TW202114679A - 治療特發性肺纖維化的方法 - Google Patents

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Abstract

Description

治療特發性肺纖維化的方法
本發明屬於生物醫藥領域，並具體涉及預防、緩解及/或治療特發性肺纖維化的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的本申請中的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥。
特發性肺纖維化(IPF)是一種病因未知的慢性、漸進性的下呼吸道纖維化異常，其具有越來越高的發病率。該疾病的特徵在於間質內細胞外基質的逐漸積累。纖維化增加導致肺功能降低，患者通常在生物活檢確診的3年內死於呼吸衰竭或其他併發症。在歷史上，已提出將皮質類固醇(例如普賴蘇穠(潑尼松龍))與免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤)及/或N-乙醯半胱氨酸的組合作為IPF的治療方案。另一種在日本、歐洲、印度和加拿大已被批准用於治療IPF的藥物是吡非尼酮，其在IPF的實驗模型中具有組合的消炎、抗氧化和抗纖維化作用。它是已觀察到無進展存活時間延長的唯一藥物。目前，沒有證據表明當前的治療策略可以在IPF中逆轉纖維化；大部分療法的目標是降低疾病的發展速率及/或阻止疾病進展。
顯然，本領域中仍然需要用於IPF的更好且更有效的治療方法。
在一個方面中，本發明提供預防、緩解及/或治療特發性肺纖維化的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥：
Figure 02_image001
(I) 其中： 環A為
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
，以上基團通過*或**標記的兩個位置之一與嘧啶環連接，並且另一位置與羰基連接； R選自H及C1-6 烷基； R1 為
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
； R2 選自H及C1-6 烷基； R3 、R4 、R7 及R8 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、-NR5 R6 、-OH、C1-6 烷基及-OR5 ； R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 及-C1-6 亞烷基-O(P=O)(OH)2 ； 上述亞烷基、烷基、烯基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6 烷基及-OR5 的取代基取代； R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數；並且 n在每次出現時各自獨立地為0、1或2的整數。
在另一方面中，本發明提供上述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥在製備用於預防、緩解及/或治療特發性肺纖維化的藥物中的用途。
在另一方面中，本發明提供上述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其用於預防、緩解及/或治療特發性肺纖維化。
發明詳細描述 定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意圖與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本發明所屬技術領域中通常所理解的技術，包括那些對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
術語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用，術語「亞烷基」表示飽和二價烴基，較佳表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
如本文中所使用，術語「烷基」定義為線性或支化飽和脂肪族烴。在一些實施方案中，烷基具有1至12個，例如1至6個碳原子。例如，如本文中所使用，術語「C1-6 烷基」指1至6個碳原子的線性或支化的基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基)，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基如鹵素取代(此時該基團被稱作「鹵代烷基」) (例如CH2 F、CHF2 、CF3 、CCl3 、C2 F5 、C2 Cl5 、CH2 CF3 、CH2 Cl或-CH2 CH2 CF3 等)。術語「C1-4 烷基」指1至4個碳原子的線性或支化的脂肪族烴鏈(即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，術語「烯基」意指線性的或支化的單價烴基，其包含一個雙鍵，且具有2-6個碳原子(「C2-6 烯基」)。該烯基為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。當本發明的化合物含有亞烯基時，該化合物可以純E (異側(entgegen))形式、純Z (同側(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，術語「炔基」表示包含一個或多個三鍵的單價烴基，其較佳具有2、3、4、5或6個碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，術語「環烷基」指飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等))，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代。所述環烷基具有3至15個碳原子。例如，術語「C3-6 環烷基」指3至6個成環碳原子的飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語「亞環烴基」、「環烴基」和「烴環」是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環碳原子的飽和(即，「亞環烷基」和「環烷基」)或不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)單環或多環烴環，其包括但不限於(亞)環丙基(環)、(亞)環丁基(環)、(亞)環戊基(環)、(亞)環己基(環)、(亞)環庚基(環)、(亞)環辛基(環)、(亞)環壬基(環)、(亞)環己烯基(環)等。
