PT87700B - Processo para a preparacao de um novo composto de pirazolopiridina - Google Patents

Description

O presente invento refere-se a um processo para a preparação de um novo composto de pirazolopiridina e de um seu sal farmacologicamente aceitável.

Mais particularmente, o invento refere-se a um novo composto de pirazolopiridina e a um seu sal farmacologicamente aceitável, os quais são úteis como diuréticos, agentes anti-hipertensivos, remédios para insuficiência renal, remédio para a trombose e agentes cardiotónicos, aos respectivos processos de preparação, a composiçães farmacêuticas que o incluem e a um método para a sua utilização terapêutica em serem humanos.

De acordo com o indicado, constitui um objec: to do presente invento proporcionar o novo composto de pirazolopiridina e um seu sal farmacologicamente aceitável, os quais são úteis como diuréticos, agentes anti-hipertensivos remédios para a insuficiência renal, remédios para a trombose e agentes cardiotónicos.

Outro objecto do presente invento é proporcionar processos para a preparação do novo composto de pira59-9^1 jl/pe-1593

-AJUN.1988.

zolopiridina ou do seu sal.

Ainda outro objecto do presente invento é pro porcionar uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, o referido composto de pirazolopiridina ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

Ainda mais um objecto do presente invento é proporcionar um método para a utilização do referido composto de pirazolopiridina como diurético, agente anti-hiperten sivo, remédio para a insuficiência renal, remédio para a trombose e agente cardiotónico, o qual compreende a administração do referido composto de pirazolopiridina a serem humanos ou animais.

novo composto de pirazolopiridina do presen te invento pode ser representado pela seguinte fórmula (l)

Ί em que R é alquilo inferior, arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados ou um grupo heterocíclico, z

R é um grupo de fórmulas

. 4 , (em que R e amino ou hidroxi protegido e

R^ é hidrogénio ou alquilo inferior);

ciano;

um grupo de formulai

-A-R

-9. Μ1988

59.9^1

JL/PE-1593 (em que R é um grupo acilo e

A é um grupo hidrocarbónico alifático inferior que pode ter um ou mais substituintes adequados);

carboxi amidado;

amino ou amino protegido; e

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo.

composto objecto (l) ou um seu sal, de aoordo com o presente invento, pode ser preparado por meio dos seguintes esquemas de reacção.

R (II) ou um seu sal

H„N-R⁴ (iii) ou um seu sal

(la) ou um seu sal

reacção de desidratação (Ib)

R ou um seu sal ou um seu sal

- 3 59.9^1

JL/PE-1593

Processo 3

Reacção do tipo de Wittig (IV) ou um seu sal

Processo 4

Reacção de de eliminação do grupo protec tor carboxi

-->

(Ie) ou um seu sal

Processo 5

(If) ou o seu derivado reactivo. no grupo carboxi ou um seu sal

Amina

N-substituída (V) —----->

ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou o seu sal (if)

- 4 59.9^1 jl/pe-1593

-9 Μ1988 »*

Processo 6

reacção de halogenação

->

(Ih) ou um seu sal (li) ou um seu sal

Reacção de eliminação de halida de hidrogénio

->

Processo 8

(Ij)

Redução de ligação tripla

->

ou um seu sal (Ih) ou um seu sal

- 5 59.9^1

JL/PE-1593

Processo 9

(If) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal

Processo 10

(IÂ) ou um seu sal

Processo 11

(lí)

Reacção de acilação >

Reacção de esterificação —— --->

Reacção de alquilação inferior

->

(In) ou um seu sal ou um seu sal

- 6 59.9^1

JL/PE-1593

-9 Μ1988

Processo 12

Iieacção de eliminação do grupo protector carboxi

-(Ιο) ou um seu sal Processo 13

(Ip) ou um seu sal

(I )

Redução do grupo nitro

->

cr h (Ir) ou de um seu sal Processo l4 ou de um seu sal

Reacção de introdução do grupo protector amino

->

(Ir)

ou um seu sal ou um seu sal

- 7 59.941

JL/PE-1593

-9.JUN.1988

Processo 15

(vx)

X-A¹-R⁶ (vii) ou um seu sal ou um seu sal

(Id) ou um seu sal

Amina N-substituída (v) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal

(VIII) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal (It) ou um seu sal

R

Redução do grupo nitroso (IX) ou um seu sal

- 8 59.041

JL/pE-1593

(Iv) reacção de intrjo duçâo do grupo protector amino

-_y

(Iw) ou um seu sal ou um seu sal em que R ,

3 4 5 6

R , R , R , R , R e A são, cada um deles, conforme definido acima, é arilo contendo nitro, é arilo contendo amino é arilo contendo amino protegido é carboxi amidado, é amino ou amino protegido é amino protegdio é carboxi protegido, é carboxi amidado é alcanoilo inferior, é carboxi esterificado, é um grupo heterocíclico contendo N com hidroxi (inferior)alquilo é um grupo heterocíclico contendo N com alcoxi (inferior)alquilo, é um grupo heterocíclico contendo N com aciloxi(inferior)alquilo,

- 9 59.941

JL/PE-1593

é um grupo heterocíclico contendo N com carboxi protegido, é um grupo heterocíclico contendo N com carboxi é um alcenilo inferior que pode ter um ou mais substituintes adequados, é um alcenilo inferior, é um alcenilo inferior com halogéneo é um alquinilo inferior e é um grupo residual.

Relativamente aos compostos de partida, alguns dos compostos (IV) e (IX) são novos e podem ser preparados de acordo com os processos descritos nas PreparaçSes 1 e 2 descritas adiante ou formas semelhantes aqules processos.

Os sais farmacologicamente aceitáveis adequados do composto objecto (i) são sais convencionais e incluem um sal metálico, como o de um sal de metal alcalino (por exemplo sal de sódio, sal de potássio, etc.) e um sal de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de base orgânico (por exemplo sal de trietilamina, sal de trimetilamina sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N’-dibenziletilenodiamina, etc.), um sal ácido orgânico (por exemplo, acetato, trifluoroacetato, benzenosulfonato, formato, toluenosulfonato, etc.), um sal ácido inorgânico (por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, etc.), um sal com um aminoácido, (por exemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.) e semelhantes.

Na descrição anterior e nas que se seguem da presente memória descritiva, são explicados pormenoriza30

59.9^1

JL/rE-1593 damente exemplos e ilustrações adequados das várias definições que o presente invento inclui no seu âmbito, como segue.

termo inferior” significa 1 a 6 átomos de carbono, a menos que indicado doutro modo.

O termo superior” significa 7 a 20 átomos de carbono, salvo outra indicação.

grupo hidrocarbánico alifático inferior adequado pode incluir alquilo inferior, alcenilo inferior, alquinilo inferior, conforme explicado abaixo e semelhantes.

Alquilo inferior adequado pode incluir alquilos de cadeia recta ou ramificada tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo ou semelhantes, em que o preferido pode ser alquilo (C^-C^) e o mais preferido pode ser metilo, etilo, propilo e isopropilo.

Alcenilo inferior adequado pode incluir alcenilos de cadeia recta ou ramificada, tais como vinilo,

1-metilvinilo, 2-metilvinilo, 1-propenilo, 2-propenilo,

1-butenilo, 2-metil-l-propenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 1,4-hexadienilo, 5-h^e“ senilo, ou semelhantes, em que o preferido pode ser alcenilo (C^-C^) e o mais preferido pode ser vinilo, 1-metilvinilo, 2-metilvinilo e 1,3-butadienilo.

Alquilo inferior adequado pode incluir alquinilos de cadeia recta ou ramificada, tais como etinilo, 1-propinilo, 1-metil-etinilo, 2-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-hexinilo, ou semelhantes, em que o preferido pode ser alquilo (C^-C^) e o mais preferido pode ser etinilo.

0grupo hidrocarbánico alifático inferior acima referido pode ser um ou mais (de preferência um a

-9.M1988

59. ^g,+l

JL/pê-1593

a três) substituintes adequados, tais como halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, fluoro, iodo) ou semelhantes.

O amino protegido” adequado pode incluir amino substituído com o grupo amino protegido convencional, tal como alquilamino inferior (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, t-buyilamino, pentilamino, hexilamino, etc), di-alquilamino(inferior) (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, N-etil-propilamino, dibutilamino, N-(t-butil)pentilamino, dihexilamino, etc.), acilamino explicado mais abaixo ou semelhantes.

”Acilamino” adequado pode incluir ureido; alcanoilamino inferior (por exemplo, formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, hexanoilamino, etc.), alcoxicarbonilamino inferior( por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, pentiloxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino, etc,), alcoxicarbonil(inferior) alcanoilamino inferior (por exemplo, metoxicarbonilacetilamino, etoxicarbonilacetilamino,

2-(propoxicarbonil)-propionilamino, 4-(t-butoxicarbonil) butirilamino, 2-(butoxicarbonilrnetil) propionilamino, 2-metil-2-(pentiloxicarbonilmetil)propionilamino, 6-hexiloxicarbonil-hexanoilamino, etc.), alcanosulfonilamino inferior (por exemplo, metanosulfonilamino, butanosulfonilamino, t-butanosulfonilamino, pentanosulfonilarnino, hexanosulfonilamino, etc.) e semelhantes.

O referido “alcanoilamino inferior” pode ser substituinte(s) adequados, tais como di-alquilamino (inferior) (por exemplo, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dipropilamino, di-t-butilamino, N-pentil-N-hexilamino, etc.), que podem ter alquilo inferior? ou semelhantes e os exemplos adequados do referido alcanoilamino inferior com substituintes adequados podem incluir alcanoilamino inferior contendo di-alquilamino(inferior) / por exem- 12

-9 M198&

59.841

JL/PE-1593

pio, dimetilaminocarbonilamino, 2-dimetilaminoacetilamino,

2-(N-metil-N-etilamino)acetilamino, 2-dimetilamino-propionilamino, 3-dipropilaminobutirilamino, 2-(di-t-butilamino) -2-metilpropionilamino, 2-dimetilaminometil-2-metilpropionilamino, 4-(N-pentil-N-hexilamino)hexanoilamino, etc^7í alcanoilamino inferior com um grupo amino cíclico que pode ter alquilo inferior por exemplo, piperidinocarbonilamino, 2-piperidinoacetilamino, 2-piperidinopropionilamino, 3-(2.-etilpiperidino)butirilamino, 2-(4-etilpiperidino-2-metilpropionilamino, 2-piperidinometil-2-metilpropionilamino, 6-(3-propilpiperidino)hexanoilamino, etc_±7» e semelhantes.

No acilamino acima referido, o preferido pode ser ureido, alcanoilamino(C₁-C^), (C^-C^)alcoxicarbonil(C^-C^)-alcanoilamino, (C^-C^alquilpiperidino(C^-C^)aj canoilamino, (C^-C^)alcoxi-carbonilamino, (C^-C^alcanosulfonilamino, (C^-C^)-alquilamino e di(C^-C^)alquilamino em que o mais preferido pode ser uteido , acetilamino, 2-(etoxicarbonil)acetilamino, 2-dimetilaminoacetilamino,

2-(2-etilpiperidino)acetilamino, metoxicarbonilarnino, metanosulfonilamino, metilamino e dimetilamino.

Um grupo acil adequado, pode incluir alcanoilo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, hexanoilo, etc.); carboxà carboxi protegido e semelhantes.

Exemplos adequados de ”carboxi protegido¹/ acima citado pode ser carboxi esterifiçado, em que o carboxi esterificado adequado pode incluir alcaxicarbonilo inferior (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxi. carbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.) que podem ter um grupo heterocíclico contendo N, conforme explicado a seguir, e semelhantes;

- 13 59·. 9 41 jl/pe-1593 carboxi amidado, em que o carboxi amidado adequado pode incluir N-alquilcarbamoilo(inferior) (por exemplo, N-metil-carbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-butilcarbamoilo, N-pentilcarbamoilo, N-hexilcarbamoilo, etc.);

N-alquilcarbamoilo(superior) (por exemplo, N-heptilcarbamoilo, N-(2-metilheptil)carbamoilo, N-nonilcarbamoilo, N-decanilcarbamoilo, N-triciclo_j/~3.3.1.1·'⁷’ -decanilcarbamoilo, N-indecanilcarbamoilo, N-(biciclo/”4.3.27-undecanil)carbamoilo, N-dodecanilcarbamoilo, N-tridecanilcarbamoilo, N-tetradecanilcarbamoilo, N-pentadecanilcarbamoilo, N-hexadecanilcarbamoilo, N-heptadecanilcarbamoilo, N-octadecanilcarbamoilo, N-nonadecanilcarbamoilo, N-icosanilcarbamoilo, etc,);

N,N-di alquilcarbamoilo(inferior) ^^-por exemplo, N,N-d±metilcarbamoilo, Ν,Ν-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, Ν,Ν-dipropilcarbamoilo, N,N-di(t-butil)-carbamoilo, N-pentil-N-hexilcarbamoilo, etc^/í

N-alquilo inferior-N-aralquilcarbamoilo(inferior) (por exemplo, N-metil-N-benzilcarbamoilo, etc.); um grupo da fórmulas

-_COR_n (em que R^ é um grupo heterocíclico contendo N que pode ter ura ou mais substituintes adequados, no qual o grupo heterocíclico contendo N, R^, pode conter o outro átomo hetero, que pode ser N. 0 ou S, no seu anel.

O ”grupo heterocíclico contendo N” adequado pode incluir um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, monociclico ou policiclico, tal como grupo heteromonociclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferivelmente com 5 a 7 membros), contendo

-9 JUN1988

5^9.941

JL/PE-1593 a 4 átomos de azoto, por exemplo, azepinilo (por exemplo, lH-azepinilo, etc.), pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolllo, piridilo e o seu oxido-N, dihidropiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-1,2,4-triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetra zolilo, etc.) etc.} grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros (mais pre ferivelmente com 5 a 7 membros) contendo 1 a b átomos de azoto, por exemplo, perhidroazepinilo (por exemplo, perhidro-ΙΗ-azepinilo, etc.) pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.} grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, etc.} grupo heterocíclico condensado saturado contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, 7-azabiciclo(2.2. J.)-heptilo, 3-azabiciclo/~3«2.27nonanilo, etc.} grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferivelmente, com 5 a 6 membros), contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.} grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros (mais preferivelmente, com 5 ^ou 6 membros), contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, morfolinilo, sidnonilo, etc.} grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.}

59.941

JL/PE-1593

grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferivelmente com 5 ou 6 membros), contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1,2,3,-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazolilo, etc.;

grupo heteromonocíclico saturado, com 3 a 8 membros (mais preferivelmente, com 5 ou 6 membros), contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolidinilo, etc.;

grupo heterocíclico condensado insaturado * contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.; em que o preferido poderá incluir um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros, contendo 1 a 4 átomos de azoto, grupo saturado heterocíclico condensado contendo 1 a 4 átomos de azoto, e grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros, contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto.

Ogrupo heterocíclico contendo N” assim definido pode ter um ou mais substituintes adequados, tais como alquilo inferior, conforme acima mencionado; hidroxi alquilo(inferior) (por exemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 1-metil-l-hidroximetil-etilo, 4-hidroxipentilo, 3-hidroxihexilo, etc.); alcoxi inferior alquilo (inferior) (por exemplo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-etoxietilo,

3-propoxipropilo, 2-(t-butoxi)butilo, 5-pentiloxipentilo,

3-hexiloxihexilo, etc.); aciloxi-alquilo(inferior) tal como alcanoiloxi inferior alquilo(inferior) (por exemplo, acetoximetilo, 1-acetoxietilo, 2-propioniloxietilo, 3-propioniloxietilo, 3-propioniloxipropilo, 2-butiriloxibutilo, 4-pivaloiloxipentilo, 6-hexanoiloxihexilo, etc.)

- l6 59.941

JL/PE-1593

-g. Μ1988

ou semelhantes; carboxi protegido tal como alcoxicarbonilo inferior conforme mencionado acima; carboxi; ou semelhantes.

No grupo heterocíclico contendo N que pode ter um ou mais substituintes adequados acima referido, o mais preferido pode incluir piperidino, que|pode ter 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo constituído por alquilo (C^-C^), hidroxi(C^-C^)alquilo, alcoxi(C^-C^)-alquilo (C^-C^^alcanoiloxiíC^-C^)alquilo(C^-C^), alcoxicarbonilo-(C^-C^) e carboxi (por exemplo, piperidino, 2-metilpipe^ ridino, 2-etilpiperidino, 3-etilpiperidino, 4-etilpiperidino, 2-propilpiperidino, 4-isopropil-piperidino, 2-butil piperidino, 3-(t-butil)piperidino, 4-pentilpiperidino, 2hexilpiperidino, 2,2,6,6-tetrametilpiperidino, 2,2-dimetil-6,6-dietilpiperidino, 2-hidroximetilpiperidino, 3-hidroximetilpiperidino, 2-(l-hidroxietil)piperidino, 2-(2-hidroxietil)piperidino, 3-(2-hidroxietil)piperidino, 4-(2-hidroxietil)piperidino, 2-(3-hidroxipropil)piperidino,

3-(2-hidroxibutil)piperidino, 2-(1-metil-l-hidroximetil-etil)piperidino, 4-(4-hidroxipentil)piperidino, 2-(3-hidroxihexil)piperidino, 2-metoximetilpiperidino, 2-(2-metoxietil)piperidino, 2-(l-etoxietil)piperidino, 3-(3-propoxipropil)piperidino, 4-^*2-(t-butoxi)butil7-piperidino,

2-(5-pentiloxipentil)piperidino, 3-(3-hexiloxihexil)piperidino, 2-acetoximetilpiperidino, 3-(l-acetoxietil)piperidino, 2-(2-acetoxietil)piperidino, 3-(2-propioniloxietil)piperidino, 4-(3-propioniloxipropil)piperidino, 2-(2-butiriloxibutil)-piperidino, 3-(4- pivaloiloxipentil)-piperidino, 2-(6-hexanoiloxihexil)piperidino, 2-metoxicarbonilpiperidino, 2-etoxicarbonilpiperidino, 2-propoxicarbonilpiperidino, 3-hutoxicarbonilpiperidino, 4-(t-butoxicarbonil)-piperidino 2-pentiloxicarbonilpiperidino, 2-hexiloxicarbonilpiperidino, 2-carboxipiperidino, 3-carbjo xipiperidino, 4-carboxipiperidino, 2-(2—hidroxietil)—3- 17 59·· 9^1

Jí7pE-1593

-9 Μ1988

-metilpiperidino, 2-(2-hidroxietil)-4-carboxipiperidino, etc.)} pirrolidin-l-ilo que pode ter alcoxi (C^-C^í -alquilo(C^-C^) (por exemplo, pirrolidin-l-ilo, 2-metoimetil-pirrolidin-l-ilo, 2-(2-metoxietil)pirrolidin-l-ilo,

2- (1-etoxie til)pirrolidin-l-ilo, 3-(3-propoxipropilpirrolidin-l-ilo, 3-^**2-(t-butoxi)butil^pirrolidin-l-ilo, 2-(5-pentiloxipentil)pirrolidin-l-ilo, 2-(3-hexiloxihexil)pirrolidin-l-ilo, etc.);

perhidroazepin-l-ilo (por exemplo, perhidro-ΙΗ-azepin-l-ilo, etc.);

piperazin-l-ilo que pode ter alquilo(C^-C^) (por exemplo, piperazin-l-ilo, 2-metilpiperazin-l-ilo,

3- metilpiperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo,

2- etilpiperazin-l-ilo, 3-propilpiperazin-l-ilo,

4- isopropilpiperazin-l_Tilo_T 2-butilpiperazin-l-ilo,

3- (t-butil)piperazin-l-ilo, 4-pentilpiperazin-l-ilo,

4- hexilpiperazin-l-ilo, etc·);

morfolino; 7-azabiciclo/”2,2,l7heptan-7-ilo;

3- azabiciclo^“3,2,27nonan-3-ilo; e semelhantes e o mais preferido de todos pode incluir piperidino, 2-metilpiperidino, 2-etilpiperidino, 3-otilpiperidino, 4-etilpiperidino, 2-propilpiperidino, 2,2,6,6-tetrametilpiperidino,

2-hidroximetilpiperidino, 2-(2-hidroxietil)piperidino, 44- (2-hidroxietil)piperidino, 2-metoximetilpiperidino, 2-(2-metoxietil)piperidino, 2-acetoximetilpiperidino, 2-(2-acetoxietil)piperidino, 2-etoxicarbonilpiperidino, 2-car boxipiperidino, pirrolidin-l-ilo, 2-metoximetilpirrolidin-l-ilo, perhidro-lil-azepin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, morfolino, 7^_azat⁾i^ci^clo/ 2.2,l7heptan-7-ilo, 3-azabiciclo/~3.2.27nonan-3-ilo e semelhantes.

A amina N-substituída” adequada pode incluir alquilamina inferior (por exemplo, metilamina, etilamina,

- 18 5S.9*u jl/pe~1593

-9 F'8

isopropilamina, butilamina, pentilamina, hexilamina, etc) alquilamina superior (por exemplo, heptilamina, 2-metilheptilamina, nonilamina, decanilamina, triciclo/”3»3.1.i *' 7-decanilamina, undecanilamina, biciclo/”4.3.27undecanilarnina, dodecanilamina, tridecanilamina, tetradecanilamina, pentadecanilamina, hexadecanilamina, nonadecanilamina, icosanilamina, etc.);

di-alquilamina(inferior) /~por exemplo, dimetilamina, dietilamina, N-metiletilamina, dipropilamina, di-(t-butil)amina, N-pentilhexilamina, etc.7í

N-alquilo inferior-ar(inferior)alquilamina (por exemplo, N-metilbenzilamina, etc.); um composto da fórmula:

H-R (em que R^_T é conforme definido acima)

Arilo adequado pode incluir fenilo, naftilo, indenilo, antrilo e semelhantes e o referido arilo” pode ter um ou mais substituintes adequados tais como halogéneo (por exemplo, fluoro, cloro, bromo, iodo), alcoxi in ferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi, pen· tiloxi, hexiloxi, etc), nitro, amino, amino protegido, con forme anteriormente referido e semelhantes.

Os exemplos preferidos de arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados pode incluir fenilo que pode ter 1 a 3 substituintes adequadis, seleccionados de um grupo consituído por halogénio, alcoxi(C^-C^), nitro, amino, alcanoilaminoí^-C^) , alcoxicarbonilaminoíC^-C^) , alcanosulfonilatnino(C^-C^) , alquilamino(C^-C^) e di-alquil^ amino (C^-C^), em que o mais preferido de todos pode ser fe nilo, fenilo com cloro, fenilo com metoxi, fenilo com ni35 tro, fenilo com amino, fenilo com acetilamino, fenilo com

55.941 jl/pe-1593

-3 JUN.l98tí metoxicarbonilamino, fenilo com metanosulfonilamino, fenilo com metilamino e fenilo com dimetilamino, .Grupo heterocíclico apropriado pode incluir os exemplificados para o grupo heterocíclico contendo N acima referido, grupo heteromonocíclico não saturado, com 3 a 8 membros (mais preferivelmente, com 5 ou 6 membros), con tendo um átomo de oxigénio, por exemplo furilo, etc.;

grupo heteromonocíclico insaturado, com 3 a 8 membros (mais preferivelmente, 5 ou 6 membros), contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo dihidroxatiinilo, etc.;

grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo, benzotienilo, benzoditiinilo, etc;

grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre, e um átomo de oxigénio, por exemplo, benzotiinilo, etc. e semelhantes, em que o pre ferido pode ser um grupo heteromonocíclico insaturado, com 3 a 8 membros, contendo 1 a 4 átomos de azoto, o mais preferido pode ser piridilo e o mais preferido de todos pode ser 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo.

Acenilo inferior com halogéneo adequado pode incluir 1-fluorovinilo, 1-bromovinilo, l-cloro-2-metilvinilo, 1-bromo-l-propenilo, 2-cloro-2-propenilo, 1-iodo-l-butenilo, l-bromo-2-metilo-l-propenilo, 3-hromo-1,3-butadienilo, 1-cloro-l-pentenilo, 4-cloro-4-pentenilo, 1-bromo-l-hexenilo e semelhantes.

