HU204528B - Process for producing antiulceric new 1,4-diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing antiulceric new 1,4-diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204528B
HU204528B HU893357A HU335789A HU204528B HU 204528 B HU204528 B HU 204528B HU 893357 A HU893357 A HU 893357A HU 335789 A HU335789 A HU 335789A HU 204528 B HU204528 B HU 204528B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
HU893357A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartog Jacobus Antonius Jo Den
Stuivenberg Herman Heinric Van
Wijngaarden Ineke Van
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of HU204528B publication Critical patent/HU204528B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a gyomor-bélcsaíomában lévő fekélyekre kedvező hatással bíró új 1,4-diazepinszármazékok, tauíomerjeik, sóik, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A gyomor- és nyombélfekély igen gyakori tünetcsoport embereknél. E betegségek gyógyszeres kezelésének célja a fájdalomcsökkentés, a fekély gyógyítása és a tünetek újia-előfordulásának megakadályozása.
A gyógyszeres kezelés elsősorban a gyomorban és nyombélben lévő agresszív tényezők egyikének, nevezetesen a gyomorsav kiválasztódásának gátlására irányul. Legismertebb példák erre a hisztamin H2-antagonisták, mint például a cimetidin és ranitidin. Ezenkívül ismert néhány, gyógyszeres kezelésre alkalmas anyag, amelyek ún. nyálkahártyavédő tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy az említett anyagok, olyan orális adagokban, amelyek nem gátolják a gyomorsav-kiválasztódásí, kedvezően befolyásolnak egy vagy több tényezőt, amelyek a megfelelő egyensúlyt segítik elő a gyomor és nyombél nyálkahártyáját érő agresszív hatások (pl. gyomorsav, pepszin, epesavak) és védekező hatások (pl. nyálkaképződés, hidrogénkaibonát-kiválasztás, vérkeringés) között. Legismertebb példák erre a szukralfát és bizmut-szubcitrát A találmány célja olyan vegyületek előállítása, amelyek a fent leírt tulajdonságokat kombinálják, azaz:
- gátolják a gyomorsav-kiválaszíődást, például a gyomor (H*+K+)-ATPáz rendszerének reverzibilis gátlása révén,
- ún. nyálkahártyavédő hatással rendelkeznek. Mindkét hatás szájon át történő beadás után jelentkezik és kellően hosszú ideig fennáll.
A fenti tulajdonások következtében e vegyületek a következő rendellenességek esetén is alkalmazhatók: gyomorhurut, nyombélgyulladás, reflux-nyelőcsőgyulladás, nem-fekélyes emésztési zavarok és a ZollingerEHison-syndroma.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek, (I’) általános képletű tauíomerjeik és savaddíciós sóik eleget tesznek a fenti célnak. Az (1) I általános képletben alkalmazott jelek a következőket jelentik:
A a héttagú gyűrű két szénatomjával együtt a (2), (3), (5), (7)-(9) általános képletű csoportot alkotja, ahol R halogénatom, metil-, metoxi-, amino-, mono- vagy f l 15 dimetü-amino-, hidroxi-metil-, metoxi-karbonil-, nitro-, ciano-, trifluor-metü-, trifluor-metoxi-, hidroxi- vagy metüén-dioxi-csoport, m értéke 0,1 vagy 2,
Qx oxigén-vagy kénatom,
B az öttagú gyűrű két szénatomjával együtt tienüvagy piridücsoport, amelyek metü-csoporttal lehetnek helyettesítve, és amelyekben a heteroatom orto-helyzetű, az öttagú gyűrűhöz képest,
Rl fenücsoporí, n értéke 4,
R2 hidrogénatom, vagy ha A jelentése (2) vagy (5) általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, benzü-, metü-karbonü-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonü- vagy 1-2 30 szénatomos alkoxi-karbonü-metü-csoport,
R3 és R4. egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metü-csoport, és
R5 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metü-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénato35 mos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro, ciano-, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkü-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)-dialkü-amíno-csoportíal helyettesített fenilcsoport, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-, 40 tri-fluor-metíl-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített tienil-csoport vagy eiklohexü-, hexil-, 4-haIogén-fenetü-, 4-halogén-fenü-etanü- vagy 4halogén-benzü-csoport.
Ha a fenti, (1) általános képletű R2 jelentése hidro45 génatom, tautoméria léphet fel a díazepin-gyűrűben. Az említett tautoméria előfordulása eredményeképp egy tetszőleges R2-csoport, amely jelentése nem hidrogénatom, kapcsolódhat a diazepin-gyűrű másik nitrogénatomjához. Atautomériátületően a találmány olyan 50 vegyületekre vonatkozik, amelyeknél a helyettesítő R2csoport a nitrogénatomnál az 1- vagy 4-helyzetben van jelen.
Amennyiben az (1) általános képletben az R3 és/vagy R4 csoportok jelentése nem hidrogénatom, a 55 szénatomok, amelyekhez R3 és/vagy R4 kapcsolódik, királis központok. A királis központokat illetően a találmány az (I) általános képletű vegyület különböző enantiomeqeiie és az említett vegyületek racém elegyeire vonatkozik.