如本文中所使用，術語「雜環基」、「亞雜環基」和「雜環」是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環原子、其中至少一個環原子是選自N、O及S的雜原子且其餘環原子是C的飽和(即，雜環烷基)或部分不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)環狀基團。例如，「3-10員(亞)雜環(基)」是具有2-9個(如2、3、4、5、6、7、8或9個)環碳原子及獨立地選自N、O及S的一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子的飽和或部分不飽和(亞)雜環(基)。亞雜環基及雜環(基)的實例包括但不限於：(亞)環氧乙烷基、(亞)氮丙啶基、(亞)氮雜環丁基(azetidinyl)、(亞)氧雜環丁基(oxetanyl)、(亞)四氫呋喃基、(亞)二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、(亞)吡咯烷基、(亞)吡咯烷酮基、(亞)咪唑烷基、(亞)吡唑烷基、(亞)吡咯啉基、(亞)四氫吡喃基、(亞)哌啶基、(亞)嗎啉基、(亞)二噻烷基(dithianyl)、(亞)硫嗎啉基、(亞)哌嗪基或(亞)三噻烷基(trithianyl)。所述基團也涵蓋雙環系統，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如8-氮雜螺[4.5]癸烷、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷等)。亞雜環基及雜環(基)可視情況經一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)適合的取代基取代。
如本文中所使用，術語「(亞)芳基」和「芳環」指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。例如，如本文中所使用，術語「C6-10 (亞)芳基」和「C6-10 芳環」意指含有6至10個碳原子的芳族基團，諸如(亞)苯基(苯環)或(亞)萘基(萘環)。(亞)芳基及芳環視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO2 、C1-6 烷基等)取代。
如本文中所使用，術語「(亞)雜芳基」和「雜芳環」指單環、雙環或三環芳族環系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是1或2或3或4或5或6或9或10個碳原子，且其包含至少一個可以相同或不同的雜原子(該雜原子是例如氧、氮或硫)，並且，另外在每一種情況下可為苯並稠合的。特別地，「(亞)雜芳基」或「雜芳環」選自(亞)噻吩基、(亞)呋喃基、(亞)吡咯基、(亞)噁唑基、(亞)噻唑基、(亞)咪唑基、(亞)吡唑基、(亞)異噁唑基、(亞)異噻唑基、(亞)噁二唑基、(亞)三唑基、(亞)噻二唑基等，以及它們的苯並衍生物；或(亞)吡啶基、(亞)噠嗪基、(亞)嘧啶基、(亞)吡嗪基、(亞)三嗪基等，以及它們的苯並衍生物。
如本文中所使用，術語「芳烷基」較佳表示芳基或雜芳基取代的烷基，其中該芳基、雜芳基和烷基如本文中所定義。通常，該芳基可具有6-14個碳原子，該雜芳基可具有5-14個環原子，並且該烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，術語「鹵代」或「鹵素」基團定義為包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，術語「含氮雜環」指飽和或不飽和的單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個碳原子和至少一個氮原子，其還可視情況包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自N、O、C=O、S、S=O及S(=O)2 的環成員，其通過該含氮雜環中的氮原子以及任一其餘環原子與分子的其餘部分連接，該含氮雜環視情況為苯並稠合的，並且較佳通過該含氮雜環中的氮原子以及所稠合的苯環中的任一碳原子與分子的其餘部分連接。
術語「取代」指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且該取代形成穩定的化合物。取代基及/或變數的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。
如果取代基被描述為「視情況經取代」，則取代基可(1)未經取代或(2)經取代。如果取代基的碳被描述為視情況經取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可單獨及/或一起被獨立地選擇的任選的取代基替代。如果取代基的氮被描述為視情況經取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可各自經獨立地選擇的任選的取代基替代。
如果取代基被描述為「獨立地選自」一組，則各取代基獨立於另一者被選擇。因此，各取代基可與另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，術語「一個或多個」意指在合理條件下的1個或超過1個，例如2個、3個、4個、5個或10個。
