TW219896B

TW219896B -

Info

Publication number: TW219896B
Application number: TW078105024A
Authority: TW
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1988-07-07
Filing date: 1989-06-29
Publication date: 1994-02-01
Also published as: CN1028408C; FI93118C; FI893250A0; FI893250A; US4985423A; NO892772D0; PT91052A; NO170282B; JPH0259582A; CA1315781C; DK330689D0; EP0350131A3; FI93118B; IL90865A0; NO170282C; AU626892B2; NO892772L; DK330689A; PT91052B; AU3795489A

Description

219896 裝 π 附註：'本案已向國（地區）申請專利，申請日期：案號：荷蘭 1988 7. 7. 8801716 線五、詳細説明（本攔應就發明（創作）之目的，技術内容（特點）及功故依次逐項詳細説明）本發明係有關新穎之1 ，4 —二氣雜笨衍生物及其塩及 Λ 前身蔡，這類梁物可改善胃腸道潰瘍，本發明含這顏化合物（用作活性物）之組合物及該化合物之製劑有關。胃及十二指腸潰瘍均為人體常見之徵候詳，用票物治療這種病症的目標是··痛之舒解、潰療癒合及昉止症狀復發甲 4 (210X297公釐） 219896 目前蔡物療法主要針對抑制胃及十二指腸之一種佼略性因素之分泌，亦卽胃酸之分泌，組織胺H 2 一拮抗劑如 c i me t i d i n e及r a n i t i d i n e是這方面最佳之已知例子，此外，尚有若干醫療物質已知其有所謂之粘膜一保護性質，這表示口服量之該物質不會抑制胃醆之分泌，而偏重于影響一或多種帮助矯正胃及十二指腸粘膜上侵略性效果（例如，胃酸，胃液素，膽酸）及昉禦性效果（例如，粘膜分泌，重碳酸進分泌，血液循環）二者間平衡之因子，這方面最著名之實例是suer alpha te及次擰橡醆叙J、。本發明目標是提供兼具上述性質之化合物，亦郎： _造成胃酸分泌之抑制，例如藉可逆性抑制胃中之 (H+ + K+)- ATPase 系統0 —具有所謂之粘膜一保護效果。兩種效果均須于口服後產生作用，並應持續相當一段時間。基於這些特性使這類化合物亦可用于一或多種下列病端 ••胃炎、十二指腸炎、食道〗fj流炎、补潰瘍性消化不良及 Zollinger-Ellison 微候群 ° 目前已發現通式1化合物及其酸加成逸可滿足上述目標

裝訂線 S19896

219896 B與五一份子環共用2個破原子而形成嘍吩基或毗啶基，該基並可由CR) m基取代之， Ri為采基，可隨意由（R)m基取代之， η為3或4 ; R 2為氣、院基、笨统基、炫$基、胺||基、一或二‘院蟇胺基、烷氧-ϋ基或烷氧#1烷基； r3及r4分別為氫、烷基或羥基；且 R5為篆基、嗔分基、環戈基、環己基、n —，戈基、n —己基、卡基、笨i基、采i蜂基、笨胺基、或'〒胺基，該基可由（R)ro基取代之。上列通式（1 )之R 2為氫時，二氣雜！環可能產生互變性，而產生該互變性之結果’可能使一個異於氣之隨意 R 2蟇結合在二氣雜等環之另一個良原子上，關於互變性方面，本發明化合物包括R 2基取代于第1位或第4位I 原子之化合物。上列通式（1 )之R 3和/或R 4基異於氫時，則R3和 /或R4所結合之碾原子為像合中心，就此像合中心而論，本發明巴含通式1之各種不同對映塏及該化合物之消旋混合物。依性質而言，本發明最好相當于下列條件之通式I化合物：其中R r ，Q i ，_m及R 2之定義同上，而A备通式2 ，3，5或6，B為（R)ma代之嚷吩基，R3及R4為氬，而R 5為采暴或（R) m取代之畫喻暴。茲以若干赏，被模式測試化合物之活性，並與已知之抗一

修正頁（8i年s月歹19 8 9 6 溃療物質（亦郎組織胺一Hz —抬抗劑cimetidin^ ranitidine )相比較〇 1 a試管内抑制'胃醆乏分泌試管內駿分泌之研究是以兎子之完整胃壁細胞對弱檢 (C)一胺基比林之吸收狀況而測定，藉二丁酿基—環狀一AMP刺激酸之分泌，駿分又抑制是藉測定胃壁細胞中田d ( 1 4 C )—胺基比林之減少品，广^ 而知〔按伯林等人（τ …gllndhetal.)説明之修正法，此㈣μ, · SCand· 97,4G1 , 1976〕，結果用〜-值表示。 1b體内胃發分泌之抑制分析活理內駿分泌狀況係藉測定已結紫間之老鼠胃內醆含量而得（H· shay et. al腸w ς ^ 、 •妨丹学 5,43，1945 )， a皮下注射組織胺刺激酸之分泌， & 以口版彳又予測試物，駿分泌之抑制狀況係藉比較治療久禾5口療動物一小時內產生之胃酸量，結果用1〇5〇值表示之。 2. 體內粘膜保護作用研究活體內枯膜—保護㈣係㈣驗對老鼠之受傷胃（供之保護作用（羅勃等人，胃腸学，立， 433,1979 ) j γη 〇g 'ίΐιΐ '' 月技予I坂物，而粘膜保護作用係藉比較一小時治療及支仏洛卷、乂枣<0療動物胃艾傷狀況（因I醇導致） ’結果用EDs〇 _值表示。 3. 秘內抗~溃瘍活性測验抗-溃瘍最活性化合物之法是藉斫究因不同原因導致老氣之W及十二指腸溃瘍所能提斫完對 219896 抗阿司匹靈indomethacin及壓·力導致之胃傷害和 cy s t eami ne導致之十二指腸傷害，結果用 ed50 -值表示。根據本發明之通式1化合物均為新頴化合物，唯—種化合物除外，卽其中A基為通式2，且爲〇，Q1為氡， R2 , R3及為氫，而R5為笨基，此化合物添自J。雜環性化學处，1251，（ 1983 )。化合物可按照製迨颠似化合物之已知法製成。尤其，通式1之化合物可視各代號定義藉下列諸方法之一而.製得。 A基為通式⑵或⑸之通式1化合物，例如，可籍轉化通式11.化合物

