. Sulamispiste 125-126°; - +22° (c = 1,26 CHC1 ). Ravistelemalla u ' 20 o metyleenikloridi/laimea suolahappo-seoksella vapautuu ( + )-happo: = +75,3 (c = 1,9U CHC13).
b) 2-(2-karboksi-1-(+)-trans-syklopropyyli)etyyli-trifenyylifosfoniumbromidi 6,3 g:aan ( + )-trans- 2-(2-bromietyyii)-syklopropaanikarbonihappoa 150 mUasa abs.bentseeniä lisätään 10,3 g trifenyylifosfiinia, ja seosta keitetään palauttaen 65 tuntia. Seoksen jäähdyttyä suodatetaan erottuneet kiteet. Sulamispiste 121-125°; = +17,5° (c = 1,18 CHC13). IR ja NMR ovat samat kuin raseemisella yhdisteellä.
12 5 81 1 7 c) l6,l6-dimetyyli-2.3-trans(+)-metyleeni-ll,15-bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini F^ 600 mg natriumhydridiä liuotetaan 6 ml:aan abs. dimetyylisulfoksidia ja liuosta kuumennetaan 75°Jssa typpiatmosfäärissä 55 minuuttia. Liuoksen jäähdyttyä 2,1 ml sitä tiputetaan hitaasti etukäteen valmistettuun (+)-trans-syklopropaa-ni-2-(2-bromietyyli)karbonihapon trifenyylifosfoniumsuolan (l,95 g) liuokseen 5 ml:ssa abs. dimetyylisulf oksidia, sitten sekoitetaan typpiatmosf äärissä 45 minuuttia.
Etukäteen valmistettuun 2/3-(4,,4,-dimetyyli-3'c<"tetrahydropyranyylioksi-l'-trans-oktenyyli )~50(_hydroksi-3b^'tetrahydropyranyylioksisyklopentaaniasetalde-hydilaktolin (l g) liuokseen 1 ml:ssa abs. dimetyylisulfoksidia lisätään 20°:ssa 4,5 ml yllä kuvattua ylidiliuosta ja seosta pidetään 50 minuuttia 60°:ssa.
Lisätään vielä 4,5 ml ylidiliuosta ja sekoitetaan 6o°:ssa jälleen tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan jäille, vesifaasin pH säädetään 3~5:een, ja se uutetaan 3 x metyleenikloridilla. Saatu raakatuote kromatografoidaan l4o g: 11a piihappogeeliä kloroformilla, jossa on 1-5 % metanolia, jolloin saadaan puhdasta otsikon tuotetta.
* +35,5° (c = 1,07 CHC13).
IR (metyleenikloridi) mm: 3500, 1695 cm ^ NMR (CDC13) 90 MHz mm: 4 H-—>- 5,5 ppm vinyyli-H 2 H 4,6 ppm THP-H Esimerkki 4
Kuten esimerkissä 3 valmistetaan vastaavista lähtöaineista analogisesti seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: a) l6,l6-dimetyyli-2,3~trans( +)-metyleeniprostaglandiini F^-metyyliesteri NMRipektri (CDCl^) 90 MHz, aim: , 10 H 0,7-0,89 ppm -CH ,
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,55-3,6 ppm -0CH3
3 H 3,58-4,15 ppm ^CHOH
4 H 5,2-5,8 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm: 3580, 3400, I725-I705 cm"1.
15 5 81 1 7 b) l6,l6-dimetyyli-2,3~trans( +)-metyleeniprostaglandiini F^-etyyliesteri NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm: 13 H 0,7-1,2 ppm -CHg,
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,6-4,1 ppm 'CHOH
2 H 4,1-4,4 ppm -C00CH2 4 H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm: 3580, 3400, 1725-1705 cm-1.
- c) 2,3-trans(+)-metyleeniprostaglandiini F .
_2oC
NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm: 3 H 0,9 ppm
" 3 H 3,8-4,2 ppm CHOH
4 H 5,3-5,6 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm: 36ΟΟ, 3400, 1730-1710 cm"1.
d) 2,3-trans(+)-metyleeniprostaglandiini F2^-metyyliesteri NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm: 4 H 0,7-0,89 ppm -CH^,
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,6- ppm -O-CH^
3 H 3,58-4,15 ppm >CH0H
4 H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm: 3580, 3400, 1725-1705 cm-1.
e) 2,3-trans(+)-metyleeniprostaglandiini F2^-etyyliesteri NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm:,
7 H 0,7-1,2 ppm “CH
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,6-4,1 ppm ^CHOH
2 H 4,1-4,4 ppm -COOCHg- 4 H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm: 3580, 3400, 1725-1705 can-1.
,U 58117
Esimerkki 5: 16,l6-dimetyyli-2,3-trans(+)-metyleeniprostaglandiini Eg 31+ mg 16,l6-dimetyyli-2,3-trans(+)-metyleeni-11,15-bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini liuotetaan 2 ml:aan etikkahappo-vesi-tetrahydrofuraaniseosta (3:1:1), ja liuos saa seistä 2 1/2 tuntia 38°:ssa. Haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös kromatografoidaan 2,5 g:11a piihappogeeliä kloroformilla, jossa on 3 % metanolia. Saadaan puhdasta otsikon yhdistettä.
