CN1165522C - 缓激肽受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

新的磺酰基胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。

Description

缓激肽受体拮抗剂
本发明涉及新的磺酰基胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。
更具体地讲，第一方面，本发明提供了式IA的化合物及其盐，
其中
R5A是-XA-R6A或-N(R7A)R8A，其中
XA是亚哌啶基或亚哌嗪基，
R6A是H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C4链炔基、C1-C4(烷氧基烷基)、C1-C4(羧基烷基)、C5-C7杂环基团或苯基-C1-C4烷基；
R7A是氨基-C2-C4烷基或单-或二-(C1-C5烷基)氨基-C2-C5烷基，
R8A是H、C1-C4烷基或具有R7A所给出的含义；
X1是式IA’的二价基团
Figure C0080824000062
其中
n是0或1；
X3是CH或N；
(a)X4是直连键，R3A和R4A合在一起是亚乙基并且m是2；或者
(b)X4是直连键，R3A是H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C7-C10芳烷基或C6-C9杂芳烷基，R4A是H并且m是1或2或3；或者
(c)X4是-CH(R12)-，R3A是H，R4A和R12合在一起是亚丙基并且m是
1，或者是亚乙基并且m是2；
X2是式IA″的二价基团
其中
X5是CH或N；并且
R11是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-NR1AR2A，其中
R1A和R2A彼此独立地是C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示5至7元杂环；
R9和R10彼此独立地是苯基或吡啶环。
应当理解，以上所定义的化合物可以在其结构中带有取代基，例如，可以带有适宜的苯环或亚烷基部分的取代基，例如在R9或R10的定义中的苯基和吡啶可以是未取代的或被一个或多个卤素所取代，在R3A的定义中的烷基可以是未取代的或被卤素、C3-C6环烷基或芳基所取代；芳烷基可以是未取代的或被卤素、甲氧基、硝基或C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基又可以是未取代的或被卤素取代；杂芳烷基可以是未取代的或被C1-C4烷基所取代。在所定义的氨基羰基或酰胺基团中的氨基部分可以是任何适宜的氨基基团，例如环状的或脂肪族的，或者可以带有其它取代基。
更具体地讲，本发明提供了2-(2，2-二苯基乙基氨基)--5-(4-氨基羰基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺或-5-(氨基羰基-C2-C4亚烷基氨基磺酰基)-苯甲酰胺或其盐。
优选的本发明化合物是式I化合物及其盐
Figure C0080824000081
其中
R1和R2彼此独立地是C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示5至7元杂环；
(a)R3和R4合在一起是亚乙基并且m是2；或者
(b)R3是H、C1-C4烷基、C5-C7环烷基或苯基-C1-C4烷基，R4是H并且m是1或2或3；
n是0或1；
R5是-X-R6或-N(R7)R8，其中
X是
R6是C1-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C4链炔基、C1-C4(烷氧基烷基)、C1-C4(羧基烷基)、C5-C7杂环基团或苯基-C1-C4烷基；
R7是氨基-C2-C4烷基或单-或二-(C1-C5烷基)氨基-C2-C5烷基，
R8是H、C1-C4烷基或具有R7所给出的含义。
在式IA或式I化合物中的烷基基团和烷基部分可以是支链或直链的。烷基基团优选是直链的。
杂环基团可以是饱和或不饱和的，并且可以含有一个或多个其它的杂环原子，例如氧或硫。其例子包括哌啶-1-基、吗啉-1-基、3，6-二氢-2.H.吡啶-1-基、硫代吗啉-1-基、吡咯啉-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、2，5-二氢吡咯-1-基和4-二氟哌啶-1-基，它们可以是未取代的或被一个或两个卤原子取代。
本发明的化合物以游离或盐的形式(例如酸加成盐的形式)存在。应当理解，本发明同时包括了游离的以及盐形式(例如三氟乙酸盐或盐酸盐)的式IA或I式化合物。用于本发明药物应用的适宜可药用酸加成盐包括盐酸盐。
在式IA中，彼此独立地、整体性地或以任何组合或亚组合的方式优选如下含义：
(a’)R5A是未取代的哌嗪基或被甲基、乙基、苄基、2-吡啶基、甲氧基乙基、羧基甲基或-CH2CHCH2取代的哌嗪基；或是被甲基取代的哌啶；
(a″)R5A是N(R7A)R8A，其中R7A是氨基丙基、氨基丁基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基丙基、二丁基氨基乙基、二甲基氨基丁基或二甲基氨基戊基；R8A是H、甲基、氨基丙基、氨基丁基、二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基；
(b’)X1是-(CH2)n-CH(R4A)-(CH2)2-N(R3A)-，其中n是0或1，R3A和R4A合在一起是亚乙基；
(b″)X1是-CH(R4A)-(CH2)m-CH(R12)-NH-，其中m是1或2，R4A和R12合在一起是亚丙基或亚乙基；
(b)X1是-(CH2)n-CH2-(CH2)m-N(R3A)-，其中n是0或1，m是1或2或3，R3A是H、甲基、异丙基、异丁基、氟乙基、环丙基甲基、环己基甲基、环丁基甲基、-CH(CH3)C6H5、环己基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、苄基、甲基苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、甲氧基苄基、硝基苄基、吡啶基甲基、甲基异噁唑基甲基、甲基噻唑基甲基或噻吩甲基；
