TWI227224B

TWI227224B - Bradykinin receptor antagonists

Info

Publication number: TWI227224B
Application number: TW089110384A
Authority: TW
Inventors: Christopher Thomas Brain; William Cantrell; Andrew James Culshaw; Edward Karol Dziadulewicz; Terance William Hart
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-05-29
Publication date: 2005-02-01
Also published as: DE60022999T2; HK1045834A1; BR0011329A; MXPA01012473A; ATE305920T1; PL352056A1; AU5528200A; AR033945A1; CA2372575C; GB9913079D0; RU2001135802A; KR100479896B1; CN1353690A; CA2372575A1; IL146112A0; CZ20014302A3; HUP0201524A2; EP1183233B1; ES2250144T3; WO2000075107A3

Description

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五、發明說明（1 ) 本發明係有關新穎之磺醯胺衍生物、其製法劑 < 用途和含有此化合物之醫藥組合物。更特別地，本發明首先提供式I A化合物其藥

R-C-XL-S~X?-NH-CHrCH ,Ry (ΙΑ) R· 其中尺5八是-又夂尺6八或-N(R7A)R8A，其中 X A是伸六氫峨淀基或伸六氫p比P井基，尺6八是11、crc4烷基，c3-c4晞基、c3-c4炔基、CrC4(烷氧基燒基）、C^-C4(瘦基坑基）、C5-C7雜環基或笨基 -crc4烷基： R7A是胺基燒基或單-或二- (crc5燒基）胺基- C2-C5 燒基，和尺8八是11、CrC4烷基或具R7A所述之意義，

X1是式I A ~(CH2)n—x3-(CH2)—x4-n- 之二價基，其中 J----r I--- -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1^1·.

R

3A η是零或1 ; X3是CH或Ν ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) X4是直線形键，R3A*R4A—起爲伸乙基且!!1是2 ;或 (b) X4是直線形鍵，R3A是Η、CrC4烷基、Crc6環燒基、 C3-C6晞基、C3-C6块基、C7-C1()芳坑基或c6-c9雜芳燒基、R4A是Η和m是1或2或3 ;或 (C) X4是-ch(r12)-，r31h和r4A與R12—起爲伸丙基 -4- 長尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公ίΓ) ' !227224

五、發明說明（2 ) 是1，或伸乙基且m是2 ; Y2 .彳 ΤΔ，，丨一/C(〇)R11 、 X豕式ΙΑ '^二價基團，其中 ~\=χ3 X3是CH或Ν ;和 R11是CrC4烷基、0：3-(：6環烷基或_nriar2a，其中 R1A和R2A獨立是CrC4烷基或與相連接之N原子一起代表5至7員雜環；和 R9與R1G獨立爲苯基或吡啶環；和其鹽類。當然，上述定義之化合物在其結構内可帶有取代基，例如可帶有適當之苯環或伸烷基取代基，比如R 9或R10意義中的苯基和P比淀可未經取代或由一或多個齒素取代，和 1^^意義中的垸基可未經取代或由鹵素、C3-C6環燒基或芳基取代；芳烷基可未經取代或由自素、甲氧基、硝基或可未經取代或由_素取代之crc4烷基取代；雜芳烷基可未經取代或*crc：4烷基取代。所定義之胺基羰基或醯胺基中之胺基部份可爲任何適當之胺基，例如環狀或脂族或可另外帶有取代基。甚至更特別的是本發明提供2-(2,2-二苯基乙基胺基）_5_ (4-胺基羰基-六氫P比淀-1 -續醯基）_苯醯胺或-5_(胺基談基— 。2-^4伸祝基胺基確醯基）-苯醯胺，或其鹽。根據本發明之較佳化合物是式I化合物 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝幻· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227224 A7 五、發明說明（3

R2 R—N

NH-CHrCH c=〇 D Η Ό Ο) 其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R和R獨互是Ci-q烷基或與其相連接之Ν原子一起代表5 至7員雜環·， (a) R3和R4—起爲伸乙基且瓜是2 :或 (b) R3是H、CrC4烷基、環烷基或苯基_CrC4烷基， R4是Η和m是1或2或3 ; η是零或1 :和 R5是-X-R6或-N(R7)R8，其中 R6是cvcv見基，c3_c4晞基、C3_C4玦基、Ci_C4(燒氧基烷基）、crC4(羧基烷基）、C5_C7雜環基或苯基_Ci_c4 烷基： R7是胺基-CVC4烷基或單-或二_ (Crc5烷基）胺基_ c2_c5 燒基，和 R疋Η、CrCjfe基或具r7所述之意義；和其鹽。式以幻化合物中之燒基基團或部份可爲分枝狀或直鏈。適宜之燒基爲直鏈。雜環基團可爲飽和或不飽和且可含一或多個其—之雜壤 -I.----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -6 - 1227224 A7 B7 五、發明說明（4 ) 原子，例如氧或硫。範例包括六氫吡啶-1 _基，嗎琳-2 -基、3,6-二氫-2·Η·-ρ比淀-1-基，硫嗎琳-1-基，p比哈琳-卜基，嗎琳_4_基，硫嗎淋-4-基，3,6-二氫-2H-吡啶-i_基， 2,5-二氫p比洛-1 -基和4 -二氟基六氫峨啶-1 -基，且可未經取代或由一或二個_素原子取代。本發明化合物以游離或鹽型存在’例如酸加成鹽型。本發明當然包括式I A或I化合物之游離型和鹽型，例如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽。根據本發明做爲醫藥用途之適當醫藥上可接受之酸加成鹽特別是包括鹽酸鹽。式I A中，以下意義較佳是獨立、集合或以任何組合或次組合： (a’）R5A是未經取代之六氫吡畊基或由甲基、乙基、芊基、 2 -吡啶基、甲氧基乙基、羧甲基或_CH2CHCH2取代之 κ氫p比呼基；或由甲基取代之六氫π比淀； (a”)R5A是N(R7A)R8A，其中r7a是胺基丙基、胺基丁基、二甲基胺基丙基、二乙基胺基丙基、二丁基胺基乙基、二甲基胺基丁基、或二甲基胺基戊基·，和尺^是Η、甲基、胺基丙基、胺基丁基、二甲基胺基丙基或二甲基胺基丁基； (b’）X1 是-(CH2)n-CH(R4A)-(CH2)2-N(R3A)-其中 η 是零或 1 和 R3A與R4A—起爲伸乙基； (b”)X!是-CH(R4A)_(CH2)m-CH(R12)-NH-其中 m 是 1 或 2 和 R4A 與R12—起爲伸丙基或伸乙基； (b，，，）Xi 是-C(H2)n-CH2-(CH2)m-N(R3A)-其中 η是零或 1，m是 -----^------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1227224