IR (metyleenikloridi) mm.: 1735, 1695 cm 1 NMR (CDC1 ) 90 MHz mm.: 1+ H 5,3-5,8 ppm (vinyyliprotoneja)
5 H 3,7-^,2 ppm 2 x -CH-0H + -C00H
Lähtöaineena käytetty 16,l6-dimetyyli-2,3-trans(+)-metyleeni-11,15-bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini E^ valmistettiin seuraavalla tavalla: 100 mg 16,16-dimetyyli-2,3-trans (+ )-metyleeni-ll,15-bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini :aa liuotetaan 1 ml:aan abs. tolueenia, ja liuokseen lisätään typpiatmosfäärissä 26,7 mg tert.-butyylidimetyylikloorisilaania. Reaktioliuos jäähdytetään 0°:een, ja siihen lisätään 18 mg trietyyliamiinia, sekoitetaan vielä 2 1/2 tuntia 20°:ssa, jäähdytetään -30°:een ja liuos tiputetaan hitaasti 35 minuutin aikana liuokseen, jossa on 108 mg N-kloorisukkinimidia 1+ ml:ssa abs.tolueenia ja 60 mg:ssa dimetyylisulfidia. 2 3A tunnin kuluttua -20°:ssa tiputetaan liuokseen 220 mg trietyyliamiinia ja 1 ml:ssa pentaania ja vielä 10 minuutin seisotuksen jälkeen käsitellään eetteri/vesiseoksella. Jäännös (100 mg) kromatografoidaan 8 g:11a piihappogeeliä kloroformilla, jossa on 2 % metanolia. Näin saadaan 16,16-dimetyyli-2,3 trans(+)-metyleeni-11,15-bis-tetrahydropyranyyliprostaglandiini-Eg-tert.-butyylidimetyylisilyyliesteri.
IR (metyleenikloridi) nauhoja mm.: 1735, 1695 cm ^ 50 mg yllä kuvattua esteriä liuotetaan 0,7 ml:aan asetonia, liuokseen tiputetaan 0°:ssa 0,2 ml vettä ja 0,25 ml liuosta, jossa on 2^6 mg natriumasetaattia 3 ml:ssa asetonia, 1 ml:ssa vettä ja 180 ml:ssa etikkahappoa. Sekoitetaan 1+5 minuuttia 0°:ssa ja 1 1/2 tuntia 25°:ssa ja sitten käsitellään eetterillä. Saadaan sakkana 16,l6-dimetyyli-2,3-trans(+)-metyleeni-l1,15-bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandii-ni Eg.
Esimerkki 6
Kuten esimerkissä 5 valmistetaan vastaavista lähtöaineista analogisesti seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 16,16-dimetyy l.i-2,3-trans (+ )-metyleeniprostaglandiini E^-metyyliesteri .
NMH-spektri (C0C1.J 90 MHz, mm:
10 H 0, H-1 ,0 ppm -CH^, H
2 H 2,56-3,2 ppm .) COCHg- 3 H 3,6 ppm -C00CH3 1+ H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm: 3600, 31+00, 17^5-1705 cm 1.
15 5 81 1 7 b) i6,l6-dimetyyli-2,3-trans(+)-metyleeniprostaglandiini E2-etyyliesteri NMR-spektri(CDC13) 90 MHz, ram.: 13 H 0,8-1,1 ppm -CH , 2 H 2,6-3,3 ppm -C-CHp >° tl 2 H 2,6-3,3 ppm -C^H^- 2 H U,1-U,3 ppm -COOCHg- U H 5,15-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi ), mm.: 36ΟΟ, 3^00, I7U5-I705 cm”1.
c) 2,3-trans(+)-metyleeniprostagland iini E2-metyyliesteri.
NMR-spektri (CDClg) 90 MHz, mn.:
U H 0,7-0,9 ppm -CH3,^<JjH
0 2 H 2,55-2,95 ppm -C-CHg- 3 H 3,65 ppm -C00CH3 1* H 5,1-5,65 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3600, 31+00, 17^0-1705 cm-1.
d) 2,3-trans(+)-metyleeniprostaglandiini Eg-etyyliesteri, NMR-spektri (CDC13) 90 MHz, mm.: 7 H 0,8-1,1 ppm -CH -
0 J
2 H 2,6-2,9 ppm -ii-CHg- 2 H 1,1-1+,25 ppm -COOCHg-' b H 5,2-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm,: 31*00, 17140-1705 cm"1.
Esimerkki 7: l6,l6-dimetyyli-2,3-trans(-)-metyleeniprostaglandiini F^ 109 mg l6,l6-d.imetyyli-2,3-trans( -)-metyleeni-ll,15“bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini F2o(:aa liuotetaan 3,5 ml:aan etikkahapon, tetrahydr of uraanin, veden seosta (3:1:1), ja liuos saa seistä 6 tuntia 1*0°: ssa. Haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös krcmatografoidaan 5 g:11a piihappogeeliä kloroformilla, jossa on 7 % metanolia, jolloin saadaan puhdasta otsikon tuotetta. fa/p0 = +13,8° (c = 1,02 CHC13) IR (metyleenikloridi) mm.: 36ΟΟ, 3l*00, 1695 can”1 NMR (CDC13) 90 MHz mm.:
1+ H 5,3-5,7 ppm vinyyli-H 7 H 3,9-1*,3 ppm 3 x CH-0H + C00H
CH3\ 1,28 ppm ch3 ie 58117 Lähtöaineena käytetty l6,l6-dimetyyli-2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyyliprostaglandiini Fg<^ valmistetaan seuraavasti: a) (-)-trans'-i2-( 2-bromietyyli)-Byklopropaanikarbonihappo
Otsikon yhdiste saadaan analogisesti esimerkin 3a) kanssa (+)-efedriinin kanssa. /07^° - -75,0° (c = 1,56 CHC13).
Spektroskooppiset tunnusluvut ovat otsikon yhdisteellä identtiset (+)-hapon vastaavien lukujen kanssa.
b) 2-(2-karboksi-l-(-)-trans-syklopropyyli)etyyli-trifenyylifosfonium-bromidi.
6l g:aan (-)-trans-2-(2-bromietyyli)-syklopropaanihappoa 200 mlrssa abs.bentseeniä lisätään 10 g trifenyylifosfiinia, ja seosta keitetään 63 tuntia palauttaen. Jäähdyttyä suodatetaan erottuneet kiteet.