(c’)X2是式IA″的二价基团，其中X3是CH，R11是甲基、环戊基、环己基、N(CH3)CH2CH3、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡啶基、二氢吡咯基或二氟哌啶基；
(c″)X2是式IA″的二价基团，其中X3是N，R11是吗啉基；
(d)R9和R10是未取代的或被卤素取代的苯基；
(d″)R9是苯基而R10是吡啶。
在式I中，彼此独立地、整体性地或以任何组合或亚组合的方式优选如下含义：
(a1)R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。
(a2)R1和R2与它们连接的氮原子合在一起是哌啶-1-基、吗啉-1-基、3，6-二氢-2.H.吡啶-1-基、硫代吗啉-1-基或吡咯啉-1-基。
(b1)R3和R4合在一起是亚乙基并且m是2。
(b2)R3是H、甲基、环己基或苄基；R4是H并且m是1或2或3，特别是1。
(c)n是0或1。
(d1)R5是-X-R6，其中R6是C1-C4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、3-丙烯基、甲氧基乙基、羧基甲基、2-吡啶基或苄基，X如上所定义。
(d2)R5是-N(R7)R8，其中R7是氨基丙基、氨基丁基、二丙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、二乙基氨基丙基或二甲基氨基戊基；R8是H、甲基、氨基丙基、氨基丁基、二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基。
此外，本发明还提供了制备式IA化合物的方法，该方法包括，将式IIA化合物
其中X1、X2、R9和R10具有式IA中给出的含义，
与胺，例如式IIIA的胺反应，
                     H-R5A                     (IIIA)
其中R5A具有式IA中给出的含义，
然后以游离的或盐的形式(例如酸加成盐的形式)回收得到的化合物，例如式IA化合物。
本发明还提供了制备2-(2，2-二苯基乙基-氨基)--5-(4-氨基羰基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺或-5-(氨基羰基-C2-4亚烷基氨基磺酰基)-苯甲酰胺(例如以上定义的式I化合物)或其盐的方法，该方法包括，将2-(2，2-二苯基乙基氨基)--5-(4-羧基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰胺或-5-(羧基-C2-4亚烷基氨基磺酰基)-苯甲酰胺，例如式II化合物
Figure C0080824000111
其中R1、R2、R3、R4、m和n具有式I中给出的含义，与胺，例如式III的胺反应，
               H-R5                      (III)
其中R5具有式I中给出的含义，
然后以游离的或盐的形式(例如酸加成盐的形式)回收得到的化合物，例如式I化合物。
该反应可以按照常规的方法进行，例如，首先用亚硫酰氯和催化量的DMF在惰性溶剂例如二氯甲烷中在室温下形成酰氯，然后将酰氯在例如-10℃的温度下加入到胺和例如TEA的混合物中进行偶联。用水处理，然后在乙酸乙酯中沉淀得到游离碱。盐的形式可以通过本领域技术人员已知的常规方法制得。
在实施例中使用了如下缩写：DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EDTA：乙二胺四乙酸；EtOAc：乙酸乙酯；IPA：异丙醇；RT：室温；TBME：叔丁基甲基醚；TBTU：(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃。
实施例1：{2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(式I：R1+R2+N＝吗啉-4-基，R3+R4＝亚乙基，m＝2，n＝0，R5＝4-异丙基-哌嗪-1-基)的制备
(a)向5升的烧瓶中加入{2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-羧基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(130.2g)、CH2Cl2(1.3升)、DMF(0.82g)和亚硫酰氯(18.1ml，29.51g)。将该悬浮液室温搅拌(固体在约2小时后溶解)。通过旋转蒸发(30℃，house vacuum)除去挥发性物质，然后将酰氯粗产物溶于重新二氯甲烷(300ml)。将酰氯溶液于-10℃下在1小时内加入到异丙基哌嗪(47.60g)、TEA(98.09g)和二氯甲烷(1升)的混合物中。通过旋转蒸发除去反应液中的挥发性物质。将残余物悬浮在EtOAc(2.0升)中并用水(2×500ml)和盐水(500ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。通过旋转蒸发(35℃，housevacuum)将体积减少至约500ml然后室温搅拌17小时。将悬浮液过滤然后干燥(40℃，house vacuum)得到游离碱形式的标题化合物。
(b)向5升的烧瓶中加入上述化合物(121.3g)、二氯甲烷(1.2升)和37％HCl(17.38g)。搅拌30分钟后，通过旋转蒸发除去挥发性物质并将残余物用IPA(1升)研制。将悬浮液过滤然后干燥(40℃，housevacuum)得到标题化合物的盐酸盐粗品。
(c)向2升的烧瓶中加入上述盐酸盐粗品(133.7g)、硅胶(13.0g)和二氯甲烷(1.3升)。将混合物室温搅拌15分钟然后过滤。将该过程再重复两次。通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物悬浮在IPA(1.0升)和水(100ml)的混合物中然后加热回流。将溶液冷却至室温然后搅拌17小时。将形成的悬浮液过滤然后干燥。将固体悬浮在丙酮(1.0升)中然后回流4.5小时。将悬浮液冷却至室温然后搅拌3天。将悬浮液过滤然后干燥(60℃，house vacuum，2天)得到盐酸盐形式的标题化合物。
在以下实施例中，按照与实施例1类似的方式制备了如下式IA化合物，其中R3A和R4A合在一起是亚乙基，m是2，X3是CH并且R5A是-XA-R6A，其中XA是1，4-亚哌嗪基：