Tulajdonságaik alapján a találmány előnyösen olyan
HU 204 528 Β (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R, Q1( m és R2 jelentése fentiekben megadott, A jelentése egy (2), (3) vagy (5) képletű csoport, B jelentése metilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése pedig adott esetben a fentiekben megadott módon helyettesített fenil- vagy tienilcsoport.
A vegyületek hatását néhány vizsgálati modellben határoztuk meg, ismert fekélygátló anyagokkal, például a hisztamin H2-antagonista cimetidinnel és ranitidinnel összehasonlítva.
la) Gyomorsav-kiválasztódás gátlása in vitro
Az in vitro savkiválasztódást úgy vizsgáltuk, hogy tanulmányoztuk a gyenge bázisos (14C)-piramidon felvételét nyúl gyomrából sértetlen fali sejtekbe. A savkiválsztódást dibutiril-ciklusos-AMP-vel serkentettük, a savkiválasztódás gátlását a (I4C)-piramidon fali sejtekben való felhalmozódásának csökkentésével határoztuk meg (T. Berglindh és munkatársai által leírt módszer egy módosítása szerint, Akta Physiol. Scand. 97, 401, 1976). Az eredményeket pI50 értékekben fejeztük ki.
lb) Gyomorsav-kiválasztódás gátlása in vivő
Az in vivő savkiválasztódást úgy vizsgáltuk, hogy meghatároztuk a sav mennyiségét egy lekötött gyomorszájú patkány gyomrában (H. Shay és munkatársai, Gastroenterology 5, 43,1945). A savkiválasztódást hisztamin bőr alá való adagolásával serkentettük. A vizsgálati anyagokat szájon át adtuk be, a savkiválasztódás gátlását úgy állapítottuk meg, hogy összehasonlítottuk a kezelt és kezeletlen állatokban az első órában termelődött gyomorsav mennyiségét. Az eredményeket ID50 értékekben fejeztük ki.
2. Nyálkahártyavédő hatás in vivő
Az in vivő nyálkahártyavédő hatást úgy vizsgáltuk, hogy patkányokban tanulmányoztuk az etanol okozta gyomorkárosodás elleni védelmet (A. Róbert és munkatársai, Gastroenterology 77, 433, 1979). A vizsgálati anyagokat szájon át adtuk be, a nyálkahártyavédő hatást úgy állapítottuk meg, hogy összehasonlítottuk az 1 óra alatt bekövetkező, etanol okozta gyomorkárosodást kezelt és kezeletlen állatokban. Az eredményeket ED50 értékekben fejeztük ki.
3. Fekélygátló hatás in vivő
A leghatásosabb vegyületek fekélygátló hatását úgy határoztuk meg, hogy patkányokban tanulmányoztuk a gyomor és nyombél különböző eredetű károsodása elleni védelmet Konkrétan a gyomor aszpirin-, indometacin- és stressz-okozta károsodását és a nyombél cisztamin-okozta károsodását vizsgáltuk. Az eredményeket ED50 értékekben fejeztük ki.
Atalálmány szerinti (1) általános képletű vegyületek újak, kivételt képez az a vegyület, amelynél A jelentése egy (2) képletű csoport, ahol m jelentése 0, Qj jelentése oxigénatom, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése fenilcsoport. Ezt a vegyületet a J. Heterocyclic Chem. 20, 1251 (1983) ismerteti, előállítása a (17) képletű vegyületből kiindulva történt, öt lépésben, hatásáról nem tettek említést.
A vegyületek analóg vegyületekre alkalmazható, önmagában ismert módszer szerint állíthatók elő.
A jelek jelentésétől függően az (1) általános képletű vegyületek többek között az alábbi módokon állíthatók elő:
Az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (2) vagy (5) általános képletű csoport, például az a) eljárással úgy állíthatók elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet, ahol Q! jelentése a fentiekben megadott és B’ jelentése (R)m-mel helyettesített benzolgyűrű vagy egy B csoport, melynek jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (12) általános képletű vegyülettel, ahol R5 jelentése a fentiekben megadott és L jelentése halogénatom.
A reakciót előnyösen inért oldószerben végezzük, például metanolban, etanolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, 0-180 °C közötti hőmérsékleten, 1-48 órán keresztül. A reakcióelegyhez bázis is adható, például nátrium-metilát
A (11) általános képletű vegyületek részben ismert vegyületek (2034756 és 2034987 számú NSZK-beli szabadalmi leírások); amennyiben új vegyületek, analóg módon állíthatók elő.
Az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (2) vagy (5) általános képletű csoport, s R2 hidrogénatom, előállíthatók továbbá a b) eljárással, úgy, hogy egy (13) általános képletű vegyületet, ahol A’ jelentése (2) vagy (5) általános képletű csoport, R5 és L jelentése fentiekben megadott, átalakítunk a (14) képletű aminnal, ahol R3 és R4 jelentése fentiekben megadott.
A reakciót előnyösen inért oldószerben végezzük, például acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban, 20200 °C közötti hőmérsékleten, 1-72 órán keresztül.