Sulamispiste 120- 122°; M™ - -17,3 (c =1,19 CHC13) IR ja NMR ovat vastaavien enentiomeerien yhdisteiden mukaiset.
e) l6,l6-dimetyyli-2.3-trans-( -)-metyleeni-11.15~bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini F^^ 300 mg natriumhydridiä suspendoituna 3 ml:aan abs.dimetyylisulfoksidia pidetään typpiatmosfäärissä 75°issa 1+5 minuuttia. Jäähdyttyä tiputetaan 0,9 ml tätä liuosta hitaasti etukäteen valmistettuun (-)-trans-2-(2-bromietyyli)-syklopropaanikarbonihapon trifenyylifosfoniumsuolan (l g)liuokseen 2,5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä 45 minuuttia.
Liuokseen, jossa on 500 mg 2/3-(U',U,-dimetyyli-3,Of-tetrahydropyranyyli-ok s i -1' -tr an s -ok t e nyyl i ) -50(-hydr oksi- 3o£tetr ahydr opyr anyyli oks i syklopentaa n i-asetaldehydilaktolia 0,6 ml:ssa abs.teträhydrofuraania, tiputetaan hitaasti yllä 1.9 ml kuvattua ylidi-liuosta. 1+0 minuutin kuluttua 60°:ssa tiputetaan vielä 1.9 ml ylidiliuosta, ja seos saa seistä vielä tunnin ajan 60°:ssa. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 100 g: lie jäitä, vesif aasin pH säädetään 3-*+: ään, ja vesi-faasi uutetaan 3 x metyleenikloridilla. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatogra-foimalla 50 g:11a piihappogeeliä kloroformilla, jossa on 2 % metanolia, jolloin saadaan puhdasta otsikon tuotetta.
IR (metyleenikloridi) nm.: 3500, 1695 cm \
Esimerkki 8
Kuten esimerkissä 7 valmistetaan vastaavista lähtöaineista analogisesti seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: a) l6,l6-dimetyyli-2,3“trans( -)-metyleeniprostaglandiini F20^-metyyliesteri.
NMR-spektri (CDClj) 90 MHz, mm: 10 H 0,7-0,89 ppm
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,6 ppm -COOCH^
3 H 3,58-1+,15 ppm > CHOH
U H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja 11 58117 IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3580, 3^00, 1725-1705 cm \ b) l6,l6-dimetyyli-2,3_trans(-)-metyleeniprostaglandiini F^ -etyyliesteri.
NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm.: 13 H 0,7-1,2 ppm -C^T^Qi
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,6-U,l ppm ”>0Η0Η 2 H ktl-kth ppm -COOCHg it H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3580, 3^00, 1725-1705 cm"1.
c) 2,3-trans(-)-metyleeniprostaglandiini F2 sulamispiste 103-105°C.
NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, ran.: U H 0,9 ppm -CH3, -<^jl
3 H 3,7-i*,3 ppm )CH0H
i+ H 5,3-5,6 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3600, 3500, 1695-1710 cm_1.
d) 2,3-trans(-)-metyleeniprostaglandiini F2^-metyyliesteri
NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm.: it H 0,7-0,89 ppm -CH.3,^SH
7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H
3 H 3,6 ppm -C00CH3 3 H 3,58-it,15 ppm )CH0H it H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja " IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3580, 3^+00, 1725-1705 cm"1.
e) 2,3-trans(-)-metyleeniprostaglandiini Fg^tyyliesteri.
NMR-spektri (CDCl.^) 90 MHz, mm.:
7 H 0,7-1,2 ppm -CHg, ·<β 7 H 1,88-2,38 ppm alifaattinen H 3 H 3,6-lt,l ppm ^CHOH
2 H i+,l-it,U ppm -COOCHg ^ H 5,1-5,7 ppm vinyyliprotoneja.
IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3580, 3it00, 1725-1705 cm"1.
,s 58117
Esimerkki 9· 16,16-dimetyyli-2,3-trans(-)-metyleeniprostaglandiini Ε^ 78 mg l6,l6-dimetyyli-2,3-trans(-)-metyleeni-11,15-bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini liuotetaan 3 ml:aan etikkahappoa, vettä, tetrahydrofuraania (3:1:1), ja liuosta sekoitetaan 6 tuntia l+0°:ssa. Haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa kromatografoidaan jäännös l+,5 g:11a piihappogeeliä kloroformilla, jossa on 2 % metanolia. Saadaan puhdasta otsikon yhdistettä.
IR (metyleenikloridi) mm.: 3600, 3^00, 1735, 1695 cm 1 NMR (CDC1 ) 90 MHz mm. : 5 0 noin 2,6-2,85 ppm (1H)ϋ ~*^
OH
noin 5,2-5,6 ppm (1+H) H
Lähtöaineena käytetty l6,l6-dimetyyli-2,3-trans(-)-metyleeni-11,15-bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini Eg valmistettiin seuraavalla tavalla: 177 mg 16,l6-dimetyyli-2,3-trans(-)-rnetyleeni-11,15-bis-tetrahydropyranyyli-prostaglandiini :aa liuotetaan 1,5 mlraan ahs.tolueenia. Liuokseen tiputetaan typpiatmosfäärissä 1+7,2 mg tert.-butyylidimetyylikloorisilaania liuotettuna tolu-eeniin. Reaktioseos jäähdytetään 0°:een, siihen lisätään 32 mg trietyyliamiinia, ja sitä sekoitetaan 2 1/2 tuntia 20°:ssa, seos jäähdytetään -30°:een ja lisätään hitaasti liuokseen, jossa on 191 mg N-kloorisukkinimidiä 6 ml:ssa abs.tolueenia 106,3 mg:ssa dimetyylisulfidia. 2 tunnin kuluttua -30 - -20°:ssa lisätään 300 mg trietyyliamiinia 1 ml:ssa pentaania, sekoitetaan vielä 10 minuuttia ja jatkokäsittely suoritetaan eetteri/vesiseoksella. Jäännös 192 mg kromatografoidaan 12 g :11a piihappogeeliä kloroformilla, jossa on 1 % metanolia.
Saatu silyyliesteri (IR-metyleenikloridissa nauhoja mm.: 1735, 1675 cm ’) liuotetaan 2,7 mlraan asetonia. 0°:een jäähdytettyyn liuokseen lisätään 0,9 ml vettä ja 1,2 ml liuosta, jossa on 21+6 mg natriumasetaattia 3 ml:ssa asetonia, 1 mlrssa vettä ja 180 mgrssa etikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 0°:ssa, 1 1/2 tuntia 25~30°:ssa, sitten jatkokäsitellään eetterillä. Saadaan sakkana 16,l6-dimetyyli-2,3-trans(-)-metyleeni-11,15-bis-tetrahydropyranyyli-prosta-glandiini Eg (IR metyleenikloridissa, mm. 3500, 1735 ja 1695 cm ^).
Esimerkki 10
Kuten esimerkissä 9 valmistetaan vastaavista lähtöaineista analogisesti seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: a) 2,3-trans(-)-metyleeniprostaglandiini Eg.
Sulamispiste: 105-107°C
NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm.:
2 H 3,8-1+,2 ppm >CH-0H
3 H 0,85-0,90 ppm -CH3 1+ H 5,2-5,6 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3600, 3500, 1730-1735, 1695 cm-1.
19 5 81 1 7 b) l6,l6-dimetyyli-2,3“trans( -)-metyleeniprostaglandiini E2-metyyliesteri.
Nlfl-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm·: 10 H 0,8-1,0 ppm -CH^, —<^Jh 2 H 2,56-3,2 ppm -C0CH2~ 3 H 3,6 ppm -C00CH3 4 H 5,1"5,7 ppm vinyylipro^one«3a IR-spektri (metyleenikloridi), mil·: 3600, 3400, 1740-1705 cm”1.
c) l6.l6-dimetvYli-2.3-trans(-)-metylee_niprostaglandiini E^-etyyliesteri NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, mm·: 13 H 0,8-1,1 ppm -ΟΙ^,'^'^.γΗ 2 H 2,6-3,3 ppm -COCHg- 2 H 4,1-4,3 ppm -COOCHg- 4 H 5,15~5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3600, 3400, 1745-1705 cm-1.
d) 2«3-trans(-^-metvleeniprostaglandiini E^-metyyliesteri NMR-spektri (CDCl^) 90 MHz, nm.: 4 H 0,7-0,9 ppm 2 H 2,5-2,95 ppm -C0CH2~ 3 H 3,65 ppm -COOCH^ 4 H 5,1-5,65 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3600, 3400, 1740-1705 cm_1.
e) 2,3~trans( -)-metyleeniprostaglandiini E2~etyyliesteri NMR-spektri (CDC1 ) 90 MHz, nm.: 7 H 0,8-1,1 ppm -CH^, 2 H 2,6-2,9 ppm -C0CH2~ 2 H 4,1-4,25 ppm -COOCH^- 4 H 5,2-5,7 ppm vinyyliprotoneja IR-spektri (metyleenikloridi), mm.: 3400, 1740,-1705 cm-1.
; \ f 20 58117
Esimerkki 11; 16 ,l6-dimetyyli-9X.-lle<«15ft-trihydroksi-2,3-( + )-mety1 een i -prosta~5c i s, 13-trans-di een i happo 230 mg 16 ,l6-dimetyyli-9ot-hydroksi-llei,15ji-bis-tetrahydro-pyranyylioksi-2,3-(+)-metyleeni-prosta-5cis, 13-trans-dieenihappoa liuotetaan 15 ml:aan etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden seosta (3 : 1 : l), ja liuosta pidetään b2 tuntia huoneenlämmössä. Haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa jäännös kromatogra-foidaan lU g:llä piihappogeeliä U % metanolia sisältävällä kloroformilla, jolloin saadaan puhdasta otsikon yhdistettä.
Ohutkerroskromatografia: bentseeni, dioksaani, etikkahappo (20 : 10 : l)
Rf « 0,52 IR (metyleenikloridi) mm.: 3600, 3500, 1710 - 1695 cm * NMR (CDC13) f™·:
U H n. 5,5 ppm vinyyli H 3 H n. h ppm 3 x CHOH
Lähtöaineena käytetty 16 ,l6-dimetyyli-9e<-hydroksi-lla,15^-bis-tetr8hydro- PYra“ nyy1ioksi-2,3“(+)-mety1eeni-prosta-5cis, 13~trans-dieen1 happo valmistetaan seuraavasti: a) 5*~hydroksi-2ft(3l-okso-Ut «U1-dimetyyli-trans-l-oktenyyli)-3<*-p-fenyyli- bentsoyyi ioksi-lc£,-syklopentaanietikkahappo- -laktoni
Liuos, jossa on 12^,8 g dimetyyli-2-okso-3,3_climetyyli-heptyyli-fosfonaattia 170,3 ml:ssa abs. dimetoksietaania, lisätään sekoittaen kylmään (5°) suspensioon, jossa on 11,35 g natriumhydridiä 99^,5 ml:ssa abs. dimetoksietaania. Seosta sekoitetaan 1 tunti 20°:ssa, kirkkaankeltainen liuos jäähdytetään -l8°:een, jonka jälkeen siihen lisätään 0°:een jäähdytetty optisesti aktiivisen aldehydi(2/^-karboksi-alde-hy di-5^-hydroksi-3*-p-fenyy li-bents oyylioksi-syklopentaani-etikkahappo-if-laktonin) liuos 2109 ml:ssa abs. dimetoksietaania. 2 tunnin kuluttua n. 0°:ssa jäähdytetään jälleen n. -15°:een ja säädetään pH 6:ksi etikkahapolla tipoittain. Liuotin tislataan pois tyhjössä, jäännökseen (201,6 g kellanruskeaa öljyä) lisätään 2 1 petroli-eetteriä, jolloin yhdessä yössä erottuu valkoisia kiteitä. Sulamispiste 100-101,5°.