C其中Q!定義同前，而B1係（R )m取代之笨基，或一個B基，定義同前）以及通式12化合物

0 π

(12) (其中Rs定義同前，而L係一個齒原子）而得。此反應最好進行子一種鈍性溶劑，例如甲醇、G醇、G 腈或二甲甲酿胺中，溫度0至180 X：之間，造1 — 48.小時裝订線明若干通式11.化合物中有部份為書第 2,034,758 及 2,034,987 可按類似法製造。氣化鈉〕。已知化合物C德國專利説號），仍屬於靳請化合物可籍轉化以及通式此外，A基為通式⑵或⑸之通式1化合物製法通式13.化合物

(13) (其中A1爲⑵或⑸基而及L之定義同前 14.之一種胺

(1Μ C其中R3及R3之定義同前）。此反應最好進行在一種純性溶劑中，例如I腈或二甲亞观溫度20.至200 ΐ，達1 — 72小時。若干通式13.化合物為已知，（Eur。j· Med。ChenuChim Ther。处，425，1985 )，此化合物仍屈新穎化合物，可由類似法製得。 . 甚至，通式13.化合物（其中Qi (在中）為一個硫原子）亦可由簡易已知法，雜容易得到之醯基氟，通式】5 ( 合成 670，198 1 ): 219896 &χ

Cl

O — C L· II O (15) (其中B1是義同前）製得。此外，A基為通式⑵一⑽之通式1化合物亦可由下法製得，卽轉化通式16.化合物

NM, C—R II 〇 (16) (其中A及115定義同前）為相關之胺基甲醆§皆（通式17. ，此步騄爲已知（J。雜環Chem。名立，1251。1983 ): 〇：：C-〇C 又〇 (17) 装订線再以通式18.化合物烷化之：

CMO I Ν 一 Η > C — K

W/

8 X —10. 一 219896

(其中R3 s h及L定氧同前），搏去保遂二個胺基定能基，之後藉環閉鎖得到預期之通式1化合物。製迨通式1化合物亦可以N 基一第三丁氧基一1丙啶烷化通式16.化合物，再除去第三一丁氧基並環閉鏔而得。通式议化合物

訂 (其中A，R4及Rs定義同前）可以通式16.化合物為起始，按本身已知法（L雜環Chem。^,189 ,1979 )或十分：類似之方法製得，再將通式19.化合物經還原反應（以 LiA1H4，例如）轉化為通式1化合物。通式I6.化合物中有部份爲已知C J.Prakt· Ch em · 3 1 5 一^一_-- 一 ....... ......... ......... ' ' - . ί 線 799,1973 及 Je〇rgaChem· ?1，3440，1974 )，目前仍屬於靳潁化合物，可藉類似方法製造。作為最後之反應步朦，可採用一或多種本身已知之化學轉化反應來獲得預期之通式1化合物’例如，還原反應，醢化反應，烷化反應之類。飩與通式1化合物形成塩之票学可接受峻之货例如進酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對一甲采磺酸、笨甲駿、醋酸、丙酸、酒石酸、丁二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁稀二

