KR20230061444A - Rho-연관 단백질 인산화효소 억제제의 염, 염의 고체 형태, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메탄온(이하에서는 "화합물 A"로 언급함)의 염, 염의 고체 형태, 고체 형태를 제조하기 위한 방법, 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서의 고체 형태의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메탄온((6-(4-((4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-indol-2-yl)(3,3-difluoroazetidine-1-yl)methanone)(이하에서는 "화합물 A"로 언급함)의 염, 염의 고체 형태, 고체 형태를 제조하기 위한 방법, 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서의 고체 형태의 용도에 관한 것이다.
Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK: Rho-associated protein kinase)는 AGC 인산화효소 계열의 세린/트레오닌 인산화효소이며, ROCK1 및 ROCK2의 두 가지 동형 단백질들을 포함한다. ROCK1 및 ROCK2는 특정 조직에서 상이하게 발현되고 조절된다. 예를 들어, ROCK1은 상대적으로 높은 수준으로 보편적으로 발현되는 한편으로, ROCK2는 심장, 뇌 및 골격근에서 우선적으로 발현된다. ROCK는 발견된 Rho 단백질의 제1 하향류 효과기(downstream effector)이며, 그의 생물학적 기능은 하향류 효과기 단백질(MLC, Lin-11, Isl-1, LIMK, ERM, MARCKS, CRMP-2 등)을 인산화함으로써 달성된다. 연구에 따르면 다양한 질환(예를 들어, 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 심뇌혈관질환(cardiac-cerebral vascular disease), 신경 질환(neurological disease) 및 암(cancer) 등)이 ROCK에 의해 매개되는 경로와 연관된다는 것을 증명하였다. 마찬가지로, ROCK는 신규 약물의 개발에서 중요한 타겟으로 고려되고 있다.
본 출원인은 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메탄온이 잠재적인 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK) 억제제로서 사용될 수 있으나(그 전체로 본 명세서에 참조로 통합되는 PCT/CN2018/093713 참조), 화합물의 염 및 그의 고체 형태는 아직까지 보고되지 않았다는 것을 발견하였다.
하나의 양태에서, 본 발명은 아래에 나타낸 바와 같은 화합물 A((6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메탄온)의 염을 제공한다:
다른 양태에서, 본 발명은 화합물 A 염의 결정 형태 및 그의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 결정 형태는 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK)에 의해 매개되는 질환을 방지하거나 치료하는 데 뛰어난 효과를 가질 뿐만 아니라, 다른 장점 또한 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 결정 형태는 뛰어난 물리적 특성(용해도, 용해 속도, 내광성, 저 흡습성, 내열성, 내습성, 유동성 등을 포함)을 갖고, 본 발명의 바람직한 결정 형태는 생체이용률, 물리적/화학적 안정성 및 제조의 용이성의 면에서 우수한 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 바람직한 결정 형태는 양호한 분말 특성을 갖고, 대량 생산 및 제제 형성에 보다 적합하고 편리하고, 자극을 감소시키고 흡수를 증진시키고, 대사율의 문제를 해결할 수 있고, 약물 축적에서 야기되는 독성을 유의미하게 감소시키고, 안정성을 향상시키며, 약제학적 산물의 품질 및 효능을 효과적으로 보장한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정 형태를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 하나 이상의 결정 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서의 약물의 제조에서의 본 발명의 결정 형태의 용도를 제공한다.
도 1은 화합물 A 1염산염 1수화물(compound A monohydrochloride monohydrate)의 결정 형태 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 시차주사열량측정(DSC) 그래프이다.
도 3은 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 열중량분석(TGA) 그래프이다.
도 4는 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 주사전자현미경 영상이다.
도 5는 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II의 XRPD 패턴이다.
도 6은 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II의 DSC-TGA 그래프이다.
도 7은 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II의 주사전자현미경 영상이다.
도 8은 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III의 XRPD 패턴이다.
도 9는 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III의 DSC-TGA 패턴이다.
도 10은 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III의 주사전자현미경 영상이다.
도 11은 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 XRPD 패턴이다.
도 12는 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 DSC 그래프이다.
도 13은 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 TGA 그래프이다.
도 14는 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 주사전자현미경 영상이다.
도 15는 실험예 2의 고체 안정성 시험에서 수득된 샘플의 XRPD 패턴이다.
도 16은 실험예 4의 DVS 시험 이전 및 이후의 샘플의 XRPD 패턴이다.
도 17은 실험예 5의 수중에서의 결정 형태 변형 시험 이전 및 이후의 샘플의 XRPD 패턴이다.
도 18은 실험예 6의 분쇄 시험(grinding test)에서 수득된 샘플의 XRPD 패턴이다.
도 19는 실험예 7의 고체 안정성 시험에서 수득된 샘플의 XRPD 스펙트럼이다.
도 20은 실험예 7의 고체 안정성 시험에서 수득된 샘플의 TGA 그래프이다.
도 2는 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 시차주사열량측정(DSC) 그래프이다.
도 3은 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 열중량분석(TGA) 그래프이다.
도 4는 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 주사전자현미경 영상이다.
도 5는 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II의 XRPD 패턴이다.
도 6은 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II의 DSC-TGA 그래프이다.
도 7은 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II의 주사전자현미경 영상이다.
도 8은 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III의 XRPD 패턴이다.
도 9는 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III의 DSC-TGA 패턴이다.
도 10은 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III의 주사전자현미경 영상이다.
도 11은 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 XRPD 패턴이다.
도 12는 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 DSC 그래프이다.
도 13은 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 TGA 그래프이다.
도 14는 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 주사전자현미경 영상이다.
도 15는 실험예 2의 고체 안정성 시험에서 수득된 샘플의 XRPD 패턴이다.
도 16은 실험예 4의 DVS 시험 이전 및 이후의 샘플의 XRPD 패턴이다.
도 17은 실험예 5의 수중에서의 결정 형태 변형 시험 이전 및 이후의 샘플의 XRPD 패턴이다.
도 18은 실험예 6의 분쇄 시험(grinding test)에서 수득된 샘플의 XRPD 패턴이다.
도 19는 실험예 7의 고체 안정성 시험에서 수득된 샘플의 XRPD 스펙트럼이다.
도 20은 실험예 7의 고체 안정성 시험에서 수득된 샘플의 TGA 그래프이다.
정의
문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적인 그리고 과학적인 용어는 당해 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 기술에 대한 언급은 당해 기술분야에서 통상적으로 이해되는 바와 같은 기술에 대한 변형 또는 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 명백할 수 있는 등가의 기술의 치환을 포함하여 당해 기술분야에서 통상적으로 이해되는 바와 같은 기술을 의미하도록 의도된다. 비록 아래의 용어들 대부분이 당해 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 쉽게 이해될 수 있을 것으로 여겨지기는 하나, 그럼에도 불구하고 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 아래의 정의들이 제시된다.