A (13) általános képletű vegyületek közül néhány ismert vegyület (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 20, 425,1985). Amennyiben új vegyületek, analóg módon állíthatók elő.
Az olyan (13) általános képletű vegyületek, ahol Qj jelentése (A’-ben) kénatom, előállíthatók továbbá önmagában ismert, egyszerű módon a könnyen rendelkezésre álló (15) általános képletű sav-kloridokból (Synthesis 670, 1981), ahol B’jelentése a fentiekben megadott
Az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (2), (3), (5) vagy (7)-(9) képletű csoport, s R2 hidrogén, előállíthatók a c) eljárással úgy, hogy a (16) képletű vegyületeket, amelyeknél A és R5 jelentése fentiekben megadott, a megfelelő, (17) általános képletű karbamátokká alakítjuk át önmagában ismert módon (J. Heterocyclic Chem. 20,1251,1983), ezeket alkilezzük egy (18) általános képletű vegyülettel, ahol R3, R4 és L jelentése fentiekben megadott eltávolítjuk a két amino-funkciós csoportról a védőcsoportot, ezután gyűrűzárással kapjuk meg a kívánt, (1) általános képletű vegyületeket
Az új (1) általános képletű vegyületeket, ahol R2, R3 és R4 hidrogénatom, előállíthatjuk úgy is, hogy a (16)
HU 204528 Β általános képletű vegyületeket N-(íerc-butiloxi-karbonil)-azmdinnel alkilezzük, ezután eltávolítjuk a tercbutiloxi-karbonil-csoportot és zárjuk a gyűrűt
A (19) általános képletű vegyületek, ahol A, R4 és Rj jelentése fentiekben megadott, előállíthatók önmagában ismert (J. HeterocyclicChem. 16,189,1979), vagy avval analóg módon, a (16) általános képletű vegyületekből kiindulva. A (19) általános képletű vegyületek ezután (1) általános képletű vegyületekké alakíthatók a d) eljárással, például LiAlH4-gyel történő redukcióval.
A (16) általános képletű vegyületek részben ismert vegyületek (J. Prakt Chem. 315, 779,1973 és J. Óig. Chem. 39, 3440,1974); amennyiben újak, analóg módokon állíthatókelő.
A gyógyászati szempontból elfogadható savakra, amelyekkel az (1) és (1’) általános képletű vegyületek sókat alkothatnak, példaként említhetők a sósav, kénsav, foszforsav, meíánszulfonsav, p-tolnol-szulfonsav, benzoesav, ecetsav, propionsav, borkősav, borostyánkősav, cittomsav, fumársav, maleinsav stb.
Az (1) általános képletű vegyületek (1’) általános képletű íautomerjeik és sóik szájon át történő adagolásra alkalmas formába hozhatók, például kapszula, tabletta, drazsé, pirula formájában, hagyományos eljárások és segédanyagok révén.
A találmányt a következő példák segítségével mutatjuk be részletesen.
1. példa
5-(4-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-benzotieno[3,2-e]1,4-diazepin-hidrobromid
Egy oldatot, amely 150 ml acetonitril és 50 ml metanol elegyében 17,8 g (0,1 mól) 2-(2-meikapto-fenil)-2-imidazo!int és 23,4 g (0,1 mól) 2-bróm-4’-klóracetofenont tartalmaz, 3 órán át kevertetés közben 60 °C-on tartunk.
A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A fennmaradó részt 160 ml izopropanol és 40 ml metanol elegyében oldjuk és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük, izopropanollal mossuk és eltávolítjuk az oldőszermaradékokat Hy módon 32,5 g 5-(4klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-benzotieno[3,2-e]-l,4-diazepin-hidrobromidot kapunk; olvadáspont 317319 °C.
Akövetkező, „A” táblázatban feltüntetett vegyületeket hasonló módon állítottuk elő [(I) képletű vegyületek]:
lafeszttpl5o=6,45 „A” táblázat
Vegyület száma Zi z2 z3 Z4 Só Olvadáspont (°C) la teszt pUo
1 H H H H HBr 293-295 6,0
2 H H H 4-NO2 HBr 298-300 6,5
3 H H H 4-Br HBr 285-289 6,7
4 H H H 4-OCH3 HBr 263-265 5,5
5 H H H 4-OH HCl 328-330 -
6 H H H 4-CF3 HBr 326-327 6,6
Ί H H H 3-CF3 szabad bázis ncP 6,8
8 H H H 2-CF3 szabad bázis 90-95 6,3
9 H H H 4-feN HBr 312-314 6,6
10 H H H 4-COOCH3 HCl 255-257 5,45
11 H H H 4-CH20H szabad bázis 220-221 -
12 H H H 2-OCH3 HBr 245-248 5,5
13 H H H 2-OH HBr 340-345 5,9
14 H H H 2-NO2 HCl >300 6,2
15 H H H 2-C1 szabad bázis 242-246 -
16 10-F H H 4-CI HBr 290-293 6,5
17 9-C1 H H 4-NO2 HBr 190-200 6,45
18 9-CI H H 4-F HBr >300 6,5
19 H H ch3 4-F HBr 270-280 6,1
20 H H ch3 4-NO2 HBr 280-295 6,4
21 H ch3 H 4-C1 szabad bázis 157-159 6,0
22 H CH2COOEt H 4-Cl HCl 2l4° 6,0
23 (23) képletű vegyület szabad bázis 162-164 6,5
HU 204 528 Β
Vegyület száma Zi z2 z3 Z4 Só Olvadáspont (°C) la teszt pEo
24 (24) képletű vegyület szabad bázis 187-188 6,1
25 (25) képletű vegyület szabad bázis 150-160 5,9
26 (26) képletű vegyület szabad bázis 220-225 -
27 (27) képletű vegyület szabad bázis 218-220 5,95
® = bomlás
2. példa
5-(4-klór-fenil)-2,3 -dihidro-1 H-benzofuro[ 3,2-e]1,4-diazepin
Egy szuszpenziót, amely 180 ml acetonitrilben 16,2 g (0,1 mól) 2-(2-hidroxi-fenü)-2-imidazolint és 23,4 g (0,1 mól) 2-bróm-4’-klór-acetofenont tartalmaz, 3 órán keresztül kevertetés közben 50 °C-on tartunk. Szobahőmérsékletre hűtjük, majd étert (180 ml) adunk hozzá. A képződött csapadékot leszűrjük és éterrel (200 ml) mossuk.