一 11.— 82. 2. 5 炉 π 1：號專约中請常 >文说明書#正琦則 219896 駿等。通式1化合物及其塩可製成適宜口服之劑型，例如膠囊錠、包衣錠及丸，a由習見技術及輔劑製得。本發明現以下列特異货例作更詳細之説明。赏例1 5 — (4 —氣采基）一·2，3 —二截1 一 1 Η —笨耕11塞吩秀-〔3 ，2 — e〕一 1 ，4 一二良雜專.:臭化氣2 — ( 2 —硫醇基笨基）一2—味唑咻（17。8克，0。1 莫耳）及溴一4 氟笨I酮（23。4克，0。1莫耳）加至G腈C 150毫升）及甲醇（50.毫升）混合物，形成之溶液熱至60. °C，同時攬拌3小時。子滅壓下蒸·發反應泥合物，藏物溶子異丙醇（16 〇毫升 )及甲醇（40毫升）混合物中，再加熱此反應混合物至同流溫度達5小時。冷却混合物至室溫，濾、出形成之沉殿，以異丙醇洗，並除去多餘溶劑，而得到3 2。5克5 — ( 4 —氣笨基）一2 ，3 —二氮一1 H—笨駢嚷吩駢〔3，2 — e〕一 1 ，4 —二良錐^溴化氫，熔點3 1 7 - 3 19 °C，依實驗1 a測得二 pi 50 二 6.4 5 ° 装訂線 -12 - 219896 於斗b月>〇化合物ζι 代號 ζ2 23 Ζ4 塩熔 (•C) n ( pi 50 1 Η Η Η Η HBr 293 - 295 —-6.泰.0·〆 2 Η Η Η 4-Ν〇2 HBr 298 * 300 6.5 3 Η Η Η 4 - Βγ HBr 285 - 289 6.7 4 Η Η Η 4-OCH3 HBr 263 - 265 5.5 5 Η Η Η 4-ΟΗ HC1 328 - 330 - 6 Η · Η Η 4-CF3 HBr 326 - "3 2 7 6.6 7 Η Η Η 3-CF3 -自由礆 110① 6.8 8 Η Η Η 2-CF3 自由礆 90 - 95 6.3 9 Η Η Η 4-C5N HBr 312 - 314 6.6 10 Η Η Η 4-C00CH3 HC1 255 - 257 5.45 11 Η Η Η a-ch2〇h 自由礆 220 - 221 - 12 Η Η Η 2-OCH3 HBr 245 - 248 5.5 13 Η Η Η 2-ΟΗ HBr 340 .345 5.9 14 Η Η Η 2-Ν〇2 HC1 > 300 6.2 15 Η Η Η 2-C1 自由換 242 - 246 一 16 10-F Η Η 4-C1 HBr 290 293 6.5 17 9-C1 Η Η Α-Ν〇2 HBr 190 - 200 6.45 18 9-C1 Η Η 4-F HBr > 300 6.5 装訂線 13. 219896

~ 14.— P:厂 T 一—Η ;η α 219896 列于表Α中之化合物均係以類似法製造實例Π 5 -（ 4-氣茱基卜2 , 3_二也叫h [3*2 — e Ί ^ . 笨餅吹嘴一 4 —二I雜專 2 C 2羥笨基）一 2—味唑咻（16.2克；❹^莫耳）及2 —溴〜4, _氟笨乙酮（23。4克；莫耳）加至 L 猜 C 1 8 0 聲 Λ ύ£τ. Λ： -- 升）所成又懸浮液，熱至5〇, *c，同時挽拌 J時々却至至溫後加入乙醚（180毫升），濾出所形成之沉滅7 ,並以L鰱（200毫升）洗之。装所得產物加至二甲甲醯按(胍毫升）中生成懸淬液，將甲氧化納（5·4克；〇·；!莫耳）加至某中，泥合物熱至狃 t *同時挽拌4小時。订再加入甲醇（3S毫升）水（35t毫升）及2 N氬轧化鈉（迅毫升）之混合物至其中，冷_此混舍物至ia.c，並濾·出形成之沉戮，水洗之並乾燥。於是得到27·7尤5 —（ 4 —氟笨蟇）一 2，3 —二氬 —1H —笨駢呔喃一〔3，2— e〕一 1，4 —二 I 雜耳，熔點.M6-227 °C ’依實驗la測得之pi 5。= 6 . 3。列于表B及C中之化合物均採用上述類僻法製得0

~ 15. 219896 z

化合物Zl 代號 z2 Z3 塩熔點 (•C) plso (依錄 la測得） 28 Η 4-OCF3 H 自由礆 173-174 6.2 29 Η . 4 - Br H HC1 280-281 6.35 30 Η 2-F H 自由檢 210-211 5.6 31 Η 4-CF3 H HC1 303-307 6.3 32 Η 2,4-di-F H HC1 256-258 5.8 33 Η 3,4-di-Cl H HBr 294-296 5.7 34 8-OCH3 4-C1 H HC1 200® 6.3 35 9-Br 4-F H 自由墙 13(Ρ 6.5 36 7-F 4-C1 H HC1 205 6.8 37 8-F 4-C1 H 自由檢. 145-147 6.4 38 7-C1 4-F H 自由驗. 179-181 6.45 39 8-C1 4-F H 自由檢 130^ 6.0 40 9-OCH3 4-C1 H 自由檢 181-183 6.1 41 9-OH 4-C1 H HBr 203-205 5.6 42 H 4-C1 ch3 自由檢 109-111 6.4 43 H 4-C1 苄基 HC1 230-231 6.6 々铲 b{ HC1 260 5.6