五、發明說明（5) 1或2或3和R3 A是Η、甲基、異丙基、異丁基、氟乙基、環丙基甲基、環己基甲基、環丁基甲基、 -CH(CH3)C6H5、環己基、丙烯基、丁烯基、戊晞基、丙炔基、丁炔基、戊块基、苄基、甲基芊基、氟基芊基、三氟甲基苄基、甲氧基苄基、硝基苄基、吡啶基甲基、甲基異嘮唑基甲基、甲基嘧唑基甲基或嘧吩甲基； (C’）X2是式IA”之二價基，其中X3是CH和R11是甲基、環戊基、環己基、N(CH3)CH2CH3、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫吡啶基、二氫吡咯基或二氟六氫吡啶基； (c’’)X2是式IA”之二價基，其中χ3是n和Rii是嗎啉基； (d)R9和R10是苯基，其是未經取代或由鹵素取代； (d”)R9是苯基和Rio是吡啶。式I中，以下意義較佳是獨立、集合或以任何組合或次組合： (a1)!^和R2獨立爲甲基或乙基。 (a^)R1和R2與其相連接之N原子一起爲六氫吡啶_丨_基、嗎琳-1-基、3,6-二氫-2H-吡啶-1-基、硫嗎啉-1β基或毗洛淋-1 -基。 (b^R3和R4—起爲伸乙基且111是2。 (b2)R3是H、甲基、環己基或爷基；R4是是或 3，特別是1。 (c)n是零或1。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • ΙΓ--裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227224 A7 B7 五、發明說明（6 ) (心汛5是-X-R6，其中化6是(^-(：4烷基（例如甲基、乙基或異丙基）、3 -丙烯基、曱氧基乙基、羧甲基、2 -吡啶基、或芊基，和X如上定義。 (d2)R5是-N(R7)R8，其中R7是胺基丙基、胺基丁基、二丙基胺基乙基、二甲基胺基丙基、二曱基胺基丁基、二乙基胺基丙基或二甲基胺基戊基；和R8是Η、甲基、胺基丙基、胺基丁基、二甲基胺基丙基或二甲基胺基丁基。除了以上所述外，本發明亦提供式〗Α化合物之製程，此方法包括將式11 A化合物 .R9 (請先閱讀背面之注音S事項再填寫本頁) HO-9 一 X1—s—X2—NH - CHfCfi 1 (HA) ϋ ϋ) 、R1。其中X1、χ2、r9和R10具式IA所述之意義，與胺，例如式ΠΙΑ反應 H-R5A (ΙΙΙΑ) 其中R5A具式ΙΑ所述之意義，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製再回收所得化合物，例如式I A，其爲游離型或鹽型，例如酸加成鹽型。本發明亦提供2-(2,2-二苯乙基-胺基）--5-(4-胺基羰基-六氫p比淀-1 _磺醯基）_苯醯胺或_5_(胺基羰基_ ^伸烷基胺基續醯基）-苯醯胺，例如如上定義之式I化合物，或其鹽 <製程，此製程包括將2-(2,2-二苯乙基-胺基）-5-(4-羰基- -9 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格咖X撕公爱） 1227224 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 六氫吡啶-1 -續醯基）_苯醯胺或-5-(瘦基-C2·4伸烷基胺基續醯基）-苯醯胺，例如式11化合物 „2