A kapott termékből szuszpenziót készítünk 100 ml 20 dimetil-fomiamidban. Hozzáadunk 5,4 g (0,1 mól) nátrium-metilátot, az elegyet 4 órán át kevertetés közben 60 °C-ort tartjuk.
Ezután hozzáadjuk 35 ml metanol, 35 ml víz és 35 ml 2 N nátrium-hidroxid elegyét Az elegyet 10 °C-ra 25 hűtjük, a képződött csapadékot leszűqük, vízzel mossuk és szárítjuk.
A kapott termékből (23,7 g; 0,08 mól) szuszpenziót készítünk 100 ml metanol és 200 ml éter elegyében. 15 Hozzáadunk 7,7 g (0,08 mól) metánszulfonsavat 50 ml éterben oldva. 100 ml petroléter hozzáadása után az elegyet 0-5 °C-on 30 percig kevertetjük. A kapott csapadékot leszűquk, éténél mossuk és szárítjuk.
Ily módon 27,7 g 5-(4-klór-fenil)-2,3-dibidro-lHbenzofuro[3,2-e]-l,4-diazepin-mezilátot kapunk; olvadáspont 226-227 °C.
la teszt: pl5o=6,3
A következő, „B” és „C” táblázatban feltüntetett vegyületeket hasonló módon állítottuk elő:
„B” táblázat [(II) képletű vegyűletek]
Vegyület száma Zi z2 z3 Só Olvadáspont (°C) la teszt plso
28 H 4OCF3 H szabad bázis 173-174 6,2
29 H 4-Br H HO 280-281 6,35
30 H 2-F H szabad bázis 210-211 5,6
31 H 4-CF3 H Ha 303-307 6,3
32 H 2,4-di-F H Ha 256-258 5,8
33 H 3,4-di-Cl H HBr 294-296 5,7
34 8-OCH3 4-C1 H Ha 200® 6,3
35 9-Br 4-F H szabad bázis 130® 6,5
36 7-F 4-C1 H Ha 205 6,8
37 8-F 4-C1 H szabad bázis 145-147 6,4
38 7-C1 4-F H szabad bázis 179-181 6,45
39 8-C1 4-F H szabad bázis 130® 6,0
40 9-OCH3 4-a H szabad bázis 181-183 6,1
41 9-OH 4-a H HBr 203-205 5,6
42 H 4-a at3 szabad bázis 109-111 6,4
43 H 4-a benzil Ha 230-231 6,6
44 (44) képletű vegyület Ha 260 5,6
45 (45) képletű vegyület szabad bázis 100-105 5,9
46 (46) képletű vegyület szabad bázis 110-120 5,5
47 (47) képletű vegyület HBr 210 5,95
48 (48) képletű vegyület szabad bázis 170-180 5,65
49 (49) képletű vegyület Ha 218-219 6,0
1 -bomlás
HU 204528 Β 2 „ C” táblázat [(K) képletú vegyületek]
Vegyület száma Zi Z2 Zj Só Olvadáspont (°C) la teszt plso
50 Ή 4-CL -CH3 szabad bázis 176-178 5,7
51 H 4-CI -COCHj szabad bázis 179-181 5,5
52 H 4-Cl -COOC2H5 szabad bázis 132-133 6,1
53 H 4-Cl -C2H5 HCI 255-256 5,8
54 H 4-Cl - benzil HC1 150® 6,5
® — bomlás
3. példa
8-fluor-5-(4-klór-fenil)-2,3-dihidro-lfí-benzoiíeno[3,2-e]-l,4-diazepin 12 g (0,2mól) etílén-diamint hozzáadunk 32,5g (0,1 mól) 6-(fluor-3-klór-2-(4-klőr-benzöil)-benzo[bItiofén oldatához [amelyet úgy kapunk, hogy 6-fluor-3-kIőrbenzo[b]tiofén-karbonsav-kloridot átalakítunk a meg- 20 felelő metoxí-metil-amiddá, majd a kívánt ketonná 4klőr-ferdl-magnéziüm-bromid segítségével (ld. Tét Letters 22, 3815, 1981)], a reakcióelegyet 24 órán át kevertetés közben 60 °C-on tartjuk. Szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 100 ml étert és 250 ml 2 N sósavak majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
Az éteres réteget leválasztjuk, a savas, vizes réteget 15 még egyszer éterrel mossuk. [Az összegyűjtött éteres rétegekből 22,7 g (0,07 mól) kiindulási anyagot nyerünk bepárlással.] A kapott vizes réteget 2 N nátriumhidroxiddal (250 ml) meglúgosítjuk és a képződött csapadékot leszűrjük.