용어 "들어있다", "함유한다", "포함한다", "갖는다" 또는 "~에 관한 것이다"는 본 명세서에서 사용되는 다른 변형들과 마찬가지로 포괄적이거나 개방형이고, 추가의, 언급되지 않은 요소들 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단어 "약"은, 당해 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, ±0.05, ±0.1, ±0.2, ±0.3, ±1, ±2 또는 ±3 등과 같은 값의 수용가능한 표준오차 이내의 범위를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "고체 형태"는 결정 형태 또는 비정질 형태와 같이 화합물 A의 모든 고체 형태들 또는 이들의 임의의 용매화물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비정질"은 3차원에서 질서가 결여된 임의의 고체 물질을 의미한다. 일부 경우에서, 비정질 고체는 XRPD 결정학(XRPD crystallography), 고상 핵자기공명(ssNMR: solid state nuclear magnet resonance) 분광학, DSC 또는 이들 기술들의 일부 조합을 포함하여 공지된 기술들로 특정될 수 있다. 아래에서 설명되는 바와 같이, 비정질 고체는 전형적으로 하나 또는 두 개의 넓은 피크(즉, 약 5° 2θ 또는 그 이상의 기저폭을 갖는 피크)를 포함하는 확산 XRPD 패턴을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "결정 형태" 또는 "결정"은 3차원 질서를 나타내는 임의의 고체 물질을 의미하며, 이는 비정질 고체 물질과는 대조적으로 첨예하게 정의된 피크들을 갖는 독특한 XRPD 패턴을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "X-선 분말 회절 패턴(XRPD 패턴)"은 실험적으로 관찰된 회절도 또는 그로부터 파생되는 매개변수들을 의미한다. XRPD 패턴은 대개 피크 위치(가로 좌표) 및 피크 강도(세로 좌표)로 특정된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "2θ"는 X-선 회절 실험의 실험 설정에 기반하는 도 단위의 피크 위치를 의미하며 회절 패턴에서 통상 가로 좌표 단위이다. 실험 설정은 입사하는 빔이 특정한 격자 면에 대해 각 세타(θ)를 형성할 때 반사가 회절되는 경우, 반사된 빔이 각 2 세타(2θ)로 기록된다는 것이 요구된다. 본 명세서에서 특정 고체 형태에 대한 구체적인 2θ 값에 대한 언급은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 X-선 회절 실험 조건을 사용하여 측정된 바와 같은 2θ 값(도 단위)를 의미하는 것으로 의도되는 것임이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 명세서에서 기술된 바와 같이, Cu-Kα(Kα1 (Å): 1.540598 및 Kα2 (Å): 1.544426 Å)을 방사선원으로서 사용하였다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "I%"는 피크 강도의 백분율을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "시차주사열량측정(DSC) 그래프"는 시차주사열량계(differential scanning calorimeter)로 기록된 곡선을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "열중량분석(TGA) 그래프"는 열중량분석기(thermogravimetric analyzer)로 기록된 곡선을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, X-선 회절 피크 위치와 관련하여 용어 "본질적으로 동일한"은 전형적인 피크 위치 및 강도 변동성을 고려하는 것을 의미한다. 예를 들어, 당해 기술분야에서 통상의 기술자는 피크 위치(2θ)가 일부 변동성을 나타낼 수 있고 전형적으로는 0.1 내지 0.2 도에 달하고 회절을 측정하는 데 사용되는 장치도 일부 변동성을 나타낼 것이라는 것을 이해할 수 있다. 더욱이, 당해 기술분야에서 통상의 기술자는 상대 피크 강도가 기기간 변동성과 마찬가지로 결정도, 우선되는 배향, 제조된 샘플 표면 및 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 공지된 다른 요인들로 인한 변동성을 나타낼 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 유사하게, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, DSC 그래프와 관련하여 "본질적으로 동일한" 또한 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 공지된 이들 분석 기술들과 연관되는 변동성을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 시차주사열량측정 그래프는 잘 정의된 피크에 대해 전형적으로 ±0.2℃까지, 심지어 넓은 라인들에 대해서는 보다 더 큰(예를 들어, ±1℃까지) 변동성을 가질 수 있다.
본원에서 액체 핵자기공명 스펙트럼은, 달리 언급되지 않는 한, 바람직하게는 DMSO-d 6 를 용매로 하는 Bruker Advance 300 핵자기공명 분광분석기로 수집하였다.
본원에서 편광 현미경 데이터는 바람직하게는 편광 현미경(Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL(Nikon, 일본))으로 수집하였다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 수치 범위(예를 들어, "1 내지 10", "1 내지 6", "2 내지 10", "2 내지 6", "3 내지 10", "5 내지 10", "3 내지 6") 등은 수치 범위 내의 임의의 점(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)을 포함한다.
제조된 염 또는 그의 결정 형태는 따라내기, 원심분리, 증발, 중력 여과, 흡인 여과 또는 압력 하 또는 감압 하에서 고체의 회수를 위한 임의의 다른 기술을 포함하는 방법에 의해 회수될 수 있다. 회수된 고체는 임의선택적으로 건조될 수 있다. 본 발명에서 "건조"는 잔류 용매 함량이 인체용 의약품 등록을 위한 기술적 요건의 조화에 관한 국제회의(tioknal Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use("ICH")) 지침에서 제시된 한도 이내로 낮아질 때까지 감압 하에서(바람직하게는 진공에서) 실행된다. 잔류 용매 함량은 용매의 종류에 따라 다르지만, 약 5000 ppm 또는 바람직하게는 약 4000 ppm 또는 보다 바람직하게는 약 3000 ppm을 초과하지 않는다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 공기 오븐, 원추형 진공 건조기(cone vacuum dryer), 회전 진공 건조기, 유동층 건조기(fluidized bed dryer), 스핀 플래시 건조기(spin flash dryer), 플래시 건조기 등에서 실행될 수 있다. 건조는 염의 품질이 저하되지 않는 한에서 소정의 결과가 달성될 때까지 소정의 기간(예를 들어, 약 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 24시간 또는 밤새도록) 동안 대기압에서 또는 감압 하에서(바람직하게는 진공에서) 약 100℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 60℃ 미만, 약 50℃ 미만, 약 30℃ 미만의 온도 또는 임의의 다른 적합한 온도에서 실행될 수 있다. 건조는 소정의 생성물 품질이 달성될 때까지 임의의 소정 시간 동안 실행될 수 있다. 건조된 생성물은 소정의 입자 크기를 생성하기 위하여, 임의선택적으로 크기 감소 과정을 수행할 수 있다. 건조 이전 또는 생성물의 완전 건조 이후에 분쇄 또는 미세화를 수행할 수 있다. 입자 크기 감소를 위해 사용될 수 있는 기술은, 제한 없이, 볼 밀링, 롤러 밀링, 해머 밀링 및 제트 밀링(jet milling)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "무수"는 바람직하게는 구조 성분으로서 물을 포함하지 않는 결정 형태를 의미한다.
화합물 A의 염, 그의 결정 형태 및 그의 제조 방법
일부 구현예들에서, 본 발명은 무기산 염 또는 유기산 염인 화합물 A의 염을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 염산염인 화합물 A의 염을 제공하고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염은 화합물 A 1염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염은 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I이고;
결정 형태 I는 약 8.3±0.2°, 12.6±0.2° 및 18.5±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
바람직하게는 약 8.3±0.2°, 12.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.5±0.2°, 24.4±0.2°, 26.0±0.2°도 및 29.1±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
가장 바람직하게는 약 8.3±0.2°, 11.2±0.2°, 12.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.5±0.2°, 19.5±0.2°, 19.8±0.2°, 20.6±0.2°, 21.0±0.2°, 21.7±0.2°, 23.7±0.2°, 24.4±0.2°, 25.5±0.2°, 26.0±0.2°, 29.1±0.2°도 및 33.6±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 I는 아래의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 I는 도 1에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 I의 XRPD 패턴은 도 1에 나타낸 바와 본질적으로 동일하다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 I는 약 105℃, 약 146℃ 및 약 245℃에 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 I는 도 2에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 특징적인 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 I는 도 2에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 DSC 그래프를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 열중량 분석에서, 결정 형태 I는 약 169℃까지 가열되는 경우에 약 3.4%의 중량 손실을 갖는다.