b) 5K-hydroksi-2ft-(3l-hydroksi-U>,U*-dimetyyli-trans-l-oktenyyli)-3«^p~ fenyylibentsoyyli-lot-syklopentaani-etikkahappo-k-laktoni
Liuos, jossa on 53,6 g ketonia (esimerkki "a) 28l ml:ssa abs. dimetoksietaania, lisätään tiputtamalla 5 minuutin aikana 73^,6 ml:aan -l8°:een jäähdytettyä sinkki-boorihydridi-dimetoksietaani-seosta (l ml:ssa on 28,7 mg sinkkiboorihydridiä). Sekoitetaan 3 1/2 tuntia 2-5°:ssa ja edelleen L5 minuuttia 5~10°:ssa. Sen jälkeen jäähdytetään -15°:een ja säädetään pH 6:ksi 10 Jäisellä natriumhydrogeenitartraatti-vesiliuoksella (n. 150 ml). Reaktioseokseen lisätään 3 kertaa 1 1 eetteriä, ja sen jälkeen seos dekantoidaan. Orgaaninen faasi pestään 2 kertaa 1 1:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 59 g *- j e F isomeerien seosta, joka erotetaan kromatografoimalla 9 kg:lla piihappogeeliä. Mety-leenikloridi-etikkaesterillä (92 : 8) eristetään 30 g apolaarista o(-isomeeriä, mety- 21 - « 5811 7 leenikloridi-etikkaesterillä (91 : 9) eluoidaan 9 g jP>-isomeeriä.
c) 3°*.5<Xrdihydroksi-2fl( S'^-hydroksi-l*' .l^-dimetyyli-trans-l-oktenyyli )-l^-syklopentaani-etikkahappo-lT-laktoni 7*3 g β-alkoholi a (esimerkki 11b) liuotetaan 306 mlraan abs. metanolia ja liuokseen lisätään typpikehässä 306 mg natriumia 15*3 ml:ssa abs. metanolia ja annetaan seistä 5 tuntia huoneenlämmössä. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään jäähauteella ja siihen lisätään 20 minuutin aikana 26 ml 10 Arista viinihapon meta-noliliuosta. Kun liuotin on tislattu pois tyhjössä, kiteinen jäännös jaetaan mety-leenikloridin ja kyllästetyn keittosuolaliuoksen välille, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, kiteinen jäännös kromatografoidaan 500 g:11a piihappogeelia bentsee-nillä, jossa on 5 % asetonia. Tällöin saadaan 5*0 g glykolia viskoosina öljynä.
Ohutkerroskromatografia toluoli : asetoni 2.\ 1 Rf = 0,2 ' d) Sgs^efc-dihydrcksi^fttsyi-hydroksi-l*1 .U'-dimetyyli-trans-l-oktenyyli )~ lot-syklopentaani-etikkahappo-fr-laktoni-S^'-bis-tetrahydropyranyylieetteri Liuos, jossa on 5 g diolia (esimerkki Ile) 2θ5 ml:ssa' abs. tolueenia, lisätään -10°:ssa liuokseen, jossa on 1+,28 g dihydropyraenia, 100 mg p-tolueenisulfoni-happoa 1+0,7 mlrssa abs. tolueenia, ja sekoitetaan 1 1/2 tuntia huoneenlämmössä. Pestään 150 ml:11a 10 Arista kaliumbikarbonaattiliuosta ja sen jälkeen 1+00 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta. Vesi faasit uutetaan bentseenillä, orgaaniset faasit haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 8,1+ g öljyistä raakatuotetta, joka kromatografoidaan 1*50 g: 11a piihappogeelia. Tolueenilla, jossa on 5 % asetonia, eluoidaan 7*0 g puhdasta otsikon yhdistettä.
e) 2f{ 1*1,1*'-dim,etyyli-3*/!>-tetrahydropyranyylioksi-l'-trans-oktenyyli)-5<*·-hydroksi-3<*--tetrahydropyrenyylioksi-syklopentaani-asetaldehydi-y-laktoli Liuos, jossa on 7,0 g bistetrahydropyraanieetteriä (esimerkki lld) 300 ml:ssa abs. tolueenia, jäähdytetään -70°:een ja siihen lisätään 25 minuutin aikana 25 m3 di-isobutyylialumiinihydridiliuosta (20 % tolueenissa). 1 tunnin kuluttua liuokseen lisätään 185 ml tetrahydrofuraania : vettä (2 : 1), se suodatetaan, suodos pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Tällöin saadaan 5,9 g otsikon yhdistettä (isomeeriseosta).
f) l6 .l6-dimetyyli-9»-hydroksi-llgs..l5p-bis-tetrahydropyranyy li oksi-2 »3-( + )~ metyleeni-prosta-5c is, 13-trans-d ieeni happo 800 mg natriumhydridiä suspendoidaan 8,3 ml:aan abs. dimetyylisulfoksidia ja pidetään typpikehässä 1*5 minuuttia 75°5ssa. 2,8 ml tätä liuosta tiputetaan hitaasti huoneenlämmössä etukäteen valmistettuun liuokseen, jossa on 2,55 g (+)-trans-syklo-propaani-2-(2-bromietyyli)-kerbonihapon trifenyylifosfoniumsuolaa 6 ml:ssa abs. dimetyylisulfoksidia, ja sekoitetaan typpikehässä 80 minuuttia.
Liuokseen, jossa on 61+1+ mg 2|y-(l+',l+,-dimetyyli-3,£'-tetrahydro-pyrenyylioksi-1’-trans-oktenyyli )-5o(-hydroksi-3<A-tetrahydro-pyranyylioksi-syklopent88ni-asetalde- 22 581 1 7 hydi-y-laktolia 2 ml:ssa abs.dimetyylisulfoksidia ja 1 mlrssa abs.tetrahydrofu-raania, tiputetaan hitaasti 2,8 ml yllä selostettua ylidi-liuosta. 1+0 minuutin kuluttua 55°:ssa tiputetaan liuokseen jälleen 2,7 ml ylidi-liuosta ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia 55°:ssa. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 120 g:lie jäitä, vesi-faasin pH säädetään 3-l+:ään ja uutetaan 1+ kertaa 120 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu raakatuote kromatografoidaan 75 g :11a piihappo-geeliä, jolloin kloroformilla, jossa on 2-3 % metanolia, saadaan puhdas otsikon yhdiste.