其中R1、R2、R3、R4 : m*n具式I所述之意義，與胺，例如式111反應 h-r5 (III) 其中R5具式I所述之意義，再回收所得化合物，例如式I，其爲游離型或鹽型，例如酸加成鹽型。反應可根據標準步驟進行，例如首先是醯基氯形成步驟’其是在惰性溶劑，例如CH2C12中，於周圍溫度下，使用例如亞硫醯氯和催化之D M F，接著是偶合步驟，其包括在例如-1 〇°C之溫度下，將醯基氯加至胺和例如τ Ε Α混合物中。經水處理後再由例如乙酸乙酯沈澱產生游離鹼。鹽型是以熟諳此技藝者所知之標準法製備。在範例中使用以下縮寫：D M F :二，甲基甲醯胺； DMSO :二甲基亞砜；EDTA :伸乙二胺四乙酸；EtOAc : 乙酸乙酯；I p A :異丙醇；rt :室溫：TBME :第三丁基甲基醚·’ TBTU :四氟硼酸〇_(苯幷三唑-四甲基錄；TEA :三乙胺：TFA :三氟乙酸；THF :四 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q x 297公爱）丨丨丨丨丨—丨丨— —·裝·丨丨丨丨丨丨丨訂·丨丨丨丨丨丨丨^ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 五、發明說明（8 ) 氫呋喃。例1 ·製備{2-(2,2-二苯基_乙胺基）-5-[4-(4_異丙基_六氫吡畊_ 1 -羰基）-六氫吡啶_ 1 -磺醯基卜苯基卜嗎啉_ 4 _基 •甲酮（式I : 嗎啉-4_基，R3+r4二伸乙基， m=2，n=零，R5=4-異丙基-六氫吡畊基） (a) 在5升燒瓶中填充{2-(2,2-二苯基_乙胺基）-5_[4_(4_瘦基）-六氫吡啶-1 -續醯基]-苯基卜嗎琳_ 4 _基-甲酮（130.2 克）、CH2C12(1.3升）、DMF(0.82克）和亞硫醯氯（181毫升， 29·5 1克）。在周圍溫度攪拌此懸浮液（此固體在2小時後溶解）。以旋轉蒸發（3 0 °C，普通眞空器）將揮發物移除並將粗醯基氯再溶於CH2C12( 300毫升）中。在_10。(：，將醯基氯溶液加至異丙基六氫吡畊（47.60克）、TEA (98.09克）和 ClCld 1升）混合物中！小時。經由旋轉蒸發移除揮發物而完成反應。將殘餘物懸在EtOAc(2 · 0升）再以水（2 X 500毫升）、鹽水（5 0 0耄升）洗鲦再乾燥（Na2S04)。經旋轉蒸發 (3 5°C，普通眞空器）將體積減至〜5〇〇毫升並在周圍溫度攪拌1 7小時。過濾懸浮液並乾燥（4 〇。(：，普通眞空器）產生游離鹼之標題化合物。 (b) 將5升燒瓶填充上述化合物（121_3克）、CH2C12(1.2升）、和37% HC1 (17.38克）。攪拌3 0分鐘後，以旋轉蒸發移除揮發物並將殘餘物以I P A ( 1升）碾製。過濾懸浮液並乾燥（40 °C，普通眞空器）產生標題化合物之粗HC1鹽。 (c )將2升燒瓶填充上述粗η C 1鹽（1 3 3.7克）、矽凝膠（1 3.0 克）和CH2C12(1.3升）。在周圍溫度攪拌混合物1 5分鐘。將 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227224 -、發明說明（9 ) 殘餘物懸浮在I P A ( 1 · 0升）和水（1 0 0毫升）混合物中並加熱至回流。使溶液冷卻至周圍溫度並攪拌1 7小時。過遽懸浮液並乾燥。將固體懸浮在丙酮（1.0升）並回流4.5小時。將懸浮液冷卻至周圍溫度並攪半3天。過濾懸浮液並乾燥（60 °C，普通眞空器，2天）產生HC1鹽之標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以下範例式I a中R3 a和R4 a —起爲仲乙基、m是2、χ3是 CH和，其中χΑ是伸六氫吡畊基之化合物’其是以類似於例1之法製備·· 例 R11 η R6A r9/r10 2* 嗎4木-4-基 0 -CH, 苯基 3* 3,6_二氫-2H·吡啶-1-基 0 -CH, 苯基 4 六氫p比淀-1-基 0 -CH, 苯基 5* 嗎p林-4-基 0 -CH9CH, 苯基 6 嗎口林-4-基 0 -CH, 苯基 7* 嗎4木-4-基 0 benzyl 苯基 8 -N(CH,)CH9CH, 0 -CH, 苯基 9* 嗎淋-4-基 0 -CH9CHCH9 苯基 10* 嗎1^林-4-基 0 -ch9ch9och, 苯基 11* 3,6-二氫-2H-吡啶-1-基 0 -CH(CH,)CH, 苯基 12* 嗎兑林-4-基 0 2-pyridinyl 苯基 13 2,5-二氫吡咯小基 0 -CH, 苯基 14 3,6-二氫-2H-p 比淀-1-基 1 -CH, 苯基 —15 嗎淋-4-基 0 -CH?C(0)0H 苯基 1.1 嗎淋-4-基 1 _CH, 苯基 -12 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227224 五、發明說明（10 1.2 -CH, 0 苯基 1.3 嗎p林-4-基 0 --*-----— _ 4-C1-笨基 1.4 -c,hq 0 —-_ 苯基 1.5 0 ------ 丄3_ 苯基 1.6 嗎琳-4-基 0 _ 4_F-苯基 1.7 4-二氟六氫批淀-1-基 0 -^ 1 笨某 1.8 嗎p林-4-基 0 --上丄1_ -Η 苯基爲三氟乙酸鹽以下範例式I中R 3和R 4 —起爲伸乙基、m是2和R5 ^ _N(R7)R8之化合物是以類似於例1之法供. -11 —II--裝·--I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例 -nr!r2 η - R8 16 3,6_ 二氫-2H-吡啶-1-基 0 -(ch2)3n(ch3)2 -(CH2)3N(CH3)2 17 嗎p林-4-基 0 -(ch9)4nh9 -(CH〇),NH? 18 嗎p林-4-基 0 -(CH9),N(CH,), -fCH.),N(CH,)9 19 嗎琳-4-基 0 -(CH9),N(CH,), -CH, 20 嗎p林-4-基 0 -(CH9),N(CH9CH,)9 -H 21 嗎。林-4-基 0 -(CH9 )9 N[CH9 CH(CH, )919 -H 22 嗎口林-4·基 0 -CH9 C(CH,), CH,N(CH, )9 -H 以下範例式I A中η是Ο、m是2、X4是直線形键、r3A和 R4A—起爲伸乙基和R 11是嗎啉-4 -基之化合物以類似於例1 之法製備：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227224 A7 五、發明說明（U ) _一^---- 例 R5A X3 X5 一 R10 3.1 4·甲基六氫吡畊小基 Ν C ^___ 苯基 3.2 4-甲基六氫吡畊-1-基 c N 琴基__ 苯基 3.3 1-甲基六氫吡畊-4-基 Ν C 笨基苯基〇 A 苽基 p比淀 3.4 4- Τ 風口比开-1-丞 L, .^^- 以下範例式ΙΑ中R3A是Η、R5A^ 4_甲，/、氫吡畊]_ 基、R9和R1G是苯基、R"是嗎啉-4-基、11疋〇 X和X疋 C Η與X4是-CH(R12)-之化合物是以類法製備: U 兴 A 疋-ltl 例 ^ ^ n R4A+R12—起 m 4.1 伸丙基 1 4.2 伸乙基 2 以下範例式I A中R 1A和R2A與其相連接之N原子一起爲嗎啉-4-基、以仏是11和R5A是-XA_R6A，其中Xa是伸六氫吡畊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -1，4-基之化合物是以類似於例1之法製備: 例 R3A m n 一 r6A 23 -CH, 1 1 -CH^ 24* -CH, 1 1 -CH(CH^)CH^ 25* 苄基 1 0 -CH, 26* 環己基 1 0 _________丄 j_ — -CH, 27* -CH, 1 0 -CH(CH,)CH, 28* 芊基 1 1 -CH(CH,)CH, 29 -Η 2 1 ^ -CH(CH,)CH, 30 -CH, 3 1 -CH, 11 i^v— ----I---^---I---I —^_wl. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227224 A7 B7 五、發明說明（12 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.1 -CH?C,H, 2 0 -CH, 5.2 2-甲基芊基 2 0 -CH, 5.3 2-氟基+基 2 0 -CH, 5.4 3-甲基苄基 2 0 -CH, 5.5 3-氟基卞基 2 0 -CH, 5.6 4_甲基芊基 2 0 -CH, 5.7 4-氟基芊基 2 0 CH, 5.8 -ch9ch9f 2 0 -CH, 5.9 -CH(CH,)QH, 2 0 CH, 5.10 -CH?CH(CH,)9 2 0 -CH, 5.11 -CH9C(CH9)CH, 2 0 -CH, 5.12 2-三氟甲基苄基 2 0 CH, 5.13 3-三氟甲基苄基 2 0 -CH, 5.14 4-三氟甲基爷基 2 0 -CH, 5.15 3-甲氧基芊基 2 0 -CH, 5.16 4-甲氧基芊基 2 0 -CH, 5.17 2-硝基卞基 2 0 -CH, 5.18 3賴石肖基爷基 2 0 -CH, 5.19 吡啶-3-基甲基 2 0 -CH, 5.20 吡啶-4-基甲基 2 0 -CH, 5.21 -CH?CHCH? 2 0 -CH, 5.22 -ch9cch 2 0 -CH, -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I* ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227224 A7 B7 五、發明說明（13 ) 化合物 R3A m η R6A 5:23 5-甲基異崎唑-3-基甲基 2 0 ch3 5.24 2-甲基噻唑-4-基甲基 2 0 - ch3 5.25 -CH2CHC(CH3)2 2 0 ch3 5.26 ch2chchch3 2 0 -ch3 5.27 ch2c6hu 2 0 -ch3 5.28 -ch2c4h7 2 0 -ch3 5.29 -ch2ccch3 2 0 -ch3 5.30 噻吩-3-基甲基 2 0 -ch3 5.31 嘧吩-2-基甲基 2 0 ch3 5.32 ch2ccch2ch3 2 0 -ch3 5.33 ch(ch3)2 2 0 -ch3 特性數據咸發現上列表中之化合物顯示以下HPLC滯留數據[分鐘 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) & [分鐘] [分鐘]rwri [分鐘]