装订線 —-16·— 219896

-17,— 219896 代號 Zl Ζ2 23 塩熔 rc) 點 pi 50 C依實驗 la測得） 50 Η 4- C1 ch3 自由礆 176- 178 5.7 51 Η 4 - C1 COCH3 自由礆 179- 181 5.5 52 Η 4- C1 cooc2h5 自由礆 132- 133 6.1 53 Η 4- C1 c2h5 HC1 255- 256 5.8 54 Η 4 - C1 t基 HC1 15CW) 6.5 Φ- 分解賁例 ΙΠ 8 - 氟 —* 5 一 C 4 — 氟笨基 )-，2 9 3 — 二氬 -1 Η 一笨駢嚷吩駢〔 3 9 2 一 e D — 1 ,4 — 二氣雜革將匕二胺 C 12 克 • 0.2 莫耳）加至 6 — 象一 3 — 氛 -2 一（ 4 —氣笨甲碰基 )一笨駢〔b 嚷吩 (32.5 克； 0.1 莫耳 ) 〔a Η 化 6 — 氟一 3 —氟笨駢 C b 〕唸基氟為相關之甲氟蟇甲基接，再说由4 — 氣笨基一 i吳化鎂 (參見 Tet. Letters. 22.,3815 ,1981 〕捋化為預期之酮〕之溶液中 9 ϋ 加熱此混合物 :至 60TC 同時梘拌 24.小時，待冷炎室溫後 » 加入 C ιοα 毫升 ) 及2 N 湛酸 C 250 毫升 ) ，益柷拌反應混合物于室溫下 3 小時。装订 -18.- 219896 分難出醚層，並用醚再洗一次醆性7jC層.，（蒸發收集之醚層，得到22·7克（0.07莫耳）起始物）。產生之水層則β 2 Ν氫氧化鈉（250毫升）礆化之，濾出形成之沉毀 Ο由G腈再結晶後得到5.9克之8 —氟一5 —（ 4 —氟笨基）一2 , 3—二也一 1Η —笨射落吩尉〔3，2— e〕-1，4 -二氮雜厚；熔點198 -199 *C，依實驗1 a測得之 pi 5〇 = 6.6。表D所列化合物係以類似方式製造。 Η

基_Ε 化合物代號 Qi Zl ζ2 熔點 (•C) pi 5 0 C依實驗 la測得〕 55 S 10-C1 4-C1 自由礆 172-173 7.1 56 S Η 4-F 自由磁 250-251 6.3 57 S Η •3-C1 自由礆 198-200 6.6 58 S 9-F 4-C1 自由礆： 192-193 6.5 59 S 8-OCH3 4-C1 自由檢 164-166 6.6 60 S 8-CF3 4-C1 '自由罐 215 6.55 61 S 8-CH3 4-C1 自由檢 225 6.8 装订 —19.— 219896 化合物代號

Qi ζι 塩熔點 (〇C) pi 50 (依實驗 la測得） 62 S 8-CIN _ 4-C1 HC1 63 S 7-F 4-C1 自由始 64 s 8-F 4-CF3 自由礆 65 s 9-F 4-CF3 HC1 66 s 9-F 4-F HC1 67 s 10-CH3 4-C1 自由檢 68 s 9-C1 4-C1 HC1 69 s 7-C1 4-C1 HC1 70 s 9-CF3 4-C1 自由礆 71 s H 4-N(CH3)2 自由破 72 s 8,9-OCH2〇 4-C1 自由磁 73 s 9-F 4-OCH3 HC1 74 0 9-N〇2 4-C1 HC1 75 0 9-NH2 4-C1 HC1 76 0 9-C5N 4-C1 HC1 77 HC1 2 © 9 8 5 0 2 9 1 296-300 >300 , 161-163 >300 >300 6 4 13 2-142^,/ 6 1 15(Φ 5 5 19(Φ 6 4 289-291 6 2 >3 00 6 3 >300 - >300/ 6 0 150① 6 85 78

HC1 >300 5.5 7 9

自由礆 ,130-140 6.3 —20.— 219896 彳味物.Qi Zj_ 代號 Z2 迄溶點 pi so rc) C依賁驗 la測得）

HC1 260 5.8 自由礆 259-261 6.5 k HC1 >300 6.5 ΐτ 線 o分解 -21.-

219896 f例F 5 一（4 —篆笨基）一 2,3 —二氣一1 Η —笨骄1^ %斩 —〔3，2 — e〕一1 ，4-二甙雜岑氣甲醆G醏（32 ·5克；.0.3莫耳）逐滴加至3 -胺基一 2 —（ 4 一氟笨甲蘊基）一笨駢〔b〕吹喃（25。5克；〇。1莫耳）于笨（3 00毫升〕及吡啶（601毫升）之溶濟，于室溫下梡拌整夜-後.，_以1 Ν塩酸（_ 200毫升）羊取反應混合物，畏以1Ν氫氧化鈉C 200毫升）、水（100毫升）及造水（50.毫升）羊取，有機層在破駿納上乾躁益于減签下蒸發。所得產物（約29.克）加至55. %氫化鈉（6。5克；0。15 莫耳）及二甲甲达按（250毫升）之懸浮液，待產生之氣體停止放出後，逐滴加入22·7克（0.15莫耳）Ν—(2 — 氯U基）胺基甲酸I醏，于6CTC下搅拌16.小時後，將反應混合物倒在冰占，益以醋酸G醋羊取三次（3 X 250毫升 )，收集有機層以.水（肌毫升）及塩水（50.毫升）羊取，在硫酸务上乾燥並于滅壓下蒸發。· ^ 所得產物（約27.克）溶于45. % HB r —醋酸混合物（1 5 0 毫升）並熱至65.。(：達4小時，待冷却後，反應混合物再倒至冰上，以氣水磁化，益以二氯甲淀羊取二次C 2 X 5 0 0 毫升），收集有槎層用水C狐毫升）洗，益在硫醆鈉上乾燥，于滅壓下蒸發。所得產物（約21.克）之溶液及50. %氫氧化鈉溶液C 50.毫升）于絶對乙醇C 5 0 0毫升〕中加熱至回流溢遠90.分鐘，装订 -22.- ^19896

