JPS59116220A - 心因性機能障害回復剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、シリンガレシノール・ジグルコシド（ｓｙｒ
ｉｎｇａｒｅｓｉｎｏｌ　ｄｉｇｌｕｃｏｓｉｄｅ　）
を有効成分とする心因性機能障害回復剤に関する。

心因性機能障害を具体的に言えば、心因性性行動障害お
よび心因性記憶（学習）能力障害等を含む障害というこ
とである。従って、本発明の心因性機能障害回復剤は、
上記の障害の回復作用を特に有するものでもある。

先行技術 シリンガレシノール・ジグルコシドはウコギ（Ａｃａｎ
ｔｈｏｐａｎａｘ　）属の植物中の一成分として見出さ
れている。例えば、マンシラウコギ（Ａｃａｎｔｈｏ−
ｐａｎａｘ　５ｅｓｓｉｌｉｆｌｏｒｕｓ　（Ｒｕｐｒ
、ｅｔ　Ｍａｘｉｍ、　）　Ｓｅｅｍ、）の根からシリ
ンガレシノールの配糖体（アカントシドＤ　（ａｃａｎ
ｔｈｏｓｉｄｅ　Ｄ）、　）　　として見出されたり、
エゾウコギ（Ａｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ　５ｅｎｔｉｃ
ｏｓｕｓ　（Ｒｕｐｒ、ｅｔ　Ｍａｘｉｍ、）Ｈａｒｍ
、　）　　の根からはエレウテロサイドＥとして単離さ
れており、構造式（後記）も解明されている（Ｐｌａｎ
ｔａ　ｍｅｄｉｃａ、　４４　、１９３−１９８．　（
１９８２））。

また、このエゾウコギより単離されたエレウテロサイド
Ｅ（シリンガレシノール・ジグルコシド）は抗ストレス
効果があるとの雑文（Ｌｌｏｙｄｉａ　３２　（１）　
。

４６−５１　、　（１９６９）　）　　もある。

ところで、現代社会において、その社会生活が複雑にな
るにつれて職場の人間関係や複雑な仕事の内容等が心理
的ストレッサーとなって、いわゆる心身症や神経症等の
症状を引きおこしている。

心身症の場合は、その病態は一般に身体症状としてあら
れれて、泌尿器系疾患もその一症状であり、特に性行動
障害は現代病として深刻な問題の一つと考えられる。ま
た、心理的ストレッサーによる精神的圧迫の為、健忘症
様の状態、すなわち部分的あるいは全体的な記憶喪失、
を引きおこす可能性も考えられて、心身症の症状をより
複雑なものにしている。従って、手軽に服用できる心因
性機能障害回復剤が開発されれば、心身症治療の一環と
して太いに有意義なことである。

本発明は、シリンガレシノール・ジグルコシドの新しい
用途、すなわち心因性機能障害回復剤としての用途、に
関する。丁なわち、本発明は「宙吊り法」（詳細後記）
を利用して性行動および記憶能力の低下を起こさせる方
法を開発して、連続ストレスを負荷後、毎日シリンガレ
シノール・ジグルコシドを経口投与したところ、性行動
障害抑制および記憶能力低下抑制効果があったという事
実の発見に基づ（ものである。

従って、本発明による心因性機能障害回復剤は、シリン
ガレシノール・・ジグルコシドを有効成分とすること、
を特徴とするものである。

シリンガレシノール・ジグルコシドが公知物質であるこ
とは前記したところであって、その構造式は下記の通り
である。

エレウテロサイドＥＲ−グルコシル シリンガレシノール　Ｒ−Ｈ シリンガレシノール・ジグルコシドは一般に上記のウコ
ギ科の植物から抽出されるが、化学的にも合成が可能で
ある。例えば、シリンガレシノール（構造式は上記でＲ
＝Ｈのとぎ）を合成しく　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　８８
．１６−２３．　（１９５５））、この化合物の水素を
（上記構造式でＲの部分）をグルコシルに置換する方を
等が考えられる。

シリンガレシノール・ジグルコシドは、一般に親、水性
で、白色結晶、融点２５５−２５７℃の物質である（　
Ｄｏｋｌ、　Ａｋａｄ、Ｎａｕｋ、　５ＳＳＲ１６５，
（３）、　５６２−５６５（１９６５））。