Ohutkerroskromatografia: etikkaesteri 10 % metanoli Rf = 0,1+9 IR (metyleenikloridi) mm.: 3500, ITI 0—1695 s 1200, 1030 cm ^ NMR (CDC1 ) 100 MHz mm.:
1+ H 5,8-5,2 ppm vinyyliprotonit 2 H If,7-1+,¾ ppm THP-H 9 H 0,9-0,8 ppm metyyli-H
Esimerkki 12: 16, l6-dimetyyli-1 loi, 15/3-dihydroksi-9-keto-2,3-( + )-metyleeni-prosta-5~cis,13-trans-dieenihappo 295 mg 16,l6-dimetyyli-9-keto-11o<,15Ä-bis-tetrahydropyranyylioksi-2,3-(+)-metyleeni-prosta-5-cis,13-trans-dieenihappoa liuotetaan 15 ml:aan etikkahappoa, tetrahydrofuraania, vettä (3:1:1) ja annetaan seistä 1+3 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa jäännös kromatografoidaan 15 g:11a piihappogeeliä. Eluoimalla kloroformilla, jossa on 3 % metanolia, saadaan otsikon yhdiste puhtaana.
Ohutkerroskromatografia: kloroformi 10 % metanoli Rf = 0,27 1 — 1 IR (metyleenikloridi), mm.: 3600, 171+0, 1695 cm NMR (CDC13) mm.:
1+ H 5,8-5,3 ppm vinyyli H
1+ H 3,7-1+,2 ppm 2 x CH-0H
295 mg l6,l6-dimetyyli-9o(-hydroksi-11o+, 15/3-bis-tetrahydro-pyranyylioksi- 2,3-(+)-metyleeni-prosta-5-cis,13-trans-dieenihappoa liuotetaan 3 ml:aan abs.tolu-eenia ja siihen lisätään typpikehässä 89 mg tert.-butyylidimetyylikloorisilaania. Reaktioliuos jäähdytetään 0°:een ja siihen lisätään hitaasti tiputtamalla liuos, jossa on 60 ml trietyyliamiinia 0,6 ml:ssa abs.tolueenia. 1+8 tunnin kuluttua huoneen lämmössä liuos jäähdytetään -25°:een ja siihen lisätään hitaasti tiputtamalla 30 minuutin aikana esijäähdytetty liuos, jossa on 32l+ mg N-kloorisukkin-imidiä 13 ml:ssa abs.tolueenia ja 180 mg dimetyylisulfidia. Edelleen 2 1/2 tunnin kuluttua lisätään tiputtamalla 502 mg trietyyliamiinia 2 ml:ssa pentaania, sekoitetaan edelleen 20 minuuttia huoneen lämmössä ja käsitellään eetteri/vesiseoksella. Saa- 23 581 1 7 daan sakkana 16,l6-dimetyyli-9-keto-11c>{, 15/3-bis-tetrahydropyranyylioksi-2,3-( + )-metyleeni-prosta-5-cis,13-trans-dieenihappo-tert.-butyylidimetyyliesteri. 360 mg näin saatua esteriä liuotetaan 7,2 ml:aan asetonia ja lisätään 0°C:ssa tiputtamalla 2,k ml vettä ja 3,6 ml liuosta, jossa on 738 mg natriumasetaattia 9 ml:ssa asetonia, 6 ml:ssa vettä ja 5^0 mgrssa etikkahappoa. Sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa ja 2,5 tuntia 25°C:ssa ja käsitellään lopuksi metyleenikloridilla. Saadaan sakkana 16,l6-dimetyyli-9~keto-11 15/3-bis-tetrahydropyranyylioksi-2,3-( + )-mety- leeni-prosta-5-cis,13-trans-dieenihappo.
Esimerkki 13: (5Z,9oU11 at, 13E, 15oO~9,11,15-trihydroksi-l6-n-butyyli-2,3-trans-(-)-metyleeni-prosta-5,13-dieenihappo 200 mg (5Z,9^, 11 oi, 13E, 1 5o*)-9,11,15-trihydroksi-l6-n-butyyli-2,3-trans-(-)-metyleeni-prosta-5,13~dieeni-11,15-bis-tetrahydropyranyylieetteriä liuotetaan 7 ml:aan seosta, jossa on etikkahappoa, tetrahydrofuraania ja vettä (3:1:1), ja liuos saa seistä 2 tuntia 35°C:ssa. Sitten se haihdutetaan alennetussa paineessa 25°C:ssa ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä 2-5 % metanolia sisältävällä kloroformilla, jolloin saadaan puhdas otsikon yhdiste. IR (metyleenikloridi) mm.: 3600-3300, 1720-1680 cnf1.
NMR (CDC13) 90 MHz mm.:
0,7-1,0 ppm (7H) -CH ,^<£H
3,8-1+,2 ppm (7H) -OH, -C00H,
6,35-5,6 ppm (UH) vinyyliprotonit H OH
Analogisella tavalla saadaan ( 5Z,9o^, 1 W, 13E, 1 5ot, 160()-9,11 ,15-trihydroksi-l6-metyyli-2,3-trans-(-)-metyleeni-prosta~5,13-dieenihappo, IR (KBr:ssa), mm.: 3^00-3600 ja 1695 cm"1 NMR (CDC1 ) 90 MHz, mm.: 3 H 0,88 ppm -CH3 (C^) 3 H 0,92 ppm -CH_3 (C^)
H
1 H 0,8-1 ppm 3 H 3,8-1*,2 ppm CH-OH (C ,C1(),C ) 2 H 1+,1+-1+,8 ppm (-C00H, OH) 1+ H 5,3-5,7 ppm vinyyliprotoneja Lähtöaineena käytetty (5Z,9oi, 11oi, 13E, 15o0-9,11 ,15-trihydroksi-l6-n-butyyli- 2,3-trans-(-)-metyleeni-prosta-5,13-dieenihappo-11,15-bis-tetrahydropyranyyli-eetteri valmistetaan seuraavalla tavalla: 600 mg natriumhydridiä suspendoidaan 6 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja suspensiota kuumennetaan 1+5 minuuttia typpikehässä 75°C:ssa. Seoksen jääh- 211 5 8117 dyttyä H,5 ml sitä tiputetaan hitaasti typpikehässä etukäteen valmistettuun liuokseen, jossa on U,08 g 2-(2-karboksi-1-(-)-trans-syklopropyyli)etyylitrifenyyli-fosfoniumbromidia 10 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia, ja seosta sekoitetaan typpikehässä 35 minuuttia.