5.9V 7.17**** 5.68* 5.0* 6.22* 5.7* 5.43* 24.03*** 23.55* 4.6* 24.95* 5.90* 6.23* 5.35* 5.75*

6.083* 6.100* 6.067* 5.967* 4.767* [分鐘] 5.24*

20.V 25.93* 22.6" 5.09* 22.58* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23.98* 27.57* 23.89* 22.9* 6.37* 23.68* 5.10*1 6.17** 5.28** 4.95 … 5.03***** ~~5.8* 5.83* 3 /| ***** 5.467* 5.822* 6.45* 6.200* 5.467 6.167* 5.900* 6.338* 5.833* 6.367* 6.100* 6.250* 6.167*

4.667* 5.567* 6.02* 6.138* Θ.0Θ7* 6.558* 6.382* 6.932* 6.547* 6.26* 6.453* 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227224 A7 B7 五、發明說明（14)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC條件： * : 高石夕（11;^6^丨1)3微米(^18 808管柱。以1〇-1〇〇%含在水中之MeCN(+0.1% TFA)梯度溶離1 0分鐘 * * : 全吸收（Kingsorb) 50 X 4.6毫米C1 8管柱，3微米顆粒大小；流速3毫升/分鐘：90%水（+10mMNH4OAc 0.3% HCOOH)10% MeCN 至 100% MeCN 10 分鐘核甞矽（Nucleosil)5微米C18管柱，25公分x4.6毫米。以10-100%含在水中之“^€叫+0.1%丁卩八）梯度溶離4 0分鐘瓦特士對稱（Waters Symmetry)3微米C 1 8管柱； 0.46公分。以10%至1〇〇〇/0含在水中之MeCN(+0.1% TFA)梯度溶離10分鐘 ***** :全吸收3微米C 18管柱，30 X 4.6毫米，以1〇%含在水中之MeCN( + 0.1% TFA)至100% MeCN梯度溶離1 〇分鐘式IIA中X1、R9和R10具上述意義且X2是式氺氺氺 *氺氺氺

R1anjr2A

------------·裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：

X 之二價基團，其中R1A和R2A獨立爲(^-(：4烷基或與其相連 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1227224 A7 ________^B? 五、發明說明（15 ) 接之N原子代表5至7員雜環之化合物可使用已知技術製備，，例如根據以下反應流程圖：

(VA) r15〇x Y\ ,r9 C-X^s-X2—NH-CHrCH (HA) (ΘΛ) 0 O (IVA) v° (fA) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝其中Hal是鹵素，例如氯，Ri5sCi_C4烷基，例如乙基，和X1、X2、R1A、R2A、R9和Ri〇如同式IA中之定義。上述每一反應步驟可根據此技藝中已知之習用法進行，例如以下範例或其類似法所敘述者。例如步驟（aA)中，式 XIIA化合物適於與例如氯磺酸或與氯磺酸接著再與亞硫醯氣反應。步驟（bA)中，式XIA化合物在〇。〇於溶劑，例如乙腈和丙酮中與式X A化合物和例如三乙胺反應。步驟（cA) 中，式IXA化合物在室溫，於溶劑，例如乙腈、丙酮或乙酸乙醋，較佳爲乙酸乙酯中與式VIIIA化合物反應。較佳疋使用過量之式VIIIA化合物，例如過量丨〇 %。步驟（dA) 中’式VIIA化合物在例如三氟乙酸和乾燥劑，例如原乙酸三甲醋中與過量，例如過量1 〇 %之式V ! a化合物反應。步 tr---------·! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1227224

五、發明說明（π 驟㈣之還原:作用可在例如含有溶劑，如四氫吱喃中在 >披鈀木厌經由氫化作用而完成。式IVA酯之水解[步驟（fA)]可在驗，例如n 口士、

Na〇H中，於溶劑，如乙醇、甲醇、丙酮或四氫吱喃，鲂# $ ^ , 、 #又佳馬四虱呋喃中完成。上述某些步驟之反應物在反應前可先加溫。製備式IIA中X1、R9和Rl〇具上述意義且χ2是下式二價基團之化合物

其中R11是CrC4烷基、c3_c6環烷基。可以使用已知法，例如根據以下反應流程圖： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H〇、 H3CO-N； iC=0 -►

(XIIIB)

(XUB) ch3 Rn-My c=〇 (XIB) r -Hal C=〇 (XB) C=0 Hal H2N—)—Hal (IXB)

c=o Hal 0 Hal—S II o

(VIIIB)

< R15〇、， C=〇 ,C—X1—H

O (VIIB) ! O /C=，ri5〇tx4~〇· 〇 o (V1B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 .R9 R1 C=0 H2N-CHrCH 〇

O (IVB) R9 (HA) 其中Hal是鹵素，例如氯，5是c _C4燒基，例如乙基，y 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1227224

是1和Μ是一押人 R9 D10 @主屬或y是1 /2和μ是二價金屬，和X1、，、R純1如式ΙΑ中之定義。 i屬之範例包紅 >Λ L 话驗金屬，例如鋰（Li)、鈉（Na)和鉀（K)，喚+’ 屬，例士 (Ag)。鎂（Μ§)、或錳（Μη)、鐵（Fe)、鋅（Zn)或銀式 IIA 中之化合物 R和尺具上述意義和X2是下式二價基團

其中R1A和R2A傲、„ 、每乂疋C1-C4烷基或與其相連接之N原子代表5至7員雜環，丨可以已知法製備，例如根據以下反應流程圖： R1A 起請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，>

R^NR^ C=〇 Hal (VIIIA) \ --^ //ΝΆ /)-HaI 0 '—N (XC)

Wo HNV

R^NR^ C=0

A、# R15〇 0 .C=0 :.c 一 X1~H 〇

〇 (VIIIC) ^ β,5〇τχ,_!·^ -I — — — — — — I— ^ « — — — — — — I— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H2N*CH-CH (VB) R1° 〇 ^15〇-〇~χ o