Alcoxi inferior adequado, pode incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentilo·· xi, hexiloxi e semelhantes,

Halogéneo adequado pode incluir fluoro,

59.9^1

JL/PE-1593 ' ~9 Μ1988

cloro, bromo e iodo.

Grupo residual adequado pode incluir di-alquilamino(inferior) (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, N-etilpropilamino, dibutilamino, N-pentilhexilamino, etc), alcoxi inferior como acima referido, halogénio conforme acima referido, alquiltio inferior (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, etc), e semelhantes.

Os processos para a preparação do composto objecto do presente invento (l) são explicados em pormenor na descrição que se segue.

Processo 1

O composto objecto (la) ou um seu sal, podem ser preparados fazendo-se reagir o composto (li) ou um seu sal, com o composto (iii) ou um seu sal.

Os sais adequados dos compostos (la), (li) e (iii). podem referir-se aos sais de adição de ácidos, conforme exemplificado para o composto (l).

Geralmente esta reacção é efectuada num solvente convencional tal como ácool (por exemplo, metanol, etanol) ou qualquer outro solvente que não influencie adver samente a reacção.

Esta reacção é geralmente efectuada sob uma condição ligeiramente acádica.

A temperatura da reacção não é importante e a reacção pode efectuar-se sob aquecimento moderado ou intenso .

Processo 2 composto objecto (ic) ou um seu sal, pode ser preparado sujeitando—se o composto (ib) ou um seu sal a uma reacção de desidratação.

- 21 59.941

JL/PE-1593

-9. Μ1988

Sais adequados dos compostos (ib) e (ic) podem referir-se a sais de adição de ácidos, conforme exemplificado para o composto (i).

A reacção de desidratação deste processo, pode ser executada de acordo com uma forma convencional e pode igualmente ser levada a efeito fazendo-se reagir o com posto (ib) ou um seu sal, vom um isocianato alquilo inferior (por exemplo, isocianato de metilo, etc.), num solvente convencional (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, etc.), sob arrefecimento, a temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado.

Processo 3 composto objecto (id) ou um seu sal, pode ser preparado sujeitando-se o composto (iv) ou um seu sal, à reacção chamada Vitting.

sal apropriado do composto (id) pode referir-se aos sais exemplificados para o composto (l).

Os sais apropriados do composto (iv) podem referir-se a sais de adição de ácido, conforme exemplificado para o ccomposto (i) .

A reacção deste processo pode ser levada a efeito fazendo-se reagir o composto (IV) ou um seu sal, com uma chamada reagente de Wittig, conforme se mostra nas seguintes fórmulas:

(r⁹) ₃-p=a³-r⁶ (X) (R^1OOf^-P-A^íí-R⁶ (XI) /“em que R⁹ é arilo ou alquilo inferior, cada um deles conforme acima referido,

-3. Μ1988

59.9^1

JL/PE-1593

é alquilo inferior conforme referido acima, é conforme referido acima, é alquilideno inferior (por exemplo, metileno, etilideno, propilideno, 1-metil-etilideno, butilideno, 2-metil-propilLdeno, pentilideno, etc) ou alcenilideno inferior (por exemplo, vinilideno, 2-propenilideno, 2-butenilideno, 4-pentenilideno, etc.), e é alquilo inferior ou alcenilo inferior, cada um deles conforme acima referido/.

Os reagentes de Wittig acima referidos (X) e (XI) podem ser preparados conforme um modo convencional.

A reacção deste processo pode ser levada a efeito em presença de uma base, tal como seja um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc), alcóxido inferior de metal alcalino (por exemplo, t-butóxido de potássio,etc.) ou semelhantes, no caso de se utilizar o reagente de Wittig (Xl).

A reacção é geralmente executada de uma forma convencional num solvente vulgar tal como éter dietílico tetrahidrofurano, cloreto de metileno, benzeno, tolueno,

N,N-dimetilformamida ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção.

A temperatura da reacção não é importante e a reacção pode ser executada sob arrefecimento, a temperatura ambiente, sob aquecimento moderado ou sob aquecimento intenso,

A condição da reacção pode ser determinada de acordo com o tipo de composto (iv) e do reagente de Wit tig a serem usados.

- 23 -9 M1988

59.941

JL/PE-1593

Processo 4

O composto objecto (if) ou um seu sal, pode ser preparado sujeitando-se o composto (le) ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector carboxi.

Sais adequados dos compostos (le) e (if) podem referir-se aos exemplificados para o composto (i).

Esta reacção é efectuada de acordo com um método convencional como seja a hidrólise, ou semelhante.

De preferência, a hidrólise é levada a efeito em presença de uma base ou de um ácido, incluindo o ácido de Lewis. Uma base adequada pode incluir uma base inorgânica e uma base orgânica tal como um metal alcalino /por exemplo, sódio, potássio, etc.7, um metal alcalino terroso /“por exemplo, magnésio, cálcio, etc//_s os respectivos hidróxido ou carbonato ou bicarbonato, trialquilamina /“por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.7, picolina,

1,5-diazabiciclo /”4.3.07non-5-eno, l,4-diazabiciclo/“2.2. .27octano, l,8-diazabiciclo/”5.4.07-undec-7-eno, ou semelhantes.

Ácido adequado pode incluir um ácido orgânico /“por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.7 ® um ácido inorgânico /“por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, etc./.

A eliminação, por meio de ácido Lewis como seja ácido trihaloacético /“por exemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc,y ^ou semelhantes, é executada, de preferência, na presença de agentes fixadores de catiães /“por exemplo, anisola, fenol, etc^/.

A reacção é geralmente executada num solvente como seja água, um álcool / por exemplo, metanol, etanol, etc,7, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, uma sua

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Μ1988

mistura ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. Uma base ou ácido líquidos podem igualmente ser utilizados como solvente.

A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada desde frio até quente.

Processo 5

O composto objecto (ig) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (if) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal, com amina N-substituída (V) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal.

Sais adequados dos compostos (if) e (ig) P° dem referir-se aos exemplificados para o composto (l).

Sal adequado da amina N-substitulda (v) pode referir-se aos sais exemplificados para o composto (i).

O derivado reactivo no grupo carboxi do composto (if) pode incluir um haleto ácido, um anidrido ácido, uma amida activada, um éster activado e semelhantes. Exemplos adequados de derivados reactivos podem ser um cloreto de ácido: uma zida de ácido; um anidrido ácido misto com um ácido tal como o ácido fosfórico substituído /“por exem pio, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfóricc halogenado, etc./, ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico /”por exemplo, ácido metanosulfónico, etc.7, ácido carboxílico alifático /”por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido pi válico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2etilbutírico, ácido tricloroacético, etc .7 ou ácido carbjo xílico aromático /”por exemplo^ ácido benzóico, etc^7; um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com imida zola, iiiidazola 4-substituída, dimetilpirazola, trazola,

-9 <.1988

59.9^1 jl/pe-1593 tetrazola ou 1-hidroxi-lH-benzotriazola; ou um éster activado /por exemplo, cianometilo éster, éster de metoximetilo, éster de dimetiliminometilo ^(CH^J^-CH- J, éster de vinilo, ester de propargilo, éster de p-nitrofenilo, éster de 2,4-dinitrofenilo, éster de triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo, éster de fenilasofenilo, tioéster de fenilo, tioester de p-nitrofenilo, tio éster,, de p-cresilo, tioester de carboximetilo, éster de riranilo, éster de piridilo, éster de piperidilo, tioester de 8-quinolilo, etc./ ou um éster com um composto N-hidroxi /por exemplo, Ν,Ν-dimetil-hidroxilamina, j-hidroxi-2-(lll)-piridona, N-hidroxi-succinamida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lII-benzotriazola, etc.7 e semelhantes.

Estes derivados reactivos podem, facultativamente, ser escolhidos de entre eles, de acordo com o tipo de composto (if) a ser usado.

O derivado reactivo adequado no grupo amino da amina N-substituída (v) pode incluir um imino tipo de base Schiff ou o seu isémero tautomérico tipo enamina formado pela reacção da amina N-substituída (v) com um compos^ to carbonilo tal como aldeído, cetona ou semelhantes; um derivado de sililo formado por reacção da amina N-substituída (v) com um composto de sililo tal como bis(trimetilsilil) acetamida, bis(trimetilsilil) ureia ou semelhantes; um derivado formado por reacção de amina N-substituída (v) com tricloreto fosforoso ou fosgénio e semelhantes.

A reacção é geralmente executada num solven te convencional tal como água, álcool / por exemplo, metanol, etanol, etc./t acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina, e qualquer outro solvente orgânico que não influencie adversamente a reacção. Este solvente convencional pode também ser usado em mistura com água.

- 26 59.941

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-9. Μ1988

Neste reacção, quando o composto (if) é uti lizado numa forma de ácido livre ou na forma de um seu sal, a reacção e'executada, de preferência, em presença de um agente convencional de condensação, tal como N,KF’-diciclohexilcarbodiimidaj ou semelhante.

A reacção pode também ser executada em presença de uma base orgânica ou inorgânica, tal como um carbo_ nato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, tri-alquilamina-(inferior) (por exemplo, trietilamina, etc.), piridina, N-(inferior)-alquilmorfolina, N,N-di(inf erior) aJL quilbenzilamina ou semelhantes.

A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada a partir de frio até mor no.

Processo 6 composto objecto (li) ou um seu sal pode ser preparado submetendo-se o composto (ih) ou um seu sal, a uma reacção de halogenação.

Sais adequados dos compostos (ih) e (li) po dem referir-se aos exemplificados para o composto (i).

Esta reacção de halogenação pode ser executada na forma convencional, por exemplo, por meio da reacção do composto (ih) ou um seu sal com halogéneo (por exemplo, bromo, cloro, etc.) num solvente convencional tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção, sob arrefecimento ou à temperatura ambiente.

Processo 7 composto objecto (ij) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (li) ou um seu sal à reacção de eliminação do haleto de hidrogénio.

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JL/PE-1593

Sais adequados dos compostos (li) e (ij) podem referir-se aos exemplificados para o composto (i).

Esta reacção de eliminação pode ser executada de acordo com qualquer forma convencional, por exemplo, reagindo-se o composto (li) ou um seu sal com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), alcóxido de metal alcalino (por exemplo, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.) num solvente convencional (por exemplo, cl£ rofórmio, metanol, etanol, dimetil sulfóxido, etc.) sob arrefecimento ou aquecimento.

Processo 8 composto objecto (ih) ou um seu sal pode ser preparado submetendo-se o composto (ij) ou um seu sal a uma redução de vínculo triplo.

A reacção deste processo pode ser executada de acordo com qualquer forma tradicional para redução do vínculo triplo a vínculo duplo, por exemplo, hidrogenação catalítica com utilização de um catalisador lindler” ou semelhante.

Processo 9 composto objecto (ik) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (ij) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal, a uma reacção de esterificação.

sal adequado do composto (ik) pode referir—se ao sal de adição de ácido conforme exemplificado para o composto (i).

Esta reacção de esterificação pode ser efectuada por reacção do composto (if) ou do seu substituinte reactivo no grupo carboxi ou um seu sal, com um reagente de esterificação convencional tal como um alcanol inferior

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JL/PE-1593 *9 MfflB (por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol, t-butanol, pentanol, hexanol, etc.) de forma semelhante â do Processo 5.

Processo 10 composto objecto (iin) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (li) ou um seu sal, a uma reacção de alquilação inferior.

Sais adequados dos compostos (li) e (im) podem ser referidos aos sais de adição de ácidos exemplificados para o composto (i).

A reacção de alquilação inferior deste procejs so pode ser executada reagindo-se o composto (li) ou um seu sal, com um agente convencional de alquilação inferior tal como haleto de alquilo inferior (por exemplo, iodeto de metilo, cloreto de metilo, brometo de etilo, iodeto de propilo, cloreto de isopropilo, iodeto de butilo, cloreto de t-butilo, brometo de pentilo, iodeto de hexilo, etc.) ou semelhantes, num solvente convencional (por exemplo, tetrahidrofurano, etc.) sob temperaturas variando de frio a morno.

Processo 11 composto objecto (in) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (li) ou um seu sal a uma reacção de acilação.

Sal apropriado do composto (in) pode ser refje rido ao sal de adição de ácido exemplificado para o composto (i).

A reacção de acilação deste processo pode ser executada reagindo-se o composto (li) ou um seu sal, com um agente de acilação convencional tal como ácido alcanáico inferior (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido hexanóico, etc.) o seu haleto ácido, anidrido de

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-9 Μ1988

ácido e semelhantes, num solvente convencional (por exemplo, piridina, etc.) sob temperatura variando de frio a morno.

PROCESSO 12 composto objecto (ip) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (lo) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector carboxi, sal adequado do composto (lo) pode ser ref£ rido ao sal de adição de ácido exemplificado para o composto (I).

sal adequado do composto (ip) pode ser referido aos sais exemplificados para o composto (l).

A reacção de eliminação deste processo pode ser executada de forma semelhante à do Processo 4.

Processo 13 composto objecto (ir) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (iq) ou um seu sal a uma redução do grupo nitro.

Sais adequados dos compostos (iq) e (ir) podem ser referidos aos exemplificados para o composto (i).

Esta reacção pode ser executada de acordo com qualquer forma convencional a ser utilizada para redução do grupo nitro para grupo amino, por exemplo, por meio da utiljÍ zação da combinação de um metal ou dos seus sais (por exemplo, estanho, zinco, cloreto estanhoso, ferro, cloreto ferroso, sulfato ferroso, zinco, etc.) com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, etc.).

Processo l4 composto objecto (is) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (ir) ou um seu sal, a

- 30 59.941

JL/PE-1593

..-9. Μ1988 uma reaéção de introdução cio grupo protector amino.

Sais adequados dos compostos (ir) e (is) po dem ser referidos aos exemplificados para o composto (i).

Esta reacção pode ser executada reagindo-se a composto (ir) ou um seu sal, com um agente convencional para introdução do grupo piOtector amino, tal como ácido alcanóico inferior, seus haleto e anidrido respectivos, conforme acima referido} haloformato alquilo inferior (por exem pio, cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, bromofor mato de propilo, cloroformato de isopropilo, bromoformato de butilo, cloroformato de t-butilo, cloroformato de pentilo, cloroformato de hexilo, etc.)} haleto de alcanosulfonilo inferior (por exemplo, cloreto de metanosulfonilo, cloreto de etanosulfonilo, brometo de propanosulfonilo, cloreto de isopropanosulfonilo, brometo de butanosulfonilo, cloreto de t-butanosulfonilo, cloreto de pentanosulfonilo, cloreto de hexanosulfonilo, etc.)} haleto de alquilo inferior conforme anteriormente referido} ou semelhantes, num solvente conven cional (por exemplo, cloreto de metileno, tolueno, N,N-dimetilformamida, etc.) sob temperatura variando de frio a quente.

Processo 15 composto objecto (id) ou um seu sal, pode ser preparado reagindo-se o composto (vi) ou um seu sal, com o composto (Vil) ou um seu sal.

Sais adequados do composto (Vil) podem ser r£ feridos aos exemplificados para o composto (i).

Sal adequado do composto (Vi) pode ser referido ao sal de adição de ácidos exemplificado para o composto (i).

De preferência, esta reacção é executada na presença de ácidos tais como um ácido de Lewis / por exemplo

-9 Μ1988

59.941

JL/PE-1593 haleto de alumínio, (por exemplo, cloreto de alumínio, etc.), haleto de boro (por exemplo, trifluoreto de boro, etc.)7, ácido inorgânico (por exemplo, ácido clórico, ácido sulfurico, etc.), ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, etc.) ou semelhantes.

Esta reacção é geralmente executada num solvente tradicional tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou qualquer outro sol vente que não influencie adversamente a reacção.

A temperatura da reacção não é importante e esta reacção pode ser executada em frio, à temperatura ambj. ente ou sob aquecimento de moderado a intenso.

Processo 16 composto objecto (it) ou um seu sal, pode ser preparado reagindo-se o composto (VTIl) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal, com amina N-subss tituída (v) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal.

Sais adequados dos compostos (it) e (VIIl) po dem referir-se aos exemplificados para o composto (i).

Esta reacção pode ser executada de forma semelhante à do Processo 5.

Processo 17 composto objecto (lu) ou um seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (ix) ou um seu sal a uma redução do grupo nitroso.

Sais adequados dos compostos (lu) e (IX) podem referir-se aos sais de adição de ácido exemplificados para o composto (i)·

A redução deste processo pode ser executada

- 32 59.9^1

JL/PE-1593

-9 Μ1988

de acordo cota qualquer modo convencional a ser utilizado para redução do grupo nitroso para grupo amino. O referido método pode ser referido aos métodos exemplificados para o método de redução do grupo nitro no Processo 13.

No caso de ser utilizado como ácido, um ácido inorgânico tal como ácido alcanóico inferior, o grupo amino resultante reage, por vezes, ainda, com o referido ácido, para dar um grupo amino protegido correspondente. Este caso está também incluído no âmbito do presente invento.

Processo 18

G composto objecto (iw) ou uni seu sal, pode ser preparado submetendo-se o composto (iv) ou um seu sal, a uma reacção de introdução do grupo protector amino.

Sais apropriados dos compostos (iv) e (iw) podem referir-se aos sais de adição de ácido exemplificados para o composto (i).

Esta reacção pode ser executada de forma semelhante à do Processo 14.

Deve notar-se que o composto objecto (l) pode incluir um ou mais estereo-isómeros, devido aos átomos de carbono assimétricos e ao duplo veículo e todos esses isomeros e respectiva mistura se encontram incluídos no âmbito do presente invento.

Note-se ainda que a isomerização ou rearranjo do composto objecto (l) pode dar-se devido ao efeito da luz, do ácido, da base ou semelhantes e o composto obtido resultado das referidas isomerização ou arranjo, encontra-se também incluído no âmbito do presente invento.

composto objecto (l) e um seu sal, de acordo com o presente invento, possuem actividade vasodilatadora e a actividade que lhes permite aumentar o fluxo sanguíneo renal e por isso são úteis como diuréticos, agentes an- 33 59.941 jl/pe-1593

-9.JUN.1988

ti-hipertensivos e remédio para a insuficiência renal; possuem igualmente a actividade inibidora de agregação de plaquetas e por isso são úteis como remédio para as tromboses; e possuem ainda a actividade cardiotónica e por conseguinte são úteis como agentes cardiotónicos.

composto objecto (i) ou um seu sal, de acordo com o presente invento, podem ser usados para o tratamento do edema, hipertensão, insuficiência renal, trombose e colapso cardíaco congestivo, por meio da sua administração a seres humanos e animais).

A fim de mostrar a utilidade do composto (i) do presente invento, os diversos resultados dos ensaios far macológicos do composto representativo do presente invento são apresentados a seguir.

Ensaio 1 Actividade Vasodilatadora /“l7 Método de Ensaio

Ratos machos da estirpe S.D., com pesos de 200-300 f, foram mortos por sangramento e a aorta toraxica foi-lhes removida. As tiras helicoidais (2,0 x 15 mm) foram suspensas numa cuva de recolha de orgãos com 25 ml de solução de Tyrode. As tiras foram ligadas a um medidor de tensão ô· a tensão foi medida isometricamente, A solução de banho foi feita borbulhar com uma mistura de 95 %' 0g e 5 COg e foi mantida a 37°C. Depois da tensão de repouso ter sido ajustada para 0,5 g, as tiras arteriais foram contraídas por meio de 3,2 x 10 M de norepinefrina.

medicamente de ensaio foi comulativamente . -4 a tina de orgãos. Ao fim de cada ensaio, 10 M de papaverina foram adicionadas à tina de orgãos para se obter a relaxação máxima.

- 34 59.941

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-9 JUN.1988 / II 7 Composto de Ensaio (2R)-1-/ 3-(2-fenilpirazolo/”l, 5-^79^^1,idina-3-il) -acriloil7-2-(2-hidroxie til) piperidina (trans isomero) (O composto do Exemplo 22) /~I11 7 Resultado do Ensaio

Valor IC₅₀ = 5,3 x 10^-/ (g/ml)

Ensaio 2 Actividade de Aumento de Fluxo Sanguíneo Renal /~I 7 Método de Ensaio

Foram utilizados cães adultos da raça Beagle de ambos os sexos, com pesos compreendidos entre 8-15 kg·

Sob anestesia com sódio pentobarbit^l (35 mg/kg i.p.), a traqueia foi incubada para respiração artificial. Foram colocados cateteres numa veia femoral para administração do medicamento.

Um curto segmento da artéria renal esquerda ?'oi exposto por intermédio de uma incisão no flanco e libertação dos tecidos aderentes para permitir a colocação de ume onda electromagnética do fluxo. O fluxo sanguíneo renal foi medido ligando-se a sonda de fluxo a um medidor de fluxo.

/“II 7 Composto de Ensaio

Foi utilizado o mesmo composto que no Ensaio 1.

/*IIl7 Resultado do Ensaio

Dose (mg/kg)	Percentagem de aquecimento de fluxo sanguíneo renal
C,1	+ 19,7

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-9 JUN. 1S88

Ensaio 3 Actividade Diurética /”l7 Método de Ensaio

Eoram utilizados ratos da raça JCL : SD, do sexo masculino com 6 semanas de idade, pesando 170 - 206 g, após estarem em jejum durante 18 horas. Imediatamente depois da dosagem oral com o medicamento de ensaio suspenso em metil celulose a 0,5 (j^C 0,5 ';·) , os animais receberam oralmente 20 ml/kg de solução fisiológica salina. Os ratos foram alojados em grupos de fcrês numa jaula de etabolismo. A urina foi recolhida durante 3 horas. C volume da urina foi medido com um cilindro volumétrico; e o ácido úrico urinário, cor- um conjunto Determinador XTA (kyowa Medex Co. , Ltd). Os ensaios foram efectuados em 3 grupos de 3 animais cada.

/”ll7 Composto de Ensaio mesmo composto utilizado no Ensaio 1.

/lll7 Resultado do Ensaio

Excreção de Urina e de Ácido úrico (controlo - 100 ‘/)

Dose mg/kg)	Excreção de urina ('/>)	Excreção de ácido lírico (¢)
10	344	125

Ensaio 4 Actividade Anti-hipertensiva /~~Lj Método de Ensaio

Ratos machos Wistar com onze semanas de ida- 36 59.941

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-9 JUN. 1988

de foram uninefrectomizados sob anestesia. Acetato de deoxi. corticosterona (DOCA) suspenso em óleo de amendoim, foi-lhes injectado subcutaneamente, à rezão de 30 mg/kg, duas vezes por semana e a água de beber foi substituída por solução salina a 1

Os animais com uma pressão sanguínea de 150-2C0 mmllg foram utilizados para a experiência, entre 5 ^e 13 semanas após a cirurgia.

O composto de ensaio (Dosagem: 10 mg/Kg) foi administrado oralmente a ratos tornados hipertensivos com DOCA, diariamente, ao longo de 5 dias.

A pressão sanguínea foi medida na artéria femural por meio de um transdutoi’ de pressão e registada sob a forma de valores electricamente integrados da pressão arterial média.

/ II/ Composto de Ensaio

O mesmo composto utilizado no Ensaio 1.

/~TLlJ Resultado do Ensaio

Diminuição máxima da Pressão Sanguínea (¢) = 27

Ensaio 5. Activida.de Inibidora da Agregação de Plaquetas /”l7 Método de Ensaio

Foi recolhido sangue da artéria carótida de coelhos Japoneses Brancos do sexo masculino, pesando 2,5-3,0 Kg e foi misturado com l/lO volumes de citrato de sódio a 3,8 $>. Obteve-se plasma rico em plaquetas (PRP) depois de se centrifugar a mistura a 150 x g durante 15 minutos. A agregação das plaquetas foi medida por meio de um agregómetro (Nikohkizai, NKK HEMA TRACER, Modelo PAT-4A). 0,24 ml de

PRP contendo 6,5-7,5 x 1θ plaquetas/ml e 5?ul de solução de ensaio ou PEG 200 : EtOH. H₂0 (l:l:2) foram sucessivamente adicionados à cuveta. A mistura foi agitada durante 2 mà

59.9^1

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-9 Μ1888

nutos a 37°C e 5 nl de colagénio a 125 ug/ml foram adicionados para provonar a agregação. 1 ensaio foi elevado a efei to utilizando-se PRP obtido de 3 coelhos diferentes.