8 ml yllä saatua ylidi-liuosta tiputetaan hitaasti liuokseen, jossa on 2,1 g 2^-(U'-n-butyyli-3'/7C-tetrahydropyranyylioksi-1 '-trans-oktenyyli )-5otrhydrok-si-3<*~tetrahydropyranyylioksisyklopentaaniasetaldehydilaktolia 6 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 6 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. 60 minuutin kuumennuksen jälkeen 50°C:ssa tiputetaan seokseen jälleen 8 ml ylidi-liuosta ja seisotetaan jälleen 50°C:ssa tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 150 g:lle jäitä, vesifaasin pH säädetään 3-U:ksi ja uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla 190 g:11a piihappogeeliä, jolloin kloroformilla, joka sisältää 2 % metanolia, saadaan ( 5Z,9,J<, 11 13E, 15<^·)_9,11 ,1 5-trihydroksi-l6- n-butyyli-2,3-trans-(-)-metyleeni-prosta-3,13-dieenihappo-11,15-bis-tetrahydro-pyranyylieetteri.
Esimerkki 1U: (5Z . 11c*, 13E,15^)~11,15~dihydroksi-l6-n-butyyli-9~keto-2,3-trans-(-)-metyleeni-prosta-5,13-dieenihappo 1,1 g (5Z, 11c<, 13E,15ot) — 11,15-dihydroksi-l6-n-butyyli-9~keto-2,3~trans-(-)-metyleeni-prosta-5,13-dieenihappo-11,15~bis-tetrahydropyranyylieetteriä pidetään Uo minuuttia U0°C:ssa 60 ml:ssa 2:1 asetoni-vesiseosta, jossa on 0,5 ml 2-n kloori-vetyhappoa, neutraloidaan 2-n natriumhydroksidiliuoksella, asetoni haihdutetaan ja vesiliuos uutetaan metyleenikloridilla 1 kertaa. Kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan U5 g:11a piihappogeeliä kloroformimeta-noli-seoksilla.
IR (metyleenikloridi) mm.: 3600-3300, 17U0—1690 cm 1 NMR (CDC1 ) 90 MHz mm.:
0,75-1,0 ppm (7Η)^<Γ H, CH
0 2,6-2,9 ppm (2H) Η_^-“
3,9"U,2 ppm (2H) if^SoH
5,3-5,7 ppm (UH) vinyyliprotonit
Analogisella tavalla saadaan (5Z, 11of, 13E, 15<*, l6ot)-11,15~dihydroksi-9-keto-l6-metyyli-2,3~trans-(-)-metyleeni-prosta-5,13-dieenihappo, 25 5811 7 IR (KBr:ssä) mm.: 31+50-3620, 17I+O ja 1695 cm”1 NMR (CDC13) 90 MHz, mm.: 7 H 0,7-1 ppm -CH3 (C^), -CH3 (C^), 1 2 H 2,55-2,92 ppm -CHg-(C10) 2 H 3,8-U, 1 ppm >CH0H (Cn,C ) 2 H 5>3-5,7 ppm vinyyliprotoneja 3 H 5,7-5,87 ppm (-C00H, OH) ( 5Z, 1 1«1, 1 3E, 15ot)-l 1 ,15-dihydroksi-l6-n-butyyli-9-keto-2,3-trans-(-)-metylee-ni-prosta-5,13-dieenihappo-11,15-bis-tetrahydropyranyylieetteri valmistetaan seu-raavalla tavalla: „ 600 mg esimerkissä 13 kuvattua (5Z,9«t,1 loi·, 13E,15<1)~9,11 ,15-trihydroksi-l6- n-butyyli-2,3-trans-(-)-metyleeni-prosta-5,13-dieenihappo-11,15-bis-tetrahydro-pyranyylieetteriä liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista asetonia ja hapetetaan -20°C:ssa Jones'in menetelmällä. Tunnin kuluttua lisätään 0,5 ml metanolia, ja edelleen 10 minuutin kuluttua suspensio kaadetaan 200 ml:aan jäävettä, uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan (5Z,11<^, 13E,15<1)-11 ,15-di-hydroksi-16-n-butyyli-9-keto-2,3-trans-(-)-metyleeni-prosta-5,13-dieenihappo-11,15“ bis-tetrahydropyranyylieetteri.