令（IIA) v ▼ 其中Hal是鹵素，例如氯，R15是Ci_c4烷基和X1、R1A、R2A、R、Rl〇如式以之定義。例如乙基 -20- 本紙張尺度㈣國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱) 1227224

五、發明說明（18 式 VIIA 中 Xl、R9#nR1Qi 合物 ^上述意義且X2是下式二基團之化

其中 R11 是^ 4基、。3-(：6環烷基，可以已知法製借，/ , 例如根據以下反應流程圖： Hal 〇 _/C：=0 R11 c=o

R11

c=o

1¾ (XIC) 〇’ R11 :C=〇 R15。、、··〇一 X1 — H

Tf〇 O (IVD) (»A) H2N~\ Hal · (IXD) R、c-〇〆 0 H2N-CH2-CH (VB) Rr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

nh，C 其中Hal是鹵素，例如C1 , Rl5是ca烷基，例如乙基，疋1和M疋一價金屬或y是1/2和M是二價金屬，和X1 R9、R10和R"如式“之定義。式11化合物可以已知法製備，例如根據以下反應流圖：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227224

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Hal是商素，例如氯，R15是c「c4烷基，例如乙基，和R 1、R2、R3、r4、m和η如式I之定義。上，每一步驟可根據此技藝中已知之習用法進行，例如又下範例或其；^似法所敘述者。例如，步驟（a)中式X11化 a物適於Μ例如氯飧酸或與氯磺酸接著再與亞硫醯氯反應。步驟（b)中，式幻化合物在〇。〇於溶劑，例如乙腈和丙酮中與式X化合物反應。步驟〇)中，式ιχ磺醯胺在室溫於溶劑，如乙腈、丙酮或乙酸乙酯，較佳爲乙酸乙酯中與式VIII反應。較佳是使用過量之式νΙΠ化合物，例如過量 1 0 %。步驟（d)中，式VII化合物可在例如三氟乙酸和乾燥劑’例如原乙酸三甲酯中與過量式V I化合物，例如過量 1 〇 %反應。步驟（e)之還原作用可在例如溶劑，例如四氫呋喃中，於10%披鈀木炭經由氫化作用而完成。式IV酯之水解[步驟（f)]可在鹼，例如Na〇H中，於溶劑，如乙醇、甲醇、丙酮或四氫呋喃，較佳爲四氫呋喃中完成。上述某些步驟之反應物在反應前可先加溫。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝

• I H ----訂---------HP- · 1227224

五、發明說明（2〇) 式 ΙΙΙΑ、VB、VIA、VIB、VIC、VID、VIIB、VIIIA、XA、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) XIB、XIC和XIIIB之起始化合物爲已知或可由相關之已知化合物製備。起始化合物III、VI、VIII、X和XII爲已知或可由相關之已知化合物製備。例S1 :製備{2-(2,2-二苯基-乙胺基）-5-[4-(4-羧基）-六氫吡淀· 1 -續St基]-苯基}-嗎琳_ 4 -基-甲酮（式II : R +R +N—嗎 ρ林-4 -基 ’ R3+R4:伸乙基，m=2，n=零） (a)在2升燒瓶中填充靛紅酸酐（180.3克）和氯磺酸（367毫升’ 643.9克）。在周圍溫度攪拌混合物2 1小時。以2小時將亞硫醯氯（8 0 · 6耄升，13 1 · 5克）加入並在周圍溫度攪;摔混合物1 6小時。經由徐徐將反應混合物攪拌倒入冰上（4.5 公斤）而完成反應。過濾所得懸浮液並將濾餅以水洗滌（2 χ 500毫升）。將固體乾燥（4 〇 °C，普通眞空器，4 8小時）產生化合物2。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (b )在5升燒瓶中填充2 ( 270.2克）和丙酮（2 _ 0升）。將懸浮液在冰/甲醇浴中冷卻並以1 · 4 3小時將含在丙酮（7 0 0毫升）中之兴喊淀敗乙酉旨（165.7克）和TEA( 1 5 6 · 8克）溶液加入。添加完成後，移除冷卻浴並攪拌混合物2小時。經旋轉蒸發（3 5 C ’普通眞空器）移除揮發物而完成反應。固體以 0.5 N HC 1(1763毫升）碾製。過濾懸浮液並以水（丨· 〇升）洗條滤餅。乾燥固體（4 0 °C，普通眞空器，3天）產生化合物 4 〇 (c)在12升燒瓶中填充4(342.4克）和EtOAc(3.4升）。在周圍溫度以1.5小時添加含在£1:〇八(：(340毫升）中之嗎4(85.8克） -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1227224 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21 ) 溶液。攪拌混合物3 0分鐘。添加活性碳（3 5 ·2克）並濾經寅式鹽以處理反應。固體以EtOAc洗滌並旋轉蒸發將濾液減少至〜2升。在周圍溫度以2小時添加庚烷（丨· 7升）並將所得懸浮液攪拌隔夜。過濾懸浮液並以母液洗滌再乾燥隔夜 (40°C，普通眞空器）產生6。 (d )在1 2升燒瓶中填充化合物6(324.7克）和EtOAc(4.4升）。加熱混合物直至所有固體溶解（〜3 5°C)。將2,2-二苯基乙趁 (164.7克）、原乙酸三甲酯（100.8克）、和tFA(4.35克）加入並在周圍溫度攪拌混合物3天。經旋轉蒸發移除EtOAc以處理反應。以TBME(3.2升）碾製殘餘物。過濾所得懸浮液，以TBME(320毫升）洗務濾餅並乾燥，（4〇°C，普通眞空器，N2沖洗）產生化合物8。 (e )在2 · 5升帕爾瓶（Parr bottle)中填充化合物8 ( 1 1 8.8克）和T H F (1.2升）。將混合物攪拌加熱直至所有固體均溶解（〜55 C )。將披免木炭（1 0 %，無水，10.47克）加入並在周圍溫度於氫氣下（每平方英寸5 0镑）搖動混合物2 4小時。將混合物濾經寅式鹽以處理反應。經旋轉蒸發器移除 ΤΒΜΕ(1·1升）碾製。過濾所得懸浮液，以ΤΒΜΕ(110毫升）洗滌並乾燥（4 0 °C，普通眞空器，Ν 2沖洗）產生化合物9。 (f)在12升燒瓶中填充9(326.8克）、THF(3.3升）、和l·0NNaOH(5 40 毫升）。在周圍溫度攪拌此雙相溶液24 小時。經旋轉蒸發器移除T H F以處理反應。將水（1 . 〇升）加入剩餘之水中並以2小時在周圍溫度攪拌掭加丨.〇 ν HC1(600毫升）。過濾所得懸浮液，以水（1升）洗滌濾餅並乾 -24· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