/~TLj Composto de Ensaio

O mesmo composto utilizado no Ensaio 1.

/*IIl7 Resultado do Teste

Actividade Inibidora da Agregação de Plaquetas

Valor IC₅₀ = 7,9 x 10⁶ (g/ml)

Ensaio 6 Actividade Cardiótónica /”í7 Método de Ensaio

Cobaias macho da raça Hartley, pesando 500~600g foram mortas por sangramento e o coração foi removido. Uma tira atrial foi removida e suspensa num banho de orgãos contendo 5θ ml de solução de Tyroide, mantida a. 30°C e arejada com uma mistura gasosa de 95 $ Og ” 5 COg. 0 átrio foi ligado a utn medidor de tensão sob uma tensão inicial de 0,4-0,6 g. Depois de ter sido obtida uma motilidade constante, o medicamento foi acrescentado a solução de banho e o efeito sobre a força contactil e o ritmo de batida foi obser vado durante 30 minutos. O efeito foi expresso como valores percentuais anteriores e posteriores à dosagem.

Foram usadas três preparaçães diferentes para cada concentra ção.

/”lX7 Composto de Ensaio mesmo que foi utilizado no Ensaio 1 /^-IIl7 Resultado do Ensaio

- 38 59.9^1

JL/PE-1593

-9 JUN.198Ò

Concentração do composto de ensaio (g/ml)	Percentagem de Aumento da for ça contractil	Percentagem de aumento do ritmo cardíaco
10-6	10,0	-10,7

Ensaio 7 Actividade Anti-hipertensiva /l7 Método de Ensaio

Ratos Wistar machos com onze semanas de idade foram uninefrectomizados sob anestesia. Acetato de deocorticosterona (DOCA), suspenso em óleo de amendoim, foi injectado, à reacção de 30 mg/Kg, subcutaneamenee duas vezes por semana e uma solução salina a 1 '/ substitui a água de beber.

Os animais com uma pressão sanguínea méddia de 150-200 mmííg foram utilizados para a experiencia, entre 5 e 13 semanas após a cirurgia.

Composto de Ensaio (Dosagem : 3,2 mg/Eg) foi administrado oralmente aos ratos com hipertensão provocada com DOCA, diariamente, durante 5 dias.

A pressão sanguínea foi medida na artéria femural por meio de um transdutor de pressão e registada sob a forma de valores electricamente integrados da pressão artje rial média.

/”ll7 Composto de Ensaio l-/”3-(2-Fenilpirazolo7l,5-a/“piridin-3-il7-2-etilpiperididina. i fumalato (trans isómero) (o composto do Exemplo 2

9)

- 39 59.9^1

JL/PE-1593

-9 JUN. 1988 /iii/ Resultado do Ensaio

Diminuição J.áxima de Pressão Sanguínea (¾)

Para administração terapêutica, o composto objecto (l) e um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com o presente invento, são usados sob a forma de pre paração farmacêutica convencional que contém o referido composto como ingrediente activo, numa mistura com veículos far macologicamente aceitáveis tais como um excipiente orgânico ou inorgânico sólido ou líquido, que seja estável para administração oral, parentérica e externa.

As preparações farmacêuticas podem ser em forma sólida como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas ou em forma líquida como soluções, suspensões, xaropes, emulsões, limonadas e semelhantes.

Se necessário, podem incluir-se nas preparações acima referidas, substâncias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humidificantes e outros aditivos geralmente utilizadostais como lactose, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sucrose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, azeite, manteiga de cacau, etileno glicol e semelhantes.

A dosagem do composto (l) pode variar e também depende da idade, do estado do paciente, do tipo de doenças, do tipo de composto (i) a ser aplicado, etc. Gerelmente, uma quantidade entre 1 mg e cerca de 1.000 mg ou mesmo mais por dia pode ser administrada a um paciente. Uma única dose média de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg do composto objec

- !'rQ

59.94l jl/pe-1593

to (l) do presente invento, pode ser usada como diurético, agen e anti-hipertensivo, remédio para insuficiência renal, remédio para a trombose ou agente cardiotónico.

Âs preparaçSes e Exemplos seguintes são forne*eidos com a finalidade de ilustrarem o presente invento com mais pormenor.

Exemplo 1

Uma mistura de carbaldeído de 2-fenilpirazolo/’l,5-a7pi^idina-3 (0,5 g) e hidrocloreto de scmicarbazida (-0,25 g) em etanol (? ml) foi lavada a refluxo durante .1 hora e depois arrefece-se. 0 precipitado resultante foi filtrado e recristalizado a partir de uma mistura de água e etanol para dar semicarbazona de 2-fenilpirazolo/l,5-a7piridina-3-carbaldexdo (0,26 g) .

p.f.i 221-222°C

IV (Nujol) í 3350, l660, 1570 cm¹

RKN (DhSO-d₆, /) i 6,33 (2H, s), 7,00-7,90 (7H, m), 8,27 (1H, s),

8,43 (1H, dd, j=i,o, 8,0Hz), 8,85 (1H, d, J=6,5IIz), 9.97 (1H, s)

NS ·. 279 (K⁺)

- 4l

-9.JUN.1988

59.941 jl/pe-1593

Exemplo 2

Uma mistura de dihidrocloreto de /2-(dimetilamino) acetato/hidrazida (62.4 mg) e carbonato de potássio (910 mg) em etanol (7 ml) foi aquecida a 6o°C. X mistura foi acrescentado 2-fei.lpirazolo/l,5-a7piridina-3-carbaldeído (666 mg) e foi levada a refluxo durante 2,5 horas. Depois de ter sido arrefecida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado no vácuo. C resíduo foi cromatogradado sobre gel de sílica (20 g) com urna mistura de clorofórmio e metanol (20íl) como eluente.As fracçSes que continham o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi i'e cristalizado a partir de etanol para dar 2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridina-3-carbaldeído/ 2-(dimetilamino)acetil7hidrazona sob a forma de cristais (0,63 g).

p.f..· 172-173°C

IV (Nujol) : 1670, 1620 cm¹

RMN (C1)C1₃,J ) í 2,33 (3H, s), 3,13 (2H, s),

6,95 (1H, dt, J-2,0, 7,0Hz),

7,30-7,83 (7H, m), 8,37 (1H, s);

8,53 (1H, dd, J=l,0, 7,5 Hz),

9,83-10,0 (1H, m)

MS í 321 (M⁺)

Análise Calculada: para ^C18^H19^T?5°

0:67,27, H:5,96, N:21,79

- 42 -9. Μ1988

59.941 jl/pe-1593

Exemplo 3

Encontrada: 0:67,65, Η:5»96; Ns21,80

2-Fenilpirazolo/^-l, 5-a7piridina-3-carbaldexdo^’2- (2-etilpiperidino)acetil7bidrazona foi obtida de forma semelhante à do Exemplo 2.

p.f.: 156-157,5 C

IV (Nujol) : 3200, I66O, 1625, 1595, 1520 cm

RMN (CDClg, cf ) :

0,90 (3H, t, J=7,0Hz), 1,13-2,00 (8H, m), 2,20-2,67 (2H, m), 2,77-3,10 (1H, m) , 3,07 (1H, d, J= =17,0Hz), 3,50 (1H, d, J=17,0Hz),

7,02 (1H, t, J=7,0Hz), 7,30-7,90 (6H, m), 8,43-8,73 (3H, m),

10,10 (iH, e largo s)

MS : 389 ( M⁺)

Análise Calculado para

Encontrado

C: 70,93, H:6,99, N:17,98

0:70,88, H:6,93, N:17,98

Uma mistura de 2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridina-3-carbaldeído (0,5 g) ^e hidrocloreto de hidroxilamina (0,17 g) em etanol (5 ml) foi levada a refluxo durante 1,5 horas e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi triturado com acn tato de etilo e recristalizado a partir de uma mistura de etanol e acetato de etilo para dar 2-fenil-pirazolo^”l,5-â/ piridina-3-carbaldeído oxima carbaldeído (0,28 g).

p.f. s 156-157°C IV (Nujol) i 2380, RMN (DMSO-d^, ) i .1620 cm

7,07-8,17 (9H, m), 8,80 (III, d, J=8Hz), 10,33 (1H, s)

MS í 237 (K⁺)

Exemplo 5

Uma solução de isocianato de metilo (0,19 s) em cloreto de metileno (2 ml) foi adicionado gota a gota a

59.941

JL/PE-1593

-9. JUN.1988

a uma mistura de oxima de 2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridina -3-carbaldeído (0,52 g) em clorofórmio (4 ml) com agitação e arrefecimento por gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e deixada descansar à temperatura ambiente, de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (20 g) com cloreto de metileno como eluente. As fracçães que continham o composto objecto foram combinadas (20 ml) e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar 2-fenilpirazolo-/“l,5-a7pi^ridina-3-carbonitrilo (0,21 g).

p.f. : 138-139°G IV (Nujol) í 2220 RMN (CDC1₃, /) í

MS : 219 (M⁺)

Exemplo 6

1020 cm

7,03 (lH, dt, J=2,0, 7,0Hz), 7,43-7,93 (5H, m), 8,03-8,37 (2H, m), 8,58 (lH, dd, J=1,G,

7,0Hz)

CHO

Uma mistura de 2-fenilpirazolo/l,5-^a7-pi^ri dina-3-carbaldeído (0,50 g) ® acetonilidenotrifenilfosforano y7y^p=CHCOCH3_7 (o,⁸² e) em benzeno (6 ml) foi

- 45 59.941 jl/pe-1593

-jy<1988

levada a refluxo durante 4 horas e depois o solvente foi evaporado no vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de silica (20 g) com clorofórmio como eluente. As fracçSes contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais de 4-(2-fenilpirazolo/^-l,5-37pi^r18ina-3-il)-3-buten-2-ona (trans isómero) (0,21 g) j

p.f. : 134,5-135,5°C

IV (Nujol) i 1650, l600, 15OO cm^-1

RMN (CDCl^ çf) : 2,37 (3H, s) , 6,67 (lH, d, J= =l6,0Hz), 7,00 (lH, dt, Ja2,0,

6,0Hz), 7,10-8,07 (9H, m), 8,63 (lH, d, J=6,0Hz)

MS í 262 (M⁺)

Análise Calculado para C^H^NgO

0:77,84, íI:5,38, N:1C,68

Encontrado 0:78,55, H:5,4O, N:10,ó5

Exemplo 7

Uma solução de fosfonoacetato de trimetilo (4,0) em tolueno (10 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (63 880 mg) em tolueno (45 ml) com agitação e arrefecimento e depois foi aquecida ate 60 0 duran- 46 -9.JUN.1888

59.941

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te 20 minutos. X mistura acrescentou-se 2-fenilpirazolo/~l,.5 -a7piridina-3-carbaldexdo (2,0 g) e foi aquecida a ÓO°C durante 8 horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) foi adicionada à mistura de reacção e extraída com acetato de etilo (30 ml, 2 vezes), 0 extracto foi lavado com salmoura (30 ml), seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e álcool isopropílico para dar cristais de metilo 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-ϋ)acrilato (trans isómero) (1,34 ff) ·

p.f. 5 139-139,5°C IV (Nujol) * 1700, l6l0 cm¹

RNN (CDC1₃, /) : 3,77 (3H, s), 6,28 (lH, d, J= =l6Hz), 6,88 (lH, dt, J=l,5,

6,0Hz), 7,20-7,90 (7H, m), 7,92 (lfí, d, J=l6Hz), 8,50 (lH, d, J=6,0Hz)

NS : 278 (M⁺)

Exemplo 8

Uma mistura de metilo 3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acrilato (trans isómero) (4,05 g) em solução de hidróxido de sódio IN (5θ,3 ml) e metanol (8C ml) foi levado a refluxo durante uma hora e evaporada no vácuo.

-47-9.JUN.198B

5^q.94l

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O resíduo foi dissolvido em água e lavado com clorofórmio.

A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico IN, Os precipitados resultantes foram filtrados e recristalizados a partir de álcool isopropílico para darem cristais de ácido 3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7“P^iriciiⁿ”3“il)acrílico (2,65g).

p.f. : 225-225,5°C

IV (Nujol) : l66o, 1590 cm”¹ : 6,32 (1H, d, J=ló,OHz), 7,15 (lH, dt, J=l,0, 6,0Hz), 7,40-7,9?- (7H, m), 8,10 (lH, d,

J=7,0IIz), 8,87 (lH, d, J= =6,0Hz) para C^H^O.,

0:72,72, H:4,58, N:1O,6o

0:73,13, H:4,50, N:1O,67

NS : 264 (M⁺) Análise Calculado

Encontrado

Exemplo 9

cionado gota a gota a uma mistura de ácido 3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)acrílico (trans isómero) (2,0 g) e trietilamina (0,766 g) em cloreto de metileno (40 ml) e tetrahidrofurano (10 ml) a -20°C com agitação. Depois de ter sido agitada à mesma temperatura durante 30 minutos,

- 48 59.941

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-9. jyysfi uma solução de 2-etilpiperidina (0,942 g) em tetrahidrofura- no (lO ml) foi adicionada gota a gota àquela mistura, a -20°C e a mistura foi agitada a -20°C até 10°C ao longo de 2 horas, A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e evaporada no vácuo. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo e extraída duas vezes com clorofórmio (50 ml). 0 extracto combinado foi lavado com salmoura saturada (50 ml), seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (40 g) com clorofórmio como eluente. As fracçães que continham o com posto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem l-/”3-(2-fenilpirazolo/^-l,5-a7p^iridiⁿ“3-il)acriloilo7-2-etilpiperidina (trans isómero) (l,30 g) sob a forma de um óleo.

Este composto foi convertido em i fumalato, 2 de forma usual. Os cristais foram recristalizados a partir de uma mistura de n-hexano e éter dietílico para darem cristais amarelos de |· fumalato de l-/”3-(2-fenilpirazolo /l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isomero) 0,96 g) .

p.f. : 121-122°C

IV (Nujol) : 1705, 1635, 1580, 1540, lSlOcnT¹

RNN (DI‘SO-d₆, of) ϊ 0,77 (3H, t, J=7,OHz), 1,301.83 (8H, m), 6,66 (lH, s),

6.83 (lH, d, J=l6,0Hz), 7,00-7,83 (8H, m), 8,07 (1H, d, =9,CHz), 8,77 (lH, d, J=7,0Hz)

Análise Calculada para

Encontrada ^C23ⁿ25^N3^C-sWu 0:71,92, Hj6,52, Ns10,06

0:72,01, H:6,6O, N:10,03

59.9^1

JL/PE-1593

-9 <1988

Os compostos seguintes (Exemplos 10 a 1?) foram obtidos de forma semelhante à do Exemplo 9·

Exemplo 10

l-/”3-(2-fenilpirazolo^l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-pirrolidina (trans isómero).

p.f. : 19C-191QG
IV (Nujol) : l64c, 1590 cm	1
RMN (C1)C13, J) : 1,70-2,30	(4lí, m),	3,33-3,90
(4H, m),	6,53 (1H,	d, J=ló,OHz),
6,77-8,13	(8H, m),	8,57 (1H, d,
J=7,0Hz)
Análise calculada para	J

0:75,69, H:6,O3, N:13,24

Encontrado 0:76,08, H:5,95, N:13,l6

NS : 317 (?í⁺)

59.941

JL/PE-1593

-9 Μ1983

Exemplo 11

l-/“3-(2-fenilpirazolo7l,5-a/”piridin-3-il)acriloil7“Pipe^ridina (irans isómero).

p.f.í 111,5-112°C

IV (Nujol) * 1630, 1580 cm”¹

RMN (CiCl , « 1,40-1,75 (6H, m), 3,30-3,70 (4H, largo s), 6,65 (lH, d, J= =15,OHz), 6,83 (lH, dt, J=2,0,

6,0Hz), 7,13-7,80 (7H, m), (lH, d, J«15,0ÍIz), 8,45 d, J=6,0Hz) ^C21^H21^N3°

Cí76,11, Hí6,39, Ns12,68

Cj76,08, H:6,32, N:12,65

MS : 331 (M⁺)

7,83 (1H,

Análise Calculado para

Verificado

- 51 -9.JUN.1988

59.941

JL/PE-1593

4-/”3-(2-fenilpirazolo7l,5-2/piridin-3-il)acriloll7-morfolina (trans isómero)

p.f·· 15^,5-155,5 C IV (Nujol) : 1625, I58O cm

M (CDC1„, </’)

3,63 (8H, largo, s), 6,60 (lH, d, J=l6,OHz), 6,90 (lH, dt, J=2,O, 7,0Hz), 7,15-7,8.3 (7H,

m), 8,00 (IH, d, J=l6,0Hz),

8,50 (lH, dd, J=1,O, 7,0Hz)

MS : 333 (M⁺)

Análise Calculada para Ο^θΗ^Ν^Ο^

Ci72,05, H:5,74, N:12,6o

Verificada C:72,55, H:5,72, N:12,58

Exemplo 13

. HC1

Hidrocloreto de l-/3-(2-fenilpirazolo7l,5-a/piri· din-3-il)acricloil7-4-metilpiperazina (trans isómero)

p.f. : 26l-262°C

IV (Nujol) ; 2400, 1650, 1580, 1500 cm¹

RMN (DKSO-d₆, J· ) : 2,78 (3H, s), 3,00-3,70 (8H, m),

6,99 (IH, d, J-llHz), 7,00-7,83

-9. Μ1888

59.941

JL/PE-1593

(7H, m), 7,76 (lH, d, J=llHz), 8,27 (lH, d, J=6,OIIz), 8,90 (lH, d, J=5,OIIz)

Análise calculada para O,HC1

Cí65,S8; 11:6,05, N:l4,63

Encontrada 0:65,90, 11*6,01, N :14,66

Exemplo 14

N-me til-3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-acrilamida (trans isómero)

p.f.: 2O8-2O9°C IV (Nujol): 3275, RMN (DMSO-d^, )

1640, 1605 om“

2,73 (3H, d, J-5,OHz), 6,77 (lH, d, J=l6,0IIz), 7,0-8,10 (9K, m), 8,90 (III, d, J=6,0Hz)

MS : 277 (M⁺)

Exemplo 15

- 53 -9. JUN. 1988

59.9^1

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N-isopropil-3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3il)acrilamida (trans isómero)

p.f. : 210-210,5°C

IV (Nujol) : 3275, 1640, lóoo cm¹

RMN (CDCl^, j ) s 1,22 (3H, d, J=7,0Hz), 6,23 (1H, d, J=l6,OHz), 6,90 (lH, dt, J=2,0, 70Hz), 7,20-8,07 (8H, m),

8,53 (lH, dd, J=2,0, 7,0Hz)

Análise calculada para C^^II^^N^O

0:74,63, H:6,27, N:13,76

Verificada 0:74,96, H;6,l6, N:13,8o

MS : 305 M⁺)

Exemplo l6

N,N-dimetil-3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)-acrilamida (trans isómero)

p.f. : 154-155°C

IV (Nujol) í 1640, 1590 cm¹

RMN (CDC1₃, J”) : 3,05 (6íl, s) , 6,70 (lH, d, =l6,0Hz), 6,87 (lH, dt, J=2,0,

7,0Hz), 7,15-7,78 (7H, m), 7,95 (1H, d, J=l6,0Hz), 8,50 (llí, dd,

1=1,0, 7,0Hz)

- 54 59.941

JL/PE-1593

Análise calculada para ^Cl8^H17^N3°

0:74,21, Encontrada C:74,44,

MS : 291 (íí⁺)

H:5,88, Nj14,42

H:5,86, N:l4,42

Exemplo 17

N-(triciclo/~3.3.1.I³’^7decan-l-il)-3-(2-f enilpirazolo-/“l,5-a7piridin-3-il)acrilaroida (trans isómero)

p.f. : 232,5-233,5°

IV (Nujol) : 3280, 1650, 1590, 1535, 1500 cm¹

RMN (CDCKj, ) : 1,53 (lH, largo s), 6,22 (lH, d, J=l6,OHz), 6,90 (lH, dt, J* 1,0, 7,0Hz), 7,30 (1H, t, J= =6,OHz), 7,43-7,97 (7H, m), 8,57 (lH, d, J=6,0Hz)

Análise calculada para θ26^27^3θ

0:78,56, 11:6,85, N:1O,57

Verificada 0:77,85, H:7,01, N:10,30

MS : 397 (M⁺)

59.941

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-9 JUN. 1988

Exemplo 18

Cloroformato de isobutilo (2,07 g) foi adicionado gota a gota a uma mistura de ácido 3-(2-fenilpirazolo/’l,5-a7pi^ri⁽ii^{n ,,}3-il)acrílico (trans isómero) (4,0 g) e trietilamina (l,53 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (40 ml) a -20°C com agitação. Depois de ter sido agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, foi adicionada gota a gota uma solução de (SR)-2-etilpiperidina (l,88 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml), a -20°C e a mistura foi agitada a -20°c a até -10°C ap longo de 2 horas.

A mistura de reacção foi despejada em água (100 ml) e extraída duas vezes com acetato de etilo (50 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado (30 ml), secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas no vácuo, resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (80 g) com clorofórmio como eluente. As fracçães contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vá cuo para darem (2R)-l-/~3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (3,13 g) sob a forma de um óleo.

/— <y26 = -34,30° (c=l,O, EtOH)

- 56 -9.MÍ98ÍJ

IV (pelícola) : 2930, 2δ6θ, 1635, 1585 cm”¹

RMN (CDC1₃, cf ) : 0,83 (3H, t, J=7,0Hz), 1,43-1,90 (6n, m), 2,50-3,20 (1H, m)

3,83-4,73 (2H, m), 6,70 (lH, d,

J=l6,0Hz), 6,88 (lH, dt, J= =l,5Hz e 7,0Hz), 7,17-1,93 (7H,

m), 7,97 (lH, d, J=l6,0Hz), (lH, dd, J-ljOíIz e 7,0Hz)

Exemplo 19

(2R)-1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-2/piridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidxna (trans isómero) (l,79 g) foi convertida para sal de ácido brómico de maneira vulgar. Os cristais foram recristalizados a partir de uma mistura de acetato de etilo e acetona para darem cristais amarelos de hidrobrometo de (2R)-l-/”3-(2~fenilpirazolo/”l,5-a7pi^ridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (l,48 g).

p.f. s 1O3-1O4°C

IV (Nujol) ϊ 1630, lõOO, 15OO cm”¹

RMN (DMSO-d₆, cf) ; 0,78 (3H, t, J-7Hz), 1,18-1,87 (611, m), 2,70-3,23 (lH, m), 4,00-3,67

- 57 59.941

JL/PE-1593

-9 JUN. 1988

(2H, m), 6,91 (lH, d, J=15,OHz), 7,12 (lH, dt,

J=2,OHz e 7,0Hz), 7,33-8,26 (lOH, m), 8,42 (1H, s), 8,83 (lH, d, J=7,OHz) f— y26,4 í -^ZD = -29,39° (c=O,966} EtOH)

Cloroformato de isobutilo (2,07 g) foi adicionado gota a gota a uma misturacfe ácido 3-(2-fenilpirazolo/l, 5-a7piridin-3-il)-acrílico (trans isómero) (4,0 g) e trietilamina (1,53 g) ^em Ν,Ν-dimetilformamida (40 ml) a -20°C com agitação. Depois de ter sido agitada durante 30 minutos à mesma temperatura, uma solução de (2S)-2-etilpiridina (l,88 g) em N,N-dimetilformamida(20 ml) foi adicionada gota a gota a -20°C e a mistura foi agitada durante 2 horas a uma temperatura crescente de -20°C a -10°C.

A mistura de reacção foi vertida em água (100 ml) e extraída duas vezes com acetato de etilo (50 ml). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa de cloreto de sódio saturado (30 ml), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo.

resíduo foi cromatografado sobre gel de sí lica (80 g) com clorofórmio como eluente. As fracções contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vá cuo para darem (2S)-1-/^-3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) sob a forma de

- 58 -9 JIO88

59.941

JL/PE-1593 um óleo.

