JPS6330416A - 脳循環代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 技術分野 本発明は、λ、６−ビス（フェニル）−３，７−ジオキ
サビシクロ（３，３，ｏ）オクタン誘導体の新規な用途
に関する。すなわち、本発明は、二。

６−ビス（フェニル）−３，クージオキサビシクロ〔３
，３，Ｏ〕オクタン計導体を有効成分とする脳循環代謝
改善剤に関する。

先行技術 ケイヒアルコールピロリン酸エステル誘導体の縮合によ
り生成するリグナン（ｌｌｇｎａｎｓ　）は天然に多（
見出されている（Ｐｈｙｔｏａｈｅｍｌａｔｒｙ、　／
／　。

Ｈ３ｔ　（ｌｖ７２）　］。中でもコツ６−ビス（フェ
ニル）−，７，７−ジオキサビシクロ〔３，３，０〕オ
クタン誘導体は、トチウ（杜仲）、チｌウセンレンギョ
ウ（朝鮮連翅）あるいはサンショウ（山板）等の生薬中
からビルジノール類、フイリリンあるいはピペリトール
類として各種のものが単離され、また構造が決定されて
いる。

さらに、これらコツ６−ビス（フェニル）−３゜７−ジ
オキサビシクロ〔３，Ｊ、０〕オクタン誘導体の薬理作
用に関しては、従来より／、　　ｔＩ−ジヒドロキシ−
７、ダーク（３，！−ジメトキシーダーヒドロキシフェ
ニル）プタンーコ、３−ジカルボン酸ジラクトン及びコ
ツ６−ビス（ヒドロキシフェニル）−，７，７−ジオキ
サビシクロ〔３，３，Ｏ〕オクタングルコシド類につい
て血圧降下作用（特開昭！；２−１０コｌｌ３３．　！
、？　−７４９ｇ）が、２，６−ジフェニル−３，クー
ジオキサビシクロ−〔３，３，０〕−オクタンーリ、Ｓ
−ジオン誘導体及びデヒドロジカフェー酸ジラクトン類
について制癌作用、カテコール−０−メチルトランスフ
ェラーゼある〜１はアデノシン−３′、１１−環状リン
酸ホスホジェステラーゼ阻害作用（特開昭！；２−／３
４／デＪ、！ｒ’ｌ−７３７ｇ９）カ、さらにセサミン
類について抗けいれん作用、精神安定作用及び抗うつ作
用等が確認されている（米国特許第４１，１７，４９１
１号明細書）。

一方、高齢化社会の到来に伴い、脳血管障害またはエネ
ルギー代謝の低下等に起因する脳卒中、脳硬塞あるいは
老人性痴呆症等が大きな社会問題となっており、従来か
ら種々の薬剤が開発されてきた（特開昭！！；−／７３
コを号、同３９−２／９２２３号および同見−／！１７
／Ｊ号各公報参照）。

しかしながら、上記コツ６−ビス（フェニル）−３，７
−ジオキサビシクロ〔３，３，０〕オクタン誘導体につ
いては、これを有効成分とする脳循環器系に対する薬剤
が存在しないこと、さらにつけ加えれば、上記薬理作用
に関する報告が見あたらないこと、などより医薬品分野
においては、まだまだ研究の余地が残されているのが現
状である。

〔発明の概要〕

要旨 本発明は、コツ６−ビス（フェニル）−３，７−ジオキ
サビシクロ〔３，３，０〕オクタン誘導体を有効成分と
する脳循環代謝改善剤に関するものである。　　・ すなわち、本発明による脳循環代謝改善剤は、下式で示
されるコツ６−ビス（フェニル）−３゜クージオキサビ
シクロ〔３，３，０〕オクタン誘導体を有効成分とする
こと、を特徴すするものである。

効果 上記”ｍ　　’−ビス（フェニル）　−、？、　　クー
ジオキサビシクロ〔３，３，０〕オクタン誘導体にこの
ような生理活性があったということは思いがけなかった
ことというぺ（、そして、本発明による脳循環代謝改善
剤の提供は言うまでもなく、脳代謝異常による諸疾患対
策に有意義な貢献をなすものである。