除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代的環中的任一成環原子。
本發明還包括所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其與本發明的化合物相同，除了一個或多個原子被具有相同原子序數但原子品質或質量數不同於在自然界中佔優勢的原子品質或質量數的原子替代。適合包含入本發明的化合物中的同位素的實例包括(但不限於)氫的同位素(例如氘(2 H)、氚(3 H))；碳的同位素(例如11 C、13 C及14 C)；氯的同位素(例如36 Cl)；氟的同位素(例如18 F)；碘的同位素(例如123 I及125 I)；氮的同位素(例如13 N及15 N)；氧的同位素(例如15 O、17 O及18 O)；磷的同位素(例如32 P)；及硫的同位素(例如35 S)。某些同位素標記的本發明的化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用於藥物及/或底物組織分佈研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3 H)及碳-14 (即14 C)因易於摻入且容易檢測而特別可用於該目的。用正電子發射同位素(例如11 C、18 F、15 O及13 N)進行取代可在正電子發射斷層顯像術(PET)研究中用於檢驗底物受體佔據情況。經同位素標記的本發明的化合物可通過與描述於隨附路線及/或實施例及製備中的那些類似的方法通過使用適當的經同位素標記的試劑代替之前採用的非標記的試劑來製備。本發明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，D2 O、丙酮-d6 或DMSO-d6 。
術語「立體異構體」表示由於至少一個不對稱中心形成的異構體。在具有一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)不對稱中心的化合物中，其可產生外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及單獨的非對映異構體。特定個別分子也可以幾何異構體(順式/反式)存在。類似地，本發明的化合物可以兩種或更多種處於快速平衡的結構不同的形式的混合物(通常稱作互變異構體)存在。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、苯酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。要理解，本申請的範圍涵蓋所有這樣的以任意比例(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%)的異構體或其混合物。
本文中可使用實線(
Figure 02_image013
)、實楔形(
Figure 02_image015
)或虛楔形(
Figure 02_image017
)描繪本發明的化合物的化學鍵。使用實線以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，包括該碳原子處的所有可能的立體異構體(例如，特定的對映異構體、外消旋混合物等)。使用實或虛楔形以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，存在所示的立體異構體。當存在於外消旋混合物中時，使用實及虛楔形以定義相對立體化學，而非絕對立體化學。除非另外指明，否則本發明的化合物意欲可以立體異構體(其包括順式及反式異構體、光學異構體(例如R及S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體、阻轉異構體及其混合物)的形式存在。本發明的化合物可表現一種以上類型的異構現象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非對映異構體對)組成。
本發明涵蓋本發明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多於一種多晶型物的任意比例的混合物。
還應當理解，本發明的某些化合物可以遊離形式存在用於治療，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物形式存在。在本發明中，藥學上可接受的衍生物包括但不限於，藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、N-氧化物、代謝物或前藥，在將它們向需要其的患者給藥後，能夠直接或間接提供本發明的化合物或其代謝物或殘餘物。因此，當在本文中提及「本發明的化合物」時，也意在涵蓋化合物的上述各種衍生物形式。
本發明的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
適合的酸加成鹽由形成藥學可接受鹽的酸來形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。
適合的鹼加成鹽由形成藥學可接受鹽的鹼來形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
適合的鹽的綜述參見Stahl及Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, 2002)。用於製備本發明的化合物的藥學上可接受的鹽的方法為本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
如本文中所使用，術語「酯」意指衍生自本申請中各個通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理條件下水解以釋放遊離酸或醇形式的本發明的化合物)。本發明的化合物本身也可以是酯。