ZÍ7_d ^a + 34,80° (c=l,0; EtOH)

IV (film)í 2930, 2860, 1635, 1585 cm”¹

RMN (CDC1₃, £): 0,85 (3H, t, J=7,0Hz), 1,43-1,90 (6H, m), 2,50-3,20 (1H, m), 3,83-4,73 (2H, m),

6,70 (lH, d, J=l6,OHz), 6,88 (lH, dt, J=l,5Hz e 7,0Hz), 7,17-7,93 (7H, m), 7,97 (1H, d, J=l6,0Hz),

8,54 (lH, dd, JsljOHz e 7,0Hz)

MSs 359 (M⁺)

Exemplo 21

( 2S) -1-/” 3-(2-fenilpirazolo/1,5-a/~piridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (2,11 g) foi convertida para sal de ácido brómico de forma usual. Os cristais foram recristalizados a partir de uma mistura de acetato de etilo e acetona para darem cristais amarelos de hidrobrometo de (2S)-l-23-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-il)acriloilT-2-etilpiperidina (trans isómero ) (1,75 g).

p.f.í 104-105° C

IV (Nujol) ! I63O, l600, 1500 cm”¹

59.941 jl/pe-1593

-9 >.1988

RMN (DMSO-d₆, £): 0,78 (3H, t, J~7,0Hz), 1,18-1,87 (6H, m), 2,70-3,23 (1H, m), 4,00-3,67 (2H, m),

6,88 (1H, d, J=l6,OHz), 7,11 (lH, dt, J=2,0Hz e 7,0Hz), 7,36-8,28 (10H, m), 8,77 (lH, s), 8,83 (lH, d, J=7,0Hz)

26,4

ZV_D » +29,91° (c»O,926j EtOH)

Exemplo 22

Cloreto de tionilo (l,79 g) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada de ácido 3-(2-fenilpirazolo/~l,5-a7piridin-3-il)-acrílico (trans isómero) (2,00 g) e N,N-dimetilformamida (4 gotas) em cloreto de metileno (10 ml} sob arrefecimento com gelo.

Depois de ter sido agitado à temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi evaporado no vácuo pa ra dar o derivado do cloreto ácido.

Por outro lado, (R)-2-(2-hidroxietil)piperidina (6,48 g) foi adicionada gota a gota a bis-(trimetilsilil)acetamida (6,80 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi aquecida atá à temperatura ambiente com agitação durante 20 minutos.

- 6o 59.941

JL/PE-1593

Trietilamina (l,53 g) θ cloreto de metlleno (40 ml) foram adicionados à mistura, O derivado de cloreto ácido acima referido foi adicionado a esta mistura sob arref£ cimento com gelo e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, O solvente foi evaporado no vácuo e uma mistura de solução de ácido clorídrico IN (lO ml) e acetato de etilo (lO ml) foi acrescentada a ele.

Depois da mistura resultante ter sido agitada durante 30 minutos, foi adicionada a mistura solução de hidrjó xido de sódio IN (l2 ml) e foi extraída com cloreto de metilje no (60 ml), 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado no vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (40 g) com uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo (5íl) como eluente. As fracçSes con tendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem (2I<)-l-_J/^_3-(2-fenilpirazolo/””l,5-a7pirid±n-3-il)acricloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero) (1,83 g).

P.f.; 145-146,5° C 24,0

Ζ*_7_ΰ =+39,61° (C=l,04, 95$ EtOH)

IV (Nujol) : 3350, 1640, 1575, 1520 cm¹

RMN(CDC1₃, ó* ) i 1,23*2,20 (8H, m), 2,63-^3,90 (^H, m), 4,00^4,40 (lH, m), 4,67>v5,io (lH, m), 6,63 (lH, d, J=l6,0 Hz), 8,50 (1H, t, J=7,0Hz), 7,77 (7H, m),

7,92 (lH, d, J=l6,0 Hz), 8,47 (lH, d, J=7,0 Hz)

Análise calculada para C^H^N^Og

C 73,58, H 6,71, N 11,19 Verificada C 73,98, H 6,76, N 11,24

MS í 375 (M⁺)

Os compostos seguintes (Exemplos 23 e 24) fo- 6l 59.941

JL/pe-1593

-a »88 ram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 22.

Exemplo 23 ( 2S) -1-/ 3- (2-f enilpirazolo/1,5-a/piridin-3-

IV(CHC1₃) í 3330, 1635, 1570, 1520 cm*¹

RMN(CDC1₃, $ ): l,17~2,20 (8H, m) , 2,67^*4,00 (4H, m),

2,78 (1H, s), 4,67a/5,1O (lH, m), 6,70 (1H, d, J= »l6,0Hz), 6,89 (1H, t, J=7,0Hz), 7,25rt/7,87 (7H, m), 8,00 (lH, d, J=l6,0 Hz), 8,57 (lH, d, J=7,0Hz)

Análise calculada para C^H^N^Og

73,58, H 6,71, N, 11,19 verificada C 73,68, II 6,81, N, 11,21

MS : 375 (M⁺)

59.941 jl/pe-1593

(2RS)-l-/~ 3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)acrieloil7-2-(2-hridroxietil)piperidina (trans isómero)

P.f.! 140,5-141,5° C

IV (Nujol) : 3280, 1625, 1560, 1510 cm*¹

RMN (CDC1₃, £ ) í 1,17^2,20 (8H, m), 2,54^3,90 (5H, m), 4,67-v5,1O (lH, m), 6,64 (lH, d, J=l6,5Hz), 6,85 (lH, dt, J=7,OHz e 1,0Hz), 7,15^7,77 (7H, m), 7,92 (1H, d, J=16,5Hz), 8,47 (lH, d, J=7,0Hz)

Análise calculada para C^Hg^N^Og

C 73,58, H 6,71, N 11,19 Verificada C 73,50, H 6,56, N 11,14

MS : 375 (M⁺)

- 63 ~9.JUN.1988

59.941

JL/PE-1593

Preparação 1

2-fenilpirazolo/”l,5“a;7piridina (2,00 g) foi adicionada a uma solução de anidrido acético (4,20 g) e duas gotas de ácido sulfúrico, à temperatura ambiente. Depois de ter sido agitada a refluxo durante 14 horas, a mistura de reacção foi vertida em 80 ml de solução aquosa de 4N NaOH e extraída com clorofórmio (30 ml x 2). Os extractos foram combinados e lavados com água (30 ml), solução aquosa de cloreto de sódio (30 ml), depois secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo. Os cristais residuais foram recristalizados a partir de éter diisopropílico para darem 2-fenil-3-acetilpirazolo/”l,5-a7pi^r’i^dii^la (l,l6 g).

P.f.s 84 a 85^o C

IV (Nujol) í 1640, 1620, 1495 cm¹

RMN (CDei₃,£)í 2,23 (3H, s), 7,04 (lH, td, J=7Hz e

1Hz), 7,40-7,70 (6H, m), 8,51 (2H, t, 7Hz)

Análise calculada para C-^H^gNgO

C 76,25, H 5,12, N 11,86 Verificada : C 77,25, H 5,21, N 11,87

MS ! 236 (M⁺)

- 64 -9. Μ1988

59.941

JL/PE-1593

Preparação 2

Uma solução de nitrito de sódio (533 g) ^em água (2,5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-f enilpirazolo/l,5-a7piridina (l»0 g) em ácido acético (5 ml) a uma temperatura crescente de 13 para 15° C, Depois de ter sido agitada a mesma temperatura durante 20 minutos, a mistura de reacção foi vertida em água gelada. Os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com água e recristalizados a partir de acetona para darem cristais de 3-nitroso~2-fenilpirazolo/!,S-a/pi^idina (0,82 g) ,

P.f.: l6l a 163° C

TV (Nujol) : 1620 cm

RMN (ΟϋΟΙ^,ά): 7,28 (lH, td, J=6,5Hz e 2,0Hz), 7,17-8,02 (5H, m), 8,27-8,77 (3H, m)

Análise calculada para ^C13^H9^N3° ^j

C 69,94, H 4,06, N 18,83 C 70,26, H 4,18, N 18,97

MS

223 (m⁺)

- 65 59.941 jl/pe-1593

Exemplo 25

Cloreto de alumínio (298 g) foi adicionado em porçSes a uma solução de 2-fenilpirazolo^fl,5-a7piridina (l45 g) e etil-3-dimetilaminoacrilato (316 g) em cloreto de metileno (2 ml) a 5 para 6° C. Depois de ser agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura de reacção foi vertida em água (5θ ml), neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio (50 ml x 2), Os extractos foram lavados com solução aquosa de cloreto de sódio saturado (20 ml), secos sobre sulfato de mag nésio e evaporados no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e n-hexano (líl) como eluente. As fracçães contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem etil 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7p^iridin-3-il)acrilato (trans isómero) (189,4 mg).

IV (Nujol) · 1690, 1615, I5IO cm¹

RMN (CDC1₃,<£ ): 1,30 (3H, t, J=6,0Hz), 4,27 (2H, q,

Js:6,0Hz), 6,30 (lH, d, J-l6,0Hz), 6,88 (lH, td, J«6,OHz e 2,0Hz), 7,16-8,33 (8H, m), 8,53 (lH, dd, J«8,0Hz e 1,0Hz) _ 66 -9 >1988

59.941

JL/PE-1593

Exemplo 26

Uma mistura de 3-nitroso-2-fenilpirazoloZ”l,5-a7piridina (0,81 g) e pó de zinco (0,95 g) em ácido acé tico (lO ml) foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi vertida sob água gelada (lOO ml) e neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com água e recristalizados a partir de acetato de etilo para darem cristais de 3-3cetamido-2-fenilpirazolo/~l,ó-a/piridina (304 mg).

P.f.: 188 a 189° C.

IV (Nujol) : 3170, 1640, 1530 cm¹

RMN (CDCl^, <$)·’ 2,20 (3H, s), 6,87 (lH, e 1,0Hz), 7,07-8*10 (8H, (lH, m) td, J=6,5Hz m), 8,27-8,57

Análise calculada para O^H^N^O

C 71,69, H 5,21, N 16,72 Verificada : C 71,68, H 4,75, N 16,75

MS : 251 (M⁺)

- 67 59.941

JL/PE-1593

-9M

Exemplo 27

Uma mistura de 3-nitroso-2-fenilpirazolo/~1,5-a/piridina (l,00 g) , pó de zinco e ácido clorídrico concentrado (0,4 ml) em etanol (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas.

etanol foi evaporado no vácuo. A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e extraída com clorofórmio (30 ml X 2). Os extractos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo. Os cristais brutos foram recristalizados a partir de acetato de etilo para darem 3-amino-2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridina (531 mg).

P.f.í 155 a 157° C

IV (Nujol) i 3360, 3250, 1625 cm”¹

RMN (CDC1₃,Ó) · 3,13 (2H, s), 6,60 (lH, td, J~7,0Hz e 2,0Hz), 6,97 (lH, td, J=7,OHz e 1,0Hz), 7,27-8,10 (2H, m), 7,83-8,10 (2H, m),

8,32 (lH, dd, J=7,0Hz e 1,0Hz)

Análise calculada para Ο^Η^Ν,,ϊ

C 74,62, H 5,30, N 20,08

Verificado í C 74,88, H 4,85, N 20,15

- 68 59.941

JL/PE-1593

Exemplo 28

Cloreto de 2-etoxicarbonilacetilo (o,445g) foi adicionado gota a gota a uma solução de trietilamina (0,298 g) e 3 -amino-2-fenilpirazolo/”l,5-aTpiridina (0,560 g) em cloreto de metileno (lO ml) com arrefecimento por gelo.

A mistura foi deixada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi despejada numa solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml) e extraída com clorofórmio (20 ml x 2). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo.

resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (20 g) com clorofórmio como eluente. As fracçSes contendo o composto objecto foram combinados, evaporados no vácuo e recristalizados a partir de acetato de etilo para darem cristais de 3-(2-etoxicarbonilacetamido)-2-fenilpirazolo/”1,5-a/-piridina (0,48 g).

P.f.: I6O-I6I⁰ C

IV (Nujol) ; 3250, 1740, I65O, I57O cm¹

RMN (CDC1₃,Ó'): 1,32 (3H, t, J—7,0Hz), 3,55 (2H, s),

4,30 (2H, q, J=7,0Hz), 6,79 (lH, td, J=7,OHz e 1,5Hz), 7,20 (lH, t, J=7,0Hz),

59.941

JL/PE-1593 ^9 Μ1988

7,38-7,67 (4H, m), 7,70-8,10 (2Η, m),

8,45 (1Η, d, J—7,θΗζ), 8,75 (lH, largo s)

Análise calculada para ^C18^H17^N3°3 ^!

C 66,86, H 5,30, N 13,00 C 67,21, H 4,83, N 13,10

Exemplo 29

3-(l-semicarbazonoetil)-2-fenilpirazolo£~1,5-a7-piridina foi obtida de forma semelhante à do Exemplo 1

P.f.: 185 a 194° C

IV (Nujol) : 3750, 3200, 1685, 1580 cm^-1

RMN (DMSO-dg, £*) s 1,95 (l,5H, s), 2,10 (l,5H, s),

6,10-6,33 (2H, m), 6,80-7,15 (1H, m), 7,29-8,00 (6H, m), 9,28 (lH, s), 8,55-8,90 (lH, m)

MS : 293 (M⁺)

59.9^1 jl/pe-1593 ~S. Jlk foQv

Os seguintes compostos (Exemplos 30 a 38) foram obtidos de forma semelhante ao do Exemplo 2.

Exemplo 30

4-metil-2-f enilpirazolo/-”1,5-a7piridina-3-carbaldeído2f2-(dimetilamino)acetilThidrazona (mistura E e Z)

p.f.: l64-l65° C

IV (Nujol) : 3150, 1660 cm”¹

RMN (DMSO-d₆,<f) : 2,17 e 2,25 (Total 6H, s), 2,67 e

2,71 (Total 3H, s), 3,02 e 3,07 (Total 2H, s), 6,88-7,98 (7H, m), 8,46-8,86 (2H, m)

Análise calculada para: C__H_o_N_0 19 20 5

C 68,04, H 6,31, N 20,88 Verificada : C 68,33, H 6,17, N 21,07

- 71 59.941

JL/PE-1593

Λ1988

Exemplo 31

5-metil-2-f enilpirazolo/ 1,5-a7piridina-3-carbaldeído2”2-(dimetilamino)acetij.7hidrazona (mistura E e Z)

P.f.í 196-197° C

IV (Nujol) · 1675, 1640, l6OO, 1520 cm¹

RMN (DMSO-d^, & )·. 2,27 e 2,38 (Total 6H, s), 2,49 (3H, largo s), 3,00 e 3,52 (Total 3H, s), 7,02 (lH, largo d, J=7,OHz), 7,48-8,38 (6H, m), 8,64-8,90 (2H, m)

Análise calculada para O^H^N^O :

C 68,24, H 6,03, N 20,94 Verificada: C 67,96, H 6,21, N 20,68

Exemplo 32

- 72 9. JUN. 198b

59.941

JL/PE-1593

7-metil-2-f enilpirazolo/” 1,5-a7piridina-3 -carbaldefdo/*2-(dimetilamino)acetil7hidrazona (isómero único)

P.f.í 151-153° C

IV (Nujol) : 3300, l66o, 1620, 1590 cm¹

RMN (CDCl₃,<n : 2,33 (6H, s), 2,82 (3H, s), 3,12 (2H, s), 6,82 (lH, d, J«6,5Hz), 7,23-7,83 (6H, m), 8,37 (1H, s), 8,48 (lH, d, J-6,5Hz), 9,93 (1H, s)

Análise calculada para j

C 68,04, H 6,31, N 20,88 Verificada : C 68,29, H 6,20, N 20,29

Exemplo 33

2-(4-clorofeniljpirazolo/^-1,5- a/piridina-3-carbaldeído272-(dimetilamino)acetil7l¹idrazona (mistura E e Z)

P.f.í 202-205° C

IV (Nujol) : 3450, 1660, 1620 cm¹

RMN (DMS0-d₆,<f) : 2,30 e 2,36 (Total 6H, s), 3,05 e

3,52 (Total 2H, s), 7,17 (lH, t,

- 73 -9.Μ

59.9^1 jl/pe-1593 J=7,OHz), 7,40-8,00 (5H, m), 8,00 9,00 (3H, m)

Análise calculada para ^C18^HÍ8^C1N5°

C 60,76, H 5,10, N 19,68 Verificada : C 6l,06, H 5,08, N 19,79

MS s 354 (M⁺)

Exemplo 34

2-(2-clorofenil)pirazolo/ 1,5-a7piridina-3-carbaldeído/^-2-(diraetilamino)acetil/hidrazona (isómero único) mp í 233-236° C

IV (Nujol) : 1675, 1630, l600 cm¹

RMN (DMSO-dg,/) í 2,90 e 2,96 (Total 6H, s), 3,85 (3H, s), 4,07 e 4,58 (Total 2H, s), 6,99 (lH, t, J=7,0Hz), 7,30-7,77 (6H, m), 7,99 (lH, s), 8,53 (2H, d, J=7,0IIz) para Ο^θΗ^ΟΑΝ^Ο :

C 60,76, H 5,10, N 19,68 : C 60,95, H 5,04, N 19,56

Análise calculada

Encontrada MS ! 355 (M⁺)

- 7^ -9 JUN. 1988

59.941

JL/PE-1593

Exemplo 35

Hidrocloreto de 2-(4-metoxifenil)pirazolo/ 1,5-a7piridina-3-carbaldexdo/~2-(dimetilamino)acetil/hidrazona (mistura E e Z)

P.f.5 233-236° C

IV (Nujol) í 1675, 1630, l6OO cm¹

RMN (DMSO-dg, J*) í 2,90 e 2,96 (Total 6H, s), 3,85 (3H, s), 4,07 θ 4,58 (Total 2H, s), 7,00-7,33 (3H, m), 7,40-7,83 (3H, m), 8,17-9,00 (3H, m)

Análise calculada para

Verificada :

^C19^H21^N5°2-^HC1

C 58,84, H 5,72, N 18,06 C 59,20, H 5,56, N 17,91

Exemplo 36

- 75 59.941

JL/PE-1593

9. JUn. lbbu

2-(3-metoxifenil)pirazolo/^-l,5-a7piridina-3-carbaldeído/“2-(dimetilamino)acetil/hidrazona (mistura E e z)

p.f.i l45-l47°C

IV (Nujol) · l66o, 1625, 1605, 1575 cm¹

RMN (DMSO-dg, S ) : 2,25 e 2,35 (Total 6ll, s),

3,01 e 3,53 (Total 2H, s), 3,87 (3H,

s), 7,05-7,67 (6H, m), 8,20-8,93 (3H, m)

Anaíise Calculada para ^c19^H21^N5°2^!

C 64,94, H 6,02,

N 19,93

Encontrada : C 65,32, H 5,86, N 19,56

MS i 351 (M⁺)

Exemplo 37

2-(3-Nitrofenil)pirazolo/l,5-a7piridina-3-carbaldeído/~2-(dimetilamino)acetil7hidrazona (mistura E e Z)

p.f. i 202-206°C

IV (Nujol) i Ι66Ο, 1625 cm¹

RMN (DMSO-dg, J ) i 2,25 e 2,35 (Total 6ll, s),

3,05 θ 3,47 (Total 2H, s) , 7,20 (1H,7, J=7,5Hz), 7,60 (III, t,J=7,5Hz)

7,88 (lH, t, J=7,5Hz), 8,15-8,74 (5H,

- 76 59.941

JL/PE-1593

m), 8,94 (lH, d, J=7,5Hz)

Análise Calculada para í c 59,01, H 4,95, N 22,94

Verificada ; C 58,91, H 4,74, N 22,95

Exemplo 3&

2-isopropilpirazolo/”l,5-27piridina-3-carbaldeído/2-(dimetilamino)aceiil7bidrazona (isómero único)

p.f.: l4o-l4l°C

IV (Nujol) : l660, 1630, 1520 cm^-1

RMN (CDC1₃, J”) : 1,42 (6H, d, J=6Hz), 2,37 (6íí, s), 3^3 (2H, s), 3,37 (lH, septeto, J=6,0ííz), 6,85 (lH, td, J=6,5Hz e

2,0IIz), 7,33 (lH, td, Ja6,5Hz e 2,0Hz), d, J=6,5Hz), 8,43 (lH, d,

8,15 (lH, e), 10,00 (lH, para C-^H^N^O :

C 62,70, H 7,37, N 24,37 C 62,71, H 7,lú, N 24,13

Os compostos seguintes (Exemplos 39 a 55) foram obtidos de forma semelhante ao do Exemplo 22.

J=6,5IIz) , larga s)

Análise Calculada

Encontrada :

59.941

JL/PE-1593

Exemplo 39

N ,Ndietil-3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (CHCl^) ; 1640, 1595, 1520 cm¹

RMN (CDCl^, J' ) ; 1,15 (6H, t, J=7Hz), 3,10-3,78 (4H, m) , 6,56 (lH, d, J=l6Hz), 6,86 (lH, td, J=7Hz e 1Hz), 7,22-7,90 (7H, m),

8,02 (lH, d, J=l6ílz), 8,57 (lH, d, J=7Hz)

Análise Calculada para Ο^θΗ,,^Ν^Ο.l/2H_oG;

C 73,14, E 7,05, N 12,79 Encontrado ϊ C 73,68, H 6,52, N 12,75

MS : 319 (M⁺)

Exemplo 40

- 78 59.941

JL/PE-1593

-9 MlStío

l-/~3-(2-fenilpirazolo/”l, 5-a7piridin-3-il) -acriloil7-2-metilpiperidina (trans isómero)

IV (CHC1₃) : 1640, 1590, 1515 cm”¹

RMN (CDCl^, ef) j 1,27 (3H, d, J=6Hz, 1,42-1,97 (6H, largo), 2,80-3,25 (lH, m), 4,00-4,85 (2H, m), 6,66 (lH, d, J=l6Hz),

6,87 (lH, td, J=7Hz.e 1Hz) , 7,21-7,83 (7H, m), 7,93 (lH, d, J=l6Hz), 8,52 (lH, d, J=»7Hz)

Análise calculada para ^22^23^3° :

C 76,49, H 6,71, N 12,16 Encontrada: C 75,48, H 6,80, N 12,06

MS : 345 (M⁺)

Exemplo 4l

l-/“3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-propilpiperidina (trans isómero).