결정 형태 I의 DSC 그래프는 75 내지 169℃에 2개의 연속적인 흡열 피크들을 갖고, 해당 TGA 그래프는 169℃ 이전에 약 3.4%의 중량 손실을 나타내어 75℃ 보다 높은 온도의 경우 결정 형태 I가 수분을 잃기 시작한다는 것을 나타낸다.
가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 I는 도 3에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 TGA 그래프를 갖는다.
가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 I는 도 4에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 주사전자현미경 영상을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 A에 케톤 용매(바람직하게는 아세톤, 부탄온, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 디에틸케톤을 포함하나 이들로 제한되지 않는 3 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 케톤)를 첨가하고, 가열(바람직하게는 약 40 내지 80℃, 예를 들어, 약 50℃ 또는 약 60℃까지의 가열) 하에서 교반하고, 그리고 계속해서 물(케톤 용매 대 물의 용적비는 바람직하게는 약 (1 내지 15):1, 바람직하게는 약 10:1임)을 첨가하여 화합물 A를 완전히 용해시키도록 하고; 계속해서 염산(염산의 농도는 바람직하게는 2 내지 15 mol/ℓ, 바람직하게는 12 mol/ℓ(즉, 농염산)이고, 화합물 A 대 HCl의 몰비는 1:(1 내지 1.3)임)을 첨가하고, 가열(바람직하게는 약 40 내지 80℃, 예를 들어, 약 50℃ 또는 약 60℃까지의 가열) 하에서 교반하고, 여과하고 임의선택적으로 건조시켜 결정 형태를 수득하는 것을 포함하는, 결정 형태 I을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 화합물 A 염산염은 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II이고;
결정 형태 II는 약 9.9±0.2°, 13.2±0.2° 및 16.2±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
바람직하게는 약 9.9±0.2°, 11.0±0.2°, 13.2±0.2°, 13.5±0.2°, 13.8±0.2°, 16.2±0.2°, 19.4±0.2° 및 25.2±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
가장 바람직하게는 약 6.5±0.2°, 9.9±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 11.8±0.2°, 13.2±0.2°, 13.5±0.2°, 13.8±0.2°, 16.2±0.2° 16.6±0.2° 17.1±0.2° 18.2±0.2° 19.4±0.2° 20.0±0.2° 20.3±0.2° 20.9±0.2° 22.6±0.2° 24.9±0.2° 25.2±0.2°도 및 25.9±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 II는 아래의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 II는 도 5에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 II의 XRPD 패턴은 도 5에 나타낸 바와 본질적으로 동일하다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 II는 약 25 내지 180℃에 넓은 흡열 피크 및 약 217 내지 243℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 열중량 분석에서, 결정 형태 II는 약 180℃까지 가열되는 경우에 약 7.1%의 중량 손실을 갖는다.
결정 형태 II의 DSC 그래프는 25 내지 180℃에 넓은 흡열 피크들을 갖고, 해당 TGA 그래프는 180℃ 이전에 약 7.1%의 중량 손실을 나타내어 25℃ 보다 높은 온도의 경우 결정 형태 II가 수분을 잃기 시작한다는 것을 나타낸다.
가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 II는 도 6에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.
가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 II는 도 7에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 주사전자현미경 영상을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 1 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 수성 알코올 용매(알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2-부탄올 및 3차-부탄올을 포함하나 이들로 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 알코올이고; 결정 형태 I 대 알코올 용매의 중량-대-용적비(g/㎖)는 약 1:(1 내지 100), 바람직하게는 1:50임)에 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 첨가하고, 약 10 내지 60시간(예를 들어, 약 50시간) 동안 약 10 내지 40℃(예를 들어, 약 20 내지 30℃)의 온도에서 용액을 교반하고, 여과하고 임의선택적으로 건조시켜 결정 형태를 수득하는 것을 포함하는, 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 화합물 A 염산염은 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III이고;
결정 형태 III은 약 5.1±0.2°, 9.1±0.2°도 및 10.2±0.2°도의 회절각(2θ)에 특징적인 피크들을 포함하고;
바람직하게는 약 5.1±0.2°, 5.4±0.2°, 6.0±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 11.2±0.2°도 및 18.0±0.2°도의 회절각(2θ)에 특징적인 피크들을 포함하고;
가장 바람직하게는 약 5.1±0.2°, 5.4±0.2°, 6.0±0.2°, 6.3±0.2°, 7.5±0.2°, 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 10.7±0.2°, 11.2±0.2°, 12.2±0.2°, 12.5±0.2°, 12.9±0.2°, 13.7±0.2°, 13.9±0.2°, 15.4±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 16.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.7±0.2°, 19.3±0.2°, 20.0±0.2°, 20.6±0.2°, 21.5±0.2°도 및 23.3±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 III은 아래의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 III은 도 8에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 III의 XRPD 패턴은 도 8에 나타낸 바와 본질적으로 동일하다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 III은 약 25 내지 134℃에 넓은 흡열 피크 및 약 137℃에 그리고 약 251℃에서 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 열중량 분석에서, 결정 형태 III은 약 180℃까지 가열되는 경우에 약 4.3%의 중량 손실을 갖는다.
결정 형태 III의 DSC 그래프는 25 내지 180℃에 넓은 흡열 피크 및 작은 흡열 피크를 갖고, 해당 TGA 그래프는 180℃ 이전에 약 4.3%의 중량 손실을 나타내어 25℃ 보다 높은 온도의 경우 결정 형태 III이 수분을 잃기 시작한다는 것을 나타낸다.
가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 III은 도 9에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.
가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 III은 도 10에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 주사전자현미경 영상을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 1 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 수성 알코올 용매(알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2-부탄올 및 3차-부탄올을 포함하나 이들로 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 알코올이고; 결정 형태 I 대 알코올 용매의 중량-대-용적비(g/㎖)는 약 1:(1 내지 100), 바람직하게는 1:50임)에 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 첨가하고, 약 10 내지 40℃(예를 들어, 약 20 내지 30℃)의 온도에서 6 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 방향족 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔; 알코올 용매 대 방향족 탄화수소 용매의 용적비는 바람직하게는 약 1:(1 내지 15), 예를 들어, 약 1:5임)를 첨가하고, 약 1 내지 6시간(예를 들어, 약 2시간) 동안 용액을 교반하고, 여과하고 임의선택적으로 건조시켜 결정 형태를 수득하는 것을 포함하는, 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 화합물 A 염산염은 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV이고;
결정 형태 IV는 약 6.6±0.2°, 8.9±0.2°도 및 18.5±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
바람직하게는 약 6.6±0.2°, 8.9±0.2°, 11.6±0.2°, 14.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 24.7±0.2°도 및 25.0±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
가장 바람직하게는 약 4.1±0.2°, 6.6±0.2°, 8.9±0.2°, 11.2±0.2°, 11.6±0.2°, 13.3±0.2°, 13.8±0.2°, 14.6±0.2°, 15.7±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 18.5±0.2°, 19.4±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 21.4±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°, 23.8±0.2°, 24.7±0.2°, 25.0±0.2°, 26.5±0.2°, 27.9±0.2°, 29.7±0.2°도 및 32.8±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 IV는 아래의 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 IV는 도 11에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 IV의 XRPD 패턴은 도 11에 나타낸 바와 본질적으로 동일하다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 IV는 약 47℃, 약 93℃ 및 약 210℃에서의 흡열 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 결정 형태 IV는 도 12에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 특징적인 피크들을 포함하는 DSC 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 IV는 도 12에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 DSC 그래프를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 열중량 분석에서, 결정 형태 IV는 약 217℃까지 가열되는 경우에 약 14.1%의 중량 손실을 갖는다.