  实施例     R11     n     R6A   R9/R10
    2*     吗啉-4-基     0     -CH3   苯基
    3*     3，6-二氢-2H-吡啶-1-基     0     -CH3   苯基
    4     哌啶-1-基     0     -CH3   苯基
    5*     吗啉-4-基     0     -CH2CH3   苯基
    6     硫代吗啉-4-基     0     -CH3   苯基
    7*     吗啉-4-基     0     苄基   苯基
    8     -N(CH3)CH2CH3     0     -CH3   苯基
    9*     吗啉-4-基     0     -CH2CHCH2   苯基
    10*     吗啉-4-基     0     -CH2CH2OCH3   苯基
    11*     3，6-二氢-2H-吡啶-1-基     0     -CH(CH3)CH3   苯基
    12*     吗啉-4-基     0     2-吡啶基   苯基
    13     2，5-二氢吡咯-1-基     0     -CH3   苯基
    14     3，6-二氢-2H-吡啶-1-基     1     -CH3   苯基
    15     吗啉-4-基     0     -CH2C(O)OH   苯基
    1.1     吗啉-4-基     1     -CH3   苯基
    1.2     -CH3     0     -CH3   苯基
    1.3     吗啉-4-基     0     -CH3   4-Cl-苯基
    1.4     -C5H9     0     -CH3   苯基
    1.5     -C6H11     0     -CH3   苯基
    1.6     吗啉-4-基     0     -CH3   4-F-苯基
    1.7     4-二氟哌啶-1-基     0     -CH3   苯基
    1.8     吗啉-4-基     0     -H   苯基
*为三氟乙酸盐
在以下实施例中，按照与实施例1类似的方式制备了如下式I化合物，其中R3和R4合在一起是亚乙基，m是2，R5是-N(R7)R8：
 实施例     -NR1R2     n     R7     R8
    16     3，6-二氢-2H-吡啶-1-基     0     -(CH2)3N(CH3)2     -(CH2)3N(CH3)2
    17     吗啉-4-基     0     -(CH2)4NH2     -(CH2)3NH2
    18     吗啉-4-基     0     -(CH2)3N(CH3)2     -(CH2)4N(CH3)2
    19     吗啉-4-基     0     -(CH2)3N(CH3)2     -CH3
    20     吗啉-4-基     0     -(CH2)3N(CH2CH3)2     -H
    21     吗啉-4-基     0     -(CH2)2N[(CH2CH(CH3)2]2     -H
    22     吗啉-4-基     0     -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2     -H
在以下实施例中，按照与实施例1类似的方式制备了如下式IA化合物，其中n是0，m是2，X4是直连键，R3A和R4A合在一起是亚乙基并且R11是吗啉-4-基：
   实施例     R5A     X3     X5   R9   R10
    3.1     4-甲基哌嗪-1-基     N     C   苯基   苯基
    3.2     4-甲基哌嗪-1-基     C     N   苯基   苯基
    3.3     1-甲基-哌啶-4-基     N     C   苯基   苯基
    3.4     4-甲基哌嗪-1-基     C     C   苯基   吡啶
在以下实施例中，按照与实施例1类似的方式制备了如下式IA化合物，其中R3A是H，R5A是4-甲基哌嗪-1-基，R9和R10是苯基，R11是吗啉-4-基，n是O，X3和X5是CH并且X4是-CH(R12)-：
  实施例     R4A+R12合在一起     m
    4.1     异丙基     1
    4.2     亚乙基     2
在以下实施例中，按照与实施例1类似的方式制备了如下式IA化合物，其中R1A和R2A与它们连接的氮原子合在一起是吗啉-4-基，R4A是H并且R5A是-XA-R6A，其中XA是1，4-亚哌嗪基：
  实施例     R3A     m     n     R6A
    23     -CH3     1     1     -CH3
    24*     -CH3     1     1     -CH(CH3)CH3
    25*     苄基     1     0     -CH3
    26*     环己基     1     0     -CH3
    27*     -CH3     1     0     -CH(CH3)CH3
    28*     苄基     1     1     -CH(CH3)CH3
    29     -H     2     1     -CH(CH3)CH3
    30     -CH3     3     1     -CH3
    5.1     -CH2C3H5     2     0     -CH3
    5.2     2-甲基苄基     2     0     -CH3
    5.3     2-氟苄基     2     0     -CH3
    5.4     3-甲基苄基     2     0     -CH3
    5.5     3-氟苄基     2     0     -CH3
    5.6     4-甲基苄基     2     0     -CH3
    5.7     4-氟苄基     2     0     -CH3
    5.8     -CH2CH2F     2     0     -CH3
    5.9     -CH(CH3)C6H5     2     0     -CH3
    5.10     -CH2CH(CH3)2     2     0     -CH3
    5.11     -CH2C(CH2)CH3     2     0     -CH3
    5.12     2-三氟甲基苄基     2     0     -CH3
    5.13     3-三氟甲基苄基     2     0     -CH3
    5.14     4-三氟甲基苄基     2     0     -CH3
    5.15     3-甲氧基苄基     2     0     -CH3
    5.16     4-甲氧基苄基     2     0     -CH3
    5.17     2-硝基苄基     2     0     -CH3
    5.18     3-硝基苄基     2     0     -CH3
    5.19     吡啶-3-基甲基     2     0     -CH3
    5.20     吡啶-4-基甲基     2     0     -CH3
    5.21     -CH2CHCH2     2     0     -CH3
    5.22     -CH2CCH     2     0     -CH3
    化合物     R3A     m     n     R6A
    5.23     5-甲基异噁唑-3-基甲基     2     0     -CH3
    5.24     2-甲基噻唑-4-基甲基     2     0     -CH3
    5.25     -CH2CHC(CH3)2     2     0     -CH3
    5.26     -CH2CHCHCH3     2     0     -CH3
    5.27     -CH2C6H11     2     0     -CH3
    5.28     -CH2C4H7     2     0     -CH3
    5.29     -CH2CCCH3     2     0     -CH3
    5.30     噻吩-3-基甲基     2     0     -CH3
    5.31     噻吩-2-基甲基     2     0     -CH3
    5.32     -CH2CCCH2CH3     2     0     -CH3
    5.33     -CH(CH3)2     2     0     -CH3
特征性数据
上表中的化合物具有如下HPLC保留数据[分钟]：
  No.     [min]   No.    [min]   No.    [min]     No.     [min]
  1     5.91*   1.5     7.17****   26     24.95***     5.15     6.083*
  2     5.68*   1.6     5.0*****   27     5.90*     5.16     6.100*
  3     6.22*   1.7     5.7*****   28     6.23*     5.17     6.067*
  4     5.43**   16     24.03***   29     5.35*     5.18     5.967*
  5     23.55***   17     4.6****   30     5.75*     5.19     4.767*
  6     5.24**   18     20.1***   5.1     5.833*     5.20     4.667*
  7     25.93***   19     22.6***   5.2     6.367*     5.21     5.567*
  8     5.09**   20     22.58***   5.3     6.100*     5.22     6.02*
  9     23.98***   21     27.57***   5.4     6.250*     5.23     6.138*
  10     23.89***   22     22.9***   5.5     6.167*     5.24     6.087*
  11     6.37*   3.1     5.03*****   5.6     6.45*     5.25     6.558*
  12     23.68***   3.2     5.8*   5.7     6.200*     5.26     6.382*
  13     5.10**   3.3     5.83*   5.8     5.467     5.27     6.932*
  14     6.17****   3.4     3.4*****   5.9     6.167*     5.28     6.547*
  15     5.28****   4.1     5.467*   5.10     5.900*     5.29     6.26*
  1.1     4.95*****   4.2     5.822*   5.11     6.338*     5.30     6.453*
  1.2     6.00****   23     5.57*   5.12     6.998*     5.31     5.7*****
  1.3     6.4****   24     5.9*   5.13     6.983*     5.32     5.7*****
  1.4     6.82****   25     23.82***   5.14     7.03*     5.33     6.510*
HPLC条件：
*：Hypersil 3微米 C18 BDS柱。梯度洗脱，在10分钟内从10％至100％MeCN的水(+0.1％TFA)溶液
**：Kingsorb 50×4.6mm C18柱，3微米粒径；流速3ml/分钟；在10分钟内从90％水(+10mM NH4OAc 0.3％HCOOH)10％MeCN至100％MeCN
***：Nucleosil 5微米 C18柱，25cm×4.6mm。梯度洗脱，在40分钟内从10％至100％ MeCN的水(+0.1％TFA)溶液
****：Waters Symmetry 3微米 C18柱；5×0.46cm。梯度洗脱，在10分钟内从10％至100％MeCN的水(+0.1％TFA)溶液
*****：Kingsorb 3微米 C18柱，30×4.6mm。梯度洗脱，在10分钟内从10％MeCN的水(+0.1％TFA)溶液至100％MeCN
其中X1、R9和R10具有上述含义并且X2是下式的二价基团的式IIA化合物
其中R1A和R2A彼此独立地是C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示5至7元杂环，
可以用已知的方法制备，例如，按照如下反应方案制备：
其中Hal是卤素，例如氯，R15是C1-C4烷基，例如乙基，X1、X2、R1A、R2A、R9和R10如式IA所定义。
以上各反应步骤可以按照本领域已知的常规方法、例如在以下实施例中描述的方法或与其类似的方法进行。例如，在步骤(aA)中，可将式XIIA化合物与例如氯磺酸反应，或与氯磺酸反应然后与亚硫酰氯反应。在步骤(bA)中，可将式XIA化合物与式XA化合物和例如三乙胺在溶剂例如乙腈和丙酮的存在下于0℃下反应。在步骤(cA)中，可将式IXA化合物与式VIIIA化合物在室温和溶剂例如乙腈、丙酮或乙酸乙酯的存在下反应，优选乙酸乙酯。优选使用过量的式VIIIA化合物，例如过量10％。在步骤(dA)中，可将式VIIA化合物与过量(例如10％过量)的式VIA化合物在例如三氟乙酸和干燥剂例如原乙酸三甲酯的存在下反应。步骤(eA)的还原反应可以通过用10％钯碳在溶剂例如四氢呋喃的存在下氢化来完成。式IVA的酯的水解[步骤(fA)]可以在碱例如NaOH的存在下，在溶剂例如乙醇、甲醇、丙酮或四氢呋喃(优选四氢呋喃)中完成。在以上的一些步骤中，可以在反应前将反应物加热。
其中X1、R9和R10具有上述含义，X2是下式的二价基团的式IIA化合物
其中R11是C1-C4烷基、C3-C6环烷基，
可以用已知的方法制备，例如，按照如下反应方案制备：
其中Hal是卤素，例如氯，R15是C1-C4烷基，例如乙基，y是1并且M是一价的金属或者y是1/2而M是二价的金属，X1、R9、R10和R11如式IA所定义。
金属的例子包括碱金属例如锂(Li)、钠(Na)和钾(K)、碱土金属例如镁(Mg)，或是锰(Mn)、铁(Fe)、锌(Zn)或银(Ag)。
其中X1、R9和R10具有上述含义，X2是下式的二价基团的式IIA化合物
其中R1A和R2A彼此独立地是C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示5至7元杂环，
可以用已知的方法制备，例如，按照如下反应方案制备：
Figure C0080824000201
其中Hal是卤素，例如氯，R15是C1-C4烷基，例如乙基，X1、R1A、R2A、R9和R10如式IA所定义。
其中X1、R9和R10具有上述含义，X2是下式的二价基团的式VIIA化合物
其中R11是C1-C4烷基、C3-C6环烷基，
可以用已知的方法制备，例如，按照如下反应方案制备：
Figure C0080824000203
其中Hal是卤素，例如氯，R15是C1-C4烷基，例如乙基，y是1并且M是一价的金属或者y是1/2而M是二价的金属，X1、R9、R10和R11如式IA所定义。
式II化合物可以按照已知的方法制备，例如，按照如下反应方案制备：
Figure C0080824000211
其中Hal是卤素，例如氯，R15是C1-C4烷基，例如乙基，R1、R2、R3、R4、m和n如式I所定义。
以上各反应步骤可以按照本领域已知的常规方法、例如在以下实施例中描述的方法或与其类似的方法进行。例如，在步骤(a)中，可将式XII化合物与例如氯磺酸反应，或与氯磺酸反应然后与亚硫酰氯反应。在步骤(b)中，可将式XI化合物与式X化合物和例如三乙胺在溶剂例如乙腈和丙酮的存在下于0℃下反应。在步骤(c)中，可将式IX的磺酰胺与式VIII化合物在室温和溶剂例如乙腈、丙酮或乙酸乙酯的存在下反应，优选乙酸乙酯。优选使用过量的式VIII化合物，例如过量10％。在步骤(d)中，可将式VII化合物与过量(例如10％过量)的式VI化合物在例如三氟乙酸和干燥剂例如原乙酸三甲酯的存在下反应。步骤(e)的还原反应可以通过用10％钯碳在溶剂例如四氢呋喃的存在下氢化来完成。式IV的酯的水解[步骤(f)]可以在碱例如NaOH的存在下，在溶剂例如乙醇、甲醇、丙酮或四氢呋喃(优选四氢呋喃)中完成。在以上的一些步骤中，可以在反应前将反应物加热。
式IIIA、VB、VIA、VIB、VIC、VID、VIIB、VIIIA、XA、XIB、XIC和XIIIB的原料化合物是已知的，或者可以从相应的已知化合物制备。原料化合物III、VI、VIII、X和XII是已知的，或者可以从相应的已知化合物制备。
实施例S1：{2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-羧基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(式II：R1+R2+N＝吗啉-4-基，R3+R4＝亚乙基，m＝2，n＝0)的制备
(a)向2升的烧瓶中加入衣托酸酐(180.3g)和氯磺酸(367ml，634.9g)。将混合物室温搅拌21小时。在2小时内加入亚硫酰氯(80.6ml，131.5g)并将混合物室温搅拌16小时。将反应混合物在搅拌下缓慢倒入冰中(4.5kg)。将形成的悬浮液过滤并将滤饼用水(2×500ml)洗涤。将固体干燥(40℃，house vacuum，48小时)得到化合物2。
(b)向5升的烧瓶中加入2(270.2g)和丙酮(2.0升)。将悬浮液在冰/甲醇浴中冷却并在1.43小时内加入六氢异烟酸乙酯(165.7g)和TEA(156.8g)的丙酮(700ml)溶液。加料结束后，移走冷却浴并将混合物搅拌2小时。通过旋转蒸发(35℃，house vacuum)蒸除挥发性物质。将固体用0.5N HCl(1763ml)研制。将悬浮液过滤并将滤饼用水(1.0升)洗涤。将固体干燥(40℃，house vacuum，3天)得到化合物4。
(c)向12升的烧瓶中加入4(342.4g)和EtOAc(3.4升)。在室温下用1.5小时的时间加入吗啉(85.80g)的EtOAc(340ml)溶液。将混合物搅拌30分钟。向反应液中加入木炭(35.2g)然后用硅藻土过滤。将固体用EtOAc洗涤并将滤液通过旋转蒸发减少至约2升。在室温下于2小时内加入庚烷(1.7升)并将形成的悬浮液搅拌过夜。将悬浮液过滤，用母液洗涤，然后干燥过夜(40℃，house vacuum)得到6。(d)向1 2升的烧瓶中加入化合物6(324.7g)和EtOAc(4.4升)。将混合物加热至所有固体溶解(约35℃)。加入2，2-二苯基乙醛(164.7g)、原乙酸三甲酯(100.8g)和TFA(4.35g)并将混合物室温搅拌3天。通过旋转蒸发仪蒸除反应液中的EtOAc。将残余物用TBME(3.2升)研制。将形成的悬浮液过滤，将滤饼用TBME(320ml)洗涤然后干燥(40℃，house vacuum，N2净化)得到化合物8。
(e)向2.5升的Parr瓶中加入化合物8(118.8g)和THF(1.2升)。将混合物在搅拌下加热至所有的固体溶解(约55℃)。加入钯碳(10％，无水，10.47g)并将混合物在氢气氛(50psi)下室温振荡24小时。将反应混合物用固体过滤。通过旋转蒸发仪蒸除THF。将残余物用TBME(1.1升)研制。将形成的悬浮液过滤，将滤饼用TBME(110ml)洗涤然后干燥(40℃，house vacuum，N2净化)得到化合物9。
(f)向12升的烧瓶中加入9(326.8g)、THF(3.3升)和1.0N NaOH(540ml)。将该两相的溶液室温搅拌24小时。通过旋转蒸发仪蒸除反应液中的THF。向剩余的含水部分中加入水(1.0升)并在搅拌下用2小时的时间在室温下加入1.0N HCl(600ml)。将形成的悬浮液过滤，将滤饼用水(1升)洗涤然后干燥(40℃，house vacuum，N2净化)得到标题化合物。
式II、IV、V、VII和IX的化合物是新的，也是本发明的实施方案。
其中R3A和R4A合在一起是亚乙基并且m是2的如下式IIA化合物按照与实施例S1类似的方法制备：
    实施例       -NR1AR2A     n
    II.3       3，6-二氢-2H-吡啶-1-基     0
    II.4       哌啶-1-基     0
    II.6       硫代吗啉-4-基     0
    II.8       -N(CH3)CH2CH3     0
    II.13       2，5-二氢吡咯-1-基     0
    II.14       3，6-二氢-2H-吡啶-1-基     1
    II.1.7       4-二氟哌啶-1-基     0
其中R1和R2与它们连接的氮原子合在一起是吗啉基并且R4是H的如下式II化合物按照与实施例S1类似的方法制备：
  实施例     R3     m     n     实施例     R3     m     n
    II.23     -CH3     1     1     II.28     苄基     1     1
    II.25     苄基     1     0     II.29     -H     2     1
    II.26     环己基     1     0     II.30     -CH3     3     1
    II.27     -CH3     1     0
本发明的化合物及其可药用酸加成盐(以下称为药物化合物)具有药理学活性并可用作药物。该药物化合物显示缓激肽拮抗剂活性。具体地讲，该药物化合物、例如实施例1和2的化合物对人B1缓激肽受体具有活性。
该药物化合物与缓激肽受体的相互作用通过其在人缓激肽受体位点置换缓激肽的能力来证实，例如按照如下试验方法来证实。
试验I：缓激肽受体结合试验
人缓激肽B1受体cDNA的克隆：通过在不能正常表达缓激肽B1受体的有爪蟾蜍卵母细胞中表达克隆，从WI38人胎儿肺细胞成纤维细胞克隆人缓激肽B1受体。在噬菌体λZAP中制备cDNA库，所述噬菌体λZAP在约10,000克隆/库的库中表达和生长。从这些库制备噬菌体DNA，用T3 RNA聚合酶合成拷贝RNA，在用苯酚提取和沉淀后，将RNA注射到非洲蟾蜍卵母细胞中并让其表达3天。然后用两电极电压钳对卵母细胞进行电生理学分析，以分析在可被可与缓激肽受体偶联的Gq/G11型内源性杂三聚GTP结合蛋白激活的内源性氯化物通道内的响应。通过多个阶段的将库分成较小的库然后分析直至分离出单一的克隆，从阳性库分离出阳性克隆。将该cDNA进行测序然后亚克隆到pcDNA3(Clontech)内并用于生成表达人缓激肽B1受体的细胞系。
制备HEK细胞：将人缓激肽B1受体cDNA亚克隆到pcDNA3的Kpn1和Not1位点内(HB1-pcDNA3)，使其生长然后用磷酸钙方法转染到人胚胎肾成纤维细胞系HEK 293内。使细胞在含有Earle’s盐(GIBCO)的最低基础培养基中在含有5％CO2的潮湿气氛下于37℃生长，所述培养基中补充有2mM L-谷酰胺、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素、1％非必需氨基酸和10％myoclone胎牛血清(GIBCO)。
在转染前一天将293Hek细胞分为1∶2。将一个含有约50％融合细胞的175cm2的烧瓶用磷酸钙沉淀转染法用约30μg/ml HB1-pcDNA3DNA转染。在转染后的第2天将转染细胞的烧瓶分为1∶3以防止生长过度。第二天，将细胞分为1∶5并开始在700μg/ml G418中进行选择。选择培养基每3-4天更换一次。当观察到了明显的转染细胞的G418抗性菌落时(约在转染4周后)，通过有限稀释将细胞克隆并进行[3H]desArg10-胰激肽结合分析。选择具有最高结合的克隆用于进一步的应用。注意不要使细胞生长过度并且保持生长培养基中的G418。用这些表达人缓激肽B1受体的HEK 293来制备膜。将细胞用Poltron匀浆器在50mM Tris-HCl，1mM EDTA pH7.4中以10,000rpm匀化30秒。随后的所有操作均在4℃进行。将形成的悬浮液以28,000xg离心30分钟。通过重新悬浮在Tris-HCl(50mM，pH7.4)中然后再次离心将沉积物再洗涤两次。将最终的沉积物重新悬浮在含有5％甘油的Tris-HCl(50mM，pH7.4)中然后以每份500μl在干冰上迅速冷冻并于-80℃存放。
在用于结合分析时，将膜解冻、匀化然后用含有1mM1-10菲咯啉和0.14g/l杆菌肽的生理结合缓冲液(10mM HEPES，HBSS{137mMNaCl，5.4mM KCl，1.3mM CaCl2，0.4mM KH2PO4，0.3mM NaHPO4，0.5mMMgCl2，0.4mM MgSO4，5.6mM葡萄糖，pH7.4}稀释。在1.2ml聚丙烯分析试管(合并成96孔的深孔方块或是单个的Micronics管)中进行结合分析，最终体积为0.5ml。分析组合物为425μl在生理结合缓冲液中的膜悬浮液(每管约20μg蛋白)、50μl[3H]desArg10-胰激肽(比活性95 Ci/mMol；6.0±0.5nM)、25μl DMSO或未标记的desArg10-胰激肽(20μM)或不同浓度的药物化合物的DMSO溶液。缓激肽B1受体的特异性结合被定义为总结合管中的测定值与非特异性结合管中的测定值之间的差。通过加入膜引发反应，然后于4℃下保温60分钟。通过将分析混合物用Canberra Packard Unifilter-96 GF/B滤板(将其预先在0.6％聚乙烯亚胺中室温浸泡2至3小时)迅速过滤终止反应。将滤纸用每份1ml的冰冷的洗涤缓冲液洗涤4次。向滤液中加入Microscintillant-40液体闪烁剂然后在Canberra PackardTopcount闪烁计数器中测定结合的放射性。用MicrocalTM Origin的对数模型从同时三或四组数据的非线性迭代曲线拟合得到结合参数。
肽拮抗剂desArg10HOE[(D-Arg-[Hyp3，Thi5，D-TiC7，Oic8]desArg9缓激肽)＝(D-精氨酸-[羟基脯氨酸3，thienyamine5，D-四羟基喹啉-3-甲酸7，八氢吲哚-2-甲酸8]des精氨酸9缓激肽)]的Ki指为0.063μM，对于药物化合物，在0.5nM至2μM的范围内。
特异性地作为镇痛剂的活性可以按照常规的试验方法来证实，例如按照如下试验中描述的方法来证实。
试验II：在猴子中的热抗伤害感受(温水尾撤回)
将剂量为2mg/100μl盐水的角叉菜胶皮下注射到成年恒河猴(猕猴)尾部末端的1至4cm处，然后向动物给药在100μl载体(0.5％甲基纤维素的蒸馏水溶液)中的药物化合物或载体。
使动物坐在约束椅上并将刮过毛的尾的下部(约15cm)浸入温度保持在42、46和50℃的温水中。用电脑计时器手工记录尾部撤回的潜伏期。如果试验对象在20秒内没有将其尾部移开，则记录为最大截止潜伏期(20秒)。在所有试验期内均采用单次给药法。每一实验期从在各温度下的对照测定开始。随后测定在各实验条件下尾撤回的潜伏期。将试验对象以不同的顺序在3种温度下测试1至2次，试验间隔约1至2分钟。实验每周进行一次。
在该试验中，药物化合物可以在0.01μmol/kg至1mmol/kg的剂量下有效地预防或逆转由角叉菜胶引起的痛觉过敏。
因此，该药物化合物可用作缓激肽B1受体拮抗剂，例如，用于治疗与B1受体激活有关的疾病和病症。具体地讲，所述病症包括疼痛，例如骨和关节痛(骨关节炎)、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)和手术期间的疼痛(普通手术、妇科手术)。
该药物化合物特别适用于治疗或预防慢性疼痛、特别是炎性疼痛，例如慢性炎性疼痛、炎性疾病如炎性气管疾病例如COPD或哮喘、鼻炎、炎性肠疾病、膀胱炎如间质膀胱炎、胰腺炎、眼色素层炎、炎性皮肤疾病和类风湿性关节炎。
因此，该药物化合物可用作缓激肽BK1受体拮抗剂，例如用于治疗各种原因或原因的疼痛，并可用作抗炎剂和/或抗水肿剂用于治疗炎性反应、疾病或病症，以及用于治疗由缓激肽介导的过敏反应。鉴于它们的镇痛/抗炎特性，可将其用于治疗炎性疼痛，例如用于治疗痛觉过敏，特别是用于治疗严重的慢性疼痛。该药物化合物可用于治疗由涉及例如烧伤、扭伤、骨折等的创伤引起的以及手术后的疼痛、炎症和/或水肿(例如作为术后镇痛剂)，以及用于治疗各种起因的炎性疼痛，例如用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎以及风湿性疾病、腱-滑膜炎和痛风。它们还可作为镇痛剂，用于治疗与例如心绞痛、月经或癌症有关的疼痛。作为抗炎/抗水肿剂，它们还可用于治疗炎性皮肤病，例如牛皮癣和湿疹。
作为缓激肽BK1受体激动剂，该药物化合物还可用作平滑肌松弛剂，例如，用于治疗胃肠道或子宫的痉挛，例如，用于治疗节段性回肠炎、溃疡性结肠炎或胰腺炎。
该药物化合物特别适于用作治疗气管反应过度和治疗与气管疾病、特别是哮喘有关的炎症的药物。此外，该药物化合物还可用于控制、限制或逆转哮喘中的气管反应过度。
适用于本发明的炎性或阻塞性气管疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性哮喘和特别是外源性的哮喘。因此，该药物化合物可用于治疗过敏性哮喘、无论是特应性的(即IgE-介导的)或是非特应性的，以及例如由运动引起的哮喘、职业性哮喘、细菌感染引起的哮喘或其它非过敏性哮喘和“气喘婴儿综合征”。
在治疗哮喘中的效力可以通过减少有症状发作例如急性哮喘或支气管收缩药发作的频率或严重程度以及对其它对症治疗例如抗炎剂(例如皮质类固醇)或支气管扩张剂(例如β2肾上腺素能的)治疗的需要的减少来证实。
适用于本发明的炎性或阻塞性气管疾病包括各种类型或起因的肺尘埃沉着病(一种炎性、通常是职业性的肺疾病，通常由反复吸入粉尘所引起)，包括，例如矾土肺、煤矽肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁质沉着病矽肺、烟尘肺和棉屑肺。
可以应用该药物化合物的其它炎性或阻塞性气管疾病包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气管疾病(COPD或COAD)以及支气管炎。该药物化合物还可用于治疗过敏性和血管舒缩性鼻炎。
此外，该药物化合物还适用于治疗脓毒性休克(例如，作为抗血容量减少剂或抗低血压剂)、炎性肠疾病、脑水肿、头痛、偏头痛和炎性皮肤疾病如湿疹和牛皮癣以及肠道的炎症，例如肠道易激综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、膀胱炎如间质膀胱炎、肾炎、眼色素层炎。
对于上述适应症，药物化合物的适宜剂量会随着例如宿主、给药方式、所治疗病症的性质和严重程度以及所用的具体药物化合物的相对效力而改变。例如，所需的活性成分的量可以根据测定具体活性成分在血浆中的浓度可以保持在对于治疗效果可接受的水平多长时间的体外和体内方法中所了解到的情况来确定。通常，约0.01至约20.0mg/kg的每日口服剂量可以在动物中产生满意的效果。在人中，适宜的每日口服剂量为约0.7至约1400mg/天，例如约50至200mg(70kg的男性)，通常每天给药一次或分成最多4次给药，或以缓释的形式给药。因此，口服剂量形式应含有约1.75或2.0至约700或1400mg与适宜的可药用稀释剂或载体混合的药物化合物。
还可将药物化合物以霜剂、凝胶等形式局部给药用于治疗例如上文中所述的皮肤疾病，或以干粉的形式通过吸入给药来治疗例如哮喘。
含有药物化合物的组合物的例子包括，例如，固体分散液、含有增溶剂例如环糊精的水溶液、微粉化的式IA化合物的盐酸盐在例如0.1至1％(例如0.5％)甲基纤维素水溶液中的微乳剂或混悬液。可用适宜的缓冲剂例如苹果酸将组合物缓冲至例如pH3.5至9.5，例如pH4.5。
该药物化合物还可用作研究用的化学药品。
根据以上描述，本发明还提供：
(1)用作缓激肽BK1受体拮抗剂的药物化合物，例如，用于上文中所述的各种具体的适应症；
(2)含有(1)中所述的药物化合物作为活性成分以及可药用稀释剂或载体的药物组合物；
(2’)用于治疗或预防缓激肽B1受体激活在其中起作用或与其有关的疾病或病症的药物组合物，其含有式IA化合物和载体；
(3)在有需要的个体中治疗上文中所述的各种具体适应症的方法，该方法包括施用有效量的(1)中所述的药物化合物；
(3’)治疗或预防缓激肽B1受体激活在其中起作用或与其有关的疾病或病症的方法，该方法包括，向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式IA化合物。
(4)式IA化合物在生产用于治疗或预防缓激肽B1受体激活在其中起作用或与其有关的疾病或病症的药物中的用途；
(5)制备(1)中所述的化合物的方法。
用于本发明的优选的药物化合物是实施例1和2的化合物。

Claims (7)

1.式IA的化合物或其盐
Figure C008082400002C1
其中
R5A是-XA-R6A或-N(R7A)R8A，其中
XA是亚哌啶基或亚哌嗪基，
R6A是H、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、C1-C4(烷氧基烷基)、C1-C4(羧基烷基)、2-吡啶基或苄基；
R7A是氨基-C2-C4烷基或单-或二-(C1-C5烷基)氨基-C2-C5烷基，
R8A是H、C1-C4烷基或具有R7A所给出的含义；
X1是式IA′的二价基团
其中
n是0或1；
X3是CH或N；
(a)X4是直连键，R3A和R4A合在一起是亚乙基并且m是2；或者
(b)X4是直连键，R3A是H、C1-C4烷基、C6环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苄基、2-甲基-苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、氟乙基、α-甲基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、5-甲基异噁唑-3-基-甲基、2-甲基噻唑-4-基-甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基、噻吩-3-基-甲基、或噻吩-2-基甲基，R4A是H并且m是1或2或3；或者
(c)X4是-CH(R12)-，R3A是H，R4A和R12合在一起是亚丙基并且m是1，或者是亚乙基并且m是2；
X2是式IA″的二价基团
Figure C008082400003C1
其中
X5是CH或N；并且
R11是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-NR1AR2A，其中
R1A和R2A彼此独立地是C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示吗啉-4-基，3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、哌啶-1-基、硫代吗啉-4-基、2，5-二氢吡咯-1-基或4-二氟哌啶-1-基；
R9和R10彼此独立地是苯基或吡啶环。
2.按照权利要求1的化合物，其为式I化合物或其盐
其中
R1和R2彼此独立地是C1-C4烷基，或者与它们连接的氮原子合在一起表示吗啉-4-基，3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、哌啶-1-基、硫代吗啉-4-基、2，5-二氢吡咯-1-基或4-二氟哌啶-1-基；
(a)R3和R4合在一起是亚乙基并且m是2；或者
(b)R3是H、C1-C4烷基、C6环烷基或苄基，R4是H并且m是1或2或3；
n是0或1；
R5是-X-R6或-N(R7)R8，其中
X是
R6是C1-C4烷基、C3-C4链烯基、C1-C4(烷氧基烷基)、C1-C4(羧基烷基)、2-吡啶基或苄基；
R7是氨基-C2-C4烷基或单-或二-(C1-C5烷基)氨基-C2-C5烷基，
R8是H、C1-C4烷基或具有R7所给出的含义。
3.权利要求1的化合物，所述化合物是{2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮或{2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮。
4.制备权利要求1所述的式IA化合物的方法，该方法包括，将式IIA化合物与胺反应然后以游离的或盐的形式回收得到的化合物
其中X1、X2、R9和R10具有权利要求1所述的含义。
5.制备权利要求2所述的式I化合物的方法，该方法包括，将式II化合物与胺反应然后以游离的或盐的形式回收得到的化合物
其中R1、R2、R3、R4、m和n具有权利要求2所述的含义。
6.权利要求1所述的化合物在生产用于治疗或预防缓激肽B1受体激活在其中起作用或与其有关的疾病或病症的药物中的用途。
7.用于治疗或预防缓激肽B1受体激活在其中起作用或与其有关的疾病或病症的药物组合物，该组合物含有权利要求1的化合物和载体。
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