IV (Nujol) : 1640, I58O, 1510 cm”¹

RMN (CDC1₃, /) : 0,88-1,97 (l3H, m), 1,66-3,24 (1H, largo), 3,70-5,20 (2H, largo),

6,72 (lH, d, J=l6Hz), 6,92 (lH, td,

- 79 59.941 jl/pe-1593

J=7Hz e 1Hz), 7,23-7,88 (7H, m), 8,00 (lH, d, J=l6Hz), 8,60 (lH, d, J=7Hz)

Análise calculada para C^H^N^O :

C 77,18, H 7,29, N 11,25 Encontrada: C 76,46, H 7,19, N 11,13

MS : 373 (M⁺)

Exemplo 42

l-/~3-(2-fenilpirazolo/~l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-hidroximetilpiperidina (trans isómero)

p.f.: 143 a 145°C

IV (Nujol) : 3320, 1635, 1575, I5OO cm¹

RMN (CDC1₃, çf) s 1,64 (6H, largo), 2,70-3,33 (1H, largo), 3,33-4,33 (3H, m), 4,334,66 (lH, largo), 6,75 (lH, d, J=l6Hz),

6,78 (1H, t, J=6Hz), 7,13-7,86 (7H, m),

7,94 (lH, d, J=l6Hz), 8,45 (lH, d, J=6Hz)

MS : 361 (M⁺)

Análise calculada para

Encontrado:

C 71,33, H, 6,25, N 11,34 C 72,11, H 6,31, N 11,38

- 80 59.941

JL/PE-1593

Exemplo 43

l-/”3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-acriloil)' -4-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

p.f.: 89 a 93°C

IV (Nujol) : 3400, 1640, 1590, 1530, 1510 cm^-1

RMN (CDC1₃, : 0,93-2,30 (7H, m), 2,47-3,28 (2H, m), 3,40 (2H, t, J=6Hz),

3,90-5,03 (2H, m), 6,70 (lH, d, J=15Hz), 6,90 (lH, td, J= =7Hz e 1Hz), 7,22-7,80 (6h, m),

8,95 (lH, d, J=15Hz), 8,53 (lH, d, J=7Hz)

MS : 375 (M⁺)

Análise calculada para

Encontrada:

^C23^H25^N3° ⁸ C 73,58, H 6,71, C 73,44, H 6,70,

N 11,19 N 10,95

Exemplo 44

-9.M198Ô

59.9^1 jl/pe-1593 l-/“3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)-acri loil7-2-etoxicarbonilpiperidina (trans isómero)

IV (película); 1725, 1635, 1585, 1505 cm¹

RMN (CDCl^, ef) X 1,21 (3H, t, J=8Hz), 1,33-2,00 (6H, m), 2,00-2,50 (lH,

m), 3,00-3,50 (lH, m), 4,25 (2H, q, J=8Hz), 5,25-5,60 (lH

m)

Análise Calculada para

Encontrado :

MS ; 403 (M⁺) ^C24^H25^N3°3’^C2^H5° C 69,47, H 6,73, C 69,42, H 6,70,

N 9,35 N 9,59

Exemplo 45

l-/2-metil-3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

p.f. : 133,5 a 134,5°C

IV (Nujol) x 1740, 1620, 1600, 1520 cm¹

RMN (CDC1₃, <<) x 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,33-2,00 (8H, m), 1,80 (3H, d,

JslHz), 2,70-3,33 (lH, m), 3,96-4,66 (2H, m), 6,62 (lH,

- 82 -9.JUN.1988

59*941

JL/PE-1593

s), 6,85

7,13-7,70 8,57 (1H, Análise Calculada para

Encontrado ί (lH, td, J=7Hz e 1Hz), (5H, m), 7,80-8,03 (2H, m), d, J=7Hz) ^C24ⁱⁱ27^N3° *

C 77,18, H 7,29, N 11,25 C 76,04, H 7,34, N 10,64

MS : 373 (m⁺)

l-£ 3-(2-f‘enilpirazolo/_ l,5-^piridin-3-il)-acriloil7-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (trans isómero)

P.f.: 158 a 159° C

IV (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm’¹

RMN (CDC1₃,£): 1,45 (l2H, s), 1,78 (6h, s), 6,46 (lH, d, J«15Hz), 6,72 (lH, t, J=7Hz), 7,08-7,80 (8H, m), 8,48 (lH, d, J» »7Hz)

Análise calculada para Cg^Hg^N^O :

C 77,49, H 7,54, N 10,84 Encontrado : C 77,75, H 7,49, N 10,74

- 83 -9. Μ1988

59.941 jl/pe-1593

Exemplo 47

o

CON

OCH (2S)-1-2”3-(2-fenilpirazolo/ 1, 5-a/piridin-3-il)-acriloií7-2-metoximetilpirrolidina (trans isómero) _w \ -1

IV (Nujol) : 1700, 1640, 1590, 1520 cm'^A

RMN (CDC1₃,6·) Í 1,77-2,15 (4h, m), 3,33 (3H, s),

3.20- 3,72 (2H, m), 4,00-4,60 (lH, largo), 6,90 (lH, td, J»8Hz e 1Hz),

7.20- 7,90 (8H, m), 8,02 (lH, d, J= «16Hz), 8,57 (lH, d, J»8Hz)

C 70,20, H 6,91, N 10,06

Encontrado s C 70,05, H 6,69, N 9,93

MS x 375 (M⁺)

26,8

Z°<7d ^e -70,44 (c=0,978, EtOH)

- 84 59.941 jl/pe-1593

-9 JUN.WEF

Exemplo 48

1-2” (2E,4e)-5-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-2,4-pentadienoil-2-etilpiperidina

IV (Nujol) : 1620, 1580, 1500 em¹

RMN (CDC1₃,4) : 0,88 (3H, t, J«6Hz), 1,10-2,00 (8H,

m), 2,50-3,33 (1H, m), 3,66-5,00 (2H, m), 6,42 (1H, d, J»15Hz), 6,66-7,94 (11H, m), 8,59 (lH, d, J=7Hz)

Análise calculada para ^C25^H27^N3°

C 77,89, H 7,06, N 10,90 Encontrado : C 77,57, H 6,95, N 10,69

- 85 . -9Μ1988

59,941

JL/PE-1593 (2R)-l-/3-^2-(3-piridil)pirazolo/ l,5-a7piridin-3-il^-acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

P.f.* 137 a 139° C

IV (Nujol) í 3470, 1620, I58O cm¹

RMN (CDC1₃,£)í 1,30-2,10 (6H, m), 2,60-3,20 (lH, m),

3,10-4,00 (2H, m), 3,90-4,40 (lH, m), 4,40-5,10 (lH, m), 6,62 (lH, d, J= =l6,0Hz), 6,87 (lH, t, J»7,5Hz), 7,28 (lH, t, J»7,5Hz), 7,38 (lH, t, J= «7,5Hz), 7,58-8,05 (3H, m), 8,46 (lH, d, J»7,5Hz), 8,64 (lH, d, J«5,5Hz),

8,93 (1H, s)

Análise calculada para ®22^24^4θ2 ^s

C 70,19, H 6,43, N 14,88 Encontrado * C 70,13, H 6,39, N 14,85

MS * 376 (M⁺)

Exemplo 50

- 86 59.941

JL/PE-1593

1-2“3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-^7piridin-3-il)propionil7-2-etilpiperidina

IV (Nujol) : 1620, 1520 em¹

RMN (CDC1₃,& ) : 0,60-1,00 (3H, m), 1,20-1,90 (?Ή,

m), 2,27-2,83 (4H, m), 3,10-3,67 (3H, m), 4,40-4,64 (lH, m), 6,60-8,90 (8H, m), 8,47 (lH, d, J=7Hz)

Análise calculada para Cg^Hg^N^O :

Encontrado

C 76,42, H 7,53, N 11,62 C 74,94, H 6,98, N 11,22

MS i 361 (M*)

N-benzil-N-metil-3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-&7· ’ -piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

P.f.: 118 a 119° C

TV (Nujol) : l6l0, 1510 cm¹

RMN (CDC1₃,<£ ) : 3,05 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,70 (lH, d, J«15Hz), 6,90 (lH, t, J«7Hz),

7,10-8,00 (12H, m), 8,08 (lH, d, J=

- a? -9.JUN.1988

59.9^1

JL/PE-1593

=15Hz), 8,54 (lH, d, Jx=8Hz)

Análise calculada para

Encontrado :

^C24^H21^N3° ^?

C 78,44, H 5,76, N 11,44 C 78,01, H 5,91, N 11,36

MS : 367 (M*)

Exemplo 52

3-/”* 3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il)-acriloil7-3-azabiciclo/ 3,2,27nonano (trans isómero)

P.f.: 113 a 115° O

IV (Nujol) : 1630, I58O, 1500 cm”¹

RMN (CDCl₃,<f) í 1,67 (8H, m), 1,92-2,23 (2H, m)

3,50-4,00 (4H, m), 6,83 (lH, d, J* =15Hz), 6,90 (1H, t, J»7,5Hz), 7,23-7,93 (7H, m), 7,97 (lH, d, J=15Hz), 8,56 (lH, d, J=7,5Hz)

Análise calculada para ^£4^25^3° :

C 77,59, H 6,78, N 11,31 Encontrado : C 77,57, H 6,96, N 11,32

MS : 371 (M⁺)

-9. Μ1988

59.941

JL/PE-1593

Exemplo 53

7-Z~3- ( 2-f enilpirazoloj/1 ♦ 5-a/piridin-3-il)-aeriloil7-7-azabiciclo_i^”2.2.1.7heptano (trans isómero)

P.f.x 155,5 a 156,5° C

IV (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm”¹

RMN (CDCl^,^ ) í 1,25-2,00 (8H, m), 4,00-4,90 (2H, largo), 6,52 (lH, d, J»l6Hz), 6,90 (lH, td, J«7Hz e 1Hz), 7,20-8,83 (7H, m), 7,95 (lH, d, J=l6Hz), 8,56 (lH, d, J=7Hz)

Analise calculada para ^C22^H21^N3° *

C 76,94, H 6,16, N 12,24 Encontrado x C 77,28, H 6,05, N 12,54

MS í 343 (M⁺)

Exemplo 54

COOH

COOH

- 89 _

-9 JUN.1988

59.941

JL/PE-1593

l/2 Fumalato de l-/”3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7perhidro-lH-azepina (trans isómero)

p.f.: 146-147°C

IV (Nujol) : 1685, 1635, 158O, 1520 cm”¹

RMN (DMSO-d₆, cf) : 1,33-1,90 (8H, largo), 3,35-3,80 (4H, m), 6,65 (2H, s), 6,82 (lH d, J=15Hz), 7,13 (1H, t, J=7Hz),

7,42-7,90 (7H, m), 8,12 (lH, d,

J=8Hz), 8,90 (lH, d, J=7Hz),

12,30-13,20 (lH, largo)

Análise calculada para θ24®25^3θ3«l/^HgO

C 69,88, H 6,59, N 10,19

Encontrada : C 70,39, H 6,01, N 9,99

MS : 345 (M⁺)

Exemplo 55

l-/2-bromo-3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7pl^rl^lⁿ”3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina

RMN (CDC1₃, cf) : 0,93 (3H, t, J=7,0Hz), 1,45-2,10 (8H, m), 2,42-3,37 (lH, m), 4,00-4,70 (2H, m), 6,87 (lH, td, J=

- 90 '9. >1988

59.941

JL/PE-1593 =7,OHz) e 2,0Hz), 7,67-7,95 (8H, m),

8,52 (lH, dd, J«6,5Hz e 1,0Hz)

MS : 437, 439 (M⁺)

Exemplo 56 ^C2^H5

Cloreto de tionilo (24o mg) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada de ácido 2-fenilpirazolo/’^,’l,5-a7piridin-3-Garboxílico /composto (i) 7 (320 mg) e Ν,Ν-dimetilformamida (uma gota) em clorofórmio (10 ml) e depois agitado a refluxo durante 4 horas.

Depois de se arrefecer a mistura, o clorofórmio foi evaporado no vácuo para dar cloreto de ácido do composto (i).

Trietilamina (338 mg) foi adicionada a uma suspensão do cloreto ácido do composto (i) em cloreto de metileno (lO ml) sob arrefecimento com gelo e a esta suspensão foi adicionada gota a gota uma solução de 2-etilpiperidina em cloreto de metileno. A mistura foi agitada sob arrefecimento por gelo e ficou à temperatura ambiente de um dia para o outro.

Solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml) foi adicionada à mistura e extraída com clorofórmio (20 ml). o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi crornatografado sobre gel de sílica (8 g) com clorofórmio como elunete. As fracçães

59.941

JL/PE-1593 contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem l-(2-fenilpirazolo/~l,5-a7piridin-3-ilcarbonil)-2-etilpiperidina (263 mg).

p.f. : 182-183°C

IV (Nujol) : 1630, l600, 1520 cm'¹

RMN (DMS0-d₆, : 0,69 (3H, t, J=7,0Hz), 1,12-1,93 (8H, m) , 2,73-3,17 (lH, m), 3,69-4,45 (2H, m)

7,07 (lH, td, J=7,OHz e 2,0Hz), 7,29-8,00 (7H, m), 8,86 (lH, dd, J=7,0Hz e 1,0Hz)

Análise Calculada para C^jH^N^O 1

C 75,65, H 6,95, N 12,60

Encontrada : C 75,75, H 7,01, N 12,66

Uma mistura de hidróxido de potássio (0,5 g) e l-/“2-bromo-3-(2-fenilpirazolo^“l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (l,0 g) em etanol (10 ml) foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas.

etanol foi evaporado no vácuo e uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio (20 ml) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 2). Os extractos combinados foram lavados com

- 92 59-9^1

JL/PE-1593

-9 Μ. 1988 solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com clorofórmio como eluente. As fracçães contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem 1-/ 3-(2-fenilpirazolo/”l, 5-a/piridin-3-il) -propioloil7-2-etilpiperidina (o,71 g) sob a forma de um óleo.

IV (película) : 2ΐ8θ, l600, 1510 cm¹

RMN (CDCl^, cf) i 0,85 (3H, t, J=7,0Hz), 1,30-2,00 (8H, m), 2,40-3,43 (IH, m), 4,15-4,85 (2H, m), 6,90 (IH, td, J= =7,OHZ e 2,0Hz), 7,17-8,33 (7H, m),

8,50 (lH, d, J=7,0Hz) (m⁺)

MS í 357 ^{v 1}

Exemplo 58

pirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)propioloil7-2-etilpiridina (410 mg) em acetato de etilo (lO ml). A mistura foi mistura da com agitação com hidrogénio.

- 93 -9.JUN.1988

59.941

JL/PE-1593

catalisador foi filtrado e o acetato de etilo foi evaporado no vácuo, 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com uma mistura de n-hexano e clorofórmio (líl) como eluente. As fracções contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem l-/”3-(2-fenilpirazolo/”l,6-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (cis isómero) sob a forma de um óleo.

IV (pelíòula) : 1630, l600, 1520 cm'

RMN (CDCl^,g ) í 0,80 (3H, t, J=7,0Hz), 1,10-2,00 (8H, m), 2,30-3,20 (lH, m), 3,70-4,83 (2H, m), 6,17 (lH, d, J= =12,5Hz), 6,57-8,03 (9H, m), 8,48 (lH, dd, J=7,0Hz e 1,0Hz)

Exemplo 59

C00C_oH_e 2 5

^osfonoacetato de trietilo (l4,56 g) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio (60 #, 2,60 g) em tetrahidrofurano (100 ml) com arrefecimento por gelo. Depois de ser agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, foi adicionada à mistura 2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridina-3-carbaldeido (ll,10 g) e depois esta foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.

A mistura de reacção foi despejada em água gelada e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo para dar

- 94 59.941

JL/PE-1593

-9 JUN.1988 , jJ'»- ' - ___ etil 3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acrilato (trans isómero) (12,60 g).

p.f.: 13O-131°C

IV (Nujol) : 1690, 1615, 1510

RMN (CDC1₃, J* ) : 1,30 (3H, t, J=6,0Hz), 4,27 (2H, q, J=6,OHz), 6,30 (lH, d, J= =l6,0Hz), 6,88 (lH, td, J=6,0Hz e

2,0Hz), 7,16-8,33 (8H, m), 8,53 (lH, dd, J=8,0Hz e 1,0Hz)

Os compostos seguintes (Exemplos 60 e 6l) foram obtidos de forma semelhante à do Exemplo 59.

Etil 3-/^-2-(3-piridil)pirazolo^~l,5-a7piridin-3-il7-acrilato (trans isómero)

p.f.: 142 a 146°C

IV (Nujol): 1690, 1620 cm¹

RMN (CDC1₃, : 1,15 (3H, t, J=7,5Hz), 4,08 (2H, q, J=7,5Hz), 6,10 (lH, d,

J=l6,0Hz), 6,74 (lH, t, J=7,5Hz),

7,03-7,40 (2H, m), 7,57-7,94 (3H, m), 7,78 (1H, s), 7,57-7,94 (3H, m), 8,35 (1H, d, J=7,5Hz),

8,52 (lH, d, J=4,5Hz)

59.941

JL/PE-1593

Exemplo 6l

Etil (2E, 4E)?5?(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-2,4-pentadienoato

p.f. : 123,5 a 125,5°C

IV (Nujol) í 1705, 1605, 15OO, I26O, 1235 cm

RMN (CDCl^, J ) : 1,30 (3H, t, J=6Hz), 4,23 (2H, q, J=6Hz), 5,89 (lH, d,

J=15Hz), 6,98 (lH, d, J=15Hz),

6,60-6,97 (1H, m), 7,23-7,90 (9H, m), 8,55 (1H, d, J=8Hz)

Análise Calculada para ^C2O^Hl8^N2°2 ^J

C 75,45, H 5,70, N 8,80 Encontrada: C 75,87, H 5,57, N 8,90

MS : 318 (M⁺)

Exemplo 62

- 96 59.941

JL/PE-1593

Hidreto de sódio (6θ 110 mg ) foi adicionado a uma solução de l-(2-dietoxifosforilacetil)-2-etilpiperidina (0,80 g) em tetrahidrofurano (5 ml) a 7°θ, sob uma atmosfera de azoto. Uma solução de 4-metil-2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridina-3-carbaldeído (0,50 g) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionada gota a gota à solução acima indicada, a 10°C, e depois agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se evaporar o solvente no vácuo, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml) ao resíduo e extraído com acetato de etilo (20 ml x x 2). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (20 g) com clorofórmio como eluente. As fracçães contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem 1-/ 3-(4-metil-2-fenilpirazolo/“l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (7θθ mg) sob a forma de un/óleo.

IV (película) : 1630, 1580, 1540 cm¹

RMN (CDC1₃, J) s 0,71 (3H, t, J=7,0Hz),

1.24- 2,05 (8H, m), 2,79 (3H, s),

6,29 (lH, d, J=l6,0Hz), 6,74 (lH, t, J=7,0Hz), 7,05 (lH, d, J=7,0Hz)

7.24- 7,93 (5H, m), 8,24 (lH, d,

J=l6,0Hz), 8,38 (lH, d, J=7,0Hz)

MS · 373 (M⁺)

Exemplo 63

- 97 59.941 jl/pe-1593

-9. >1988

3-(4-metil-2-fenilpirazolo^ 1,5-aTpiridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) foi con vertida em l/2 fumai ato de l-j/”3-(4-metil-2-fenilpirazolo1,5-a7piridin-3-il)-acriloil7“2-etilpiperidina (trans isómero), de maneira convencional.

P.f.: 124-126° C

IV (Nujol) : 1685, 1620, 1530 cm^-1

RMN (DMS0-d₆,ξ ): 0,62 (3H, t, J*7,0Hz), 1,06-1,90 (8H, m), 3,43-4,43 (2H, m), 6,24 (lH d, J«l6,0Hz), 6,67 (lH, s), 6,94 (lH, t, J=7,0Hz), 7,24 (lH, t, J= =7,0Hz), 7,45-7,87 (5H, m), 8,05 (lH, d, J=l6,0Hz), 8,67 (lH, d, J= =7,5Hz)

Análise calculada para ^C24^H27^N3°-^1/2C4^H4°4 *

C 72,54, H 6,56, N 9,76 Encontrado : C 71,65, H 6,43, N 9,52

Os compostos seguintes (Exemplos 64 a 79) foram obtidos de forma semelhante a dos Exemplos 62 e/ou 63.

Exemplo 64

- 98 59.941 jl/pe-1593

•9jlM ] l/2 fumalato de l-2~3-(5-raetil-2-fenilp±ra· zolo/ l,5-a7piridin-3-il)acricloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

p.f.: 139-1^1° c

IV (Nujol) : 1705, 1640 cm¹

RMN (DMSO-d₆,<£ ) : 0,82 (3H, t, J«7,0Hz), 1,14-2,23 (8H, m), 2,50 (3H, s), 2,62-3,38 (lH, m), 4,07-4,70 (2H, m), 6,67 (lH, s), 6,88-7,20 (2H, m), 7,48-8,14 (7H, m), 8,81 (lH, d, J= =7,0Hz)

Análise calculada para

C 68,69, η 6,38, N 8,58 Encontrado : C 68,81, H 6,37, N 8,5θ

Exemplo 65

1-2”3-(7-metil-2-fenilpirazolo2 1,5-a/piridin-3-il)acriloil/^r-2-etilpiperidina (trans isómero)

P.f.» 95-97° C

- 99 59.941

JL/PE-1593

-9M,J8ú

IV (Nujol) : 1620, 1570, 1535, 1505 Cm’¹

RMN (CDCl^jó ) : 0,87 (3H, t, J=7,0Hz), 1,23-2,00 (8H, m), 2,80 (3H, s), 2,72-3,20 (1H, m), 3,83-4,67 (2H, m), 6,68 (lH, d, J=sl6,0Hz), 6,77 (lH, d, J= =7,0Hz), 7,20 (lH, d, J-8,0Hz), 7,37-7,83 (6H, m), 8,00 (lH, d, J«l6,0Hz)

Análise calculada para ^C24^H2₇ ^N3° ‘

C 77,18, H 7,29, N 11,25 Encontrado : C 77,15, H 7,18, N 11,14

Exemplo 66

1-/-3-0 -(3-metoxifenil)pirazolo^ 1,5-a/pi ridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

P.f.: 115-118° 0

IV (Nujol) : 1635, 1605, 1575 cm’¹

RMN (DMSO-d₆,£) : 0,80 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,90 (8H, m), 2,60-3,10 (lH, m), 3,85

- 100

59.941 jl/pe-1593 (3H, s), 3,90-4,60 (2H, m), 6,90 (lH, d, J=l,0Hz), 7,05-7,62 (6H, m), 7,76 (lH, d, J=l6,OHz), 8,l4 (lH, d, J»9,0Hz), 8,87 (lH, d, J« ^7,5Hz)

Análise calculada para °24^Η27^3θ2* c 74,01, H 6,99, N io,79 Encontrado t 0 73,98, H 6,88, N 10,76

Exemplo 67

1./-3- {2-(4 -metoxifenil)pirazolo/ 1,5-aTpi-j ridin-3-il^· -acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (CHC1₃) í 1625, l6l0, 1575 cm¹

RMN (CDCl^,^) : 0,77 (3H, t, J«7,0Hz), 1,00-1,90 (8H, m), 2,50-3,20 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,60-4,75 (2H, m), 6,57-8,06 (7H, m), 8,50 (1H, d, J»7Hz)

Análise calculada para 0₂^Η₂^Ν₃0.ΐ/4Η₂0 :

C 74,01, H 6,99, N 10,79 Encontrado : C 73,09, H 6,98, N 10,47

101 59.941 jl/pe-1593

MS í 389 (m⁺) Exemplo 68

1-/ 3- £2-(2-clorofenil)pirazolo/ l,5-a7piridin-3-ilJ acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

TV(film) : 1635, 1580, 1515 cm¹

RMN (CDC1₃,^) t 0,78 (3H, t, Ja7,0Hz), 1,22-1,93 (8H, m), 2,51-3,23 (lH, m), 3,50-4,72 (2H, m), 6,65 (lH, d, J*l6,0Hz) 6,77-7,93 (8H, m), 8,53 (lH, d, J= =7,0Hz)

MS : 393 (M⁺)

Exemplo 69

102 59.941

JL/PE-1593

-9 JUN. 1988

l/2 fumalato de l-/*3- ^2-( (4-clorofenil)pirazolo-/~l,5-a7piridin-3-il^ acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

p.f. : 136-l40°C

IV (Nujol) ·. 1705, 1635, 1550, 1510 cm^-1

RMN (DMSO-d₆, J*) : 0,80 (3H, t, J=7,0Hz), 1,30-1,90 (8H, m), 2,70-3,20 (lH, m), 3,93-4,67 (2H, m), 6,57-7,96 (8H, m), 8,15 (1H, d, J=8,OHz), 8,84 (lH, d, J=7,OHz)

Análise Calculada para Cg^Hg^ClN^O.l^C^H^O^ :

C 66,44, Η 5,θ0, N 9,30

Encontrado: C 66,30, H 5,65, N 9,35

MS : 392 (M⁺)

Exemplo 70

l/2 fumalato de l-/“3- { 2-(3-nitrofenil)pirazolo-/~l,5-a7piridin-3-il^ aeriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

p.f.: 156-158°C

- 103 -9. >1988

59-941

JL/PE-1593

IV (Nujol) i 1710, 1635 cm

RMN (DMS0-d₆, </) : 0,74 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,60-3,20 (lH, m),

4,00-4,60 (2H, m), 6,65 (lH, s),

6,94 (lH, d, J=l6,0Hz), 7,13 (lH,

7, J=7,5Hz), 7,55 (lH, t, J= =7,5Hz), 7,70 (lH, d, J=l6,0Hz),

7,85 (lH, t, J=7,5Hz), 8,12 (2H, d, J=9,0Hz), 8,35 (lH, d, J= =9,0Hz), 8,45 (1H, a), 8,28 (1H, d, J=7,5Hz)

Análise Calculada para ^C23^H24^N4°3-^1/2C4^H4°4 ’