冷却後，反應混合物倒在冰上，並以-a -3 X 3〇0毫升），收. .亚以一氛甲烷羊取三次（ _上乾燥，遂于減取，用水洗C脆毫升），在硫-化于1500克 ^ .··、·發，所得粗製物筏騄杳析銜纯 87:12。5:0·5)為：：氣甲炫、甲醇及表（比例為

ln n ^ , 為洗劑，收集溶離分子法β T 10·0克又于咸壓下蒸發後，得〜氟苯基）一9 - 駢呋喃駢〜〔3 ) 2，3 —二氩一1Η —笨i 熔點 144-148 *C ,仕二 β〕一 1，4 -二良雜尊取貢驗la測得之Σ 笫81號化合拖 Ρ 50 ~ 5·7 0 物，通式為 83 ^2*

装訂造，熔點147-149 .C ,為自由礆，pi 5。= 5.6

亦以额似方贯例V 3 —二逸4 — 5 一（4 ~~ s ^ Η 〜氛甲基）—6 —笨基一2 一嚷吩駢〔2 2 · ，3 — e〕一 1，4 -二表雜年 2 —胺基〜q 1 4一三氟甲基笨甲竑晷）一4一笨基 —嘍吩 C 6.9 * , 見；20.毫莫弄）及N -械基一第三丁基氧基丙咬（11.聲并邛）及對一甲采磧gjt(7a毫免）之混合物加熱至 13 0 *C， ^ .’】、時，冷却後，加入1 ^ 〇毫升站至反應混合中2重蛱埯納溶液（50.毫升，5%)及琅水（50.毫升一有极層在破醜鈉上乾燥並子滅磬下蒸發，所 —23.- 219896 得耝製物籍联層析衡層析而此化之，曲在.200克勒祭上，利用tt及石Λ醚C比例1 ·· i ) α合物為洗劑，牧集溶離_ 分並子減壓下蒸發後•得$ 2.6克此直物。所得產物（2·6+; 5·4毫其耳）于3 1»燦黢（姐毫升）之溶液加熱至10〇，C，9Q分鐘，將反應混合物倒在冰上，用良礆化之，以鲭駿羊取三次（3 X 1〇〇毫升）,在硖騣釣上乾煉此有機層並于減壓下蒸發•所得皇物藉驟層析斯子1〇〇克於發上層析而托化之，利用二象甲炫/甲醇 /氩（93/ 6·5 / 0·5 )為洗劑，于減蜃下美發牧集之溶離分，得到〇· 54克純直物。所得Λ產物（0·54克；1·4毫其耳）于吡啶（瓜牽升）、采（15毫升）及醋黢（〇·085克；1β4毫其耳）之溶液加熱至间流这24·小時，同時藉Dean - S t a r k —拼分離出水〇反應α合物冷却後，子滅壓下蒸發之，得到之粗製物藉嫌層析街于KL克鉑厣上層析而純化，利用二象▼烷/ ▼醇 /氣（95/4·5/0·5 )為洗劑，于城餍下矣發收集之滚離分後，得到0.23克5 —14 —三象彳基）一 6 —笨基 2 » 3 —二氣一 1 η —*g|命斯〔2 · 3 — β〕一 1 · 4 雜耳品《 ;熔點 124-124.5 ·(：，依實驗l_a 測得之ρΙβ() = 實·例t 5 良笨基）一 2，3 —二么一 1 Η —笨射金命斯〜〔2 ·3~β〕一 1 ·4 一二象雜孚 2~按基一 3 一（ 4 一象笨基）釆駢〔b〕嚷吩（28·8 克；0·1 其耳）（Chem· Ber. 1〇1，1933· 1968 )及氯 ι 一 24. 一 ^19896 酿氣(24·8 克；0·22 莫耳加熱至间成溫遠1小時，再于減签下蒸發。所得產物（約35.克）ual ( 16·5克；〇11莫耳）溶 :丙颂（500毫升）之落液熱至间流&犯分鐘，冷却至完室溫後，濾除形成之Nacl ,並將濾液于減壓下蕞發。一 Λ 將氣我通過所得產物（約奴克）于氣仿（450毫升）及甲醇（50.毫升）混合物之溶液遠3小時，並于室溫下再挽拌9Q分鐘，用冰_水（25〇毫升）羊取反應没合物，再以重破_液〇喊汁，5幻，及造水（伽毫升）概，有綱在破酸鈉上乾燥，並于減壓下蒸發。装所得產物（約31幻及猎駿（6克；〇]莫耳）于耽咬订 (…毫升）及笨（200毫升）混合物之溶液熱至同流溫遠2·5小時，同時箱Dean_stark拼分離出水，反應混合物于減要下蒸發，殘物溶于二〇〇毫升破酸納容液（2〇〇毫升，2.5%)、水（2〇〇毫升）及進上00毫升）羊取上之溶液’有機層在破酸納上乾燥並于減聲下篆發，所得也制線粗^物级驟層析衡在15〇〇克矽膠層析…，利用二…及丙W…混合物為洗劑，並于減壓下蒸發收集之容離分，得到13.3 物。各所得農物（13.3克；〇·〇4莫耳）落于四也 =二：益加至7·6克……·,2莫耳）于四^ 老升）之懸浮液中，于室溫下抆拌反屁混合物丄 :二于50..C下30.分鐘，冷却後，逐滴|…入7·6 二及jo.毫升四士混合杨，15·2毫升…㈣ 25.- 2ί9896 化鈉及15。2毫升水，于室溫下搅拌數小時後，滤出形成之沉藏，並以四獻·吹鳴洗之，滅液在滅恩下蒸發，所得粗製物籍琛層析街純化之，在1⑽〇克砬胗上用二氯甲烷、甲醇及氨（比例為9 0 · 5 : 9 : G。5 )混合物為洗劑。于減壓下蒸發牧集之溶離分後，得到晶體5 — ( 4'—氣笨基）一 2，3—二氫一1 Η」笨駢#嚷吩 2 3 1 ，4 一二良雜j，該晶體架格中含1莫耳當量之四氫呋喃 ;熔點2 6 0 °C，依實驗1 a測得之pi 5。= 6 · 5。表E 出以顛似方法製造之化合物：表 pi 5 0 (依賁驗 la測得）化合物代號結 M (。〇