Claims (1)
- 26 581 1 7 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käytettävien raseemisten tai optisesti aktiivisten 2,3-metyleeniprostaglandiinien valmistamiseksi, joiden kaava on „3 COOK1 ! OH jossa D on hiilirengas, jonka kaava on OH 0 /v T tai J_1 ho' ho' Ile Ild 1 .23 R on vety tai 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R ja R tarkoittavat vetyä tai 1-1+ hiiliatomia sisältävää alkyyli ryhmää, tunnettu siitä, että . . . 1+ .... suojaryhma tai suojaryhmät R lohkaistaan hydrolyyttisesti yhdisteestä, jonka kaava on a" '^/^Xxcoor1 III .· · ... . L1· 12. k jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on tetrahydropyranyyliryhmä, ja A on hiilirengas, jonka kaava on OH : o I tai ^ R^O '' He Hf
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH995973 | 1973-07-09 | ||
| CH995973A CH599147A5 (en) | 1973-07-09 | 1973-07-09 | Long-acting synthetic prostaglandins |
| CH604974 | 1974-05-04 | ||
| CH604974 | 1974-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI201174A FI201174A (fi) | 1975-01-10 |
| FI58117B FI58117B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58117C true FI58117C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=25698889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2011/74A FI58117C (fi) | 1973-07-09 | 1974-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-metylenprostaglandiner |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5040549A (fi) |
| AT (1) | AT355233B (fi) |
| CA (1) | CA1050976A (fi) |
| DD (1) | DD113348A5 (fi) |
| DE (1) | DE2431930A1 (fi) |
| DK (1) | DK142143B (fi) |
| ES (2) | ES428063A1 (fi) |
| FI (1) | FI58117C (fi) |
| FR (2) | FR2236490B1 (fi) |
| GB (2) | GB1479965A (fi) |
| IE (1) | IE41342B1 (fi) |
| IL (1) | IL45215A (fi) |
| NL (1) | NL7409119A (fi) |
| NO (1) | NO742378L (fi) |
| SE (2) | SE7408689L (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2638401A1 (de) * | 1975-09-05 | 1977-03-17 | Sandoz Ag | Neue prostaglandine, ihre verwendung und herstellung |
| JPS52116930U (fi) * | 1976-03-03 | 1977-09-05 | ||
| JPS55147056U (fi) * | 1979-04-06 | 1980-10-22 | ||
| US4431669A (en) * | 1982-12-17 | 1984-02-14 | Schering Corporation | Cyclopropyl substituted polyenes |
| JPH04204679A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-27 | Fuji Photo Film Co Ltd | 電子写真式画像記録装置 |
-
1974
- 1974-07-01 DK DK352974AA patent/DK142143B/da unknown
- 1974-07-01 NO NO742378A patent/NO742378L/no unknown
- 1974-07-01 SE SE7408689A patent/SE7408689L/xx unknown
- 1974-07-01 FI FI2011/74A patent/FI58117C/fi active
- 1974-07-03 DE DE2431930A patent/DE2431930A1/de not_active Withdrawn
- 1974-07-05 DD DD179745A patent/DD113348A5/xx unknown
- 1974-07-05 FR FR7423427A patent/FR2236490B1/fr not_active Expired
- 1974-07-05 NL NL7409119A patent/NL7409119A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-08 GB GB1901/77A patent/GB1479965A/en not_active Expired
- 1974-07-08 IL IL45215A patent/IL45215A/en unknown
- 1974-07-08 IE IE1443/74A patent/IE41342B1/xx unknown
- 1974-07-08 JP JP49077462A patent/JPS5040549A/ja active Pending
- 1974-07-08 GB GB30268/74A patent/GB1479964A/en not_active Expired
- 1974-07-08 CA CA204,340A patent/CA1050976A/en not_active Expired
- 1974-07-08 AT AT559874A patent/AT355233B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-08 ES ES74428063A patent/ES428063A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-10-30 SE SE7512194A patent/SE7512194L/xx unknown
-
1976
- 1976-05-17 ES ES448000A patent/ES448000A1/es not_active Expired
- 1976-10-01 FR FR7629555A patent/FR2318169A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2431930A1 (de) | 1975-01-30 |
| NO742378L (fi) | 1975-02-03 |
| FI58117B (fi) | 1980-08-29 |
| FR2318169A1 (fr) | 1977-02-11 |
| SE7408689L (fi) | 1975-01-10 |
| AT355233B (de) | 1980-02-25 |
| FR2318169B1 (fi) | 1978-11-03 |
| ES448000A1 (es) | 1977-11-01 |
| GB1479965A (en) | 1977-07-13 |
| DK142143B (da) | 1980-09-08 |
| DK142143C (fi) | 1981-02-09 |
| SE7512194L (sv) | 1975-10-30 |
| DK352974A (fi) | 1975-03-03 |
| FR2236490B1 (fi) | 1978-07-21 |
| IL45215A (en) | 1977-07-31 |
| NL7409119A (nl) | 1975-01-13 |
| IE41342L (en) | 1975-01-09 |
| FR2236490A1 (fi) | 1975-02-07 |
| FI201174A (fi) | 1975-01-10 |
| IE41342B1 (en) | 1979-12-05 |
| JPS5040549A (fi) | 1975-04-14 |
| GB1479964A (en) | 1977-07-13 |
| DD113348A5 (fi) | 1975-06-05 |
| IL45215A0 (en) | 1975-02-10 |
| ES428063A1 (es) | 1977-02-01 |
| ATA559874A (de) | 1979-07-15 |
| CA1050976A (en) | 1979-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72509B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 9-deoxi-9a-metylen-isosterer av pgi2. | |
| FI71138B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner | |
| US4064351A (en) | 9-OXO-15 ξ-HYDROXY-20-ALKYLIDENEPROST-13(TRANS)-ENOIC ACID DERIVATIVES | |
| US5886034A (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| US4668814A (en) | Interphenylene carbacyclin derivatives | |
| JPH06145085A (ja) | カルバサイクリン類似体類 | |
| US4683330A (en) | Interphenylene carbacyclin derivatives | |
| FI58117C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-metylenprostaglandiner | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4258057A (en) | Prostaglandin derivatives of the Δ2,4-11-deoxy-PEG series | |
| US3932487A (en) | 13-Sulfa-prostaglandins | |
| JPS6366832B2 (fi) | ||
| US4487961A (en) | 9-Substituted carbacyclin analogs | |
| US4588823A (en) | 9-substituted carbacyclin analogs | |
| US4198430A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis | |
| US4487960A (en) | 9-Substituted carbacyclin analogs | |
| US4401824A (en) | Benzopyran compounds, derivatives of prostaglandins | |
| CH643839A5 (de) | Prostacyclinanaloge. | |
| US4126744A (en) | 4-Oxo-PGI1 compounds | |
| US4175201A (en) | Chemical synthesis | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US4220759A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4091226A (en) | Novel cyclopentenecarboxylates | |
| US3989744A (en) | 11-Substitute d-11-desoxy-pge analogues | |
| US4273784A (en) | Organic compounds |