C 64,92, H 5,67, N 12,11

Encontrado : C 65,16, H, 5,65, N 12,22

Exemplo 71

l-/“3-£2-(4-nitrofenil)pirazolo/ 1,J-a/pirídín-3-ilJacriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

p.f. : 17O-171°C

IV (Nujol) t 1635, 1575, 1510 cm¹

RMN (CDC1₃, i 0,82(3H, t, J=7,5Hz) , 1,,20-1,80 (8H, m), 2,51-3,10 (lH, m)

3,70-4,70 (2H, m), 6,73 (1H, d,

- 104 59.941 jl/pe-1593

-9 JUN.1988

Analise Calculada para

Encontrado í

J=l6,OHz), 6,90 (lH, t, J=7,5Hz),

7,33 (1H, t, J=7,5Hz), 7,78 (lH, d, J=7,5Hz), 7,88 (lH, d, J=l6,0Hz)

7,90 (2H, d, J=9,0Hz), 8,33 (2H, d, J=9,OHz), 8,51 (lH, d, J=7,5Hz) ^C23^H24^N4°3^í

C 68,30, H 5,98, N 13,85 C 68,33, H 5,96, N 13,71

l-/~3-(2-fenilpirazolo/^-l,5-a7pir±din-3-il)-isodrofonoil7-2-etilpiperidina

RMN (CDC1₃, tf) s 0,50-1,10 (3H, m), 1,08-2,30 (11H, m), 2,33-3,36 (lH, m)

3,36-4,20 (lH, m), 4,20-5,06 (lH, m), 6,14 (lH, s), 6,80 (lH, td, J=7Hz e 1Hz), 7,07-8,00 (8H, m), 8,50 (lH, d, J= =7Hz)

LS í 373 (M⁺)

105 59.941 -9 <1988

JL/PE-1593 , - -..Exemplo 73

l-/“3-(metoxi-2-fenilpirazolo/“l,5-a7piridin-3-il)acriloil7“2-etilpiperidina (trans isómero)

p.f.: 122 a 123°C

IV (Nujol) : 1630, 1580, 1540, 15IO cm”¹

RMN (ODC1₃, cf ): 0,83 (3H, t, J=7,OHz), 1,25-2,02 (8H, m), 2,57-3,15 (2H, m),

3,95-4,60 (2H, m), 4,15 (3H, s),

6,22 (lH, dd, J=6,0Hz e 3,0Hz),

6,60 (lH, d, J=l6,OHz), 7,26-8,12 (8H, m)

Análise Calculada para θ24^27^3θ2

Exemplo 74

C 74,01, H, 6,99, N 10,79 Encontrada : C 74,15, H 6,96, N 10,83

COOH

COOH

105»,59.941

JL/PE-1593 l/2 fumalato de l-/3-(4-cloro-2-fenilpirazolo-/~1,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

p.f. : 132 a 133°C

IV (Nujol) : 1680, 1620 cm¹

RMN (DMSO-dg, cf ) : 0,60 (3H, t, J=7,OHz),

1,0-1,80 (8H, m), 6,25 (lH, d,

J=l6,0Hz), 6,67 (lH, s), 7,05 (1H, t, J=7,0Hz), 7,43-7,93 (6H, m), 8,17 (lH, d, J=l6,0Hz),

9,82 (lH, d, J=7,0Hz)

Análise Calculada para C^H^C.^ N^0.l/2C^H^0^ i C 66,44, H 5,80, N 9,30

Encontrada : C 65,97, H, 5,75, N 9,03

Exemplo 75

l-/”3_(6-cloro-2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (película)s 1630, 1580, 1505 cm ¹

RMN (CDC1 , : 0,83 (3H, t, J=7,0Hz), 1,37- 106 59.9^1

JL/PE-1593

-1,87 (8H, m), 6,67 (lH, d, J= =l6,OHz), 7,15-8,05 (8H, m), 8,53 (lH, largo s)

MS : 393 (M⁺)

Exemplo 76

l-/”3- 2-(2-piridil)pirazolo^ l,5-a7piridin-3-ilj· -acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

P.f.: 131-133° C

IV (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm¹

RMN (CDC1₃,íT) : 0,89 (3H, t, J=7,0Hz), 1,50-1,80 (8H, m), 2,80-3,20 (lH, m), 3,90-4,70 (2H, m), 6,88 (lH, d, J=7,0Hz), 6,97 (lH, d, J=»l6,0Hz), 7,20-7,43 (2H, m), 7,70-8,12 (3H, m), 8,36 (lH, d, J=l6,0Hz), 8,51 (lH, d, J= =7,0Hz), 8,80 (lH, d, J«6,0Hz)

- 107 59.941 jl/pe-1593 .-_3JUMS88

Análise calculada para ^C22^H24^N4^{

Encontrado

C 73,31, H 6,71, N 15,54 C 73,50, H 6,55, N 15,50

Exemplo 77

(2S)-1-273- t²(3-piridil)pirazolo/“1,5-a7piridin-3-ilj acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

RMN (CDCl₃,<f) : 0,82 (3H, t, J«7,5Hz), 1,20-1,90 (8H, m), 2,50-3,20 (lH, m), 3,60-4,90 (2H, m), 6,65 (lH, d, J=l6,OH^,

6,86 (lH, t, J=7,5Hz), 7,23 (lH, t, J»5,0Hz), 7,37 (1H, t, J«7,5Hz),

7,73 (1H, d, J*7,5Hz), 7,84 (lH, d, J=l6,OHz), 8,00 (lH, d, J»6,OHz), 8,49 (lH, d, J=7,5Hz), 8,63 (lH, d, J=5,OHz), 8,95 (lH, s)

MS * 360 (M⁺)

- 108 59.9^1

JL/PE-1593

l/2 fumalato de (2S)-l-/~3- 2-(3-pir±dil)pirazolo/ 1,5-a7piridin~3-ilJ acricloil7-2-etilpiperidirE. (trans isómero)

P.f.: 106 a 109° C

I.V. (Nujol) : 1700, 1635, 1580, 1560 cm’¹

RMN (CDCl^-DMSO-dg, £) : 0,85 (3H, t, J*7,5Hz), 1,30-1,90 (8H, m), 2,40-3,20 (lH, m), 3,70-4,80 (2H, m),

6,72 (lH, d, J»l6,0Hz), 6,77 (2H, s), 6,91 (lH, t, J« «7,5Hfe), 7,35 (1H, t, J* »7,5Hz), 7,24-7,55 (2H, m) ,

7,80 (1H, d, J»7,5Hz), 7,83 (lH, d, J»l6,0Hz), 8,04 (lH, d, J=7,5Hz), 8,53 (lH, d,

J»7,5Hz), 8,66 (lH, d, J= »5,θΗζ), 8,95 (lH, s)

- 109 59.941

JL/PE-1593

-9 JU1988

Análise calculada para 0₂₂Η₂^Ν^0,ΐ/20^Η^0^ :

C 65,53, H 5,92, N 11,78 Encontrado s C 64,43, H 5,98, N 11,50

Exemplo 79

l-/~3-(2-isopropilpirazolo/”1,5-a/piridin-3-il)-acriloilT-2-etilpiperidina (trans isómero)

P.f.s 36-38° C IV (Nujol) i 1620 cm¹

RMN (cdci₃,j) t 0,95 (3H, t, J= 7,0Hz), 1,45 (6H, d, J«7,OHz), 1,46-2,30 (8H, m), 2,77-3,37 (2H, m), 3,57 (lH,

J=7,0Hz), 4,25-4,97 (2H, m), 6,82 (lH, d, J*16,0Hz), 6,73-7,07 (lH, m), 7,38 (lH, td, J=7,0Hz e 1,0Hz),

7,80 (lH, dd, J=7,0Hz e 1,0Hz),

8,05 (lH, d, J=l6,0Hz), 8,55 (lH, dd, J=7,0Hz e 1,0Hz)

- 110 59.941

JL/PE-1593

Análise calculada para í

C 73,81, H 8,36, N 12,91 Encontrado t C 72,53, H 8,19, N 12,56

Exemplo 80

l-(2-dietoxifosforilacetil)-2-etilpiperidina (o,80 g) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio (60$, 0,17 g) em tetrahidrofurano (3 ml) a entre 25 e 31° C, sob uma atmosfera de azoto e depois adicio_ nou-se à mistura, em porções, 2-(3-elorofenil)pirazolo/ 1,5-a7piridin-3-carbaldeído (0,80 g).

Depois de ter sido agitada a entre 25 e 31° C durante 2 horas, o tetrahidrofurano foi evaporado no vácuo. Àdicionou-se água aò resíduo e este foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com uma solução de carbonato de potássio aquoso (x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (x 2), seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo.

O resíduo foi cromatografado sobre gel de

- 111

59.9^1

JL/PE-1593

sílica (22 g) com uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo (lO:l) como um eluente. As fracçSes contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem cristais de 1-/. 3-{ 2-(3-clorofenil)pirazolo/ 1,5-a/pi ridin-3-il^ acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (0,37 g).

P.f.í 100-104° c

IV (Nujol) : l64o, 1580, 1510 cm¹

RMN (CDCl^jcf) I 0,86 (3H, t, J=8,0Hz), 1,30-1,90 (8H, m), 2,60-3,20 (lH, m), 3,80-4,70 (2H, m), 6,65 (lH, d, J= »l6,0Hz), 6,85 (lH, t, J=7,5Hz), 7,15-7,75 (6H, m), 7,88 (lH, d, J« »l6,0Hz), 8,43 (lH, d, J=7,5Hz)

Análise calculada para Cg^Hg^C^N^O :

C 70,13, H 6,14, N 10,68 Encontrado i C 70,37, H 5,97, N 10,81

MS í 393 (M⁺)

Exemplo 81

- 112 59.941

JL/PE-1593 _-9 JUN.1988

Uma solução de l-(2-dietoxifosforilacetil)-2-etilpiperidina (θ,99 g) em tetrahidrofurano (l,8 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de hidreto de sódio (60$, 0,14 g) em tetrahidrofurano (4,5 ml) a entre 23 e 25° C. Depois de ter sido agitada a 24° C durante 30 minuto^

2-(4-piridil)pirazolo/ 1,5-aTpiridina-3-carbaldeído (0,63 g) foi adicionada à mistura e depois esta foi agitada à tempera tura ambiente durante 1 hora.

A mistura de reacção foi vertida sobre uma solução aquosa de carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo (x 2), Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (25 g) com uma mistura de clorofórmio e metanol (lOOil) como eluente. As fracçães contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem cristais. Estes foram recristalizados com uma mistura de etanol e água (l:l) para dar 1-/ 3-Ί.2·. -(4-piridil)pirazolo/ 1,5-a7pix^,idin-3-il ]; acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (0,38 g)

P.f.í 150 a 153° C IV (Nujol) : 1640, 1605 cm”¹

RMN (CDCl₃,<n · θ,77 (3H, t, J«7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,50-3,20 (lH, m), 3,60-4,80 (2H, m), 6,65 (lH, d, J« al6,0Hz), 6,85 (lH, t, 7,5Hz),

7,26 (ih, t, j«7,5Hz), 7,33-7,97 (3H, m), 7,85 (lH, d, Jal6,0Hz),

8,45 (lH, d, J=7,5Hz), 8,67 (lH, d, J=5,0Hz)

Análise calculada para ^C22^H24^N4° *

C 73,31, H 6,71, N 15,54 Verificada : C 73,65, H 6,77, N 15,39

- 113

59.941

JL/PE-1593

Os compostos seguintes (Exeifaplos 82 e 83) foram obtidos de modo semelhante ao do Exemplo 8

Exemplo 82

Ácido 3-/”2-(3-oiridil)pirazolo2 l,5“a_7“ piridin-3-il 7~^acríli^c° (trans isómero)

P.f. J251-2529C

IV (Nujol) : l680, 1Ó20, lóOO cm¹

RMN (CF^COOH, £)i 6,1+7 (lH, d, J=15,0Hz), 7,25 (lH, t, J=6,5Hz), 7,60-8,22 (4H, m), 8,70-9,15 (4H, m)

Exemplo 83

114 59.941

JL/PE-1593

-9 >.1988 ácido (2E,4E)-5-(2-fenilpirazolo/ 1,5-aZpiridin-3-il)-2,4-pentadienoico

P.f.: 230-230,5° C

IV (Nujol) : 1690, 1605, 1510 cm¹

RMN (DMS0-d₆, ): 5,9² (lH, d, J=15Hz), 6,93-7,87 (lOH, m), 8,13 (lH, d, J=8Hz), 8,83 (lH, d, J=8Hz)

MS : 290 (M⁺)

Exemplo 84

Ácido 3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acrílico (trans isómero) foi obtido a partir de etil 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-il)acrilato (trans isómero) de forma semelhante à do Exemplo 8.

Os dados físicos foram idênticos aos do composto obtido no Exemplo 8,

- 115 59.941

JL/PE-1593

Ácido 2-metil-3-(2-fenilpirazolo/l,6-a7pirin-3-il)-acrílico (trans isómero) foi obtido a partir de 2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridina-3-carbaldeído de forma semelhante às dos Exemplos 7 e 8.

p.f. : 215 a 2l6°C

IV (Nujol) : 1700, 1630, 1520 cm^-1

RMN (DMSO-d₆, J* ) s 1,8θ (3H, s), 7,06 (lH, td,

J=7Hz e 1Hz), 7,33-7,90 (8h, m).

8,86 (1H, d, J=7Hz)

MS : 278 (M⁺)

Uma solução de bromo (1,65 g) em clorofórmio (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de metil 3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acrilato (trans isómero) (1,65 g) em clorofórmio (25 ml) a uma temperatura de 5 a 1O°C.

Depois de ter sido agitada à temperatura am- 116 59.941

JL/PE-1593

-9. Μ1880

biente durante 2 horas a 40 minutos, o clorofórmio foi evaporado no vácuo EtOH a 95$ (l5 ml) © hidróxido de potássio (l,5O g) foram adicionados ao resíduo e depois a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4,5 horas.

O etanol foi evaporado no vácuo e o resíduo foi dissolvido em solução aquosa IN de hidróxido de sódio. 0 material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi acidificado com ácido clorídrico a 5$. Os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração e lavados com água e metanol para darem cristais de ácido 2-bromo-3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a/piridin-3-il)acrílico (l,29 g)·

p.f.: 172 a 178°C (dec.)

XV (Nujol) : 1685, 1605 cm¹

RMN (DMSO-d₆, cf) : 7,H (lH, td, J=7,OHz e 1,0Hz), 7,37-7,93 (7H, m), 8,38 (lH, s),

8,87 (lH, d, J=7,OHz)

Análise Calculada para C^gH^^BrN^Og :

C 56,00, H 3,21, N 8,17

Verificada : C 58,35, H 3,90, N 7,76

Exemplo 87

Cloreto de tionilo (θ,3θ ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada de ácido 3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acrílico (trans isómero) (l,06 g)

- 117 59.941

JL/PE-1593

-9.Miy8tJ e Ν,Ν-dimetilformamida (2 gotas) em cloreto de metileno (6 ml) sob arrefecimento com gelo. Depois da mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se n-butanol, gota a gota, à mistura agitada sob arrefecimento com gelo. Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, a mistura de reacção foi vertida em água gelada (20 ml), tornada básica (pH 12) e extraída com cloreto de metileno. 0 extracto foi lavado com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada.

O resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropílico n-hexano para dar n-butil

3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)acrilato (trans isómero) (l,08 g).

P.f. ! 80 a 82°C

IV (Nujol) : 1690, 1620, 1510 cm¹

RMN (CDCl^, J ) i 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,27-1,96 (4H, m), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,33 (lH, d, J=15Hz), 6,97 (lH, td, J= =7Hz e 1Hz), 7,25-7,97 (7H, m),

8,00 (lH, d, J=15Hz), 8,60 (1H, d,

J=s7Hz)

Análise calculada para θ20^20^2θ2 *

C 74,98, H 6,29, N 8,74 Encontrada : C 75,11, H 6,32, N 8,69

- 118 -9 JUN.1S88

59.941

JL/PE-1593

l-/3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il)acriloil7-2-hidroximetilpiperidina (trans isómero) (0,30 g) foi adicionada a uma solução agitada de tetrahidrofurano (2 ml) e hidreto de sódio (62,8$, 0,04 g) com arrefecimento por gelo. Passados 30 minutos, uma solução de iodeto de metilo (0,l4 g) em tetrahidrofurano (2 ml) foi adicionada a essa solução agitada a 0°C. A mistura de reacção fou agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, depois foi vertida em água (20 ml), extraída com clorofórmio (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (20 g) com clorofórmio como eluente. As fracçães contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem l-/~3-(2-f enilpirazolo/!, 5-a7piridin-3-il) acriloil7”²-metoximetilpiperidina (trans isómero) (0,30 g) sob a forma de um óleo.

IV (Nujol) : l640, 1590, 1510, 1440, 1415 cm¹

RMN (CDC1₃, cf) · 1,15-1,80 (6H, m), 2,35-3,20 (1H, largo), 3,40 (3H, s), 3,90-4,80 (2H, largo), 6,70 (lH, d, J=l6Hz), 6,78 (lH, td, J=7Hz e 1Hz), 7,00-7,77 (7H, m), 7,85 (lH, d, J=l6Hz), 8,45 (lH, d, J=7Hz)

MS : 375 (M⁺)

Exemplo 89

119 59.941

JL/PE-1593

-9 B» l-2~* 3-( 2-f enilpirazolo/”1,5-ÕJpiridin-3-il)acriloilT-2-(metoxietil)piperidina (trans isómero) foi ob tida de forma semelhante à do Exemplo 88

P.f.í 139 a 140° C

IV (Nujol) s 1635, I59O, 15IO cm’¹

RMN (CDCl^já) : 1,40-2,20 (9H, m), 2,30-3,10 (lH, m),

3,30 (3H, s), 3,95-5,05 (2H, m), 6,75-8,18 (10H, m), 8,55 (lH, d, J» =7Hz)

Analise calculada para

Verificada :

^C24^H27^N3°2 C 74,01, H C 73,79, H

6,99,

6,51,

N 10,79 N 10,69 ms ·. 389 (M⁺)

Sxemplo 90

1-/“3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-&7piridin-3il)acriloil7-2-hidroximetilpiperidina (trans isómero) (0,50 ) foi adicionada a uma solução agitada de anidrido acético O,l6 g) em piridina (5 ml) à temperatura ambiente e agitada . temperatura ambiente durante 3 horas. Acetato de etilo foi

- 120 59.941

JL/PE-1593

adicionado à mistura de reacção e lavada com solução aquosa IN de hidróxido de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois foi sêca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (50 g) com uma mistura de clorofórmio e acetona (20sl) como eluente. As fracções contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem 1-/ 3-(2-fenilpirazolo-2 l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-acetoximetil piperidina (trans isómero) (0,35 g) sob a forma de um óleo. IV (CHCl^) : 1740, 1640, 1590 cm¹

RMN (CDCl^í) : 1,30-2,00 (8H, largo), 2,02 (3H, s), 2,65-3,15 (lH, m), 3,90-4,90 (2H, m), 6,73 (lH, d, J«l8Hz), 6,94 (lH, dd, J=7,5Hz e 1,5Hz), 7,23-7,85 (7H, m), 7,97 (lH, d, J=l8Hz),

8,53 (1H, d, J=7,5Hz).

MS : 403 (M⁺)

Exemplo 91

1-2 3- ( 2-f enilpirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il)acriloil7-2-(2-acetoxietil)piperidina (trans isómero) foi obtida de forma semelhante à do Exemplo 90.

121 ~9.JUN.1988

59.941

JL/PE-1593

IV (CHC1₃) í 1725, 1635, 1585, 1515 cm¹

RMN (CDCl₃,<f) : 1,00-2,36 (7H, m), 1,90 (3H, s),

2,48-3,30 (lH, largo), 4,02 (2H, t, J=s6Hz), 4,4-5,0 (lH, largo), 6,65 ⁶ (lH, d, J=l6Hz), 6,83 (lH, td, J=6Hz e 1Hz), 7,18-7,80 (7H, m), 7,92 (1H, d, J=l6Hz), 8,50 (1H, d, J= =6Hz) q Análise calculada para C^H^N^O^ ,l/2H₂0 j

C 70,40, H 6,85, N 9,85 Verificada : C 70,96, H 6,59, N 9,71

MS : 417 (M⁺)

Exemplo 92

Uma mistura de l-/”3-/ (2-fenilpirazolo1,5-aTpiridin-3-il)acriloil7-2-etoxicarbonilpiperidina (trans isómero) (θ,5θ g) em solução aquosa IN de hidróxido de sódio (5 ml) em metanol (5 ml) foi levada a refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi evaporada para remover o metanol, neutralizada com ácido clorídrico a 10$ e extraída com clorofórmio. 0 extracto foi lavado com solução

- 122

59.941

JL/PE-1593

aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (20 g) com clorofórmio como eluente. As fracçSes contendo o composto objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem ácido 1-/ 3-(2-fenilpirazoloZ 1,5-a/piridin-3-il)acriloil/piperidina-2-carboxílico (trans isómero) (0,26 g) sob a forma de um óleo.

IV (Nujol) : 3350, 1750, 1630, 1560, 1510 cm¹

RMN (DMSO-d₆,«Ç ) t 1,07 (3H, t, J»7Hz), 1,20-1,85 (6H, largo), 2,00-2,45 (lH, largo), 3,47 (2H, q, J=*7Hz), 3,90-4,75 (1H, larga), 4,75-5,30 (lH, m), 6,93 (lH, d, J=15Hz), 7,12 (lH, t, J=7Hz), 7,35-8,00 (7H, m), 8,18 (lH, d, J=7Hz), 8,80 (lH, d, J= =7Hz)

Análise calculada para.CggHg^N^O^.HgO :

C 67,16, H 5,89, N 10,68 Verificada : C 66,59, H 6,01, N 9,94

MS : 375 (M⁺)

Exemplo 93

- 123 59.941

JL/PE-1593

Uma solução de 1-/ 3- {2-(3-nitrofenil)pirazolo/ l,5-a7piridin-3-ilJ acriloil7”2-etilpiperidina (trans isómero) (2,00 g) em etanol (lO ml), foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de pó de ferro (0,83 g) e cloreto de amónio (0,08 g) em etanol (20 ml) e água (lO ml) a 45° C. A mistura de reacção foi agitada a 69° C durante 3 θ 20 minutos.

Os materiais inorgânicos insolúveis foram filtrados e o solvente foi evaporado no vácuo, 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de etanol e acetato de etilo (l:l) para dar cristais de 1-/ 3- \2-(3-aminofenil) pirazolo/ l,5-a7pi^ri8in-3-il acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (l,36 g),

P.f.í 150-151° C

IV (Nujol) í 3410, 3340, 3240, 1635, l6O5 cm¹

RMN (CDC1₃,£) í 0,82 (3H, t, J«7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,50-3,50 (2H, m), 3,80-4,70 (2H, m), 6,60-7,40 (7H, m),

7,74 (lH, d, J=9,0Hz), 7,93 (lH, d, J«l6,0Hz), 8,49 (lH, d, J=7,5Hz) •

7,00, N 14,96 6,87, N 14,80

Analise cai.curada para

C 73,77, H Verificada ! C 73,37, H MS í 374 (M⁺)

Exemplo 94

- 124 59.941

JL/PE-1593 • -9MIS88 l-/~3-Z ²-(4-aminofenil)pirazolo/ 1,5-a/ piridin-3-ijyacriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) foi obtida de forma semelhante à do Exemplo 93

IV (Nujol) : 3335, 3220, 1635, 1605, 1580 cm¹

RMN (CDC1₃,<<) ϊ 0,85 (3H, t, J=7,5Hz), 1,30-1,90 (8H, m), 2,50-3,10 (lH, m), 3,83 (1H, largo s), 3,90-4,70 (2H, m),

6,60-6,90 (3H, m), 7,25 (1H, t, J= =7,5Hz), 7,42-7,80 (3H, m), 7,95 (lH, d, J=l6,0Hz), 8,48 (lH, d, J= =7,5Hz)

Análise calculada para ^C23^H26^N4° *

C 73,77, H 7,00, N 14,96 Verificada : C 72,87, H 7,35, N 14,69

MS : 374 (M⁺)

Exemplo 95

Uma mistura de 1-/ 3-/ 2-(3-aminofenil)pirazolo/ l,5-a7piridin-3-iZ7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (0,80 g) e anidrido acético (0,21 ml) em tolueno (8 ml) foi aquecida a 75 a 80° C durante 45 minutos.