本發明的化合物可以溶劑合物(較佳水合物)的形式存在，其中本發明的化合物包含作為該化合物晶格的結構要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解，由於氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此並非所有的含氮雜環都能夠形成N- 氧化物；本發明所屬技術領域中具有通常知識者會識別能夠形成N- 氧化物的含氮雜環。本發明所屬技術領域中具有通常知識者還會認識到叔胺能夠形成N- 氧化物。用於製備雜環及叔胺的N- 氧化物的合成方法是本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸及間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉及雙環氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環氧乙烷來氧化雜環及叔胺。這些用於製備N- 氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述及綜述，參見例如：T. L. Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis , vol. 7, pp 748-750；A. R. Katritzky及A. J. Boulton, Eds., Academic Press；以及G. W. H. Cheeseman及E. S. G. Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry , vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky及A. J. Boulton, Eds., Academic Press。
在本發明的範圍內還包括本發明的化合物的代謝物，即在給藥本發明的化合物時體內形成的物質。這樣的產物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、酶解等產生。因此，本發明包括本發明的化合物的代謝物，包括通過使本發明的化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間的方法製得的化合物。
本發明在其範圍內進一步包括本發明的化合物的前藥，其為自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性的本發明的化合物的某些衍生物當被給藥至身體中或其上時可通過例如水解裂解轉化成具有期望活性的本發明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合物的官能團衍生物，其易於在體內轉化成期望的治療活性化合物。關於前藥的使用的其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及V. Stella)。本發明的前藥可例如通過用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知作為「前-部分(pro-moiety) (例如「Design of Prodrugs」，H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中所述)」的某些部分替代本發明的化合物中存在的適當官能團來製備。
本發明還涵蓋含有保護基的本發明的化合物。在製備本發明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反應基團可能是必需的及/或期望的，由此形成本發明的化合物的化學保護的形式。這可以通過常規的保護基實現，例如，在T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中所述的那些保護基，這些參考文獻通過援引加入本文。使用本領域已知的方法，在適當的後續階段可以移除保護基。
術語「約」是指在該數值的±10%範圍內，較佳±5%範圍內，更佳±2%範圍內。
術語「有效量」是指在施用條件下足以達到所需治療效果的量，其導致病理學症狀、疾病進展、與之相關的生理狀況改善或誘導對前述疾病進行的抵抗力。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「治療(treating)」意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的「個體」包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中「非人動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)及哺乳動物，例如非人靈長類、家畜及/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。 具體實施方式
在一些實施方案中，本發明提供預防、緩解及/或治療特發性肺纖維化的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥：
Figure 02_image001
(I) 其中： 環A為
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
，以上基團通過*或**標記的兩個位置之一與嘧啶環連接，並且另一位置與羰基連接； R選自H及C1-6 烷基； R1 為
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
； R2 選自H及C1-6 烷基； R3 、R4 、R7 及R8 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、-NR5 R6 、-OH、C1-6 烷基及-OR5 ； R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 及-C1-6 亞烷基-O(P=O)(OH)2 ； 上述亞烷基、烷基、烯基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6 烷基及-OR5 的取代基取代； R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數；並且 n在每次出現時各自獨立地為0、1或2的整數。