f H '裴 ϋ ·ϋ I^OJ1 ·ϋ I 1 ϋ I I · 1227224 A7 B7 五、發明說明（22 ) 燥（4 0°C，普通眞空器，N2沖洗）產生標題化合物。式II、IV、V、VII和I X是新穎化合物亦是本發明具體實施例。以下式II A中R3 A和R4A—起爲伸乙基且m是2之化合物範例是以類似於例S 1之法製備：例 NR1AR2A η II.3 3,6-二氫-2H-吡啶-1-基 0 II.4 六氫p比咬-1-基 0 II.6 硫嗎?林_4-基 0 II.8 -N(CH,)CH9CH, 0 11.13 2,5-二氬p比哈-1-基 0 11.14 3,6-二氫-2H-吡啶-1-基 1 II.1.7 4-二氟六氫p比症-1-基 0 -----^------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以下式II中R1和R2與其相連接之N原子一起爲嗎啉基，和R4是Η之化合物範例是以類似於例S 1之法製備：例 R3 m η 例 R3 m η 11.23 -CH, 1 1 11.28 苄基 1 1 11.25 芊基 1 0 11.29 -Η 2 1 11.26 環己基 1 0 11.30 -CH, 3 1 11.27 -CH, 1 0 本發明化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽（下文··醫藥組合物）具藥學活性且能用來當爲藥劑。事實上，醫藥化合物顯示緩激肽拮抗劑活性。實際上，醫藥化合物，例如例1及例2化合物在人類B i缓激肽受體上具有活性。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（23)

醫藥化合物之緩激肽受體交互作用人類缓激肽文體位置之能力而證明，測試1 :緩激肽受體結合分析

複製RN A疋以T3RNA聚合酶和之後的酚萃取與沈澱而合成，將RNA注射至爪蟾卵母細胞並使之表現3天。再將卵母細胞以兩個電極電壓夾經電生理分析，可由Gq/G 1丨類型之内源雜二聚G T P結合蛋白活化之内源氯管道反應可與緩激肽受體偶合。經由數個階段將群落分開成較小群落並分析，直至分離出單一克隆即可由陽性群落分離出陽性克隆。將cDNA排序並繼代形成克隆至pcDNA3(克隆技術 (Clontech))再用之製造表現人類緩激肽B1受體之細胞株。製造Η E K細胞：將人類緩激肽B 1受體cDNA繼代形成克隆至pcDAN3之Κρη 1和Not 1點（HBl-pcDNA3)，使用磷酸鈣法使之生長並轉形感染至人類胚胎，腎臟成纖細胞之細胞株HEK 293。細胞在3 7°C，具5% C02之潮濕大氣中，於具有耳利氏鹽（Earle’s Salts)之最低必需培養液（吉伯可 (GIBCO)並補充2 mM L-穀胺酸鹽、100單位/毫升盤尼西林、1 0 0微克/毫升鏈黴素、1 %非必需胺基酸和1 0 %肌克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227224

五、發明說明（24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製隆胎牛血清（吉伯可）中生長。、轉形感染前一天，293 Hek細胞以ι : 2分開。以磷酸鈣沈蠃之轉形感染法將具有約5 〇 %群集細胞之丨7 5平方公分之燒瓶與約30微克/毫升HB1_pcDNA3 DAN轉形感染。第2 天之轉形感染後，將轉形感染之燒瓶以丨：3分開以避免過度生長。隔天將細胞以！： 5分開並以7〇〇微克/毫升Μ" 開始選擇。每3_4天更換選擇培養液。約轉形感染後4星期，可見到明顯抗G418之轉形感染細胞群落，則由限定之稀釋法將此細胞形成克隆並分析[3H]desArgl()_胰激肽之結合性。選擇具最高結合性之克隆以做爲進一步之用途。小心照料以避免細胞過度生長並在生長培養液中保持G418。表現人類緩激肽Βι受體之HEK 293細胞用以製備細胞膜。細胞在 50 mM Tris-HCl、1 mM EDTA pH 7.4 中，以玻互壯（？0^1'011)均質機，於每分鐘1〇,〇〇〇轉均質化;3〇秒。所有接續之操作均在4°c進行。所得懸浮液在28,000 χ重力離心3 0分鐘。將沈澱小丸塊再懸浮於Tris-HCl (50 mM， pH 7.4)中另外洗滌兩次並再離心。將最終沈澱小丸塊再懸浮於含有5 %甘油之Tris-HCl (50 mM，pH 7.4)且以每份5 0 0 微升快速在乾冰中冷凍並貯存在-8〇°C。在結合分析時’將細胞膜解滚、均質化，並以含有1 mM 1-10菲繞啉（phenanthroline)和0.I4克/升枯草桿菌素之生理結合緩衝液（10 mM HEPES，HBSS {137 mM NaCl，5.4 mM KC1，1·3 mM CaCl2，0.4 mM ΚΗ2Ρ04，0.3 mM NaHP045 0.5 111^/1]\^(：12,0.4 111河]^^8〇4，5.6 11^葡萄糖，？1^7.4)稀釋。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） «ί— — — — — — — ·1111111 « — —— — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1227224 A7 B7 五、發明說明（25) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結e分析是在1 · 2毫升；具最終體積〇 . 5毫升之聚丙烯分析官（插入9 6或單一微量管之深微量孔盤中）中進行。分析組合物是42 5微升含在生理結合緩衝液中之細胞膜懸浮液 (每管約20微克蛋白質）、5 0微升[3H]desArg1()-胰激肽（特異活性95居禮/毫莫耳；6〇土〇·5 nM)、25微升DMs〇或未標幟desArg10胰激肽（2〇 μΜ)或溶於dmSO之不同濃度醫藥化合物。對緩激肽B i受體之專一性結合被定義爲總結合管所測得與非專一性結合管所測得之差値。開始反應是先將細胞膜加入並在4 Ό培育6 0分鐘。終止反應是快速將分析混合物濾經坎貝拉帕卡單濾器_96 GF/B過濾盤（Canberra Packard Unifilter - 96 GF/B Hlterplates)(其已在室溫先經 0.6%聚乙烯亞胺浸濕2至3小時）。濾紙以每份1毫升之冰冷洗滌緩衝液洗滌4次。將微閃爍劑4 0 (Microscintillant-40) 液體閃爍劑加入濾紙中並在坎貝拉帕卡頂端計數 ((Canberra Packard Topcount)閃樂計數器中測定結合之放射活性。結合參數得自於使用微可TM原始型（Micr〇calTM Origin)中羅吉（logistic)型之非線性反覆曲線，其是同時配合三或四個數據組。胜肽拮抗劑 Arg10 HOE [ (D-Arg-[Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]desArg9緩激肽）= (D-精胺酸-[羥脯胺酸3，嘧吩胺5， D -四羥基喳啉-3 -羧酸7，八氫㈣哚_ 2 -羧酸8] d e s精胺酸9 緩激肽]之I値是0.063 μΜ，醫藥化合物則是〇·5 nM至 2 μΜ 〇特別當爲止痛劑之活性可根據標準測試法加以説明，例 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