Acetonitrilből végzett átkristályosítással 5,9 g 8-fluor-5-(4-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-benzoíieno[3,2-e]1,4-diazepint kapunk; olvadáspont 198-199 °C. la teszüpI50=6,6 A „D” táblázatban feltüntetett vegyületeket hasonló módon állítottuk elő [(IV) képletű vegyületek]:
„D” táblázat
Vegyület száma Qr Zi z2 Só Olvadáspont (°C) l a teszt plso
55 s ÍO-CI 4-Cl szabad bázis 172-173 7,1
56 s H 4-F szabad bázis 250-251 6,3
57 s H 3-C1 szabad bázis 198-200 6,6
58 s 9-F 4-Cl szabad bázis 192-193 6,5
59 S 8-OCH3 4-Cl . szabad bázis 164-166 6,6
60 s i 8-CF3 - 4-Cl szabad bázis , 215 6,55
61 s 8-CH3 4-CL ; szabad bázis 225 6,8
62 s S-C=X 4-CI HCI 282-284 6,8
63 s 7-F 4-Cl szabad bázis 95® 6,7
64 s 8-F 4-CF3 szabad bázis 109 6,5
65 s 9-F ; 4-CF3 HCI 296-300 6,5
66 s 9-F 4-F HCI >300 5,5
67 s IO-CH3 4-CI szabadbázis 161-163 6,5
68 s 9-CI 4-CI HCI >300 6,6
69 s 7-CI 4-CI / HCI >300 6,4
70 s 9-CFa ? 1 4-CI szabad bázis 132-142 6,1
71 s H 4-N(CH3)2 szabad bázis 150® 5,5
72 s 8,9-OCH2Ö- 4-Cl szabad bázis 190® 6,4
73' S 9-F 4-OCH3 HCI 289-291 6,2
74 0 9-NO2 4-Cl ' - HCI >300 6,3
75 0 9-NIH 4-CI HCI >300 -
HU 204 528 Β
Vegyület száma Qi Zi z2 Só Olvadáspont (°C) la teszt pho
76 0 9-C=N 4-C1 HCl >300 6,0
77 (77) képletű vegyület HCl >150ω 6,85
78 (78) képletű vegyület HCl >300 5,5
79 (79) képletű vegyület szabad bázis 130-140 6,3
80 (80) képletű vegyület HCl 260 5,8
81 (81) képletű vegyület szabad bázis 259-261 6,5
82 (82) képletű vegyület HCl >300 6,5
® = bomlás
4. példa
5-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lH-benzofiiro[3,2-e]1,4-diazepin
Etil-(klór-fonniát)-ot (32,5 g; 0,3 mól) adunk cseppenként egy oldathoz, amely 300 ml benzolban és 60 ml piridinben 3-amino-2-(4-fluor-benzoil)-benzo[b]furánt (25,5 g; 0,1 mól) tartalmaz. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd extraháljuk 1 N sósavval (200 ml), 1 N nátrium-hidroxiddal (200 ml), vízzel (100 ml) és sóoldattal (50 ml). A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás mellett bepároljuk.
A kapott, kb. 29 g terméket hozzáadjuk 55%-os nátrium-hidrid (6,5 g; 0,15 mól) szuszpeuziójához 50 ml dimetil-formamidban. A gázfejlődés megszűnése után cseppenként hozzáadunk 22,7 g (0,15 mól) etil-N(2-klór-etil)-karbamátot. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 60 °C-on tartjuk, majd jégre öntjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal (3 x 250 ml). Az összegyűjtött szerves rétegeket 100 ml vízzel és 50 ml sóoldattal extraháijuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás mellett bepároljuk.
A kapott, kb. 27 g terméket 45%-os HBr-ecetsavelegyben (150 ml) oldjuk, az oldatot 4 órán át 65 °Con tartjuk. Hűtés után a reakcióelegyet jégre öntjük, vizes ammóniával meglúgosítjuk és kétszer extraháljuk diklór-metánnal (2x500 ml). Az összegyűjtött szerves rétegeket 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás mellett bepároljuk.