裝訂 —26.—

自·由檢 -. 16〇4) ΗΒγ 200 自由礆 169-170 HBr >300 ；

6.2 5.8 装 5.1 ： iT 6.35 j6.1 ： 27. ^19896

Claims

—29. — 219896 其中，=馬病素、甲基、甲氧基、甲硫基胺基、羥甲基、甲氧基、經基、法基、一或二甲甲氧羰基、硝基、散基、三氟甲基、三氟次曱基二氣基、笨基或笨甲醯基及為〇 1或2之數字， Q1為氧或破， B與五一份子 f 衣关同2個碳原子而彤成噻吩基或毗啶基，该基並可由 ) ®夸取代g , Ri “笨、基，可在 ‘ 1边思白（R) «基取代之， η為3或4 ; R2 為！!^、合 7 ^ 一3個破原子之烷基、笨甲基、甲羰基、凡氧（1〜2C)羰基或烷氣（1 — 2C)羰烷基l·. R3及ρ、4分別為氤氧甲基；且戊基 I歸基、笨胺基、或年胺基，該基 kWh 基、卞基、笨基# '可由（R〕》基取代之或此化合物與蔡學苛g受酸形成之遙。 2.根據申^請專利範圍第1項之桀學組合物，特點為使用通式_ <一種化合物為活性物質，其中R、Qi、迟及R2之定我同申請專剎範圍第1項所述，A為通式 (?)基，B為（ R)m取代之噻吩基，R3&R<為氩，^ 為篆基或嚷命基（由（R )„基取代），及此化合物與镇学可接受酸形成之塩。一 30·— 219896 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範讓、 3. —種通式(JL)_化合物 Λ;,；\ 炫太、KL/卩J

其中之符號定義同申請專利範圍第1項，唯A為通式之基，m值為0，Qi為氧，R2 ，R3及R4為氣，而Μ 為笨基之化合物除外。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物 '，特點為R，:啦1,， m及R2之定義同申請專利範圍第1項，A為通式（_， .，:CS?4你|>，B為（R)m基取代之嚷吩基，R3及-ih為氣原子，而β·5為采基或（R)m取代之嘆喻基，唯不包括經申請專利範圍第4項除外之化合物。 {請先閱讀背&之注意事項再填宵本百) •装· .打· •線· 經濟邡中央標準局印裝 f 4(210X297 公濩） 31

; . 92-SN1" 001 s s-Ob 000-s in ca sa —S 03 (S3 . S3 ?；5τ^ CDcn〇v^'r*j\^:

09 ·? sdcj ?·£ s·^. s- 00- 01W 0V . s‘ 0c sb , \ h 00: 0 \ ;l 5:1 5- 0r-: 5·Ι SM 1·0-0-s,一 00- 01- 5- 05·? s-f 09. 219896 化合物代號18 ******************************************************************************^ * C-13-NMR * PREPNR： REFERENCE SPECTRUM DOCNR : C * 04-FEB-1993 CRS : 2473.0 CONO : 123564 PREP ： XJPM0149A WLN : T B657 HS KN NM JU&&TJ DG JR DF &EH STEREO : QQ93 MF : C17H12C11F1N2S1;HlBrlMW ; 411,7

;LV : DMSO ：EF ： TMS ADT : TEA DOP : 30-JUN-1988 12 3 4 5 6 144-82 S 133.87 S # 124.36 D 129.05 S # 127.32 D 121.7 4 D 7 138.43 S 8 105.03 S 9 163.16 S 10 55.95 T 11 48.14 T 12 136.93 S :: 3 4 5 6 7 0 11111 N E IT BRUKER AM400 AMBIENT 131.08 D 114.49 162-70 J 114.49 D 131.08 D0.00 OUPLING CONSTANTS J(14,F18)= 21.5 J(17,F18)= 8.5 J(16,F18)= 21.5 J( 0, 0)= 0.0 (15,F18)=246.3 (13^18)= 8.5