ϋ ϋ I

ϋ ϋ n ϋ^OJ .1 I- ϋ .1 ϋ ϋ I I 五、發明說明（26 ) 如以下測試法所描述者。測試II :猴子之熱止痛（溫水之尾部回縮性）將劑量爲100微升中有2毫克之角叉膠皮下注射至成熟怪河猴（黃褐獮猴）尾部終端公分，接著純藥本在 100微升媒劑（含在蒸餘水中之0.5%甲基纖維素）中之醫藥化合物或媒劑至此動物。將動物強制縛坐在椅中並將刹過毛之尾部（約】5公分入溫度42、46和5(rc之溫水中。以電腦計時器經人工記錄尾邵回縮之潛伏期。値甚叙私朋叙右動物此刻未能移開其尾部則記錄為最大截止潛伏期（20秒）。所有測試期是使用單_劑量法。每一實驗期是在每-溫度測定對照組開始。接續之尾部回縮潛伏期是根據每一實驗條件而測定。動物在三種溫度以=同順序測試1至2次，# 一測試間有約i至2分鐘間隔。實驗期是每星期進行一次。此測試中，醫藥化合物在〇〇1微莫耳/公斤至丨毫莫耳/八斤劑量範圍内能有效預防或逆轉角叉膠謗發之痛覺過敏^ 因此醫藥化合物能用來當爲緩激肽Βι受體拮抗劑，例如㈣其中Mff之活化扮演—角或有關連之疾病或徵候。此徵候特別是包括疼痛，例如骨頭和關節痛（骨關節炎）、癌症痛、肌筋膜痛（肌肉受傷、纖維肌痛）和周邊開刀之疾痛（一般性手術、婦科手術）。疼醫藥化合物特別能用在治療或預防慢性疼痛，特別是炎’例如慢性發炎之疼痛，發炎性疾病，如發炎性氣道^ 病，例如COPD，或氣喘、鼻炎、發炎性腸病、膀脱炎， 1227224 五、發明說明（27) 例如間質性膀胱炎，腩臟* 節炎。火、匍珣膜炎、皮膚炎和濕性關因此，醫藥化人你处m , 例如用在治療不同根爲緩激肤叫受體拮抗劑，治水腫劑以：:發门之疼痛… 肽傳送之過敏反久=夕病或徵候，和用在治療緩激治療發炎性疼痛，用在、二痛/治發炎万面，其能用在重之性疼痛^ 覺過敏和特別是用在治療嚴又祿雨。““列如用在治療外傷户斤造成之疼痛、發手η :Λ，例如有關燒傷、挫傷^ ^ 之二：、：，’例如當爲手術後止痛劑，和治療各種根源疾二人μ::例如用在治療骨頭和風濕性關節炎和風濕性少„痛風。其另外能當爲治療與例如咽峽 =:或：症有關之疼痛的止痛劑。當爲治發炎/治水外可用在例如治療發炎性皮膚徵候，例如私辦和濕療。严1ί:ΓΒΚ1受體拮抗劑時，醫藥化合物亦可用爲平二Α "例如治療胃腸道或子宮痙攣，例如治療克隆二r〇hn’sdisease)、潰瘍性結腸炎或胰臟炎。 4樂化合物特別能用來當爲治療氣道反應過敏和治療與 =:，特別是氣喘有關之發炎性現象的藥劑。此外，過^。口物可例如用於控制、限制或逆轉氣喘之氣道反應因訂招、、盾、^所/“療《發炎性或阻塞性疾病包括任何類型或 U乳喘，其包括固有的和特別是非固有之氣喘 30- x 297公釐） 1227224 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此：醫藥化合物能用來治療異所性(亦即邮遗成性)或非異所性過敏性氣喘，和例如運動導致之氣喘、職業性氣喘、氣喘所造成之細菌感染，其它非過敏性氣喘“嬰兒读鳴徵候”。女兄；又證明it氣喘之效力是經由徵狀發作，例如急性氣喘或緊鈿支乳官 < 發作頻率或嚴重性降低和對其它對徵療法，例如治發炎（如皮質類固醇）或支氣管擴張劑（如B 2類腎上腺素功能藥劑）治療之需求降低。本毛月月匕/口 S之發炎或阻塞氣道疾病g夕卜包括任何刑能 =源之肺塵沈著病（_種發炎症，—般S職業之肺病了吊疋由於重複吸入粉塵），其包括例如鋁塵沈著病、炭塵沈著病二石棉沈著病、石屑沈著病、禿睫、鐵屑沈著病、矽土沈著病、菸草沈著病和特別是棉屑沈著病。其它可使用醫藥化合物之發炎或阻塞氣道之疾病和徵候包括成人呼吸窘迫症（ARDS)、慢性阻塞肺或氣道疾病 (COPD或C0AD)、和支氣管炎。醫藥化合物亦可用來治療過敏性和血管舒縮性鼻炎。 ·、、除了以上所述外，醫藥化合物亦可具有治療敗血性休克 =途，例如治血客積過少和/或治低血壓劑，治療發炎之腸病、腦水腫、頭痛、偏頭痛和發炎性皮膚病，如濕疹和乾癖，和腸發炎病症，例如過敏性腸徵候、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、膀胱炎，例如間質性膀胱炎、冑炎、葡萄膜炎。對於上述徵候，醫藥化合物之適當劑量當然將因例如宿 31 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公爱） 1227224 A7 B7 五、發明說明（29 ) 閲王技藥才旲式和治療病症之本質與嚴重性及所用化合物之相對效力而不同。例如，測定所需活性劑之= 根據活體外及活體内方法而知，其是測定特別之活性劑渡度在血漿中保持在具有治療效果之可接受量有多長時間。一般，在動物所得令人滿意之結果是每曰劑量是經口投藥約〇.(Π至約则毫克/公斤。對於人類所得口投藥約〇.7至剛毫克/天，例如⑽至2⑽毫克（= 適合的是每天投藥-次或以分開劑量至高4次，或以持出型。因此，經口劑量型適於含約⑺或^至约700或1400毫克醫藥化合物與適釋劑或其載劑混合。接又心稀釋似：以其它方式投藥，例如以乳液、凝膠或類又樂以用在例如治療上述之皮膚病，或以吸入法，例如粉劑型以用在例如治療氣喘。含有醫藥化合物之組合物範例包括例如溶液’例如含增溶劑，如環糊精，微粒乳液和本在例： 0.4”/。，如0.5%之含水甲基纖維素中之例如微： ΙΑ化合物鹽酸鹽懸浮液。組合物可以適當式蘋果酸缓衝至例如ρΗ 3.5至9 5，如ρΗ 4 5。田履，歹丨如醫藥化合物亦可當爲研究用之化學藥品。根據前述，本發明同時提供：其 ⑴用以當爲、緩激肽BKl受體拮抗劑之醫藥化合物，例如係用在任何前述之特別徵候；受 ⑺含有⑴中所述之醫藥化合物活性成份與醫藥上可接 -32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐 1227224 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) <稀釋劑或載劑一起之醫藥組合物； (2 )用在治療或預防其中緩激肽B 1受體之活化扮演一角或有關之疾病或徵候的醫藥組合物，其包含式〗A化合物與載劑。 (3)在有需要之個體中治療任何上述特別徵候之方法，其包括投藥有效量之（1)中所述的醫藥化合物； (3’）用在治療或預防其中緩激肽…受體之活化扮演一角或有關之疾病或徵候的方法，其包括投藥予需要之哺乳動物治療上有效量之式I A化合物。 ⑷式I A化合物〈用途’其係用在製備藥劑以治療或預防其中、k激肽B4體之活化扮演一角或有關之疾病或徵候； (5)(1)中化合物之製法。用在根據本發明之較佳醫藥化合物是例丨和2所述者。 -Γ---II-------- — II ^ -----II - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

I227S3dl0384號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年9月）六、申請 ^__1 1. 一種式IA化合物， . 0 9 (ΙΑ) R^S^xLS-X2-NH-CHrCHR 〇〇 V0 其中 R5A是-XA-R6A*-N(R7A)R8A，其中 X八是伸六氫P比淀基或伸六氫？比P井基，尺6八是11、cvc4烷基，c3-c4烯基、Ci-q(烷氧基烷基）、Crc4(羧基烷基）、2-毗啶基或苄基； R7A是胺基-(：2-(：4烷基或單-或二-(CrC5烷基）胺基-c2-C 5燒基，和尺8八是11、crc4烷基或具R7A所述之意義， X 1 是式 IA 1 —((：·ίχ3—(ch2)—x4-n— 之二價基，其中 r4A " r3A n是零或1 ; X3是CH或Ν ; (a) X4是一鍵，R3A*R4a一起為伸乙基且m是2 ;或 (b) X4 是一键，R3A是 Η、C「C4 烷基、（：6環烷基、C3-C6 晞基、C3-C6炔基、苄基、2 -甲基-芊基、3 -甲基-苄基、4 -甲基-苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、氟乙基、α -甲基-苄基、2 -三氟甲基苄基、 3 -三氟甲基芊基、4 -三氟甲基苄基、3 -甲氧基-芊基、4 -甲氧基-苄基、2-硝基-苄基、3 -硝基-苄基、ρ比淀-3 -基-甲基、峨淀-4 -基-甲基、5 -曱基異 64348-930909.doc - 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1227224 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍噚唑-3-基-甲基、2_甲基嘧吐_4_基_甲基、環丙基甲基、環丁基甲基、環己基甲基、嘍吩！基甲基或噻吩-2_基甲基，r4a是H*m是J或2或3 ;或土 (c) X4是·CHf).，R3A是H和r4# Rl2 —起為伸丙基且m是1，或伸乙基且〇是2 ; 土 X2是式IA，

C^R1 之二價基團，其中 X是C Η或N ;和 R11是C「C4燒基、c3-c6#烷基或-NR1AR2A，其中 RlA和R2A獨立是crC4烷基或與其相連接之N原子、起代表嗎啉-4 -基、3，6 -二氫-2 Η ·吡啶-丨_基、二: 吡啶-1-基、硫代嗎啉基、2,5-二氫吡咯_丨_基j 4 -二氟六氫吡啶-1_基；和 R9與R1G獨立為苯基或吡啶環；和其鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為具式^之化/ 物，

R和R2獨互是基或與其相連接之n原子一起代表嗎啉-4 -基、3，6 -二氳-2 Η -吡啶-1 -基、六氫吡啶_ κ 64348-930909.doc -2 - 1227224 A8 B8 C8

、基或4 -二氟六

基、硫代嗎啉-4 _基、2，5 -二氫吡咯. 鼠p比淀-1 -基； (a) R3和R4 一起為伸乙基且m是2 :或 (b) R3是Η、CKC4烷基、c6環烷基或苄基或2或3 ; η是零或1 :和 R5是-X-R6或-N(R7)r8，其中 X 是 /\ 燒基’ Crc4晞基、Ci_c4(境氣基燒基)、 C4(奴基烷基）、2·吡啶基或苄基： R7是胺基-〇2-〇4烷基或單-或二_ (Ci_a c5烷基，和 R8是Η、CrC4烷基或具R7所述之意義；和其鹽。 :5烷基）胺基-C2- 3. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其是{2_(2,2-二苯基-乙知基）-5-[4-(4-異丙基-六氳吡畊-丨_羰基）_六氫吡咳基]-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮，或{2·(2,2-二苯基-乙胺基）-5-[4·(4-甲基-六氫吡畊-1β羰基六氫吡啶_ 1 - % S盛基]-私基}_嗎琳_ 4 -基甲酉同。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式I a化合物的方法，此方法包括將式π A化合物與胺反應，〇 HO-C-X-S— II I! 〇〇 X~NH-CH~CH 2 s，1〇 R (IIA) 裝 n

線 64348-930909 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227224 申請專利範園 A8 B8 C8 D8 ΐ中Γ口::、R、R1°具根據申請專利範圍第1項之意我，並回收所得游離型或鹽型化合物。 5· -種製備根據申請專利範園第2項之式“匕合物的方法，此方法包括將式11化合物與胺反應， ' ο 〇 (0,4 HC'R >δ 3 VR out

ο II

\)/ 其中R 1、R2、R3、R4、111與11具根據申請專利範園第2項之意義’並回收所得游離型或鹽型化合物。 6.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係用於治療人體或動物體。 7· —種用在治療或預防其中緩激肽B 1受體之活化扮演一角或有關連之疾病或徵候的醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第1項之化合物與載劑。 -4- 64348-930909.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)