결정 형태 IV의 DSC 그래프는 30 내지 217℃에서 흡열 피크를 갖고, 해당 TGA 그래프는 217℃ 이전에 약 14.1%의 중량 손실을 나타내어 30℃ 보다 높은 온도의 경우 결정 형태 IV가 용매(DMSO)를 잃기 시작한다는 것을 나타낸다.
가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 IV는 도 13에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 TGA 그래프를 갖는다.
가장 바람직한 구현예에서, 결정 형태 IV는 도 14에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 주사전자현미경 영상을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 디메틸술폭시드(결정 형태 I 대 디메틸술폭시드의 중량-대-용적비(g/㎖)는 약 1:(1 내지 100), 바람직하게는 1:50임)에 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 첨가하고, 약 10 내지 40℃(예를 들어, 약 20 내지 30℃)의 온도에서 6 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 방향족 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔; 디메틸술폭시드 대 방향족 탄화수소 용매의 용적비는 바람직하게는 약 1:(1 내지 15), 예를 들어, 약 1:9임)를 첨가하고, 약 1 내지 6시간(예를 들어, 약 2시간) 동안 용액을 교반하고, 여과하고 임의선택적으로 건조시켜 결정 형태를 수득하는 것을 포함하는, 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
약제학적 조성물, 치료 방법 및 그의 용도
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 A의 염 및 그의 결정 형태 I, II, III 및 IV들 중의 임의의 하나 이상 및 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서의 약물의 제조에서의 본 발명의 화합물 A의 염 및 그의 결정 형태 I, II, III 및 IV들 중의 임의의 하나 이상의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 A의 염 및 그의 결정 형태 I, II, III 및 IV들 중의 임의의 하나 이상을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 포유동물에 본 발명의 화합물 A의 염 및 그의 결정 형태 I, II, III 및 IV들 중의 임의의 하나 이상의 예방학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK)에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK)에 의해 매개되는 질환은 자가면역질환(autoimmune disorder)(류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 루푸스(SLE(systemic lupus erythematosus); 루푸스), 건선(psoriasis), 크론병(Crohn's disease), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 습진(eczema) 또는 이식편대숙주병(GVHD: graft-versus-host disease) 포함); 심혈관질환(cardiovascular disorder)(고혈압(hypertension), 죽상경화증(atherosclerosis), 재협착증(restenosis), 심장 비대(cardiac hypertrophy), 뇌경색(cerebral ischemia), 뇌혈관연축(cerebral vasospasm) 또는 발기부전(erectile dysfunction) 포함); 염증(inflammation)(천식(asthma), 심혈관 염증(cardiovascular inflammation), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 또는 신장 염증(renal inflammation) 포함); 중추신경계 질환(central nervous system disorder)(신경 퇴화(neuronal degeneration) 또는 척수 손상(spinal cord injury) 포함; 그리고 중추신경계 질환은 바람직하게는 헌팅턴 질환(Huntington's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 근위축성 축삭경화증(ALS: Amyotrophic lateral sclerosis) 또는 다발성 경화증(multiple sclerosis) 임); 동맥 혈전성 장애(arterial thrombotic disorder)(혈소판응집(platelet aggregation) 또는 백혈구 응집(leukocyte aggregation) 포함); 섬유증 장애(fibrotic disorder)(간섬유증(liver fibrosis), 폐섬유증 또는 신장 섬유증(kidney fibrosis) 포함); 종양 질환(neoplastic disease)(림프종(lymphoma), 암종(carcinoma)(예를 들어, 편평세포암(squamous cell cancer), 소세포폐암(small-cell lung cancer), 뇌하수체암(pituitary cancer), 식도암(esophageal cancer), 비-소세포폐암(non-small cell lung cancer), 폐의 선암(adenocarcinoma of the lung), 폐의 편평세포암종(squamous carcinoma of the lung), 복막암(cancer of the peritoneum), 간세포암(hepatocellular cancer), 위장관암(gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 교모세포종(glioblastoma), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 결장암(colon cancer), 대장암(colorectal cancer), 자궁내막 또는 자궁암(endometrial or uterine carcinoma), 타액선암종(salivary gland carcinoma), 신장암(kidney cancer), 전립선암(prostate cancer), 음문암(vulval cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 뇌암(brain cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 고환암(testis cancer), 담관암종(cholangiocarcinoma), 담낭암종(gallbladder carcinoma), 위암(gastric cancer), 흑색종(melanoma) 또는 두경부암(head and neck cancer)), 백혈병(leukemia), 성상세포종(astrocytoma), 연부조직육종(soft tissue sarcoma), 육종(sarcoma) 또는 아세포종(blastoma) 포함); 대사증후군(metabolic syndrome); 인슐린 저항성(insulin resistance); 고인슐린혈증(hyperinsulinemia); 2형 당뇨병(type 2 diabetes); 포도당 과민증(glucose intolerance); 골다공증(osteoporosis); 안질환(ocular disorder)(고안압증(ocular hypertension), 노인황반변성(AMD: age related macular degeneration), 맥락막 혈관 신생(CNV: choroidal neovascularization), 당뇨병성 황반 부종(DME: diabetic macular edema), 홍채혈관신생(iris neovascularization), 포도막염(uveitis), 녹내장(glaucoma)(원발 개방각 녹내장(primary open-angle glaucoma), 급성폐쇄각 녹내장(acute angle-closure glaucoma), 색소녹내장(pigmentary glaucoma), 선천성 녹내장(congenital glaucoma), 정상안압 녹내장(normal tension glaucoma), 속발 녹내장(secondary glaucoma) 또는 신생 혈관 녹내장(neo vascular glaucoma) 포함) 또는 미숙아의 망막염(ROP: retinitis of prematurity) 포함)을 포함한다.
일부 구현예에서, Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK)에 의해 매개되는 질환은 낭창성신염(lupus nephritis), 죽상경화증, 류마티스 관절염(RA), 혈관종(hemangioma), 혈관섬유종(angiofibroma), 폐섬유증, 건선, 각막 이식 거부(corneal graft rejection), 인슐린-의존성 진성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus), 다발성 경화증, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 크론병, 자가면역 신염(autoimmune nephritis), 원발성담즙성간경화증(primary biliary cirrhosis), 급성췌장염(acute pancreatitis), 동종이식거부(allograph rejection), 알레르기성 염증(allergic inflammation), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 지연성 과민증(delayed hypersensitivity), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 패혈증(septic shock), 골다공증, 골관절염(osteoarthritis), 신경원성 염증(neuronal inflammation), 오시에-웨버 증후군(Osier-Weber syndrome), 재협착증, 곰팡이 감염(fungal infection), 기생충 감염(parasitic infection) 및 바이러스 감염(viral infection)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명에서의 용어 "약제학적으로 수용가능한 담체"는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 유익성/위해성 비율에 적합하게 인간 또는 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 치료제가 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 수용가능한 담체는 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 동물, 식물 또는 합성 유래의 오일들을 포함하여 물 및 오일과 같은 멸균액체를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 약제학적 조성물이 정맥 내로 투여되는 경우 물이 하나의 예시적인 담체이다. 생리식염수와 마찬가지로 덱스트로스 수용액 및 글리세롤 수용액 또한 특히 주사액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 말토스, 백악, 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 또한, 원하는 경우, 소량의 적심제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 경구 제제는 의약품 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예들은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)에 기술되어 있다.