S3 C3

-SI"'-':'----1: as ·"-.{„ m9c::i 一；se-s?r: <ri'i _·* C3 Ο 一 OP ,ϋ- rJ3f

化合物代號68 219896 '1

★ * PREPNR: •k C-13-NMR REFERENCE SPECTRUM 04-FEB-1993 DOCNR ：C CONO : 123083 PREP : XAVK2960A CRS : 2097.0 WLN : T B657 HS KN NM JU&&TJ DG JR DG &GH STEREO : MF : C17H12C12N2S1;H1C11 MW : 383 *7 (X ;LV :CDCL3 ADT :TEA/DMSO IN : BRUKER AM400 IEF ：TMS DOP :28-SEP-1987 TE AMBIENT 1 147.06 S 7 138.43 S 13 130.72 D 2 133.68 S 8 105.34 S 14 128-25 3 123.78 D 9 165.65 S 15 136.12 3 4 130.29 S 10 55.15 T 16 128.25 D 5 128.44 D 11 48.60 T 17 130.72 D 6 122.18 D 12 139.16 S 0 0.00 *****************^r************************************************************* 219896 化合物代號69 ★ C-13-NMR ★ PREPNR: REFERENCE SPECTRUM DOCNR : C ★ 04-FEB-1993 CONO ： 123098 PREP • XAVK2962A CRS : 2114.0 WLN ： T B657 HS KN NM JU&&TJ FG JH DG &GH STEREO ; MF ： C17H12C12N2S1;H1C11 MW : 383.7 \1

VUX ；LV : CDCL3 iEF : TMS ADT ： TEA MEOH D〇P ： 05-〇CT-1987 IN : BRUKER AM400 TE : AMBIENT 12 3 4 5 6 , 147.67 S 134.01 S 120.62 D 125.48 D 127-48 D 127.98 S 7-89012 111 139.30 105.28 165.75 55.30 48.80 139.33 S S S T T S 13 14 15 16 17 0 130.71 128.37 136.19 128.37 130-710.00 D D D ******************-**^****************************************·****************** 219896 化合物代號74 * C-13-NMR * PREPNR: REFERENCE SPECTRUM DOCNR : C * 04-FEB-1993 CONO : 123393 PREP ： XAVK3185A CRS : 2349.0 WLN : T B657 HO KN NM JU&&TJ DNW JR DG &GH STEREO : MF : C17H12C11N303;H1C11 MW ： 378.2

3LV :DMSO ADT :TEACDCL3 IN ： BRUKER AM400 REF :TMS DOP ：21-MAJR- 1988 TE : AMBIENT 1 142.74 S 7 159.19 S 13 130.80 D 2 122.34 S 8 156.47 S 14 127.91 —Γ) 3 118.48 D 9 130.71 S 15 136.35 o 4 139.30 S 10 54-77 T 16 127.91 D 5 123.66 D 11 47.63 T 17 130.80 D 6 112.67 D 12 134.79 s 0 0.00 219896 化合物代號75

uz ’)LV : CDCL3 IEF ： TMS ADT : MEOH+TEA DOP ： 18—MAY-1988 IN : BRUKER AM400 TE : AMBIENT ★ ^************************************·**·*************************·*·****·****·****^ * * PREPNR: ★ C-13-NMR REFERENCE SPECTRUM 04-FEB-1993 DOCNR ；C CONO : 123494 PREP : XAVK3215A CRS ： 2414.0 WLN : T B657 HO KM NN IU NU&&TJ DZ JR DG &GH STEREO : MF : C17H14C11N301;H1C11 MW : 348.2 1 151-26 S 2 120.66 s 3 105.56 D 4 144.12 S 5 124.17 D 6 112-95 D 7 153.12 S 8 157.86 S 9 127.15 S 10 48.90 T 11 48.87 T 12 130.30 S 3 4 5 6 7 0 11111 132.06 D 129.34 139.16 S 129.34 D 132.06 D 0.00 HZ 1 ARBON 3 IS PLITTED : 1. *******************************************************************************

St 0P1 §·ΐ s-ΐ 00·? 艺- s·? s.? §-s 0/£「-;s-2 s-. s-3-3-s. f f $ ^19896 八 \ R US

99m jg 000-097 IQ £¢1-02 h GTS-S3ibc 0U-Gi UCHb (Ν Ό ta «a —co y» co CD asaocn c. arcrz·

000.0ZS.9 5、ZH A3 3N

化合物代號82 ^19896 * C-13-NMR DOCNR : C * PREPNR: REFERENCE SPECTRUM * 04-FEB-1993 CONO ： 123802 PREP : XAVK3519A CRS : 2632.0 WLN : T B557 ES GS JN MM IU&&TJ IR DG &GH STEREO : MF ; C15H11C11N2S2;H1C11 MW : 355.3 H

vi U LSI 5LV ： CDCL3 ^EF : TMS ADT : TEA+MEOH DOP : 07-NOV-1988 IN : BRUKER AM400 TE : AMBIENT 1 147.83 S 6 108.43 11 130.93 D 2 139.10 S 7 165.02 S 12 128.54 ,^>ί·Η'Ϊ^ 3 119.87 D 8 53.32 T 13 137.21 j 128.54 D 130.93 D 128.47 D 145.02 S 9 48-47 T 10 137.05 S 4 5 4 5 X 1 219896 化合物代號17 ***************************^^************************************************， . C-13-NMR DOCNR : C * PREPNR: ★ REFERENCE SPECTRUM 04-FEB-1993 CONO WLN STEREO V F 12 3 4 5 6LA 123356 PREP : XJPM0135A T B657 HS KN NM JU&&TJ DG JR DiW &EH MF : C17H12C11N302S1;HlBrlMW

CDCL3 ADT : TEA+HEOH TMS DOP : 02-MAR- 1988 148.00 S 7 137.95 S 133.85 S 8 105.64 S 124.00 D 9 165.16 S 130.65 S 10 56.59 T 128.29 D 11 48.55 T 121.55 D 12 145.87 s * ****************** ***·***************************************** CRS : 2319.0 438.7 IN : BRUKER AM400 TE : AMBIENT 3 4 5 6 7 0 11111 130.29 D 123.34 148.65 o 123-34 D 130.29 D 0.00 **************** 219896 化合物代號19 * * PREPNR： * C-13-NMR REFERENCE SPECTRUM DOCNR : C
04-FEB-1993 CONO : 123238 PREP : XJPM012 6B . CRS : 2227.0 WLN : T B657 HS KN NM JU&&TJ JR DF& LI &EH STEREO : QP45 MF : C18H15F1N2S1 ；HlBrl MW : 391.3 • N M j z. O -J.又

N\ cvi玉 5LV :CDCL3 ADT :TEA IN : BROKER AM400 ^EF :TMS DOP :15-DEC-1987 TE : AMBIENT 1 151 - 32 S 7 141.71 S 13 131.74 D 2 131,73 S 8 103.33 S 14 115.37 ^ Γ) 3 122-42 D . 9 163.14 S 15 164.27 S 4 123.78 D 10 57.67 D 16 115.37 D 5 129.65 D 11 51.93 T 17 131 - 74 D 6 124-57 D 12 134.35 s 18 18.30 Q OUPLING CONSTANTS ，（15,F19) = 251-8 J(14,F19)= 21.9 J(16,F19)= 21.9 -(13,F19) = 8.8 J(17,F19卜 8.8 J( 0, 0)= 0.0 [IXTURE OF 2 STRUCTURES ；STRUCTURE INTERCHANGE POSSIBLE !! ****★***************★**★★*★★★****·*****★***★**★★★★★***★*******★★·****★★★**★*★****

E二 m s-0y.i 5-s-ΚΊ s,i 06-00-3-^-g·3-s-Ξ· 一 1·-!- r:rL L Γ i - ;vr! - ,''- Γ- r:r[· l· -[Llrr- i -,::」—Γ Γ:丨--,::Γ :』. jl!_! - : 一！ i ; .::-11 -'-L. | 219896

319896 化合物代號70 ★*********************************************************************^^^^^^^^ * C-13-NMR * PREPNR: REFERENCE SPECTRUM DOCNR : C * 04-FEB-1993 CRS : 2152.0 380.8 CONO ： 123146 PREP : XTLP1297B WLN : T B657 HS KN NM JU&&TJ DXFFF JR DG STEREO ： MF : C18H12C11F3N2S1

〇 5LV : CDCL3 之EF : TMS ADT : MEOH DOP : 30-OCT-1987 IN : BRUKER AM400 TE : AMBIENT 12 3 4 5 6 147,13 7 143.43 13 139.67 132.48 8 105.95 14 130.77 119.50 9 166.31 15 128^49 126.81 10 55.59 16 136.36 124.10 11 48.84 17 128.49 123.50 12 124.70 18 130.77 OUPLING CONSTANTS ^: _(12,F19)=271.7 (4,F19)= 32.6 (3,F19)= 4.3 (5,F19)= 3.2 J(12,F20)=271.7 J( 4,F20)= 32.6 J( 3 ,F20)=- 4.3 J( 5,F20)=* 3.2 J(12,F21)=271.7 J( 4,F21)= 32.6 J( 3,F21)= 4.3 J( 5,F21)= 3.2 219896 化合物代號79 * ★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★ *★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★y * C-13-NMR * PREPNR: REFERENCE SPECTRUM DOCNR : C * 04-FEB-1993 CRS : 2700.0 302,8 CONO : 123894 PREP : XJPM0272A WLN : T B657 HO KN NM JU&&TJ J- BT5SJ EG STEREO : MF : C15H11C11N201S1 H 5LV : CDCL3 ^EF : TMS

ADT : MEOH DOP : 12-DEC-1988 IN : VARIAN VXR400E TE : AMBIENT 139.02 S 6 112.20 D 121.58 S 7 154.79 S 122 - 65 D 8 153.91 S 120.38 D 9 128.78 S 129.68 D 10 53.33 T 12 3 4 5 12 3 4 5 11111 48.54 T 140·82 ， 130.45 Ω 127.09 D 135.00 S ******★*****★***★*****★********★******★**★★★*★*********★**★★★★★*★*★★★*★★***★***