また、シリンガレジノールジグルコシドは低毒性であっ
て、マウスへの静脈内投与１ｙ／ｋｇで死亡例は見られ
なかった。

毛・因性機能障害回後剤 本発明における心因性機能障害回復剤は、シリンガレシ
ノール・ジグルコシドそれ自体あるいはシリンガレシノ
ール・ジグルコシＰを適宜製剤上の補助成分、たとえば
賦形剤、結合剤、または希釈剤、と混合して、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの形態
で経口的または非経口的に投与することができる。

投与量は、年令、体重、症状により適宜増減づ−るが、
経口的には通常成人、１日、シリンガレシノール・ジグ
ルコシドとして０．１〜５２程度が好ましい。

本発明の好ましい具体例は、シリンガレシノール・ジグ
ルコシドと製剤上の補助成分とからなるものである。ま
た、本発明の他の好ましい具体例は、上記１日当たりの
投与量を１回ないし数回に分けて服用させるための単位
投与形態のものである。

心因性機能障害回復作用 「宙吊り法」でストレスを負荷後、性行動障害回復効果
および記憶（学習）回復効果を調べた実験方法および結
果を以下に示す。「宙吊り法」は、Ｂｕｌｌ、　Ｅｘｐ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　８４　、　（９）　、　３
７５−３７７　、　（１９７７）およびＣａｔｅｃｈｏ
ｌａｍｉｎｅｓ　ａｎｄ　５ｔｒｅｓｓ第８巻（１９８
０）［Ｅ］５ｅｖｉｅｒ　、　Ｎｏｒｔｈ　−Ｍｏｌ　
１ａｎｄ　’Ｊに記載された方法を改良したものである
（詳細後記）。

１）性行動障害回復効果 （１）実験動物 使用したマウス（■−ｃｓ系雄、９週令、公−３２ｇ＝
動物繁殖研ンを購入後、個室ケージ（１０×２０　Ｘ　
ＩＯＬ−ｍ　）で１週間飼育してから、性行動の正常な
マウスを選別した。すなわち、雄の個室ケージにエスト
ラジオール（発情ホルモン）　１０μｇ　／　Ｋｇを毎
日皮下投与した雌マウス３匹をいれる。１０分以内にイ
ントロミッション（詳細後記）−ｆる雄で、１週間中５
回以上成功したものを選別して、実験に使用した。

（２）実験方法および結果 ストレス負荷は「宙吊り法」で行なった。丁なわち、水
面上６．５　Ｃｍ付近の位置にマウスをその尾で固定し
て宙吊りにする。その際、マウスの鼻先が水面に接触す
る程度に、頭を下にして固定する。

この方法で１０日間ストレスを負荷しても、体重の減少
、運動協調性障害、躯幹筋緊張度や握力前緊張度の低下
、および自発運動や探索運動の減少は認められず、性行
動の低下だけを引きおこす。そのとぎの各臓器の重量お
よび血清白成分を測定したところストレス負荷動物の翠
丸および前立腺の重量には変化がな（副腎は肥大し、チ
ロシンヒドロキシラーゼ活性は増大していた（特願昭５
７−１６４２７０号参照）。そのときの体重の変化量を
表表１ 表１でも示されるように、「宙吊り法」でストレスを負
荷しても体重の変化はみられなかった。

上記の「宙吊り法」を利用して、以下のような実験を行
なった。毎日決まった時間（午後１：００）からストレ
ス負荷を行なう。負荷時間は、１白目は３０分、以後は
１０分間ずつ延長し、４日目以降の７日間は１時間負荷
をかける。負荷直後にシリンガレシノール・ジグルコシ
ド（５０ｍｇ７Ｋｇ　）を毎日経口投与し、翌朝性行動
を調べる。その方法は雄マウス１匹をエストラジオール
を投与した雌マウス１０匹を入れであるケージ（３０Ｘ
４０Ｘ３０ｃｍ）に入れる。そして１０分以内に、リッ
キング（雌の生殖器をなめる）、マウンティング（雄が
雌の上に乗るが腟挿入に至らない行動）、イントロミッ
ション（腟挿入）の各々の行動を行なった偶数、行動を
起すまでの時間（分）、および１０分間の行動の回数を
測定し、以上の結果を第１〜３図に示した。