본 발명의 조성물은 전신적 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 주사, 정맥 내 주사, 동맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내 또는 경피 투여와 같은 적합한 경로를 통해 투여되거나, 경구, 구강, 비강, 점막경유, 국소적, 안과적 제제으로서, 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
이들 투여의 경로들을 위해서는, 본 발명의 조성물은 적합한 제형으로 투여될 수 있다.
제형은 구체적으로 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지(lozenges), 하드 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 연고, 좌약, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 현탁액, 엘릭서(elixirs) 및 시럽을 포함하나 이들로 제한되지 않는 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 제제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 기술분야에서 잘 알려진 임의의 공정에 의해, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조(dragee-making), 가루화, 유화, 동결건조 과정 등에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 치료되는 장애의 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있는 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
용량용법은 최적의 원하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 하나의 덩어리를 투여하거나, 시간의 경과에 따라 여러 분할된 투여량들을 투여하거나, 치료 상황의 긴급 상황에 따라 투여량을 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 용량 값이 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 복수의 투여량들이 포함될 수 있다는 것을 주의해야 한다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 특정한 용량용법이 개인의 요구와 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간의 경과에 따라 조정되어야 한다는 것 또한 이해되어야 한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여의 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 재량에 의존적일 수 있다. 일반적으로, 유효 용량은, 단일 또는 분할된 용량들로, 1일당 체중 ㎏ 당 약 0.0001 내지 약 50 ㎎, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏/일의 범위 이내이다. 70 ㎏의 인간에 대해서는, 이는 약 0.007 ㎎ 내지 약 3500 ㎎/일, 예를 들어 약 0.7 ㎎ 내지 약 700 ㎎/일의 양일 수 있다. 일부 경우에는, 앞서 언급된 범위의 하한 미만의 용량 수준이 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는, 보다 큰 투여량은 하루 동안 투여하기 위해 먼저 몇 개의 작은 투여량으로 분할한다면, 임의의 해로운 부작용을 야기하지 않고도 여전히 보다 큰 투여량을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량 또는 용량은 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 적합하게는 0.1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 300 ㎎, 보다 바람직하게는 1 내지 150 ㎎, 특히 바람직하게는 1 내지 50 ㎎, 예를 들어, 1.5 ㎎, 2 ㎎, 4 ㎎, 10 ㎎ 및 25 ㎎ 등이다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애, 상태 또는 질환 또는 이러한 장애, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행의 억제 또는 방지를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간의 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 (본 명세서에서 기술된 질환과 같은) 질환을 앓는 인간 대상체(환자라고 언급함) 또는 정상 대상체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비-인간의 동물"은 비-포유류(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류)와 같은 모든 척추동물 및 비-인간의 영장류, 가축 및/또는 길들인 동물(양, 개, 고양, 소, 돼지 등)과 같은 포유류를 포함한다.
실시예
본 발명은 본 발명의 기술적인 해결책을 예시하기 위한 것일 뿐이고, 본 발명의 범주를 한정하려는 의도가 아닌 실시예들을 참조하여 이하에서 보다 상세히 설명한다. 당해 기술분야에서 통상의 기술자는 일부 비-필수적인 개선 및 조정을 할 수 있으며, 이는 여전히 본 발명의 범주 내에 속한다.
달리 특정되지 않는 한, 아래의 실시예들에서 사용되는 출발 물질 및 시약은 모두 상용적으로 획득가능한 제품이거나 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다.
아래의 실시예들에서 사용되는 검출 기기 및 조건은 다음과 같다:
(1) X-선 분말 회절(XRPD)
(a) 기기 모델: LynxEye 검출기가 장착된 Bruker D8 advance
시험 조건: 음극 표적 물질은 구리이고, 광도파관은 (40 ㎸ 40 ㎃)로 설정되었고, 샘플에 대한 2θ 주사각은 3° 내지 40°이었고, 주사폭은 0.02°이었다.
(b) 기기 모델: Bruker D2 phaser
시험 조건: 음극 표적 물질은 구리이고, 광도파관은 (30 ㎸ 10 ㎃)로 설정되었고, 샘플에 대한 2θ 스캔 각도는 4° 내지 50°이었고, 주사폭은 0.02°이었다.
(2) 시차주사열량분석(DSC)
기기 모델: (a) TA Discovery DSC 250(TA Instruments, 미국); (b) TA Discovery DSC 25(TA Instruments, 미국)
시험 조건: 가열 속도는 10℃/분이었고, 건조 질소를 퍼지 가스로 사용하였다.
(3) 열중량분석(TGA)
기기 모델: (a) Discovery TGA 55(TA Instruments, 미국); (b) TGA 4000(PerkinElmer, 독일)
시험 조건: 가열로에서 자동 칭량, 가열 속도는 10℃/분이었고, 건조 질소를 퍼지 가스로 사용하였다.
(4) 편광 현미경 분석(PLM)
기기 모델: Polarizing Microscope ECLIPSE LV100POL(Nikon, 일본)
(5) 핵자기공명(1H NMR)
기기 모델: B-ACS 120 자동 샘플링 시스템이 장착된 Bruker Advance 400
(6) 동적증기흡착분석(DVS: Dynamic vapour sorption analysis)
기기 모델: DVS Intrinsic(SMS, 영국)
시험 조건: 경사 모드가 사용되었고, 습도는 0% 내지 90%의 범위이었고, 각 경사의 습도 증분은 10%이었고, 각 경사의 유지 시간은 1시간이었다.
실시예 1: (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메탄온(화합물 A)(그의 전체로 본 명세서에 참조로 통합되는 PCT/CN2018/093713에 따름)
단계 1:
화합물 A-1(20 g, 83.31 mmol) 및 에탄올(200 ㎖)을 500 ㎖ 플라스크에 첨가하고, 염화티오닐(19.82 g, 166.63 mmol)을 첨가하고, 계속해서 60℃에서 3시간 동안 반응을 수행하였다. 반응이 완결되었다는 것을 박층 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 10:1) 분석으로 확인하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 조 생성물을 디클로로메탄(500 ㎖)에 용해시키고, 그 결과의 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 세척하였다(각각 150 ㎖). 유기상을 포화 염수로 세척하고, 계속해서 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 화합물 A-2(21 g, 갈색 고체, 수율: 94.01%)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 266.1; 268.1 [M-H].
단계 2:
화합물 A-2(21 g, 78.33 mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보론(bis(pinacolato)diboron)(26.85 g, 105.74 mmol)을 1,4-디옥산(200 ㎖)에 용해시키고, 아세트산칼륨(23.06 g, 234.98 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(3.24 g, 3.91 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 퍼지를 3시간 동안 수행하고, 반응을 80℃에서 밤새도록 유욕(oil bath)에 위치시켰다. 반응이 완결되었다는 것을 LC-MS로 확인하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 100:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 A-3(17.5 g, 백색 고체, 수율: 70.89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.37 (s, 12H). MS m/z (ESI): 316.2 [M+H].
단계 3:
화합물 A-3(10.0 g, 31.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란(250 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(1.91 g, 47.8 mmol)을 빙욕(ice bath) 냉각 하에서 첨가하고, 계속해서 반응을 30분 동안 수행하였다. 요오드화메탄(13.5 g, 95.4 mmol)을 반응 용액에 천천히 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새도록 수행하였다. 반응이 완결되었다는 것을 박층 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 5:1)로 확인하였다. 반응 용액을 물(100 ㎖)로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(150 ㎖ x 2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염화암모늄의 포화 수용액(200 ㎖ x 2) 및 포화 염수(300 ㎖ x 2)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트 = 15:1)로 정제하여 화합물 A-4(6.5 g, 황색 고체, 수율: 62.5%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
단계 4:
화합물 Reg-1-16(1.00 g, 2.70 mmol) 및 A-4(1.33 g, 4.04 mmol)를 에탄올/물(8:1)(120 ㎖)의 혼합 용액에 용해시키고, 탄산나트륨(572 ㎎, 5.40 mmol) 및 Pd(PPh3)Cl2(189 ㎎, 0.27 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로의 퍼지를 3회 수행하고, 반응을 110℃에서 밤새도록 유욕에 위치시켰다. 반응이 완결되었다는 것을 LC-MS로 확인하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석시키고, 6N HCl로 pH를 조정하였다. 다량의 고체를 침전시키고, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하여 화합물 A-5(900 ㎎, 황색 고체, 조 생성물)을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ: 11.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.16 (s, 3H).
단계 5:
화합물 A-5(300 ㎎, 0.73 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해시키고, HATU(335 ㎎, 0.88 mmol) 및 DIEA(377 ㎎, 2.92 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 수행하였다. 계속해서, 화합물 A-a(114 ㎎, 0.88 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 지속하였다. 반응이 완결되었다는 것을 LC-MS로 확인하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A(185 ㎎, 황색 고체, 수율: 52.1%)를 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ: 10.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.05 (s, 3H). MS m/z (ESI): 486.2 [M+H].
실시예 2: 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 제조
화합물 A(3.7 g)을 반응 플라스크에 첨가하고, 아세톤(250 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃까지 가열하고 10분 동안 교반하고, 고체를 완전히 용해시켰다. 물(26.7 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 청징한 용액을 수득하였다. 농염산(12 mol/ℓ)(0.641 ㎖)을 첨가하고, 다량의 고체를 침전시켰다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에서 50℃에서 8시간 동안 건조시켜 결정 형태(2.5 g, 수율: 60.8%)를 수득하였다. X-선 분말 회절 분석에 의해 수득된 XRPD 패턴을 도 1에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해, DSC 그래프를 도 2에 나타내었고, TGA 그래프를 도 3에 나타내었고; 샘플을 주사전자현미경을 통해 검사하고, 결정 형태를 도 4에 나타내었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ: 11.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.78-7.73 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.99-4.57 (brs, 4H), 4.07 (s, 3H).
실시예 3: 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II의 제조
화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I(2.0 g)를 메탄올(100 ㎖, 수분 함량: 0.08%)에 첨가하고, 혼합물을 20 내지 30℃에서 48시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수집하고, 이 고체를 진공 하에서 50℃에서 8시간 동안 건조시켜 결정 형태(1.0 g, 수율: 48.4%)를 수득하였다. X-선 분말 회절 분석에 의해 수득된 XRPD 패턴을 도 5에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해 수득된 DSC-TGA 그래프를 도 6에 나타내었고; 샘플을 주사전자현미경을 통해 검사하고, 결정 형태를 도 7에 나타내었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ: 11.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.778-7.73 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.91-4.57 (brs, 4H), 4.06 (s, 3H).
실시예 4: 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III의 제조
화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I(2.0 g)를 메탄올(100 ㎖, 수분 함량: 0.08%)에 첨가하고, 온도를 20 내지 30℃로 유지하고, 톨루엔(560 ㎖)를 적가하고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수집하고, 이 고체를 진공 하에서 50℃에서 8시간 동안 건조시켜 결정 형태(1.1 g, 수율: 54.2%)를 수득하였다. X-선 분말 회절 분석에 의해 수득된 XRPD 패턴을 도 8에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해 수득된 DSC-TGA 그래프를 도 9에 나타내었고; 샘플을 주사전자현미경을 통해 검사하고, 결정 형태를 도 10에 나타내었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ: 10.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.77-7.72 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.91-4.57 (brs, 4H), 4.05 (s, 3H).
실시예 5: 화합물 A 1염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV의 제조
화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I(2.0 g)를 디메틸술폭시드(100 ㎖)에 첨가하고, 온도를 20 내지 30℃로 유지하고, 톨루엔(900 ㎖)을 적가하고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수집하고, 이 고체를 진공 하에서 50℃에서 8시간 동안 건조시켜 결정 형태(0.8 g, 수율: 36.0%)를 수득하였다. X-선 분말 회절 분석에 의해 수득된 XRPD 패턴을 도 11에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해, DSC 그래프를 도 12에 나타내었고, TGA 그래프를 도 13에 나타내었고; 샘플을 주사전자현미경을 통해 검사하고, 결정 형태를 도 14에 나타내었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ: 11.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.77-7.72 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.95-4.57 (brs, 4H), 4.06 (s, 3H), 2.36 (s, 6H).
실험예
실험예 1: 약동학적 시험
화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I 및 화합물 A(두 샘플에 대한 비히클은 0.5% CMC-Na이었음)을 각각 비글 도그(beagle dogs) 두 군들에 1회 20 mpk의 투여량으로 경구 투여하고 투여 이전(0시간) 및 투여 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 이후에 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플을 처리하고 크로마토그래피 분석에 적용하였다. 시험 결과를 아래의 표에 나타내었다:
위의 결과에 따르면, 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 경구 투여시 노출도는 화합물 A의 노출도 보다 더 높았다.
실험예 2: 고체 안정성 시험
화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 각각 40℃/75% RH 및 60℃/90% RH의 조건에 7일 동안 위치시키고, X-선 분말 회절 분석에 적용하였다. 시험 결과를 도 15에 나타내었다. 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I가 변화하지 않았다는 것을 나타내었다.
실험예 3: 용해도 시험
화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 모의 위액(SGF: simulated gastric fluid), 포식상태 모의 장액(FeSSIF: fed state simulated intestinal fluid) 및 기아상태 모의 장액(FaSSIF: fasted state simulated intestinal fluid) 각각에서의 용해도를 시험하였다. 시험 결과는 아래와 같다:
SGF: 0.0012 ㎎/㎖;
FeSSIF: 0.017 ㎎/㎖;
FaSSIF: 0.00028 ㎎/㎖.
실험예 4: DVS 시험
화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 동적 수분 흡착-탈착 곡선을 DVS Intrinsic(SMS, 영국)를 사용하여 0% 내지 90%의 습도 범위의 구배 모드(습도 증분은 각 구배에 대해 10%이고, 각 구배는 1시간 동안 유지시켰음)에서 결정하고, DVS 시험 이전 및 이후의 결정 형태를 XRPD로 시험하였다. DVS는 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I이 0 내지 10% RH에서 0.67%의 수분 흡수율 및 10 내지 90% RH에서 0.9%의 수분 흡수율을 나타냄을 확인하였고; DVS 시험 이전 및 이후의 샘플의 XRPD 패턴을 도 16에 나타내었다. 도 16에 따르면, 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I은 DVS 시험 이후에서 변화하지 않았다.