- 125 59.941

JL/PE-1593

-9 JUN. 1988

O solvente foi evaporado no vácuo. Foi adicionada ao resíduo e este foi extraído com cloreto de metile^ no. Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados no vácuo para darem cristais de 1-/ 3- 2- ( 3-ace tamidofenil) pirazolo/T1,5-a/piridin-3-il acriloij./-2-etilpiperidina (trans isómero) (0,33 g)·

P.f. : 225-231° C

IV (Nujol) s 3380, 1685, 1635 cm¹

RMN (CDC1₃:DMSO=1j1, ó) : 0,8o (3H, t, J= 7,5Hz), 1,20· -1,90 (8H, m), 2,05 (3H, s),

2.60- 3,20 (lH, m), 3,9θ-4,60 (2H, m), 6,80 (lH, d, J=l6,0Hz), 7,02 (lH, t, J= =7,5Hz), 7,20-7,56 (3H, m),

7.60- 8,10 (4H, m), 8,67 (lH, d, J=7,5Hz), 10,00 (lH, s)

Analise calculada para

Verificada aa 4 á C 72,09, H 6,78, N 13,45 : C 71,49, H 6,48, N 13,33

Exemplo 96

NHCOCH^

- 126 59.941

JL/PE-1593

-9. >1988

1-/ 3-/”2-(4-acetamidofenil)pirazolo/ 1,5-a7plridin-3-il7acriloil7-2-et±lpiperidina (trans isómero) foi obtido de forma semelhante à do Exemplo 95.

IV (Nujol) í 3250, 1685, 1635, 1595 cm¹

RMN (DMSO-dg,/) : 0,73 (3H, t, J®7,5Hz), 1,10-1,80 (8H, m), 2,03 (3H, s), 2,60-3,10 (1H, m), 3,20-4,60 (2H, m), 6,70-7,90 (8H, m), 8,09 (lH, d, J= =9,0Hz)

MS : 4l6 (M⁺)

Exemplo 97

Cloreto de metanosulfonilo (θ,59 s) foi adi cionado gota a gota a uma solução agitada de (3-aminofenil)pirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il7^acriloil7-2-®tilpiperidina (trans isómero) (l,20 g) e trietilamina (0,52 g) em cloreto de metileno (7,2 ml) com arrefecimento por gelo.

Depois de ter sido agitada à temperatura am hiente durante 6 horas, a mistura de reacção foi lavada duas vezes com água e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no

- 127 _

59.941

JL/PE-1593

vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (22 g com clorofórmio como eluente. As fracçães contendo o compostc objecto foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem cristais de 1-/ 3-Z ^Z (3-metanosulfonamidofenil)pirazoloZ l,5“a7piridin-3-il7acriloil7^r“2“^e'fcilpip^eI’idina (trans isómero) (0,36 g).

P.f.í 188-190° C

IV (Nujol) í 3080, 1635, l6lO cm¹

RMN (DMSO-d₆,á) í 0,75 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,60-3,20 (lH, m), 3,06 (3H, s), 3,90-4,70 (2H, m), 6,92 (lH, d, J=l6,OHz), 7,10 (lH, t,

J=7,5Hz), 7,17-7,66 (5H, m), 7,73 (lH, d, J=l6OHz), 8,12 (lH, d, J= =9,0Hz), 8,87 (1H, d, J=7,5Hz), 10,01 (lH, s)

Análise calculada para ^C24^H28^N4°3^{S !}

C 63,69, H 6,24, N 12,38 Verificada : C 63,52, H 6,44, N 12,29

MS s 452 (M⁺)

Exemplo 98

- 128 59.941 jl/pe-1593

Cloroformato de metilo (θ,4θ g) foi adicio

na (trans isómero) (l,20 g) e trietilamina (0,44 g) em clor£ to de metileno (7,2 ml) com arrefecimento por gelo.

Depois de ter sido agitada à temperatura am biente durante 6 horas, a mistura de reacção foi vertida numa solução aquosa de carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de

P.f.: 143-145° C

IV (Nujol) : 3260, 1725, 1640 cm¹

RMN (DMSO-d₆,<$) : 0,73 (3H, t, J=*7,5^Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,60-3,10 (lH, m), 3,65 (3H, s), 3,80-4,60 (2H, m), 6,85 (lH, d, J=16,0Hz), 7,08 (lH, t, J= =7,5Hz), 7,30 (lH, d, J=7,5Hz), 7,33-7,70 (4H, m), 7,80 (lH, d, J= s2,0Hz), 8,10 (lH, d, J=9,0Hz),

8,80 (1H, d, J-7,5Hz), 9,84 (lH, s)

C 69,42, H 6,52, N 12,95 Verificada : C 69,18, H 6,57, N 12,87

MS : 432 (M⁺)

- 129 59.941

JL/PE-1593

Exemplo 99

Uma solução de metiliodeto (0,84 g) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de l-/_ 2-(aminofenil)pirazolo/~l,5-aT^roiridin-3-il7-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (l,50 g) e carbonato de potássio pulverizado (0,28 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (lO ml) à temperatura ambiente, durante duas horas e cinquenta minutos, a mistura de reacção foi ver tida em água e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. O resíduo foi crornatografado sobre gel de sílica (36 g) com uma mistura de cloreto de metileno e acetonitrilo (5sl) como eluente. As fracçães contendo o principal produto foram combinados e evaporados no vácuo para darem cristais de 3- 130 -9 JUN.1988

59.941

JL/PE-1593

-/ 2-(3-metilaminofenil)pirazolo/_i l,5-a7piridin-3-iÍ7ac:riloil7-2-etilpiperidina (trans isómero) (0,21 g) .

As fracções contendo produto secundário foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem cristais de 1-/ 3-/ 2-(3-dimetilaminofenil)pirazolo/ l,5-a7piridin-3-il7' acriloi_l7-2-etilpiperidina (trans isómero) (0,18 g) .

P.f.: 135-141° C

IV (Nujol) : 3500, 1635, 1580, 1510 cm”¹

RMN (CDC1₃, ó) ϊ 0,78 (3H, t, J»7,5Hz), 1,20-1,80 (8H, m), 2,84 (3H, s), 2,60-3,20 (lH, m),

3,70-4,70 (2H, m), 6,68 (lH, d, J= =l6,0Hz), 6,68-7,08 (4H, m), 7,27 (2H, t, J=7,5Hz), 7,72 (lH, d, J= =9,0Hz), 7,94 (lH, d, J=íl6,0Hz),

8,49 (lH, d, J=7,5Hz)

Análise calculada para ^C2^^H28^N4° ^J

C 74,20, H 7,26, N 14,42 Verificada : C 7^,07, H 7,^5, N 14,30

As fracções contendo produto secundário foram combinadas e evaporadas no vácuo para darem cristais de 1-^/ 3-/7*2-(3-dimetilaminofenil)pirazolo/ 1,5-a7pÍrÍdin-3-il7^acrll^oll7“-2-^etilpip^eridi^na (trans isómero) (0,18 g).

P.f.: 180 a 184° C

IV (Nujol) : 1640, l600 cm”¹

RMN (CDC1₃, £ ) t 0,82 (3H, t, J=7,5Hz), 2,60-3,10 (lH, m), 3,70-4,60 (2H, m), 6,67 (lH, d, J=l6,0Hz), 6,75-7,12 (4H, m)

7,28 (1H, t, J=7,5Hz), 7,78 (lH, d, J=9,0Hz), 7,95 (lH, d, J=l6,0Hz),

8,53 (lH, d, J=7,5Hz)

- 131 -9.JUN.1888

59.940. .^=^JL/PE-1593

Análise calculada para Ο^Η^θΝ^Ο

C 74,60, H 7,51, N 13,92 Verificada s C 74,18, H 6,87, N 14,20

MS : 402 (M⁺)

Os compostos seguintes (Exemplos 100 a 131 foram obtidos de forma semelhante à do Exemplo 22.

Exemplo 100

1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7pix’idin-3-il) acrlloil7-2-etilpiperidina (cis isómero)

IV (película) i 1630, l600, 1520 cm¹

Exemplo 101 l-/~ 3-(4-metil-2-fenilpirazolo/ 1,5-θ7piri din-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (película) i 1630, 1580, 1540 cm”¹

Exemplo 102

l/2 fumalato de l-/~3-(5-metil-2-fenilpira zolo/ l,5-a7piridin-3-il)acriloii7”2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) i 1705, 1640 cm¹

Exemplo 103

1—/, 3-(7-metil-2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acriloij7²'“^e^í¹PÍP^er:’-Hina (trans isómero)

IV (Nujol) i 1620, 1570, 1535, 1505 cm

Exemplo 104

1-Γ3-Γ² -(3-me toxifenil)pirazolo/ 1,5-a/Pi

- 132

59.9^1

JL/pe-1593 ridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) s 1635, 1605, 1575 cm¹

Exemplo 105

1-Γ3Υ-2 -(4-metoxif enil) pirazolo^ 1,5-aTpi, ridin-3-il7^acr^^^o^-i7“2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (CHC1₃) i 1625, 1610, 1575 cm¹ Exemplo 106

1~7 3-£~2-clorofenil)pirazolo/ 1,5-aTpiridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (película) : 1635, 1580, 1515 cm¹ Exemplo 107 l/2 fumalato de 1-^ 3-£ 2-(4-clorofenil)pirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il7^acril°il7”2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1705, 1635, 1550, 1510 cm¹ Exemplo 108 l/2 fumalato de l-/^-3-£, 2-(3-nitrofenil)pirazolo/ 1,5-a7piridin-3-ij7^acrzii-^dodÃ7“2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) ·. 17IO, 1635 cm¹ Exemplo 109

1-/ 3-£, 2-(4-nitrofenil)pirazolo^ 1,5-aTpi ridin-3-ii7^acriloil7²“^etilPⁱP^er:i;dina (^trans isómero)

IV (Nujol) í 1635, 1575, 1510 cm¹

- 133 -9 Μ1988

59.941

JL/PE-1593

Exemplo 110

1-2 3-(2-fenilpirazolo2 l,5-a7piridin-3-il)-isocrotonoil7-2-etilpiperidina

MS í 373 (M⁺)

Exemplo 111

1-2 3-(7-metox±-2-fenilpirazolo2 l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) s 1630, 1580, 1540, 1510 cm¹ Exemplo 112 l/2 fumalato de l-2~3-(4-cloro-2-fenilpirazolo2 l,5-a7pix’idin-3“il)acriloil7”²~^etilPⁱP^eridina (trans isómero)

IV (Nujol) ! l680, 1620 cm¹ Exemplo 113

1-2 3-(6-cloro-2-fenilpirazolo2 l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (película) : 1630, 1580, 1505 cm¹ Exemplo 114

1-2”3-£”2-(2-piridil)pirazolo2 1,5-aTpiridin-3-il7 -acriloil7“²~^etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm¹ Exemplo 115 (2S)-l-2”3-£~2 -(3-piridil)pirazolo2”1,5-a7piridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

- 134 -9 > 1PP8

59.941

JL/PE-1593

MS : 360 (M⁺)

Exemplo ll6

1-2 3-(2-isoprop±lpirazolo2 l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1620 cm¹

Exemplo 117 l-2~3-£ 2-(3-clorofenil)pirazolo2 l,5-a7piridin-3-il7^acri^loil7“²-’^e'^fcilPⁱP^eridina (trans isómero)

IV (Nujol) : l64O, 1580, 1510 cm¹ Exemplo 118

1-2 3-£ 2-(4-piridil)pirazolo2 l,5-a7piridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1640, 1605 cm¹ Exemplo 119

1-2”3-(2-fenilpirazolo2 1,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-metoximetilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1640, 1590, 1510, 1440, 1415 cm¹ Exemplo 120

1-2”3-(2-fenilpirazolo2 l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-(2-metoxietil)piperidina. (trans isómero)

IV (Nujol) * 1635, 1590, 1510 cm¹ Exemplo 121

1-2”3-(2-fenilpirazolo/ 1,5~^a7piridin-S-il)acriloil7-2-acetoximetilpiperidina (trans isómero)

- 135 59.941

JL/PE-1593

IV (CHCl^) í 1740, 1640, 1590 cm¹

Exemplo 122

1-2 3-(2-fenilpirazolo2 l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-(2-acetoxietil)piperidina (trans isómero)

IV (CHC1₃) í 1725, 1635, 1585, 1515 cm¹

Exemplo 123

IV (Nujol) ! 3350, 1750, 1630, I56O, 1510 cin

Exemplo 124

1-2 3-£ 2-(3-aminofenil)pirazolo2 1,5-a/piridin-3-il7acriloil7“²”^etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3410, 3340, 3240, 1635, 1605 cm^-1 Exemplo 125

Exemplo 126

ro)

IV (Nujol) : 3380, 1685, 1635 cm¹

1-2 3-£ 2-(4-acetamidofenil)pirazoloExemplo 127

- 136 59.941

JL/PE-1593

-9 JUN. 1388

L 1,5-a7p±ridin-3-i3^acriloi.r7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3250, 1685, 1635, 1595 cm”¹ Exemplo 128 l-/“3-Í.~2-(3 -me t ano sul fonamidofenil) pirazo. lo/ l,5-a7piridin-3-il7'acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3080, 1635, 161O cm¹ Exemplo 129

-metoxicarbonilaminofenil/pir®; zolo/ l,5-a7piridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) Z 326O, 1725, l640 cm¹ Exemplo 130 l-/T3-£²-(3 -metilaminofenil)pirazolol_ l,5-a7piridin-3-il7acriloi_<l72-ctilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3500, 1635, 1580, 1510 cm¹ Exemplo 131

1-Γ3<2 -(3-dimetilaminofenil)pirazolol_ 1,5-a7piridin-3-il7^ac:riloil7-2-^e tilpiperidina. (trans isómero)

IV (Nujol) : l64o, lóOO cm¹

Os seguintes compostos (Exemplos 132 a ui) foram obtidos de forma semelhante à do Exemplo 62 (e

- 137 59.941

JL/PE-1593

-9 JUNJ988 ; -já»:·

Exemplo 63).

Exemplo 132 l/2 fumalato de 1-/ 3-(2-fenilpirazolo2 l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) í 1705, 1635, 1580, 1540, 1510 cm¹ Exemplo 133

1-2 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-il)acriloil7pirrolidina (trans isómero)

IV (Nujol) ! 1640, I59O cm¹ Exemplo 134

1-2 3-(2-fenilpirazolo2 1,5-a7piridin-3-il)acriloil7piperidina (trans isómero)

IV (Nujol) ! 1630, I58O cm¹ Exemplo 135

4-2 3-(2-fenilpirazolo2 l,5-a7pii’idin-3-il)acriloil7morfolina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1625, 158O cm¹ Exemplo 136

Cidrocloreto de 1-2 3-(2-fenilpirazolo2”l,5-a7piridin-3“il)acriloil7-4-metilpiperazina (trans isómero)

IV (Nujol) í 2400, 1650, 15θ0, 1500 cm¹

- 138 -9 >1988

59.941 jl/pe-1593

Exemplo 137

N-metil-3-(2-f enilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) : 3275, l64O, 1605 cm¹ Exemplo 138

N-isopropil-3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) : 3275, 1640, 1600 cm¹ Exemplo 139

N ,N-dimetil-3-( 2-f enilpirazolo/” 1,5-a7piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) : 1640, 1590 cm^-1 Exemplo l40

N-(triciclo/ 3.3.1.l3*278.ecan-l-il)-3“(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) : 3280, 1650, 1590, 1535, 1500 cm¹ Exemplo l4l (2R)-1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (película) : 2930, 2860, 1635, 1585 cm¹ Exemplo 142 ( 2S)—1—/ 3-(2-fenilpirazolo/^-1,5-a7piridin-3-il)acriloil7“2-®tilpiperidina (trans isómero)

IV (película) s 2930, 2860, 1035, 1585 cm¹

- 139

59.941 jl/pe-1593

-9 JUUSb

Exemplo 143 (2R)-l-/~ 3-(2-fenilpirazolo/ l^-a/piridin-3-il)acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (Nujol) ! 3350, 1640, 1575, 1520 cm”¹ Exemplo 144 (2S)-1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (CHCl^) í 3330, 1635, 1570, 1520 cm”¹ Exemplo 145 (2RS)-1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3280, 1625, 1560, 1510 cm”¹ Exemplo 146

N,N-dietil-3-(2-fenilpirazolo/^-1,6-a7piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (CHCl^) : 1640, 1595, 1520 cm”¹ Exemplo 147

1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-il)acriloil7~2-metilpiperidina (trans isómero)

IV (CHC1₃) : 1640, 1590, 1515 cm”¹ Exemplo 148

1-/ 3-(2-fenilpirazolo^ l,5-a7pÍ3?i<lin-3- 140 59.941

JL/PE-1593

-il)acriloil7-2-propilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm¹

Exemplo 149

1-7 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-aTpiridin-3-il)acriloil.7-2-hidroximetilpiperidina (trans isómero) rv (Nujol) í 3320, 1635, 1575, 1500 cm¹ Exemplo 150

1-7 3-(2-fenilpirazolo7~l,5-a/piridin-3-il)acriloil7-4-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3400, 1640, 1590, 1530, 1510 cm’¹ Exemplo 151

1-7”3-(2-fenilpirazolo7~”1,J-a/píridin-J-il)acriloil7”2-etoxicarbonilpiperidina (trans isómero)

IV<(película)í 1725, 1635, 1585, 1505 cm¹ Exemplo 152

1“7~ 2-metil-3-(2-fenilpirazolo7 1,5-a7piridin-3-il)acriloil7~2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) s 1740, 1620, l600, 1520 cm¹ Exemplo 153

1-7 3-(2-fenilpirazolo7 l,5-a7piridin-3-il)acriloil7”-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) s 1640, I58O, 1510 cm¹

- l4l 59.941

JL/PE -1593

Exemplo 154 (2S)-l-/^_3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acriloil7“2-metoximetilpirrolidina (trans isómero)

IV (Nujol) í 1700, 1640, 1590, 1520 cm¹

Exemplo 155 l-/“(2E,4E)-5-(2-fenilpirazolo/ 1,5a7piridin-3-il)-2,4-pentadienoil7-2-etilpiperidina

IV (Nujol) í 1620, ISSO, 1500 cm¹

Exemplo 156 ( 2R)-l-/3-/2-(3-piridil)pirazolo/ 1,5-a7pi-

IV (Nujol) s 3470, 1620, I58O cm¹

Exemplo 157

N-Benzil-N-metil-3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a/-piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) : l6l0, 1510 cm

Exemplo 158

3-/3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acriloil7 -3-azabiciclo/3.2.2.7nonano (trans isómero)

IV (Nujol) : 1630, 1580, 1500 cm¹

Exemplo 159

7-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)

- 142 59.941

JL/PE-1593

-9 JUN. 1988

-acriloil/-7-azabiciclo/ 2.2.l/heptano (trans isómero)

IV (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm

Exemplo lóO ¹/2 fumalato de l-/”’3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acriloil/pe^hidro-lH-azepina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1685, 1635, I58O, 1520 cm

Exemplo l6l

Acrilato de n-butil 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-à7piridin-3-il) (trans isómero)

IV (Nujol): 1690, 1620, 1510 cm

Exemplo 162 l-/”3-(2-fenilpirazolo/’l, 5-a7pir’idin-3-il)acriloi^ -2-metoximetilpiperidina (trans isómero)

IV(Nujol) : 1640, 1590, 1510, l44o, 1415 cm

Exemplo 1Ó3 l-/”3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)acriloÍ17-2 -(2-metoxietil)piperidina (trans isómero) (IV (Nujol) : 1635, 1590, 1510 cm

Exemplo l64 l-/”3-(2-fenilpirazolo/’l, 5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-acetoximetilpiperidina (trans isómero)

- 143 59.941

JL/PE-1593

IV (CHCl^) í 1740, l64o, 1590 cm

Exemplo 165 l-/“3- (2-f enilpirazolo/'!, 5-a7piridin-3-il) acriloil7-2-(2-acetoxietil)piperidina (trans isómero)

IV (CHC1 ) : 1725, 1635, 1585, 1515 cm

Exemplo 166

Ácido l-/”3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7pix’idin-3-il)acriloil7pipex’idina-2-carboxílico (trans isómero)

IV (Nujol) : 3350, 1750, 1630, 1560, 1510 cm

Exemplo 167 l-/3-/^-2-(3-aminofenil)pirazolo/“l ,5-a7piridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3410, 334o, 324o, 1635, 1605 cm

-J

Exemplo l68

1-/-3-O - (4-aminof enil) pirazolo/”l, 5-a7piridin-3-il^acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3335, 3220, 1635, 1605, 1580 cm

Exemplo 169

l./-₃-f2-(3 -acetamidofenil)pirazolo^ l,5-a7piridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) ! 3380, 1685, 1635 cm

- 144 59.941 jl/pe-1593

Exemplo 170 l-/^-3~2~ 2-(4-acetamidofenil)pirazolo/ 1,5-a/ -piridin-3-ilJacriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3250, 1685, 1635, 1595 cm¹

Exemplo I7I l-/’3<2 -(3-metanosulfonamidofenil)pirazolo/l,5-a7piridin-3-il7acriloil7—2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 308o, 1635, l6l0 cm'

Exemplo 172 l-/^_3-V“2-(3 -metoxicarbonilaminofenil)pirazolo/l,5-a7piridin-3~il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 326o, 1725, 1640 cm

Exemplo 173 l-/3-/”2-(3-metilaminofenil)pirazolo/l,5-a7 -piridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3500, 1635, 158O, 15IO cm¹

Exemplo 174 l-/3-/“2-(3-dime tilaminofenil)pirazolo/ 1,5 -a7pii’idin-3“ilJacriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : l640, ÍÓOO cm¹

- 145 59.941

JL/PE-1593

Os compostos seguintes (Exemplos 175-238) foram obtidos de forma semelhante à do Exemplo 25.

Exemplo 175 ¹/2 fumalato de l-/3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1705, 1635, 158o, 154o, 1510 cm¹

Exemplo 176 l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-^a7pi^ridin-3-il)acriloil/pirrolidina (trans isómero)

IV (Nujol) : l64o, 1590 cm

Exemplo 177 l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7P^iridin-3-il)acriloil/piperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1630, Ι58Ο cm¹

Exemplo 178

4-/~3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acriloil/morfolina (trans isómero)

IV (Nujol) s 1625, I58O cm¹

Exemplo 179

N-me til-3-(2-fenilpirazolo^l,5-3-7piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) s 3275, 1640, 1605 cm¹

- 146 59.941

JL/PE-1593

Exemplo 180

N-isopropil-3-(2-fenilpirazolo/~l,5-a7piri din-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) : 3275, l6U0, 1600 cm¹

Exemplo l8l

N,N-dimetil-3-(²-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il7^acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) í 1040, 1590 cm¹

Exemplo 182

N-(triciclo/3.3.1.1³*77decan-l-il)-3-(fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acrilamida (trans isómero)

IV (Nujol) : 3280, 1650, I59O, 1535, 1500cm'

Exemplo 183 (2R)-l-/3X2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (película): 2930, 28Ó0, 1035, 15^5 cm'

Exemplo 184 (2S)-l-/3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin -3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (película) : 2930, 2860, 1635, 1585 cm¹

Exemplo 185 (2R)-l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin'

- 147 59.941

JL/PE-1593

-9.ΜΤ98ΕΓ

-3-il)acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3350, 1640, 1575, 1520 cm¹

Exemplo 186 (23)-1-/-3-(2-f enilpirazolo/”l ,.5=^/piridin-3-il)acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (CHC1₃) ·. 3330, 1635, 1570, 1520 cm'

Exemplo 187 (2RS)-l-/”3-(2-fenilpirazolo/-l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (Nujol): 3280, 1Ó25, 1560, 1510 cm”¹

Exemplo 188

N ,N-d.ietil-3- ( 2-f enilpirazolo/“l, 5-a7piridin-3-il)aerilamida (trans isómero)

IV (CHCip : l640, 1595, 1520 cm”¹

Exemplo 189 l-/”3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-acriloil72-metilpiperidina (trans isómero)

IV (CHC1 ) : 1640, 1590, 1515 cl”¹

Exemplo 190 l-/”3“(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)- 148

59.941

JL/PE-1593

acriloil7-2-propilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol): 1640, 1580, 1510 cm'

Exemplo 191 l-/3-(2-fenilpirazolo/~l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-hidroximetilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3320, 1635, 1575, 1500 cm¹

Exemplo 192 l-/~3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7oiridin-3-il)-acriloil7^_4-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (Nujol): 3400, 1640, 1590, 1530, 1510 cm'

Exemplo 193 l-/~3-(2-fenilpirazolo/l,-5a7piridin-3-il)-acriloil7-2-etoxicarbonilpiperidina (trans isómero)

IV (película) : 1725, 1635, 1585, 1505 cm¹

Exemplo 194 l-/2-metil-3~(2-fenilpirazolo/l,5-a/piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1740, 1620, l600, 1520 cm

Exemplo 195 l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acril0il7-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm¹

Exemplo 196 (2S)-l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin- 149 59.941

JL/PE-1593

-3-il)acrilo7-2-metoximetilpirrolidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1700, l64O, 1590, 1520 cm¹

Exemplo 197

1-/(2E, 4e)-5-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-2,4-pentadienoil7-2-etilpiperidina

IV (Nukol) : 1620, I58O, 1500 cm¹

Exemplo 198 ( 2R)-l-/3-/2-( 3-piridil) pirazolo/l, 5-a7-piridin-3-il)acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero)

IV (Nujol) ϊ 3470, 1620, 1580 cm¹

Exemplo 199

N-benzil-N-metil-3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)-acriamida (trans isómero)

IV (Nujol) s l6l0, 1510 cm'

Exemplo 200

3-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)-acriloil7-2-azabiciclo/3.2.27nonano (trans isómero)

IV (Nujol) : 1630, I58O, 1500 cm

Exemplo 201

7-/3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il) -acriloil-7-azabiciclo/2.2,l7heptano (trans isómero)

IV (Nujol) í 1635, 1590, 1510 cm¹

- 150 59.941

JL/PE-1593

-9. Μ1988

Exemplo 202 l/2 fumalato de 1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin~3-il)acriloil/perhidro-lH-azepina (trans isómero)

IV (Nujol) ·. 1685, 1635, I58O, 1520 cm

Exemplo 203 l-/“2-bromo-3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina

MS s 437, 439 (M⁺)

Exemplo 204

Acrilato de etil 3-/ 2-(3-piridil)pirazolo-/“l,5-a7piridin-3-il7 (trans isómero)

IV (Nujol) i 1690, 1620 cm

Exemplo 205

Etil (2E, 4E)-5-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il)-2,4-pentadienoato

IV (Nujol) i 1705, 1605, I5OO, 126o, 1235 cm

Exemplo 206 l-/~3-(4-metil-2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trnas isómero)

IV (película) s 1630, 1580, 1540 cm

1/2 fimalato de 1-/ 3-(5-metil-2-fenilpiExemplo 207

- 151

59.941

JL/PE-1593 razolo/l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1705, 1640 cm

Exemplo 208 l-/”3-(7-me til-2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1620, 1570, 1535, 1505 cm

Exemplo 209 l-/3-<2-(3 -metoxifenil)pirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il^acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1635, 1605, 1575 cm

Exemplo 210 l-/“3-/”2-(4-metoxifenil)pirazolo/”l,5-a7piridin-3-il^acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (CHCl^) : 1625, 161O, 1575 cm

Exemplo 211 l-/“3-/2-(2-clorofenil)pirazolo/“l, 5-a7pi· ridin-3-il/acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (película) : 1635, 1580, 1515 cm

Exemplo 212

1/2 fumalato de l-/”3-/2-(4-clorofenil)pi152 59.9^1

JL/PE-1593 ΰό ridin-3-iíyacriloil72“etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1705, 1635, 1550, 1510 cm

Exemplo 213 ¹/2 fumalato de l-/3-/2-(3-nitrofenil)pirazolo/”l,5-a7piridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1710, 1635 cm¹

Exemplo 214 l-/3-/2-(4-nitrofenil)pirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il^acriloil72-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) ·. 1635, 1575, 1510 cm'

Exemplo 215 l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il) isocrotonoil/”2-etilpiperidina

MS : 373 (M⁺)

Exemplo 2l6 l-/3-(7-metoxi-2-fenilpirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il)acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol)ί 1630, 1580, 15^0, 1510 cm'

Exemplo 217 ¹/2 fumalato de l-/3-(6-cloro-2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)-acrilôil7-2-e±±ipiperidina (trans isómero)

- 153 59.941

JL/PE-1593

IV (Nujol) : 1680, 1620 cm¹

Exemplo 2l8 l-/3-(6-cloro-2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il7^acriloil7“²“^etilPⁱP^er:i-^dina (trans isómero)

IV (película) : 1630, 1580, 1505 cm'

Exemplo 219 l-/3-^*2- ( 2-piridil) pirazolo/l, 5-a7piridin-3-ilJacriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1635, I59O, 1510 cm¹

Exemplo 220 (2S)-l-/3-/~2-(3-piridil)pirazolo/l,5-a7 -piridin-3-ilJacriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

MR : 360 (M⁺)

Exemplo 221 l-/”3-(2-isopropilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acriloil)-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) ; 1620 cm¹

Exemplo 222 l-/”’3-/“2-(3-clorofenil)pirazolo/l,5-a7piridin-3-il?acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 1640, 1580, 1510 cm¹

- 154 59.941

JL/PE-1593

-9. JUN. 1988

Exemplo 223 l-/3-/2-(4-piridil)-pirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il7acriloil7-2-etilpiperidlna (trans isómero)

IV (Nujol) : ΐ64θ, 1605 cm¹

Exemplo 224

Acrilato de n-butil 3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il) (trans isómero)

IV (Nujol) : 1690, 1Ó2O, 1510 cm

Exemplo 225 l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-H)acriloil7-2-metoximetilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) í 1640, 1590, 1510, l440, 1415 cnT^L

Exemplo 226 l-/~3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a/piridin-3-il)acriloil7-2-(2-metoxietil)piridina (trans isómero)

IV (Nujol) j 1635, 1590, 1510 cm¹

Exemplo 227

1-/3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3il)acriloil7-2-acetoximetilpiperidina (trans isómero)

IV (CHCl^) : 174o, 164o, 1590 cm¹

Exemplo 228 l-/3- (2-f enilpirazolo/l, 5-a7pix'idin-3-il) acriloil7-2-(2-acetoxietil)piperidina (trans isómero)

- 155 59.941

JL/PE-1593

IV (QHG1₃): 1725, 1635, 1585, 1515 cm¹

Exemplo 229

Ácido l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a/piridin-3-il)acriloil7piperidina-2-carboxílico (trans isómero)

IV (Nujol) 5 3350, 1750, 1630, I56O,

1510 cm¹

Exemplo 230 i-ZM? -(3-aminofenil)pirazolo/l,5-a7piridin-3-il7'acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3410, 3340, 3240, 1635, i605cní

Exemplo 231 l-/3-$ 2-(4-aminofenil)pirazolo/l,5-a7-piridin-3-ilj· -acriloil7-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3335, 3220, 1635, 1605,

1580 cm¹

Exemplo 232

1—/^—3— f 2-(3-acetamidofenil)pirazolo/ l,5-a7 -piridin-3-il^ acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 338O, 1685, 1635 cm¹

Exemplo 233 !-/-3- { 2-(4 -acetamidõfenil)pirazolo/ 1,5-a/J -piridin-3-ilacriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

- 156 59.941

JL/PE-1593

IV (Nujol) : 3250, 1685, 1635, 1595 cm¹

Exemplo 234 l-/3- f2-(3-metanolsulfonamidofenil)pirazolo/l,5-a7piridin-3-il} acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero

IV (Nujol) : 3080, 1635, l6l0 cm¹

Exemplo 235 l-/~3-{ 2-(3-metoxicarbonilaminifenil)pira· zolo/l, 5-a7pii'idin-3-il j· acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3260, 1725, l640 cm¹

Exemplo 236' l-/3-{ 2-(3-metilaminofenil)pirazolo/l,5-a/piridin-3-il3· acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) : 3500, 1635, I58O, 1510 cm¹

Exemplo 237 l-/3- {2-(3-dimetilaminofenil)pirazolo/ 1,5 -a7piridin-3-il } acriloil7-2-etilpiperidina (trans isómero )

IV (Nujol) : 1640, l600 cm'

Exemplo 238

1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ l,5-a7piridin-3-il)acriloil/-4-etilpiperidina (trans isómero)

IV (Nujol) 5 2400, I65O, I58O, 1500 cm¹

- 157 59.941

JL/PE -1593

Os compostos seguintes (Exemplos 239 e 24θ) foram obtidos de forma semelhante à do Exemplo 22.

Exemplo 239

C„H_ 2 5

1-/-3-. ( 2-fenilpirazolo/l, 5-a/piperidin-3-il)acriloil7-3-etilpiperidina (trans isómero)

IV (CHCl^) j 1640, I59O cm¹

RMN (CDC1₃, _zÇ) : 0,90 (3H, t, J=7,5Hz), 1,10-2,10 (7H, m), 2,20-3,10 (2H, rn), 3,70-4,20 (2H, m), 6,68 (lH, d, J=l8Hz), 6,85 (lH, t, J=8,0Hz)

7,27 (lH, t, J=8,0Hz), 7,30-7,54 (3H, m), 7,54-7,82 (3H, m), 7,93 (lH, d, J=l8Hz), 8,47 (lH, d, J= =8Hz)

Exemplo 240

- 158 59.941

JL/PE-1593

-9 JUN. 1980

1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acriloil7-4-etilpipericlina (trans isómero)

IV (CHCip í 1635, 1590, 1520 cm^-1

RMN (CDC1₃, ) : 0,89 (3H, t, J=6,2Hz), 1,03-1,47 (4H, m) , 1,72 (2H, d,

J=llHz), 2,78 (2H, t, J=13Hz),

4,22 (2H, largo), 6,60 (lH, d, J=l6Hz), 6,76 (1H, td, J= =7Hz e 1Hz), 7,06-7,67 (7H, m),

7,82 (lH, d, J=l6Hz), 8,39 (lH, d, J=7Hz)

MS : 359 (M⁺)

Os compostos seguintes (Exemplos 24l e 242) foram obtidos de forma semelhante à do Exemplo 62.

Exemplo 24l l-/”3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-3-etilpiperidina (trans isómero)

IV (CHC1₃) : 1640, 1590 cm¹

Exemplo 242 l-/^-3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridin-3-il)acriloil7-4-etilpiperidina (trans isómero)

Os compostos seguintes (Exemplos 243 θ 244) foram obtidos de forma semelhante à do Exemplo 25.

Exemplo 243 l-/3-(2-fenilpirazolo/l,5-a7piridih-3-il)

159

59.941 jl/pe-1593

-acriloil7-3-etilpiperidina (trans isómero)

IV (CHCl^) ! 1640, 1590 cm¹

Exemplo 244 l-/”3-(2-fenilpirazolo/ 1,5-a7piridin-3-il)acriloil7-4-etilpiperidina (trans isómero)

IV (CHCl^) * 1635, 1590, 1520 cm”¹

Exemplo 24j?

Uma solução de (2R)-l-/^_3-(2-fenilpirazolo/l, 5-27pi**idin-3-il) -acriloil7-2- ( 2-hidroxie til) piper idina (trans isómero) (0,50 g) em cloreto de metileno (3 ml) foi irradiada com luz solar através da janela e foi deixada repousar durante 4 horas. Depois a. solução foi evaporada no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre alumina em TLC (cromatografia de camada fina) com uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo (5:l) vomo eluente. As partes que continham o composto objecto foram combinadas e extraídas com cloreto de metileno. Os extractos foram evaporados no vácuo para darem (2R)-1-/ 3-(2-fenilpirazolo/ 1,5· -a7piridin-3-il)acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (cis

- l60

59.941

JL/pe-1593 ^-T^LJJN-1888 isómero) (0,15 g) sob a forma de um óleo.

IV (CHCip : 1630, 1590, 1520 cm¹

RMN (CDC1₃,J') : 0,73-2,01 (8H, m), 1,70 (lH, s),

2,75 (lH, td, J=13,5Hze 3Hz), 3,00-4,10 (3H, m), 4,52-4,81 (lH, m), 6,08 (lH, d, J=12Hz),

6,78 (lH, td, J=7Hz e 1Hz), 6,84 (lH, d, J=12Hz), 7,06-7,87 (7H,

m), 8,41 (lH, d, J=7Hz)

MS s 375 (M⁺)

Exemplo 246

Acrilato de etil 3-(2-fenilpirazolo/*l,5-a7piridin-3-il) (cis isómero) foi obtido de forma semelhan te à do Exemplo 245.

p.f. s 54 a 55°C

IV (Nujol) í 1705, 1635 cm¹

RMN (CDC1₃, : 1,17 (3H, t, J=7?0Hz), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 6,05 (lH, d, J= =12,0Hz), 6,50-7,97 (9H, m),

8,48 (1H, dd, J=6,5Hz)

- l6l 59.941

JL/PE-1593

-9 JUN.1988

Análise calculada para

Encontrada :

^C17^Hl6^N2°2 *·

C 73,65, H 5,52, C 74.24, H 5,92,

N 9,58 N 9,49

Exemplo 247

Ácido 3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7acrílico (cis isómero) foi obtido de forma semelhante â do Exemplo 8.

p.f. j 153 a 155°C

IV (Nujol) : 1680, 1630, l600 cm¹

RMN (CDCl^, ) : 6,15 (1H, d, J=12,0Hz), 6,70-7,92 (9H, m), 8,53 (lH, dd, J=7,0hz e

1,0Hz), 8,97-9,60 (lH, m) ^Cl6^H12^N2°2 ^:

C 72,71, H 4,58, N 10,60 C 72,87, H 4,67, N 10,58

Analise calculada para

Encontrada :

^E*g^mEi?-gàâ coo ❖

- 162 59.941

JL/PE-1593

-8. Μ1988

Uma solução de (2R)-l-/”3-(2-fenilpirazolo/^-! ,5-a7piridin-3-il)acriloil7-2-(2-hidroxietil)piperidina (trans isómero) (0,5© g) em cloreto de metileno (saturado com HC1 gasoso) (3 ml) foi agitada a temperatura ambiente.

Cloreto de metileno (saturado com HC1 gasoso) (3 ml) foi adicionado 4 vezes a essa solução ao longo de 7 horas. ^A mistura de reacção foi evaporada no vácuo. Foram adicionados (5 ml) de tetrahidrofurano no resíduo e foi agitado. Os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração e secos para darem hidrocloreto de (2R)-2-/ 2- £ 3-(2-fenilpirazolo/”!, 5-a7piridin-3-il)acriloiloxietil7piperidina (trans isómero) (θ,53 g).

P.f. í 223,5-225°C

IV (Nujol) í 1715, 1705, 1620, 1590, 1515 cm¹

RMN (DMSO-dg, J') j 1,18-3,30 (lOH, m) , 3,48 (lH, d, J=12Hz), 4,32 (2H, t,

J=ÓHz), 6,25 (lH, d, J=l6Hz),

6,87 (lH, t, J=7Hz), 7,27-7,90 (7H, m), 7,88 (lH, d,

J=l6Hz), 8,50 (lH, d, J=7Hz)

MS : 375 (M⁺) ,- ₇25,6° « -7,35° (c = 1,06, EtOH)

Exemplo 249

- 163 -9. JUN. 1988

59.941

JLPE-1593

Hidrocloreto de 2-/2- 3-(2-fenilpirazolo/”l,5-a7piridin-3-il)-acriloiloxi etil7piperidina (trans isómero) foi obtida de forma semelhante à do Exemplo 248.

p.f. : 217-220°C

IV (Nujol) : 1715, 1705, 1620, 1590, 1515 cm¹

Claims (13)

1. -REIVINDICAÇOES19 - Processo para a preparação de um composto de pirazolopiridina de fórmula:

   R em que R é alquilo, arilo inferior possuindo um ou mais substituintes adequados ou um grupo heterocíclico,

   R é um grupo da fórmula (em que é amino ou hidróxido protegido e R^ é hidrogénio ou alquilo inferior);

   ciano;

   ou um grupo de fórmula:

   -A-R⁶

   R' (em que R^ é um grupo acilo e

   A é um grupo hidrocarboneto alifático inferior que pode ter um ou mais substituintes adequados) ;

   carboxi amidado;

   amino ou amino protegido; e é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo;

   - 165 59.941

   JL/PE-1593 ou de um seu sal, caracterizado por compreender:

   η o E» * (em que R^x, R''* e R⁹ são, cada um, como se definiu atrás) ou de um seu sal, com um composto de fórmula:

   .4 h₂n-r (em que R^ ó como se definiu atrás) ou de um seu sal, para proporcionar um composto da fór- se definiu atrás) ou um seu sal,
2. 2) sujeição de um composto da fórmula:

   - 166

   59.941

   JL/PE-1593 ,-9 Μ1988

   1 3 (em que R e R^J são, cada um deles, como se definiu atrás) ou de um seu sal, a uma reacção de desidratação, para proporcionar um composto da fórmula:

   ^R ON

   1 3 (em que R e R^-2 são, cada um deles, como se definiu atrás) ou um seu sal,
3. 3) sujeição de um composto da fórmula:

   1 3 (em que R e são, cada um deles, como se definiu atras e

   R' ó alcanoilo inferior) ou de um seu sal, a uma reacção do tipo de Wittig,para proporcionar um comporto ^da fórmula:

   (em que R^x, ít e R são, cada um deles, como se definiu atrás e

   - 167 59.941

   JL/PE-1593

   -9JUN.1S88

   A*· é alcenilo inferior que pode ter um ou mais substituintes adequados) ou um seu sal,
4. 4) sujeição de um composto da fórmula:

   1 3 (em que R , e A são, cada um deles, como se definiu atrás e

   6 #

   R é carboxi protegido) ou de um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector carboxi, para proporcionar um composto da fórmula:

   1 3 (em que R , R^J e A são, cada um deles, como se definiu atrás) ou um seu sal,
5. 5) reacção de um composto da fórmula:

   - 168 59.941 jl/pe-1593

   -9. JUNJ988

   1 3 z (em que R , Ic e A são, cada um deles, como se definiu atrás) ou do seu derivado reactivo no grupo carboxi ou de um seu sal, com amina N-substituída ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, para proporcionar um composto da fórmula

   1 3 (em que R , R^J e A são niu atrás e R^ é carboxi amidado) ou um seu sal,

   A são, cada um deles, como se defi
6. 6) sujeição de um composto da fórmula _R

   X 3 6 (em que R , R^J e R são, cada um deles, como se defi niu atrás e

   A¹ é alcenilo inferior) ã ou um seu sal, a uma reacção de halogenação, para

   - 169 59.941

   JL/PE-1593 proporcionar um composto da fórmula

   X *3 6 (em que R^x, e R são, cada um deles, como se definiu atrás e

   A¹ é alcenilo inferior contendo halogéneo) ou um seu sal,
7. 7) sujeição de um composto da fórmulas

   13 6 1 (em que R^4-, R , R e A^ são, cada um deles, como se definiu atrás) ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do haleto de hidrogénio, para proporcionar um composto da fórmula:

   - 170 59.941

   JL/PE-1593

   -9. >1988

   136 ^z (em que R^x, λ e R° são como se definiu atrás,

   A² ê alcinilo inferior) ou um seu sal,
8. 8) sujeição de um composto da formula

   1 3.6 2 (em que R , R , R^O e A são, cada um deles, como se definiu atrás) ou de um seu sal, a redução da ligação tripla, para proporcionar um composto da fórmula

   Έ 3 6 X (em que R , R , κ e A^x são, cada um deles, como se definiu atrás) ou um seu sal,

   - 171 59.941

   JL/PE-1593 δθ88
9. 9) sujeição de um composto de formulai

   1 3 (em que R , R^J e À são, cada um deles, como se definiu atrás) ou do seu derivado reactivo no grupo carboxi ou de um seu sal, a uma reacção de esterificação para proporei^ nar um composto da fórmulas

   1 3 (em que R , R^J e A são, cada um deles, como se definiu atrás, e

   R ó carboxi esterificado) ou um seu sal,

   IO) sujeição de um composto da fórmulas

   1 3 (em que R , Ir e A são, cada um deles, como se definiu

   172 59.941

   JL/PE-1593

   -9 > 1988 atrás e

   1 z

   Rjj á um grupo heterocíclico contendo N, possuindo hidroxi alquilo(inferior)) ou de um seu sal, a uma reacção de alquilação inferior para proporcionar um composto da fórmula:

   ll)

   1 3 (em que R , R^J e A são, cada um deles, como se definiu atrás e

   Rjj é um grupo heterocíclico contendo N, possuindo alcoxi alquilo(inferior)) ou um seu sal, sujeição de um composto da fórmula:

   13 1 (em que R , R , A e R^ são, cada um deles, como se defi niu atrás) ou de um seu sal, a uma reacção de acilação, para proporcionar um composto da fórmula:

   - 173 -9 >' 1988

   59.941

   JL/PE-1593

   X 3 (em que R , R^J e A, são, cada um deles, como se definiu atrás, e

   O

   R^ é um grupo heterocíclico contendo N, possuindo aciloxi alquilo(inferior)) ou um seu sal,
10. 12) sujeição de um composto da fórmula:

    (em que como se definiu atrás, e ó um grupo heterocíclico contendo N, possuindo um grupo carboxi protegido) ou de um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector carboxi, para proporcionar um composto da fórmula;

    - 174 59.941

    JL/PE-1593

    1 3 (em que R , e A são, cada um deles, como se definiu atrás e

    R^ e um grupo heterociclico contendo N, possuindo um grupo carboxi) ou um seu sal,

    Ç em que R

    R sao, atrás, e cada um deles, como se definiu

    R¹ é arilo contendo nitro) a ' ou de um seu sal, a uma reacção de redução do grupo nitro, para proporcionar um composto da fórmula:

    - 175 59.941 _^-9>.1988

    JL/PE-1593

    14)

    2 3 (em que R e R^J são, cada um deles, como se definiu atrás, e R¹ é arilo contendo amino) ou um seu sal, sujeição de um composto da fórmula i 2 3 (em que R^, R e R^J são, cada um deles, como se definiu atrás) ou de um seu sal, a uma reacção de introdução do grupo protector amino, para proporcionar um com- finiu atras, e R¹ é arilo contendo amino protegido) c ou um seu sal, reacção de um composto da fórmula

    15)

    - 176 59.941

    JL/PE-1593

    1 3 (em que R e R^J são, cada um deles, como se definiu atrás, ou de um seu sal, com um composto da fórmulas x_a¹-r⁶ ó 1 (em que R^u e A são, cada um deles, como se definiu atrás e X ó um grupo substituinte) ou um seu sal, para proporcionar um composto da
11. 16) se deiniu atrás) ou um seu sal, reação de um composto da fórmula:

    definiu atrás) ou do seu derivado reactivo no grupo carboxi ou de um seu sal, como amina N-eubstituída ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal,

    - 177 59.941 -9 Júitfobu jl/pe-1593 para proporcionar um composto da formula:

    R t 13(em que R e R sao, cada um deles, como se definiu atrás e R é carboxi amidado) a ou um seu sal, sujeição de um composto de fórmula:
12. 17) niu atras, ou um seu sal, a uma redução do grupo nitroso, para proporcionar um composto da fórmula:

    R
13. 18)

    13 * (em que R e R^J são como se definiu atrás, e

    2 * é amino ou amino protegido) ou um seu sal, ou §ujeição de um composto da fórmulas

    - 178 59.941

    JL/PE-1593

    -9 JUN.1988 (em que R e

    Rsão, cada um deles, atrás) como se definiu ou de um seu sal, a uma reacção de introdução do grupo amino protector, para proporcionar um composto da fórmula:

    1 3 (em que R e são, cada um deles, como se definiu atrás e R_c é amino protegido) ou um seu sal.