在較佳的實施方案中，環A為
Figure 02_image019
或
Figure 02_image021
，以上基團通過*標記的位置與嘧啶環連接，並且通過**標記的位置與羰基連接，其中R10 選自H及C1-6 烷基，較佳為H或甲基。
在較佳的實施方案中，環A較佳為
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或
Figure 02_image021
，以上基團通過*標記的位置與嘧啶環連接，並且通過**標記的位置與羰基連接。
在較佳的實施方案中，R為H。
在較佳的實施方案中，R2 為H。
在較佳的實施方案中，R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、甲基及乙基。
在較佳的實施方案中，R3 、R4 、R7 及R8 在每次出現時各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、甲基、三氟甲基、-CH2 -Ph、甲氧基、乙氧基及-CH2 OCH3 。
在較佳的實施方案中，R3 為H。
在較佳的實施方案中，R4 選自H及鹵素(例如F、Cl、Br或I)，較佳為H或F。
在較佳的實施方案中，R7 選自H及鹵素(例如F、Cl、Br或I)，較佳為H或F。
在較佳的實施方案中，R8 為H。
在較佳的實施方案中，R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙醯基、-CH2 CHF2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 -O(P=O)(OH)2 、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
及
Figure 02_image033
。
在較佳的實施方案中，R9 在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基，較佳為H。
在較佳的實施方案中，R10 在每次出現時各自獨立地選自H及C1-6 烷基，較佳為H、甲基、乙基、正丙基或異丙基，最佳為H或甲基。
在較佳的實施方案中，本發明提供預防、緩解及/或治療特發性肺纖維化的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥：
Figure 02_image035
(II) 其中各基團如上文所定義。
在較佳的實施方案中，本發明提供預防、緩解及/或治療特發性肺纖維化的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥：
Figure 02_image037
(III) 其中R10 為H或甲基，較佳為甲基。
在較佳的實施方案中，該化合物具有以下結構：
化合物編號 結構
006
Figure 02_image039
；
007
Figure 02_image041
Figure 02_image043
；
008
Figure 02_image045
；
009
Figure 02_image047
；
010
Figure 02_image049
；
011
Figure 02_image051
；
020
Figure 02_image053
；
021
Figure 02_image055
；或者
022
Figure 02_image057
。
在一些實施方案中，所述化合物根據WO 2019/001572 A1 (將其通過援引加入本文)中公開的方法製備。
在一些實施方案中，將所述式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以約0.005 mg/日至約5000 mg/日的量，例如約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 mg/日的量給藥。
在一些實施方案中，將所述式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以每日約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg或者約1 mg/kg至約50 mg/kg體重的量給藥，例如以每單位劑量約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或約300 mg/kg體重的量給藥。
在一些實施方案中，將所述式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥的每日劑量一次性給予或分兩次、三次或四次給予。
在一些實施方案中，將所述式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥連續給藥至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少1年或至少2年。
在一些實施方案中，將所述式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥給藥一個或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)療程，其中每個療程持續至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；並且每兩個療程之間間隔0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、兩周、三周或四周。
在一些實施方案中，將所述式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥通過注射(如靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內注射，包括滴注)或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、透黏膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
在一些實施方案中，將所述式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以選自片劑、膠囊劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、酏劑及糖漿劑的劑型給藥。
本發明涵蓋以上實施方案的任意組合。實施例
為了使本發明的目的及技術方案更加清楚，以下結合具體實施例進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。並且，下列實施例中未提及的具體實驗方法，均按照常規實驗方法進行。
實施例中所使用化合物128具有以下結構，其根據WO 2019/001572 A1中公開的方法製備。
Figure 02_image059
實施例 1. ROCK2 激酶活性檢測
採用商品化的CISBIO激酶檢測試劑盒HTRF KinEASE - STK S2試劑盒(62ST2PEC)進行激酶IC50 測定。反應所用的激酶ROCK2 (01-119)購自Carna Biosciences。
實驗開始前，根據需要，按照激酶檢測試劑盒說明書用相應試劑配製如下工作液：1×激酶緩衝液，5×STK-S2底物工作液(1.5 μM)和5×ATP工作液(1.5 μM)、5×ROCK2激酶工作液、4×抗生蛋白鏈菌素-XL665工作液、4×STK-Ab-穴狀化合物2檢測液，然後進行如下操作。
採用DMSO濃度為2.5%的1×激酶緩衝液配製得到10000 nM的化合物溶液，採用上述含DMSO的激酶緩衝液再對化合物進行逐級稀釋，得到9個不同濃度的待測化合物溶液。除測試化合物孔外，設置陽性孔(含有除化合物之外的所有試劑)和陰性孔(含有除待測化合物和激酶外的所有試劑)。除對照孔(陽性孔和陰性孔)外，向所有反應孔中加入4 μL的待測化合物溶液，向對照孔中加入4 μL 2.5%的DMSO溶液。然後，再向所有反應孔中加入2 μM底物(即2 μL 5×STK-S2底物工作液)。向除陰性孔外的所有反應孔中加入2 μL的5× ROCK2激酶工作液(含1.4 ng ROCK2激酶)，陰性孔用2 μL的1×激酶緩衝液補足體積。向所有反應孔中加入2 μL 5×ATP工作液，室溫孵育2小時。待激酶反應結束後，向所有反應孔中加入5 μL 4×抗生蛋白鏈菌素-XL665工作液，混勻後立即加入5 μL 4×STK-Ab-穴狀化合物2檢測液，室溫孵育1小時後，用ENVISION (Perkinelmer)儀器檢測螢光信號(激發波長為320 nm，發射波長為665 nm和615 nm)。通過各孔螢光強度值計算出每個孔中的抑制率：ER (Emission Ratio, 發射光比率)=(665 nm處螢光強度/615 nm處螢光強度)；抑制率=(ER陽性-ER待測化合物)/(ER陽性-ER陰性)*100%，用軟體PRISM 5.0繪製曲線圖，同時用PRISM 5.0擬合得到各待測化合物的半數抑制濃度(IC50 )。化合物IC50 值如下表所示。表 1
化合物 ROCK2 IC50 nM 化合物 ROCK2 IC50 nM
化合物006 34 化合物011 9
化合物007 33 化合物020 44
化合物008 24 化合物021 45
化合物009 12 化合物022 75
化合物010 61 化合物128 27
實施例 2. BLM 誘導的小鼠特發性肺纖維化 (IPF) 模型中檢測化合物用於治療 IPF 的效果
將60只C57BL/6小鼠(購於上海史萊克)適應性飼養1周，隨機挑選50只動物，並通過向其氣道內注射(IT) 3 mg/kg博萊黴素(BLM，購於SIGMA公司，#SIGMA-P9564)來建立IPF動物模型。向其餘10只動物注射與所注射博來黴素等體積的生理鹽水，設為正常組(N=10)。注射給藥博萊黴素當天設為第0天(D0)；第6天按照體重隨機分4組：溶媒組(N=14)、化合物007給藥組(N=12)、化合物128給藥組(N=12)及陽性對照吡非尼酮(購於SIGMA公司，#SIGMA-P2116)給藥組(N=12)。動物分組見表2。表 2. 動物分組
編號 分組 給藥 動物數(只) 劑量及給藥頻率 給藥途徑及持續時間
1 正常組 溶媒1 10 10 ml/kg體重，每天1次 經口給藥，連續14天
2 溶媒組 溶媒1 14 10 ml/kg體重，每天1次 經口給藥，連續14天
3 化合物007給藥組 化合物007 12 100 mg/kg體重，每天1次 經口給藥，連續14天
4 化合物128給藥組 化合物128 12 100 mg/kg體重，每天1次 經口給藥，連續14天
5 吡非尼酮給藥組 吡非尼酮 12 90 mg/kg體重，每天2次 經口給藥，連續14天
第8-21天分別對各組動物給藥：向正常組及溶媒組動物灌胃給予溶媒1 (溶媒1為：20% PEG 400 + 5% Tween 80 + 75% ddH2 O)，化合物007給藥組灌胃給予化合物007 (用溶媒1配製)，化合物128給藥組灌胃給予化合物128 (用溶媒1配製)，吡非尼酮給藥組灌胃給予吡非尼酮(溶媒2：0.2%甲基纖維素+0.5% Tween 80 + 99.3% ddH2 O)。
記錄每日體重及體重變化(第21天體重變化計算公式為：第21天體重變化=第21天體重-第0天體重)，結果見圖1A及1B。 記錄動物存活率，結果見圖2。由圖2結果可見，在測試結束時，化合物007給藥組的動物生存率顯著更高。這表明化合物007的耐受性良好。
在第21天給藥後2小時對動物處以安樂死，收集肺泡灌洗液用於白細胞(WBC)計數，結果見圖3。由圖3中可見，各給藥組動物的肺泡灌洗液中總白細胞計數無明顯差異。
將動物左肺固定用於組織病理學檢測，通過Masson Trichome染色進行肺損傷Ashcroft score評分，評分標準如文獻Ashcroft T等人, Journal of clinical pathology. 1988中所報導。在100倍放大後，對每個連續的視野進行評分(範圍從0分(正常肺))到8分(視野內完全纖維性閉塞))，取5個部分的得分計算平均值，結果見圖4A及4B。由圖4A及4B結果可見，在給藥結束後，化合物007明顯減少了小鼠肺部膠原堆積，顯著降低了小鼠肺部纖維化程度，療效顯著優於吡非尼酮及化合物128。
採用即時螢光定量PCR方法檢測給藥結束後肺組織中肺組織纖維化相關蛋白膠原1A1 (COL1A1)及組織金屬基質蛋白抑制蛋白1 (TIMP-1)的mRNA水準。具體地，將肺組織碎塊轉移到含1 mL的TRIzol試劑(Invitrogen，貨號15596018)的離心管中，通過組織研磨機低溫下研磨肺組織，並抽提細胞總RNA，用TransScript All-in-One First-Strand cDNA Synthesis SuperMix for qPCR (One-Step gDNA Removal) (全式金，貨號AT341-02)試劑盒反轉錄合成cDNA，用螢光定量PCR法檢測肺組織中COL1A1及TIMP-1的mRNA表達變化。
即時螢光定量PCR方法中用β-肌動蛋白基因作為內參基因，對資料進行歸一化處理；所用引物序列均來源於PrimerBank網站，網站ID號分別為34328108a1 (COL1A1引物)、6755795a1 (TIMP-1引物)及6671509a1 (β-肌動蛋白引物)，3對引物均由英濰捷基公司合成。
結果見圖5A及5B。由結果可見，博來黴素誘導的肺組織TIMP-1表達上調被化合物007顯著抑制(P＜0.05)，吡非尼酮組有中度抑制但無統計學差異；博來黴素誘導的COL1A1表達的上調被化合物007及吡非尼酮顯著抑制。實施例 3 BLM 誘導的小鼠特發性肺纖維化 (IPF) 模型中檢測不同劑量的化合物用於治療 IPF 的效果
C57BL/6J小鼠適應性飼養後，根據動物體重，隨機將其分為2組：一組15只，向動物氣道內注射50 μL生理鹽水；另一組90只，向動物氣道內注射50 μL博來黴素(2.5 mg/kg)來建立IPF動物模型。建立動物模型後第七天，根據其體重變化(模型建立後第七天及模型建立當天體重之差)隨機進行分組，從建立動物模型後第八天開始連續給藥14天，分組及給藥資訊見表3。表 3 實驗動物分組及給藥方案
組別 動物只數 建立模型方法 ( 氣道 / 單次 50 μL) 藥物 / 方式 / 頻率 給藥體積 (ml/kg) 給藥時間 ( 天 )
正常組 15 生理鹽水 0.5% CMC-Na；口服；每天1次 10 14
模型組 15 博來黴素 2.5 mg/kg 0.5% CMC-Na；口服；每天1次 10 14
吡非尼酮 - 90 mpk 15 博來黴素 2.5 mg/kg 吡非尼酮90 mg/kg；口服；每天2次 10 14
尼達尼布 - 30 mpk 15 博來黴素 2.5 mg/kg 尼達尼布30 mg/kg；口服；每天1次 10 14
化合物007 - 30 mpk 15 博來黴素 2.5 mg/kg 化合物007 30 mg/kg；口服；每天1次 10 14
化合物007 - 100 mpk 15 博來黴素 2.5 mg/kg 化合物007 100 mg/kg；口服；每天1次 10 14
化合物007 - 300 mpk 15 博來黴素 2.5 mg/kg 化合物007 300 mg/kg；口服；每天1次 10 14
動物最後一次給藥後2h下腔靜脈放血處死後，收集肺泡灌洗液(BALF)用於白細胞計數，結果見圖6。
將動物左肺固定用於製備病理組織切片，進行H&E及Masson Trichome染色，以用於肺損傷及纖維化程度評分。肺纖維化評分標準參考文獻《Standardized quantification of pulmonary fibrosis in histological samples》；肺組織損傷程度等級分數為0-16，主要從肺組織中炎症細胞浸潤(0-4)、出血(0-4)、間質及肺泡水腫(0-4)以及肺泡間隔厚度(0-4)四個方面評估，分數越高，肺組織損傷程度越高。
與模型組相比，化合物007可顯著降低肺部白細胞的浸潤情況(圖6)，肺損傷(圖7A及7B)及纖維化程度(圖8A及8B)也得到顯著改善，其中化合物007 - 30和100 mpk劑量組治療效果與吡非尼酮給藥組和尼達尼布給藥組相當，化合物007 - 300 mpk劑量組在改善肺損傷及纖維化程度方面優於吡非尼酮給藥組及尼達尼布給藥組。這表明化合物007可以通過降低肺部白細胞的浸潤、改善肺損傷及肺纖維化程度等方面發揮對於IPF的治療作用。
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的各種修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。
圖1A顯示實施例2測試期間各組動物體重變化(0天為博來黴素誘導第1天)。 圖1B顯示實施例2測試結束時各組動物體重變化。 圖2顯示實施例2測試中各組動物的生存率。 圖3顯示實施例2中給藥結束後，各組動物肺泡灌洗液中白細胞計數。 圖4A顯示實施例2給藥結束後，各組動物肺組織纖維化評分。 圖4B顯示實施例2各組代表性Masson Trichome染色病理染色照片。 圖5A顯示實施例2中給藥結束後各組動物肺組織TIMP-1 mRNA表達情況。 圖5B顯示實施例2中給藥結束後各組動物肺組織COL1A1 mRNA表達情況。 圖6顯示實施例3中給藥結束後，各組動物肺泡灌洗液中白細胞計數。 圖7A顯示實施例3各組代表性H&E染色病理染色照片。 圖7B顯示實施例3給藥結束後，各組動物肺損傷評分。 圖8A顯示實施例3各組代表性Masson Trichome染色病理染色照片。 圖8B顯示實施例3給藥結束後，各組動物肺組織纖維化評分。
Figure 109121568-A0101-11-0001-2

Claims (10)

  1. 一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥之用途，其係用以製備用於預防、緩解及/或治療特發性肺纖維化之藥物，其中該式(I)的化合物為：
    Figure 03_image001
    (I) 其中： 環A為
    Figure 03_image005
    或
    Figure 03_image007
    ，以上基團通過*或**標記的兩個位置之一與嘧啶環連接，並且另一位置與羰基連接；較佳地，環A為
    Figure 03_image019
    或
    Figure 03_image021
    ，以上基團通過*標記的位置與嘧啶環連接，並且通過**標記的位置與羰基連接，其中R10 選自H及C1-6 烷基，較佳為H或甲基； R選自H及C1-6 烷基； R1 為
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ； R2 選自H及C1-6 烷基； R3 、R4 、R7 及R8 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素(例如F、Cl、Br或I)、-NR5 R6 、-OH、C1-6 烷基及-OR5 ； R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基(例如甲基)、C2-6 烯基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 及-C1-6 亞烷基-O(P=O)(OH)2 ； 上述亞烷基、烷基、烯基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基在每次出現時各自視情況被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6 烷基及-OR5 的取代基取代； R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數；並且 n在每次出現時各自獨立地為0、1或2的整數。
  2. 如請求項1之用途，其中該化合物具有式(II)的結構：
    Figure 03_image035
    (II) 其中各基團如權利要求1中所定義； 較佳地，該化合物具有式(III)的結構：
    Figure 03_image037
    (III) 其中R10 為H或甲基，較佳為甲基。
  3. 如請求項1之用途，其中該化合物具有以下結構： 化合物編號 結構 006
    Figure 03_image039
    ；         007
    Figure 03_image041
    Figure 03_image043
    ；         008
    Figure 03_image045
    ；         009
    Figure 03_image047
    ；         010
    Figure 03_image049
    ；         011
    Figure 03_image051
    ；         020
    Figure 03_image053
    ；         021
    Figure 03_image055
    ；或者         022
    Figure 03_image057
    。
  4. 如請求項1-3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以約0.005 mg/日至約5000 mg/日的量，例如約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 mg/日的量給藥。
  5. 如請求項1-3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以每日約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg或者約1 mg/kg至約50 mg/kg體重的量給藥，例如以每單位劑量約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或約300 mg/kg體重的量給藥。
  6. 如請求項1-3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥的每日劑量一次性給予或分兩次、三次或四次給予。
  7. 如請求項1-3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥連續給藥至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少1年或至少2年。
  8. 如請求項1-3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥給藥一個或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)療程，其中每個療程持續至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；並且每兩個療程之間間隔0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、兩周、三周或四周。
  9. 如請求項1-3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥通過注射(如靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內注射，包括滴注)或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、透黏膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
  10. 如請求項1-3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以選自片劑、膠囊劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、酏劑及糖漿劑的劑型給藥。
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