실험예 5: 결정 형태 변형 시험
약 5 ㎎의 각 결정 형태 I, 결정 형태 II 및 결정 형태 III을 혼합하고 4 ㎖ 바이알에 위치시키고, 계속해서 0.8 ㎖의 물을 첨가하였다. 그 현탁액을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 4일차 및 7일차에 X-선 분말 회절 분석에 적용시키고, 결과들을 도 17에 나타내었다. 결과는, 4일차에서, 혼합물이 결정 형태 I 및 결정 형태 II의 혼합된 결정으로 변형되었고, 결정 형태 III이 사라졌고; 7일차에서, 혼합물이 결정 형태 I로 완전히 변형되었다는 것을 알 수 있었다. 이는 수중에서 실온에서 가장 안정한 결정 형태가 결정 형태 I이라는 것을 나타내고 있다.
실험예 6: 분쇄 시험
적량의 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 취하고 각각 2분 및 5분 동안 분쇄하고, X-선 분말 회절 분석에 적용하였다. 시험 결과를 도 18에 나타내었다. 결과는 결정 형태가 변화하지 않았다는 것을 나타내고 있다.
실험예 7: 고체 안정성 시험
20.8 ㎎의 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 취하여 4 ㎖ 바이알에 위치시켰다. 바이알을 개방한 채, 진공 하에서 50℃에서 2일 동안 건조시켰다. 샘플을 X-선 분말 회절 및 TGA 분석에 적용시키고, 결과를 도 19 및 도 20에 나타내었다.
19.3 ㎎의 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 취하여 4 ㎖ 바이알에 위치시켰다. 바이알을 개방한 채, 25℃/92.5% RH의 조건 하에 7일 동안 위치시켰다. 샘플은 X-선 분말 회절 분석을 수행하고, 결과를 도 19에 나타내었다.
도 19 및 도 20의 결과는 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I의 물리적 안정성이 양호하고, 결정 형태가 변화하지 않았다는 것을 나타낸다. 건조 이후의 샘플의 TGA 중량 손실은 변화하지 않아 물 분자 및 약물 분자가 결정 형태 I 내에 견고하게 결합되어 있다는 것을 나타내고 있다.
실험예 8: 전위차 적정에 의한 샘플 중의 염화물 이온 함량의 결정
270 ㎎의 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 취하여 적정 비이커에 위치시키고, 25 ㎖의 디메틸술폭시드를 먼저 첨가하여 용해시키고, 계속해서 15 ㎖의 물을 첨가하고, 용액을 철저하게 교반하였다. DMI141-SC 은 전극 및 질산은 적정 용액(0.1 mol/ℓ)을 수반하는 Mettler T50 전위차 적정기로 적정을 수행하였고, 질산은 적정 용액의 소모량에 따라 샘플 중의 염화물 이온 함량을 산출하였다. 이러한 방법에 의해 결정된 바와 같은 샘플의 복수의 배치들 중의 염화물 이온 함량은 6.5% 내지 6.7%인 반면에, 화합물 A 1염산염 1수화물 중의 염화물 이온의 이론적인 함량은 6.6%이다. 따라서, 측정된 값은 이론적인 값과 일치한다.
실험예 9: Karl Fischer법에 의한 샘플 중의 수분 함량의 결정
50 ㎎의 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I를 취하고 Karl Fischer 샘플병에 첨가하였다. 샘플병을 밀봉하고, 160℃까지 가열하였다. 전기량 가열로 법(coulometric heating furnace method)을 통해 Metrohm KF 831 Coulometer로 수분 함량을 결정하였다. 이러한 방법에 의해 결정된 바와 같은 샘플의 복수의 배치들 중의 수분 함량은 3.2% 내지 4.0%인 반면에, 화합물 A 1염산염 1수화물 중의 이론적인 수분 함량은 3.3%였다. 따라서, 측정된 값은 이론적인 값과 일치한다.
본 명세서에서 기술된 것들에 더해 본 발명의 여러 변형들은 앞서의 설명으로부터 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원, 학술지 기사, 서적 및 임의의 다른 공시를 포함하여 각 참조 문헌은 그의 전체로 여기에 참조로 통합된다.
Claims (10)
- 무기산 염 또는 유기산 염인 화합물 A의 염,
여기에서 화합물 A의 염이 바람직하게는 염산염인, 화합물 A의 염. - 제1항에 있어서, 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염이 화합물 A 1염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염이 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I이고;
결정 형태 I가 약 8.3±0.2°, 12.6±0.2°도 및 18.5±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
바람직하게는 약 8.3±0.2°, 12.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.5±0.2°, 24.4±0.2°, 26.0±0.2°도 및 29.1±0.2°도의 회절각(2θ)에 특징적인 피크들을 포함하고;
가장 바람직하게는 약 8.3±0.2°, 11.2±0.2°, 12.6±0.2°, 16.5±0.2°, 17.3±0.2°, 17.8±0.2°, 18.5±0.2°, 19.5±0.2°, 19.8±0.2°, 20.6±0.2°, 21.0±0.2°, 21.7±0.2°, 23.7±0.2°, 24.4±0.2°, 25.5±0.2°, 26.0±0.2°, 29.1±0.2°도 및 33.6±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 A의 염. - 제1항에 있어서, 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염이 화합물 A 1염산염이고;
바람직하게는 화합물 A 염산염이 화합물 A 1염산염 2수화물의 결정 형태 II이고;
결정 형태 II가 약 9.9±0.2°, 13.2±0.2°도 및 16.2±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
바람직하게는 약 9.9±0.2°, 11.0±0.2°, 13.2±0.2°, 13.5±0.2°, 13.8±0.2°, 16.2±0.2°, 19.4±0.2°도 및 25.2±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
가장 바람직하게는 약 6.5±0.2°, 9.9±0.2°, 11.0±0.2°, 11.6±0.2°, 11.8±0.2°, 13.2±0.2°, 13.5±0.2°, 13.8±0.2°, 16.2±0.2°, 16.6±0.2°, 17.1±0.2°, 18.2±0.2°, 19.4±0.2°, 20.0±0.2°, 20.3±0.2°, 20.9±0.2°, 22.6±0.2°, 24.9±0.2°, 25.2±0.2° 및 25.9±0.2°의 회절각(2θ)에 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 A의 염. - 제1항에 있어서, 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염이 화합물 A 1염산염이고;
바람직하게는 화합물 A 염산염이 화합물 A 1염산염 1.5수화물의 결정 형태 III이고;
결정 형태 III이 약 5.1±0.2°, 9.1±0.2°도 및 10.2±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
바람직하게는 약 5.1±0.2°, 5.4±0.2°, 6.0±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 11.2±0.2°도 및 18.0±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
가장 바람직하게는 약 5.1±0.2°, 5.4±0.2°, 6.0±0.2°, 6.3±0.2°, 7.5±0.2°, 7.8±0.2°, 8.4±0.2°, 9.1±0.2°, 10.2±0.2°, 10.7±0.2°, 11.2±0.2°, 12.2±0.2°, 12.5±0.2°, 12.9±0.2°, 13.7±0.2°, 13.9±0.2°, 15.4±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 16.8±0.2°, 18.0±0.2°, 18.7±0.2°, 19.3±0.2°, 20.0±0.2°, 20.6±0.2°, 21.5±0.2°도 및 23.3±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 A의 염. - 제1항에 있어서, 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염이 화합물 A 1염산염이고;
바람직하게는 화합물 A 염산염이 화합물 A 1-염산염 1-디메틸술폭시드 착화합물의 결정 형태 IV이고;
결정 형태 IV가 약 6.6±0.2°, 8.9±0.2°도 및 18.5±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
바람직하게는 약 6.6±0.2°, 8.9±0.2°, 11.6±0.2°, 14.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 24.7±0.2°도 및 25.0±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하고;
가장 바람직하게는 약 4.1±0.2°, 6.6±0.2°, 8.9±0.2°, 11.2±0.2°, 11.6±0.2°, 13.3±0.2°, 13.8±0.2°, 14.6±0.2°, 15.7±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 18.5±0.2°, 19.4±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 21.4±0.2°, 22.0±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°, 23.8±0.2°, 24.7±0.2°, 25.0±0.2°, 26.5±0.2°, 27.9±0.2°, 29.7±0.2°도 및 32.8±0.2°도의 회절각(2θ)에서의 특징적인 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 A의 염. - 제1항에 따른 화합물 A의 염, 제2항에 따른 결정 형태 I, 제3항에 따른 결정 형태 II, 제4항에 따른 결정 형태 III 및 제5항에 따른 결정 형태 IV들 중의 임의의 하나 이상 및 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK) 억제제, 바람직하게는 선택적 ROCK2 억제제로서의 약물의 제조에서의 제1항에 따른 화합물 A의 염, 제2항에 따른 결정 형태 I, 제3항에 따른 결정 형태 II, 제4항에 따른 결정 형태 III 및 제5항에 따른 결정 형태 IV들 중의 임의의 하나 이상의 용도.
- 제7항에 있어서, 여기에서 약물이 자가면역질환(autoimmune disorder)(류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 루푸스(SLE(systemic lupus erythematosus); 루푸스), 건선(psoriasis), 크론병(Crohn's disease), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 습진(eczema) 또는 이식편대숙주병(GVHD: graft-versus-host disease) 포함); 심혈관질환(cardiovascular disorder)(고혈압(hypertension), 죽상경화증(atherosclerosis), 재협착증(restenosis), 심장 비대(cardiac hypertrophy), 뇌경색(cerebral ischemia), 뇌혈관연축(cerebral vasospasm) 또는 발기부전(erectile dysfunction) 포함); 염증(inflammation)(천식(asthma), 심혈관 염증(cardiovascular inflammation), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 또는 신장 염증(renal inflammation) 포함); 중추신경계 질환(central nervous system disorder)(신경 퇴화(neuronal degeneration) 또는 척수 손상(spinal cord injury) 포함; 그리고 중추신경계 질환은 바람직하게는 헌팅턴 질환(Huntington's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 근위축성 축삭경화증(ALS: Amyotrophic lateral sclerosis) 또는 다발성 경화증(multiple sclerosis) 임); 동맥 혈전성 장애(arterial thrombotic disorder)(혈소판응집(platelet aggregation) 또는 백혈구 응집(leukocyte aggregation) 포함); 섬유증 장애(fibrotic disorder)(간섬유증(liver fibrosis), 폐섬유증(lung fibrosis) 또는 신장 섬유증(kidney fibrosis) 포함); 종양 질환(neoplastic disease)(림프종(lymphoma), 암종(carcinoma)(예를 들어, 편평세포암(squamous cell cancer), 소세포폐암(small-cell lung cancer), 뇌하수체암(pituitary cancer), 식도암(esophageal cancer), 비-소세포폐암(non-small cell lung cancer), 폐의 선암(adenocarcinoma of the lung), 폐의 편평세포암종(squamous carcinoma of the lung), 복막암(cancer of the peritoneum), 간세포암(hepatocellular cancer), 위장관암(gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 교모세포종(glioblastoma), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 결장암(colon cancer), 대장암(colorectal cancer), 자궁내막 또는 자궁암(endometrial or uterine carcinoma), 타액선암종(salivary gland carcinoma), 신장암(kidney cancer), 전립선암(prostate cancer), 음문암(vulval cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 뇌암(brain cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 고환암(testis cancer), 담관암종(cholangiocarcinoma), 담낭암종(gallbladder carcinoma), 위암(gastric cancer), 흑색종(melanoma) 또는 두경부암(head and neck cancer)), 백혈병(leukemia), 성상세포종(astrocytoma), 연부조직육종(soft tissue sarcoma), 육종(sarcoma) 또는 아세포종(blastoma) 포함); 대사증후군(metabolic syndrome); 인슐린 저항성(insulin resistance); 고인슐린혈증(hyperinsulinemia); 2형 당뇨병(type 2 diabetes); 포도당 과민증(glucose intolerance); 골다공증(osteoporosis); 안질환(ocular disorder)(고안압증(ocular hypertension), 노인황반변성(AMD: age related macular degeneration), 맥락막 혈관 신생(CNV: choroidal neovascularization), 당뇨병성 황반 부종(DME: diabetic macular edema), 홍채혈관신생(iris neovascularization), 포도막염(uveitis), 녹내장(glaucoma)(원발 개방각 녹내장(primary open-angle glaucoma), 급성폐쇄각 녹내장(acute angle-closure glaucoma), 색소녹내장(pigmentary glaucoma), 선천성 녹내장(congenital glaucoma), 정상안압 녹내장(normal tension glaucoma), 속발 녹내장(secondary glaucoma) 또는 신생 혈관 녹내장(neo vascular glaucoma) 포함) 또는 미숙아의 망막염(ROP: retinitis of prematurity) 포함)을 포함하여 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK)에 의해 매개되는 질환의 방지 또는 치료를 위한 것인, 용도.
- 제7항에 있어서, 여기에서 약물이 낭창성신염(lupus nephritis), 죽상경화증, 류마티스 관절염(RA), 혈관종(hemangioma), 혈관섬유종(angiofibroma), 폐섬유증, 건선, 각막 이식 거부(corneal graft rejection), 인슐린-의존성 진성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus), 다발성 경화증, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 크론병, 자가면역 신염(autoimmune nephritis), 원발성담즙성간경화증(primary biliary cirrhosis), 급성췌장염(acute pancreatitis), 동종이식거부(allograph rejection), 알레르기성 염증(allergic inflammation), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 지연성 과민증(delayed hypersensitivity), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 패혈증(septic shock), 골다공증, 골관절염(osteoarthritis), 신경원성 염증(neuronal inflammation), 오시에-웨버 증후군(Osier-Weber syndrome), 재협착증, 곰팡이 감염(fungal infection), 기생충 감염(parasitic infection) 및 바이러스 감염(viral infection)을 포함하여 Rho-연관 단백질 인산화효소(ROCK)에 의해 매개되는 질환의 방지 또는 치료를 위한 것인, 용도.
- 화합물 A에 케톤 용매(바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 케톤, 예를 들어, 아세톤, 부탄온, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 디에틸케톤)를 첨가하고, 가열(바람직하게는 약 40 내지 80℃, 예를 들어, 약 50℃ 또는 약 60℃까지의 가열) 하에서 교반하고, 그리고 계속해서 화합물 A가 완전히 용해되도록 물(케톤 용매 대 물의 용적비는 바람직하게는 약 (1 내지 15):1, 바람직하게는 약 10:1임)을 첨가하고; 계속해서 염산(염산의 농도는 바람직하게는 2 내지 15 mol/ℓ, 바람직하게는 12 mol/ℓ이고, 화합물 A 대 HCl의 몰비는 1:(1 내지 1.3)임)을 첨가하고, 가열(바람직하게는 약 40 내지 80℃, 예를 들어, 약 50℃ 또는 약 60℃까지의 가열) 하에서 교반하고, 여과하고 임의선택적으로 건조시켜 결정 형태를 수득하는 것을 포함하는, 제2항에 따른 화합물 A 1염산염 1수화물의 결정 형태 I을 제조하기 위한 방법.
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