A kapott, kb. 21 g termék oldatát és 500 ml vízmentes etanolban oldott 50%-os nátrium-hidroxidot (50 ml) 90 percig visszafolyatási hőmérsékleten forralunk. Hűtés után a reakcióelegyet jégre öntjük és 3x300 ml diklór-metánnal háromszor extraháijuk. Az összegyűjtött szerves rétegeket 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás mellett bepároljuk. A kapott nyersterméket 1500 g szilikagélen végzett gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 87:12,5:0,5 arányú diklór-metán:metanol:ammónia elegyet használunk. Az összegyűjtött frakciók csökkentett nyomáson történő bepárlása után 10,0 g 5-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lH-benzofuro[3,2-e]-l,4 -diazepiut kapunk; olvadáspont 144—148 °C. la teszt: pl5o=5,7.
A (83) képletű vegyületet szabad bázisként hasonló módon állítottuk elő, olvadáspont 147-149 °C. la teszt: pIJ0=5,6.
5. példa
5-(4-trifluormetil-fenil)-6-fenil-2,3-dihidro-lH-lieno[2,3-e]-l,4-diazepin
6,9 g (20 mmól) 2-amino-3-(4-lrifluormetil-benzoil)-4-fenil-tiofén, 11 ml N-(terc-butiloxi-karbonil)-aziridin és 70 mg p-toluolszulfonsav elegyét 14 órán át 130 °C-on tartjuk. Hűtés után 150 ml étert adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal (50 ml, 5%) és sóoldattal (50 ml) mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás mellett bepároljuk. A kapott nyersterméket 200 g szilikagélen végzett gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 1:1 arányú éter:petroléter elegyet használunk. Az összegyűjtött frakciók csökkentett nyomáson történő bepárlása után 2,6 g tiszta tennéket kapunk.
A kapott 2,6 g (5,4 mmól) termék oldatát - 60 ml 3 N sósavban - 90 percig 10 °C-on tartjuk. Areakcióelegyet jégre öntjük, ammóniával meglúgosítjuk, háromszor extraháijuk etil-acetáttal (3x100 ml). A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomás mellett bepároljuk. A kapott nyersterméket 100 g szilikagélen végzett gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 93:6,5:0,5 arányú diklórmetán:metanol:ammónia elegyet használunk. Az öszszegyűjtött frakciók csökkentett nyomáson történő bepárlása után 0,54 g tiszta terméketkapunk.
A kapott 0,54 g (1,4 mmól) tiszta termékből oldatot készítünk 10 ml piridin, 15 ml benzol és 0,085 g (1,4 mmól) ecetsav alkalmazásával. Az oldatot 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, a vizet DeanStark-feltét segítségével választjuk le. Hűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomás mellett bepároljuk. A kapott nyersterméket 80 g szilikagélen végzett gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 95:4,5: 0,5 arányú diklór-metán:metanol:ammónia elegyet használunk. Az összegyűjtött frakciók csökkentett nyomáson történő bepárlása után 0,23 g kristályos 5(4-trifluoimetil)-6-fenil-2,3-dihidro-lH-tieno[2,3-e]1,4-diazepint kapunk; olvadáspont 124-124,5 °C. la teszt: p!j0=5,9.
i hu :
ó.példa
5-(4-klór-feml)-2,3-dihidro-lH-benzolieno[2,3-e]1,4-diazepin
28,8 g (0,1 mól) 2-amino-3-(4-klőr-benzoiI)-benzotMtiofén (Chem. Bér. 101, 1933, 1968) és 24,8 g (0,22 mól) klőr-acetil-klorid kloroformos (350 ml) oldatát 1 óráig visszafoiyatási hőmérsékleten fonaljuk, azután csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott, kb. 35 g termékből és 16,5 g (0,11 mól) NaI-ból oldatot készítünk 500 ml aceton alkalmazásával, az oldatot 90 percig fonaljuk visszafoiyatási hőmérsékleten. Szobahőmérsékletre hütjük, a képződött NaCl-ί leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomás mellett bepároljuk.
Akapott, kb. 44 g terméket 450 ml kloroform és 50 ml metanol elegyében oldjuk, azután három óra h'ószszat ammóniagázt vezetünk az oldatba. További 90 percig szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet, majd extraháljuk 250 ml jégbe hűtött vízzel, 100 ml 5%-os nátrium-hídrogénkarbonát-oldattal és100 ml sőoldattal. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, l·
A kapott, kb. 33 g termékből és 6 g (0,1 mől) ecetsavból oldatot készítünk 180 ml piridin és 200 ml benzol elegyében. Áz oldatot 2,5 óráig visszafoiyatási í hőmérsékleten forraljuk, miközben a vizet DeanStark-feltét segítségével leválasztjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Amaradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 200 ml 2,5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 200 ml vízzel és £
04528 B 2
100 ml sóoldattal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szántjuk és csökkentett nyomás mellett bepároljuk. A kapott nyersterméket 1500 g szilikagélen végzett gyorskromatográfíás módszerrel íisztít5 juk, eluensként 9:1 arányű diklór-metánraceton elegyet használunk. Az összegyűjtött frakciók csökkentett nyomáson történő bepárlása után 13,3 g tiszta terméket kapunk.