（３）結果の解析 （イ）　リッキング 行動を行なった偶数に関しては、すべてのマウスがこれ
を行なったので各群間では有意差が得られなかった。

最初に行動をおこ−［までの時間に関して、ストレス負
荷対照群は他の２群に比較してやや時間が遅れる傾向に
あった。また、シリンガレシノール・・ジグルコシド投
与群（以下薬物投与群）は、正常群とほぼ同様の傾向を
示した（第２図Ｃ参照）。

１０分間に行なった回数に関して、ストレス負荷対照群
は他の２群に比較して回数が減少する傾向にあり、１．
５および用日月には正常群との間に有意差が見られた。

薬物投与群１は、正常群と同じ傾向を示した。ストレス
負荷対照群と比較すると回数増加が見られ、１．４およ
び１０日間に有意差が見られた（第２図Ｃ参照）。

（ロ）　マウンティング 行動を行なった函数に関して、ストレス負荷対照群は他
の２群と比較して函数が減少傾向にあり、特に３．５．
６および１０日間においては正常群との間に有意差が見
られた。薬物投与群は正常群と同様の傾向を示し、スト
レス負橋対照群と比較すれば、菌数増加が見られて、６
．７および１０日間に有意差が見られに０また、僅かで
はあるが７日目以降は正常群より増加していた（第２図
Ｃ参照）。

最初に行動をおこすまでの時間に関して、ストレス負荷
対照群は他の２群に比較して時間は遅れており、４．６
および７日目に正常群との間に有意差が見られた。薬物
投与群はやはり正常群と同様の時間の短縮傾向を示し、
特に７日目以降は正常群よりやや時間が短縮された。ま
た薬物投与群とストレス負荷対照群との間には、４．６
および７日目に有意差が見られ、薬物投与群のほうが時
間が短縮された。さらに、僅かではあるが、７日目以降
は正常群より時間の短縮が見られた（第２図Ｃ参照）。

１０分間におこなった回数に関して、ストレス負荷対照
群は他の２群に比較して回数は減少しており、５および
１０日間には正常群との間に有意差が見られた。薬物投
与群は、正常群とほぼ同様の回数増加傾向を示し、スト
レス負荷対照群と比較するとかなり回数増加傾向があっ
て、５および１０日間に有意差が見られた。また、僅か
ではあるが、正常群よりも回数が上回っている日が６日
間見られた（第２図Ｃ参照）。

（ハ）イントロミッション 行動を行なった函数に関してはかなりのばらつきが見ら
れたが、やはりストレス負荷対照群は他の２群と比べ函
数が減少しており、１０日間のうち６日間は１匹も行動
をおこさなかった。薬物投与群は正常群とだいたい同じ
傾向を示していた（第２図Ｃ参照）。

最初に行動をおこすまでの時間に関しては各群間ともあ
まり差はなく、７および８日目に正常群とストレス負荷
対照群との間に有意差があった（第２図Ｃ参照）。

１０分間に行なった回数に関しても、最初に行動をおこ
すまでの時間と同じ傾向が見られた（第３図Ｃ参照）。

以上の結果より、シリンガレジノールジグルコシドは、
心因性性行動障害回復に効果があるといえる。

２）記憶（学習）能力低下抑制効果 （１）実験動物 上記１）で使用したものと同じであり、以下のような学
習をあらかじめさせてお（。すなわち、３６■の電圧を
かげ、０．１　ｍＡの電流を通じた格子（たて１０×よ
こ１０（ｙｎ）にゴム栓（直径５の、高さ５　ｃｍ　）
を置き、ゴム栓上にマウスを乗せる。ゴム栓上のマウス
は初めはすぐに降りるが、降りると電流が流れているの
で、次第にゴム栓から降りないようになる（学習）。こ
の操作を１日１０分間行なって、マウスに記憶（学習）
させた。

（２）実験方法および結果 ストレス負荷は「宙吊り法」で行なった（上記）。

午前１１時３０分より記憶（学習）獲得のため１０分間
、電流の流れる床の上に置いたゴム栓の上に碓マウスを
置いて学習させる。午後１時からストレスを負荷し、そ
の直後に薬物を経口投与する。翌日午前１］時加分から
３分間ゴム栓上にマウスを乗せる。

その３分間以内にゴム栓から降りた函数を数え、何日ま
でに細部が何日降りたかをデータ化したものが第４図で
ある。

（３）結果の解析 １回間違えた回数に関しては、正常群を基準とすると、
ストレス負荷対照群は日を追うごとに回数が増加し、４
日以降は全個体が間違っていて、２日目は正常群との間
に有意差が見られた。また、薬物投与群は正常群よりも
間違う個体数が減少し、ストレス負荷対照群と比較する
とかなり減少していて、２．３および４日目には有意差
が得られて〜・る（第４図Ｃ参照）。

２回間違えた回数に関しては、薬物投与群とストレス負
荷対照群との間には著しい差がみられ、４から９日目ま
での間において有意差が示されて、薬物投与群の間違っ
た回数はかなり減少していた。

また、正常群と比較しても間違った回数は少なかった（
第４図Ｃ参照）。

３回間違えた回数に関しても、薬物投与群は他の２群に
比較して間違った個体数は減少していた（第４図Ｃ参照
）。

以上より、シリンガレシノール・ジグルコシドは記憶（
学習）能力低下抑制効果があるといえる。

【図面の簡単な説明】

第１図Ａはリッキングを開始するまでの時間を、第１図
Ｂは１０分間に行ったリッキングの回数を、それぞれ試
験日毎に示したものである（試験日Ｏは対照（以下同様
））。 第２図Ａはマウンティングを行なった回数を、第２図Ｂ
はマウンティングを開始するまでの時間を、第２図Ｃは
１０分間に行なったマウンティングの回数を、それぞれ
試験毎に示したものである。 第３図Ａはイントロミッションを行なった回数を、第３
図Ｂはイントロミッションを開始するまでの時間を、第
３図Ｃは１０分間にイントロミッションを行った回数を
、それぞれ試験毎に示したものである。 第４図Ａはマウスが３分以内にゴム栓から１回降りた（
１回間違えた）回数を、第４図Ｂは２回降りた（２回間
違えた）回数を、第４図Ｃは３回降りた（３回間違えた
）回数を、それぞれ示したものである。 図中のｎｅ号は、下記の意味をもつ α一つ　正常（ストレス無負荷）群 軒−→　ストレス負荷対照群 △−−−−へ　ストレス負荷シリンガレシノール・ジグ
ルコシド投与群 ＊および木本はＴ検定の結果を示す。丁なわち、＊はＰ
　＜　０．０５、＊本はＰ　＜：　０．０１の有意水準
を示し、有意差の指標となる。ところで図中に＊（ＮＳ
、）とあればこ才りは正常群との有意差がＰ　＜　０．
０５であるということを示し、＊（Ｓ、Ｃ，）とあれば
ストレス負荷対照群との有意差がＰ　＜　０．０５であ
るということを示す。 出願人代理人　　　猪　股　　　　清 手続補正書 昭和閏年５月ｌＯ日 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第２２９５２０号 ２、発明の名称 心因性機能障害回復剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 湧永製薬株式会社 ７、補正の対象 ８、補正の内容 （１）明細書第４頁の化学式の下箱１行「エレウテロサ
イドＥ」を 「シリンガレシノール・ジグルコシド」と補正する。 （２）同第６頁下から第６行 ［記憶（学習）回復効果」を、 ［記憶（学習行動）効果」と補正する。 （３）同第７頁最終行 「性行動の低下だけ」を、 ［性行動および学習（記憶）行動の低下だけ］と補正す
る。 （４）同第１４頁第６行 「（たて１０×よこ１０ｃｆｒＬ）に」を、［（たて１
０×よこ１０ＣｒｒＬ）の上に」と補正する。 （５）同第１４頁第１０行 「操作」を、 「訓練」と補正する。 （６）同第１５頁第１行 「のが第４図である。」を、下記の通りに補正する。 「のが第４図である。また、実験期間中に各々のマウス
が間違えた（ゴム栓をおりた）日数を数え個体数でおっ
た値（平均日数）を各群間につい（計算した。そ灼を表
２に示イ゛。 表２ ｎはマウス数（個体数） ＊平均値上標準誤差 （７）　　同第１５頁下から第２行 「（第４図Ｃ参照）。」を、下記の通りに補正する。 ［（第４図Ｃ参照）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. シリンガレシノール・ジグルコシド（ｓｙｒｌｎｇａ−
   ｒｅｓｉｎｏｌ　ｄｉｇｌｕｃｏｓｉｄｅ　）　　を有
   効成分とする心因性機能障害回復剤。