〔発明の詳細な説明〕

本発明でいうコツ６−ビス（フェニル）−３゜クージオ
キサビシクロ〔３，３，０〕オクタン誘導体とは、前記
式ＣＩ”ｌで表わされる化合物である。

各置換基の定義も前記の通りである。低級アルコキシル
基は炭素数ｌ〜６、特に／−１，のものが好ましい。

この化合物は、置換基の種類に応じて各種のものがあり
うる。その具体例のいくつかを示せば下記の通りである
。

以上示した化合物は、いずれも既知化合物であって、任
意の公知方法（例えばＴｅｔｒａｈ＊ｄｒｏｎＬ＠ｔｔ
＠ｒｓ、　Ｖｏｌ　２／、　３４１２Ｇ　ＣｌＮ０）　
、　　同じくＶｏｌ　２／、　３ｕ２７（／９ざ０）、
　同じ＜ｔ　Ｍｏｌ　／７゜／！０９　（／？りｇ）及
びＪ、Ｃ，８，、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔ、　／１３（／？ｆ
ｆり等）により合成取得することができる。

なお、上記一連化合物は、右旋性（＋）及び左旋性（→
、あるいはこれらの混合物等の光学異性体あるいはシス
、トランスの立体異性体が存在するが、本発明において
はいずれをも含むものである。

脳循環代謝改善剤 本発明による脳循環代謝改善剤は、前記式（Ｉ）に示さ
れるコツ６−ビス（フェニル）−３，ｙ−ジオキサビシ
クロ〔３，３，０”Ｊオクタン誘導体それ自体または適
宜製剤用の賦形剤、結合剤、希釈剤と混合して成るもの
であり、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。また、必要に応じて他の薬剤を調合させて
もよい。投与量は、年齢、体重、症状により適宜増減す
るが、経口的には通常成人、７日、λ、６−ビス（フェ
ニル）−，７，７−ジオキサビシクロ〔３，３，０〕オ
クタン誘導体としてｌＯり〜ｘｔｇ程度であり、さらに
好ましくは５ｏｒｒｕ；）〜１０９程度である。本発明
の好ｔＬ、い具体例は、λ、６−ビス（フェニル）−３
゜クージオキサビシクロ〔３，３，０〕オクタン誘導体
と製剤上の補助成分とからなるものである。また、本発
明の他の好ましい具体例は、上記７日当たりの投与量を
１回ないし数回に分けて服用させるための単位投与形態
のものである。

なお本発明におけるコツ６−ビス（フェニル）−３，７
−ジオキサビシクロ［３，３，０１オクタン誘導体は、
一般に低毒性であって、（ト）シリンガレシノール、　
オヨヒコ、ｂ−ジフェニル−３，７−ジオキサビシクロ
〔Ｊ、３．０〕オクタンのｄｄｙ系雄性マウスへの腹腔
内投与Ａｌｌ／に９で死亡例は見られなかった。

脳循環代謝改善作用 本発明でいう脳循環代謝改善作用とは、狭義の脳代謝賦
活作用と脳循環改善作用とを包含するものである。ここ
で脳代謝賦活作用とは脳内におけるエネルギー代謝の改
善をいい、脳循環改善作用とは脳血管拡張作用や微小循
環の血流改善作用をいう。これら上記の作用は、薬理学
的に検索することができる。例えば、脳代謝賦活作用の
検索は、脳内のグルコース取込促進効果を一つの有力な
指標として行うことかできる。また、脳循環改善作用の
うち微小循環の血流改善作用の検索は、これに大きく関
与する血液性状改善作用の一つである赤血球溶血阻止効
果を指標として行うことができる。

実験例 実験動物 ＳＰＥ、　ｄｄ７系雄性マウスを購入し、一定期間動物
舎内で予備飼育後、健康と思われる体重ｗｇ前後のもの
を本実験（用いた。なお、実験前日の午後３：００時か
ら実験当日の午前１０：００時迄を絶食とした。

（１）　　脳内へのグルコース取り込みに対する作用マ
ウスに下記の被検液を１００ｍｙ／１Ｏｙｔｌ／に９経
口投与（腹腔投与の場合は７３〜／に！？　）ｔ、、３
０分後に一一デオキシグルコースー（／−”Ｃ〕　を尾
静脈内にｇμＣｌ／　ｊ　ｄ　／１ｗ投与し、更に７０
分後に！動脈切断により採血し、金筋も採取した。

血液は、ｙｏｏｏ　ｒｐａで７０分間遠心し、得られた
血漿の放射活性を測定した。また、金筋は可溶化後、放
射活性の測定を行った。

なお、脳への１４Ｃ取り込み促進作用は、脳”Ｃ（ｄｐ
ｍ／Ｉ　）活性と血漿”Ｃ（ｄｐｍ／ｍ　）との比を求
めて判定を行なった。

く被検液〉 イ）ｌチアラビアゴム（対照） 口）（ト）−シリンガレシノール ハ）（：ｌ：）−コツ４−ジフェニル−３，クージオキ
サビシクロ（ｊｌ、７．θ〕オクタン ニ）（：ｌ：）−コツ６−ピスー（３−メトキシーダー
ヒドロキシフェニル）−３，クージオキサビシクロ［ｊ
、、７．０］オクタンーダ、ｔ−ジオン ホ）（ト）−コツ６−ビス（ｔＩ−ヒドロキシ−３゜２
−ジメトキシフェニル）−３，ｔ−ジオキサビシクロ〔
３，３，０〕オクタン一ヌ１ｇ−ジオン へ）（ト）−二、６−ジフェニル−３，７−ジオキサビ
シクロ（、？、３．０：）オクタン−弘、サージオン ））　（、ｉ：）−シリンガレシノール−ジ−β−グル
コシト チ）（ト）ビルジノール 以上の結果を下表−／に示した。

化合物（１）および（２）共に対照群に比べて著明な脳
への取り込み促進がみられ、特に（ト）−λ、６一ジフ
ェニルー３，７−ジ戸乎ビシクロ〔３゜３．０〕−オク
タンーリ、Ｓ−ジオンで有意な作用が認められた。

〈２）　　赤血球芯ｍ胆止作用 ａ）　　実験動物 ＳＰＥ、ウィスター系雄性ラットを一定期間動物舎内で
予備飼育後、健康と思われる体重２１１０〜−７０９の
ものを本実験に使用した。

ｂ）実験方法 ／％アラビアゴムで調製された下記の被検液を１１１１
１７ｋＩＩの割合で連続−日間経口投与し、投与λａ目
にエーテル麻酔下でラットの下行大動脈より採血した。

その後、血液を遠心分離して赤血球を得た。得られた赤
血球のｌ−を生理食塩水デーと混合して、低張溶血試験
用赤血球懸濁液とした。赤血球忍濁液λ０θμ！を４Ｉ
ＯｍＭ（ｔＯｍＭ）　　リン酸バッファー、ｐＨ７，４
！　）　　ｙｍｌと共に、７７℃で３０分間インキ為ベ
ート後、ＪＯＯＯｒｐｌ″Ｑ１０分間遠心を行なった。

得られた上清のヘモグロビンによる色調を１４ｔＯｎｍ
で０．Ｄ、を測定した。完全溶血はｍｍＭＮａＣｌ　（
１０ｍＭ　　リン酸バッファー、ｐＨ７，ダ）のかわり
に水を添加した。

被検液の投与による溶血率の算出は、下記の式により行
なった。

く、被検液〉 イ）ｌチアラビアゴム ロ）田−シリンガレジノール ハ）田−２，６−ビス（Ｊ−メトキシーダーヒドロキシ
フェニル）　−，７，クージオキサビシクロ［Ｊ、Ｊ、
７］オクタン一ダ１ｇ−ジオン ニ）（転）−コツ６−ビス（クーヒドロキシ−３゜！−
ジメトキシフェニル）−Ｊ、？−ジオキサビシク資〔３
，３，Ｏ〕オクタンーダ、Ｓ−ジオン 以上の結果を下表−一忙示した。

化合物（１）および（２）共に対照群に比べ、低張処理
による溶血に対して阻止作用が認められた。

表−コ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式で示される２，６−ビス（フェニル）−３，７
   −ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体を有
   効成分とすることを特徴とする、脳循環代謝改善剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿６はそれぞれ水
   素原子または低級アルコキシル基であり、 Ｒ＿２及びＲ＿５はそれぞれ水素原子、β−Ｄ−グルコ
   シル基または水酸基であり、Ｒ＿７及びＢ＿８はそれぞ
   れ酸素原子また２個の水素原子である。