A kapott, 13,3 g (0,04 mól) terméket 200 ml tetra0 hidrofuránban oldjuk. Az oldatot hozzáadjuk 7,6 g (0,2 mól) lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános (500 ml) szuszpenziőjához. A reakcióelegyet egy óráig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 percig 50 °C-on. Hűtés után egymás után cseppenként hozzáadunk 7,6 ml vizet 50 ml tetrahidrofuránban, 15,2 ml 2 N nátrium-hidroxidot és 15,2 ml vizet Néhány órás szobahő: mérsékleten való kevertetés után a képződött csapadékot leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk, A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers0 terméket 1000 g szilikagélen végzett gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 90,5:9:0,5 arányú diklőr-metán:metanol:ammőnia elegyet használunk.
- Az összegyűjtött frakciók csökkentett nyomáson történő bepárlása után 8,0 g kristályos 5-(4-klór-fenil)-2,35 dihidfo-lH-benzotíeno[2,3-e]-l,4-diazepint kapunk, amelynek a kristályrácsa 1 mól, tetrahidrofuránnal egyenértékű vegyületet tartalmaz; olvadáspont 260 °C. la teszt: pl50=6,5. Az „E” táblázatban feltűntetett vegyületeket hasonló módon állítottuk elő:
,,E táblázat —
Vegyület száma Szerkezet j Só Olvadáspont (°C) Iá teszt plso
84 (84) képletű vegyület szabad bázis 132 6,0
85 (85) képletű vegyület szabad bázis - 160® 62
86 (86) képletű vegyület HBr 200 5,8
87 (87) képletű vegyület szabad bázis 169-170 5,1
88 (88j képletű vegyület HBr >300 - 6,35
8? (89) képletű vegyület HB r . 264 6,1
90 (90) képletű vegyület szabad bázis no® - -
91 (91) képletű vegyület szabad bázis j 120® >6,0
92 (92) képletű vegyület ? HBr >300 6,4
® = bomlás _

Claims (5)

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek, (I ’) általános képletű tautomerjeik, és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott sói előállítására; a képletben a helyettesítők jelentése akővetkező:
A a héttagú gyűrű két szénatomjával együtt a (2), (3), 55 (5), (7)-(9) általános képletű csoportot alkotja, ahol R halogénatom, metil-, metoxi-, amino-, monó- vagy dimetil-amino-, hidroxi-metil-, metoxi-karbonil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxi- vagy metilén-dioxi-csoport, 60 mértéke 0,1 vagy 2,
Qj oxigén- vagy kénatom,
B az öttagú gyűrű két szénatomjával együtt tienilvagy piridincsoport, amelyek metil-csoporttal lehetnek helyettesítve, és amelyekben a heteroatom _ orto-helyzetű, az öttagú gyűrűhöz képest,
Rj fenilcsoport.
n értéke 4,
R2 hidrogénatom, vagy- ha A jelentése (2) vagy (5) általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, benzil-, metil-karbo8
HU 204 528 Β nil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, és
Rj jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro, ciano-, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)-dialkil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben egy 1-4 széntomos alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített tienilcsoport vagy ciklohexil-, hexil-, 4halogén-fenetil-, 4-balogén-fenil-etenil- vagy 4-halogén-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése (2) vagy (5) általános képletű csoport, egy (11) általános képletű vegyületet, ahol Qj jelentése a fentiekben megadott és B’ jelentése (R)mmel helyettesített fenilcsoport vagy egy B csoport, mely csoportok jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (12) általános képletű vegyülettel, ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott és L jelentése halogénatom, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése (2) vagy (5) általános képletű csoport, és R2 hidrogénatom, egy (13) általános képletű vegyületet, ahol A’ jelentése (2) vagy (5) általános képletű csoport és Rs és L jelentése az a) eljárásnál megadott, reagáltatunk egy (14) általános képletű aminnal, ahol R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 hidrogénatom, egy (16) általános képletű vegyületet, ahol A és Rj jelentése a tárgyi körben megadott, klórhangyasav-etilészterrel a megfelelő, (17) általános képletű karbamáttá alakítunk át, a kaibamátot alkilezzük a (18) általános képletű vegyülettel, ahol R3, R4 jelentése a tárgyi körben és L jelentése az a) eljárásnál megadott, majd eltávolítjuk az amino-védőcsoportokat és végül gyűrűt zárunk, vagy
d) R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) képletű vegyületek előállítására egy (19) általános képletű vegyületet, ahol A, R4 és Rj jelentése a tárgyi körben megadott - előnyösen LiAlH4-del redukálunk. (Elsőbbsége: 1988.07.07.)
2. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására- e képletben R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, A és Rj jelentése az 1. igénypont szerinti, azon feltétellel, hogy ha A jelentése (2) általános képletű csoport, ahol m értéke 0 és Qj jelentése oxigénatom, R5 jelentése fenil-csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy egy (16) általános képletű vegyületet, ahol A és Rs jelentése az előbbiekben megadott, N-(terc-butiloxikarbonil)-aziridinnel reagáltatunk, ezután eltávolítjuk a tec-butiloxi-karbonil-csoportot és zárjuk a gyűrűt. (Elsőbbsége: 1989.07.03.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, A jelentése (2), (3) vagy (5) képletű csoport, ahol Rj Qj és m jelentése az 1. igénypont szerinti, B jelentése metil-csoporttal helyettesített tienilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és Rj jelentése az 1. igénypont szerint helyettesített fenil- vagy tienil-csoport, azon vegyület kivételével, ahol R2 hidrogénatom, Rs fenilcsoport és A olyan (2) képletű csoport, melyben m 0 és Qj oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 07.)
4. Eljárás fekélygátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (1) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savakkkal alkotott sóját beadagolásra alkalmas formában készítünk ki. (Elsőbbsége: 1988.07.07.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (1) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott sóit alkalmazzuk, amelyek a következő helyettesítőket tartalmazzák:
A jelentése (2), (3) vagy (5) általános képletű csoport, ahol
R, Qj és m jelentése az 1. igénypontban megadott,
B jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített tienilcsoport,
R2 jelentése az 1. igénypontban megadott,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
Rs jelentése az 1. igénypont szerint helyettesített fenilvagy tienilcsoport.
HU893357A 1988-07-07 1989-07-03 Process for producing antiulceric new 1,4-diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU204528B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8801716 1988-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU204528B true HU204528B (en) 1992-01-28

Family

ID=19852585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893357A HU204528B (en) 1988-07-07 1989-07-03 Process for producing antiulceric new 1,4-diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4985423A (hu)
EP (1) EP0350131A3 (hu)
JP (1) JPH0259582A (hu)
KR (1) KR900001696A (hu)
CN (1) CN1028408C (hu)
AU (1) AU626892B2 (hu)
CA (1) CA1315781C (hu)
DK (1) DK330689A (hu)
FI (1) FI93118C (hu)
HU (1) HU204528B (hu)
IL (1) IL90865A (hu)
NO (1) NO170282C (hu)
NZ (1) NZ229815A (hu)
PT (1) PT91052B (hu)
TW (1) TW219896B (hu)
ZA (1) ZA895086B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015904D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Hoffmann La Roche Inhibitors of HPV E1 helicase enzyme
DE10312969A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-Derivate
WO2009049362A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Monash University A1 adenosine receptor allosteric enhancers
WO2015088565A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910887A (en) * 1972-12-07 1975-10-07 Degussa Azabenzo-1,5-diazepines
US4404137A (en) * 1979-10-16 1983-09-13 Lilly Industries Limited Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds
GB8409960D0 (en) * 1984-04-17 1984-05-31 Searle & Co Therapeutic method
US5087625A (en) * 1990-10-19 1992-02-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection

Also Published As

Publication number Publication date
DK330689D0 (da) 1989-07-04
PT91052A (pt) 1990-02-08
PT91052B (pt) 1995-01-31
AU3795489A (en) 1990-01-11
US5140024A (en) 1992-08-18
IL90865A0 (en) 1990-02-09
CA1315781C (en) 1993-04-06
TW219896B (hu) 1994-02-01
CN1028408C (zh) 1995-05-17
AU626892B2 (en) 1992-08-13
NO170282B (no) 1992-06-22
FI93118C (fi) 1995-02-27
DK330689A (da) 1990-01-08
NO892772D0 (no) 1989-07-04
ZA895086B (en) 1990-05-30
NZ229815A (en) 1992-03-26
FI893250A (fi) 1990-01-08
NO170282C (no) 1992-09-30
KR900001696A (ko) 1990-02-27
EP0350131A2 (en) 1990-01-10
FI893250A0 (fi) 1989-07-04
US4985423A (en) 1991-01-15
EP0350131A3 (en) 1991-07-10
FI93118B (fi) 1994-11-15
CN1040027A (zh) 1990-02-28
JPH0259582A (ja) 1990-02-28
IL90865A (en) 1994-02-27
NO892772L (no) 1990-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1966134B1 (en) Novel fused pyrrole derivatives
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
US5602152A (en) Benzoxepines
IE51015B1 (en) Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE840655L (en) 1,3-thiazolidine derivatives
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
EP0993450A1 (en) New compounds
NO822041L (no) N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse
US4673680A (en) α2 -adrenergic receptor antagonists as modifiers of gastrointestinal motility
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
Gineinah et al. Synthesis and Antiinflammatory Screening of Some Quinazoline and Quinazolyl‐4‐oxoquinazoline Derivatives
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
JPH04225986A (ja) 新規なピリド〔２，３−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン類およびピリド〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン類
HU204528B (en) Process for producing antiulceric new 1,4-diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2769718B2 (ja) 新規ベンズアセピン誘導体
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
SK9398A3 (en) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- -methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0053789A1 (en) 2-Pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent
MXPA97006014A (en) Derivatives of xanteno and acridina and its emp
JPH0558999A (ja) カルバミン酸誘導体及びその製造方法
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
NZ199318A (en) 2-phenyl(carbonyl or alkanoyl)aminomethyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepines
HU193711B (en) Process for preparing benzazepine derivatives
EP0500319A1 (en) Oxazinobenzazole compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee