FI93118C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93118C FI93118C FI893250A FI893250A FI93118C FI 93118 C FI93118 C FI 93118C FI 893250 A FI893250 A FI 893250A FI 893250 A FI893250 A FI 893250A FI 93118 C FI93118 C FI 93118C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- color
- compound
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
93118
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan 1 mukaisten 1,4-diatsepiinijohdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 10 ( a I / *4 (i) R5 jossa symboleilla on seuraavat merkitykset: 15 A yhdessä seitsemänjäsenisen renkaan kahden hiili- atomin kanssa muodostaa kaavojen 2, 3, 5, 6, 7, 8 tai 9 mukaisen ryhmän 20 (R,»<x? (r>"Qöc (2) (3)
GXX 0öc -ögC
25 (5) (6) (7) .-g: .,-tx 30 (8) (9) joissa R on halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi, amino, nitro, syaani, trifluorimetyyli, hydroksi tai metyleeni-35 dioksi; 2 93118 m on O, 1 tai 2; Q3 on happi tai rikki, B on tienyyli tai pyridyyli, joissa ryhmissä voi olla substituenttina metyyliryhmä; 5 Rx on fenyyliryhmä; n on 3 tai 4; R2 on vety, C^-alkyyli, bentsyyli, C1.3-alkyyli-karbonyyli, C1.3-alkoksikarbonyyli tai C1.3-alkoksikarbo-nyyli-C1.3-alkyyli; 10 R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai me tyyli; ja R5 on fenyyli, jossa substituenttina on yksi tai kaksi halogeeniatomia, metoksi, nitro, hydroksi, trifluo-rimetyyli, syaani tai hydroksimetyyli, tai 15 R5 on tienyyli, jossa substituenttina voi olla ha logeeni, trifluorimetyyli tai metyyli, tai R5 on 4-halogeenibentsyyli, 4-halogeenifenyyli-etyyli, 4-halogeenifenyylietenyyli, sykloheksyyli tai n-heksyyli. Kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on edullisia 20 ominaisuuksia maha-suoliseudun haavaumiin.
Mahan ja pohjukaissuolen haavaumat ovat usein esiintyviä oireyhtymiä ihmisissä. Näiden sairauksien lää-kehoidollisia kohteita ovat kivun lievittäminen, haavauman parantaminen ja oireyhtymän uusiintumisen ehkäisy.
.25 Nykyisin lääkehoito kohdistuu pääasiallisesti yh- « den mahassa ja pohjukaissuolessa esiintyvän tekijän, nimittäin mahahapon erittymisen ehkäisemiseen. Parhaiten tunnettuja esimerkkejä tästä ovat histamiini-H2-antago-nistit kuten simetidiini ja ranitidiini. Näiden ohella 30 tunnetaan muutamia lääkehoidollisia aineita, joilla on niin sanottuja limakalvoja suojaavia ominaisuuksia. Tämä tarkoittaa, että mainitut aineet, suun kautta annettuina annoksina, jotka eivät ehkäise mahahapon erittymistä, vaikuttavat edullisesti yhteen tai useampaan tekijöistä, 35 jotka myötävaikuttavat korjaten aggressiivisten tekijöiden (esimerkiksi mahahapon, pepsiinin, sappihappojen) ja puolustavien vaikutusten (esimerkiksi liman erittymisen, , 93118 3 vetykarbonaatin erittymisen, verenkierron) välistä tasapainoa mahan ja pohjukaissuolen limakalvossa. Parhaiten tunnettuja esimerkkejä näistä ovat sukralfaatti ja vis-muttisubstraatti.
5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, jotka omaavat yhdistelmänä edellä selostetut ominaisuudet, eli - aiheuttavat mahahapon erittymisen estymisen, esimerkiksi ehkäisemällä reversiibelisti (H* + K*)- 10 ATPaasi-systeemiä mahassa, - omaavat niin sanottua limakalvoa suojaavaa vaikutusta.
Molempien vaikutusten tulisi ilmaantua suun kautta tapahtuvan annon jälkeen ja niiden tulisi jatkua riittä-15 vän pitkän ajanjakson.
Ominaisuuksiensa perusteella sellaisia yhdisteitä voitaisiin myös käyttää yhden tai useamman seuraavien sairauksien yhteydessä: mahakatarri, ohukaissuolituleh-dus, takaisinvuoto-ruokatorven tulehdus, haavaumaton 20 ruoansulatushäiriö ja Zollinger-Ellison-oireisto.
Nyt on yllättäen keksitty, että kaavan (1) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat tyydyttävät edellä mainitut kohteet.
Kun edellä olevassa kaavassa (1) R2 on vety, diat-,25 sepiinirenkaassa voi esiintyä tautomeriaa. Mainitun tau- tomerian esiintymisen seurauksena mahdollinen R2-ryhmä, jolla on muu merkitys kuin vety, voi olla sitoutunut toiseen diatsepiinirenkaan typpiatomiin. Sikäli kun tautome-riasta on kyse, keksintö koskee yhdisteitä, joissa on 30 substituenttina R2-ryhmä, joka on joko typpiatomissa asemassa 1 tai typpiatomissa asemassa 4.
Kun ryhmillä R3 ja/tai R4 edellä olevassa kaavassa (1) on vedystä poikkeava merkitys, hiiliatomit, joihin R3 ja/tai R4 ovat sitoutuneet, ovat kiertokeskuksia. Si-35 käli kun kyseessä ovat kiertokeskukset, keksintö koskee kaavan 1 mukaisten yhdisteiden erilaisia enantiomeereja ja mainittujen yhdisteiden raseemisia seoksia.
4 93118
Omineisuuksiensa perusteella keksintö koskee ensisijaisesti kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa symboleilla R, Qlr m ja R2 on edellä mainitut merkitykset ja A on kaavojen 2, 3, 5 tai 6 mukainen ryhmä, B on substi-5 tuoitu tienyyliryhmä, R3 ja R4 ovat vetyjä, ja R5 on fe-nyyliryhmä tai tienyyliryhmä, jotka ovat substituoituja edellä esitetyllä tavalla.
Yhdisteiden aktiivisuus määritettiin muutamilla asiaankuuluvilla koemalleilla ja verrattiin tunnettuihin 10 haavauman vastaisiin aineisiin, eli histamiini-H2-antago-nisteihin simetidiini ja ranitidiini.
la. Mahahapon erittymisen estyminen in vitro
Hapon erittymistä in vitro tutkittiin tutkimalla heikon emäksen (14C)-aminopyridiini sitoutumista kanin 15 mahasta otettuihin eheisiin parietaalisoluihin. Hapon erittymistä stimuloitiin dibutyryyli-syklis-AMP:llä ja hapon erittymisen estyminen määritettiin (14C)-aminopy-riinikasaantumisen alentumisena parietaalisoluihin (T. Berglindhin ym. selostaman modifioidun menetelmän mukai-20 sesti, Akta Physiol. Scand. 97, 401, 1976). Tulokset ilmoitettiin pl50-arvoina.
lb. Mahahapon erittymisen estyminen in vivo
Hapon erittymistä in vivo tutkittiin määrittämällä hapon määrä rotan mahassa, jonka mahanportti oli si- .25 dottu (H. Shay ym., Gastroenterology 5, 43, 1945). Hapon erittymistä stimuloitiin antamalla ihonalaisesti histamiinia. Koeaineita annettiin suun kautta ja hapon erittymisen estyminen todettiin vertaamalla tunnissa muodostuneen mahahapon määrää käsitellyillä ja käsittelemättö-30 millä eläimillä. Tulokset ilmoitettiin ID50-arvoina.
2. Limakalvoa suojaava aktiivisuus in vivo
Limakalvoa suojaavaa aktiivisuutta in vivo tutkittiin tutkimalla suojavaikutusta etanolilla aiheutettua mahavauriota vastaan rotalla (A. Robert ym., Gastroente-35 rology 77, 433, 1979). Koeaineita annettiin suun kautta ja limakalvoa suojaava aktiivisuus todettiin vertaamalla etanolilla tunnin aikana aiheutettua mahavauriota käsi- 5 93118 tellyissä ja käsittelemättömissä eläimissä. Tulokset ilmoitettiin ED50-arvoina.
3. Haavauman vastainen aktiivisuus in vivo Aktiivisimpien yhdisteiden haavauman vastainen 5 aktiivisuus määritettiin tutkimalla suojavaikutusta eri tavoin aiheutettua mahan ja pohjukaissuolen vaurioitumista vastaan rotalla. Suojausta tutkittiin varsinkin aspiriinilla, indometasiinilla ja stressin avulla aiheutettua mahan vaurioitumista ja kysteamiinilla aiheutettua pohju-10 kaissuolen vaurioitumista vastaan. Tulokset ilmoitettiin ED50-arvoina.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 15 a) kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa A on kaavan (2) tai (5) mukainen ryhmä, saatetaan kaavan 11 mukainen yhdiste, 20 (11) jossa Q1:llä on edellä mainittu merkitys ja B1 on fenyy-.25 liryhmä, jossa on substituenttina (R)B, tai on ryhmä B, jolla on edellä mainittu merkitys, reagoimaan kaavan 12 mukaisen yhdisteen kanssa 0
II
30 L - CH2 - C - Rg (12) jossa Rs:llä on edellä mainittu merkitys ja L on halogeeni a torni; b) kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-35 si, joissa A on kaavan (2) tai (5) mukainen ryhmä, saatetaan kaavan 13 mukainen yhdiste 6 93118 SC* — R (13) n 3 0 5 jossa A1 on kaavan (2) tai (5) mukainen ryhmä ja R5:llä ja L:llä on edellä mainitut merkitykset, reagoimaan kaavan 14 mukaisen amiinin kanssa 10 Rq R, 13 |4 H2N - CH - CH - NH2 (14) jossa R3:lla ja R4:llä on edellä mainitut merkitykset; c) kaavan 16 mukainen yhdiste 15 ÖCc - K5 - 5
O
20 jossa A:11a ja R5;llä on edellä mainitut merkitykset, muutetaan vastaavaksi kaavan 17 mukaiseksi karbamaatiksi o = c - oc2h5 ai: „
Il 5 o ja karbamaatti alkyloidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava 18 on 30 L - CH - CH - NH - J - OC2H5 (18)
r3 r4 O
jossa R3;lla ja R4:llä on patenttivaatimuksessa edellä 35 mainitut merkitykset ja L on halogeeni; d) kaavan 16 mukaisen yhdisteen, jossa A;11a ja R5:llä on edellä mainitut merkitykset, annetaan reagoida 7 93118 N-karbo-tert-butyylioksiatsiridiinin kanssa, minkä jälkeen poistetaan tert-butyylioksikarbonyyliryhmä renkaan sulkeutuessa; tai e) pelkistetään kaavan 19 mukainen yhdiste G(> 10 r5 jossa A:lla, R4:llä ja Rs:llä on edellä mainitut merkitykset .
Menetelmän a) mukainen reaktio suoritetaan ensisi-15 jaisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, lämpötilan ollessa välillä 0 - 180°C, 1-48 tunnin kuluessa. Reaktioseokseen voidaan lisätä emästä, esimerkiksi natriummetylaattia.
20 Kaavan 11 mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnet tuja yhdisteitä (saksalaiset patenttijulkaisut 2 034 756 ja 2 034 987), ja sikäli kun ne ovat uusia yhdisteitä, niitä voidaan valmistaa analogisella tavalla.
Menetelmän b) mukainen reaktio suoritettiin ensi-25 sijaisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi asetonit-riilissä tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötilan ollessa välillä 20 - 200°C, 1-72 tunnin aikana.
Eräät kaavan 13 mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 20, 425, 1985). Sikäli 30 kun yhdisteet ovat uusia, niitä voidaan saada analogisin menetelmin.
Edelleen kaavan 13 mukaisia yhdisteitä, joissa Qx (A1:ssä) on rikkiatomi, voidaan saada myös yksinkertaisella tunnetulla tavalla helposti saatavista kaavan 15 35 mukaisista happoklorideista (Synthesis 670, 1981); 8 93118 €Τϊ“ S S ' C1 (15)
5 O
jossa B1:llä on edellä mainittu merkitys.
Menetelmässä c) kaavan 16 mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan 17 mukaisiksi karbamaa-10 teiksi tunnetulla tavalla (J. Heterocyclic Chem. 20, 1251, 1983) ja alkyloimalla nämä kaavan 18 mukaiseen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen poistetaan suojaukset kahdesta aminoryhmästä, minkä jälkeen haluttuja kaavan 1 mukaisia yhdisteitä saadaan suorittamalla renkaan sulkemi-15 nen.
Yhdisteitä, joiden kaava (19) on (Λ V--(19) R5 jossa A:11a, R4:llä ja R5:llä on edellä mainitut merki-. 25 tykset, voidaan saada tunnetulla tavalla (J. Heterocyclic Chem. 16, 189, 1979) tai aivan sen kanssa analogisella tavalla lähtemällä kaavan 16 mukaisista yhdisteistä. Kaavan 19 mukaiset yhdisteet voidaan sitten muuttaa kaavan 1 mukaisiksi yhdisteiksi pelkistämällä, esimerkiksi 30 LiAlH4: llä.
Kaavan 16 mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja yhdisteitä (J. Prakt. Chem. 315, 779, 1973 ja J.
Org. Chem. 39, 3440, 1974), ja sikäli kun ne ovat uusia yhdisteitä, niitä voidaan saada analogisin menetelmin.
35 Viimeisenä reaktiovaiheena voidaan käyttää yhtä tai useampaa tunnettua konversiota, esimerkiksi pelkistysreaktioita, asylointireaktioita, alkylointireaktioita 9 93118 ja näiden kaltaisia reaktioita, jolloin saadaan haluttuja kaavan 1 mukaisia yhdisteitä.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, joiden kanssa kaavan 1 mukaiset yhdisteet voivat 5 muodostaa suoloja, voidaan mainita kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, p-tolueeni-sulfonihappo, bentsoehappo, etikkahappo, propionihappo, viinihappo, meripihkahappo, sitruunahappo, fumaarihappo, maleiinihappo jne.
10 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voi daan saattaa muotoon, joka soveltuu ensisijaisesti annettavaksi suun kautta, esimerkiksi kapseleiksi, tableteiksi, pinnoitetuiksi tableteiksi ja pillereiksi, tavallisesti käytettävin teknillisin menetelmin ja apuaineiden 15 kanssa.
Keksintöä selostetaan nyt yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 5-(4-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-bentsotieno-20 [3,2-e]-1,4-diatsepiinihydrobromidi_
Liuosta, jossa oli 2-(2-merkaptofenyyli)-2-imidat-soliinia (17,8 g, 0,1 moolia) ja 2-bromi-4'-klooriaseto-fenonia (23,4 g, 0,1 moolia) asetonitriilin (150 ml) ja metanolin (50 ml) seoksessa, lämmitettiin 60°C:ssa se-25 koittaen 3 tuntia.
Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin vakuumis-sa. Jäännös liuotettiin isopropanolin (160 ml) ja metanolin (40 ml) seokseen ja reaktioseosta lämmitettiin kie-humislämpötilassa 5 tuntia.
30 Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja muodos tunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin isopropanolil-’ la ja poistettiin liuotinjäännökset. Tällä tavalla saa tiin 32,5 g 5-(4-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-bentso-tieno-[3,2-e]-1,4-diatsepiinihydrobromidia; sulamispiste 35 317 - 319°C.
Seuraavan taulukon A yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla: 10 93118 Z2 Z, 10 J.
ιφ3' z4
10 Taulukko A
Yhdis- Z2 Z3 Z4 suola Sulamispiste te nro (.c) I H H H H HBr 293 - 295 15 2 H H H 4-H02 HBr 298 - 300 3 H H H 4-Br HBr 285 - 289 4 H H H 4-OCH3 HBr 263 - 265 5 H H H 4-OH HC1 328 - 330 6 H H H 4-CF3 HBr 326 - 327 20 7 H H H 3-CF3 vapaa emäs udö 8 H H H 2-CF3 vapaa emäs 90-95 9 H H H 4-C5N HBr 312 · 314 10 H H H 4-COOCH3 HC1 255 - 257 II H H H 4 -CH2OH vapaa emäs 220 - 221 25 12 H H H 2-OCH3 HBr 245 - 248 13 H H H 2-OH HBr 340 - 345 14 H H H 2-H02 HC1 > 300 15 H H H 2-C1 vapaa emäs 242 · 246 16 10- F H H 4-C1 HBr 290 - 293 17 9·Cl H H 4-NOo HBr 190 - 200 30 18 9-Cl H H 4 * F HBr > 300 n 93118
Yhdis- Ζγ Z3 Z3 Z4 suola sulamispiste te nro (.c) 19 H H CH3 4-F HBr 270 - 280 5 20 H H CH3 4 -H02 HBr 280 - 295 vapaa 21 H CH3 H 4 · Cl emäs 157 · 159 22 H CH2COOEt H 4-C1 HC1 214^ 23 “2 ' 1“· S N-CH2COOC2H5 o 2* Cl
15 rir-rS
I,. ]l li / vapaa emäs 187 - 188 25 20 ch3
H
l^vJi J vapaa emäs 150 - 160 ’($ 26 cf3 ^ Cl s vapaa emäs 220 - 225 HC - CH -Q-* 27 12 931 1 8
H
[f \ vapaa emäs 218 - 220 SJL/ ’ 9 ci ©= hajaantuu 10
Esimerkki 2 5-(4-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-bentsofuro- /3,2-g7-l> 4-diatsepiini_
Suspensiota, jossa oli 2-(2-hydroksifenyyli)-2-15 imidatsoliinia (16,2 g, 0,1 moolia) ja 2-bromi-4'-kloori-asetofenonia (23,4 g, 0,1 moolia) asetonitriilissä (180 ml), lämmitettiin 50°C:ssa sekoittaen 3 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin eetteriä (180 ml). Muodostunut sakka suodatettiin erilleen 20 ja pestiin eetterillä (200 ml).
Suspensioon, jossa muodostunut tuote oli dimetyy-liformamidissa (100 ml), lisättiin natriummetylaattia (5,4 g, 0,1 moolia) ja seosta lämmitettiin 60°C:ssa sekoittaen 4 tuntia.
• 25 Sitten lisättiin seos, jossa oli metanolia (35 ml), vettä (35 ml) ja 2-norm. natriumhydroksidia (35 ml). Seos jäähdytettiin 10°C:seen ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Suspensioon, jossa tuote (23,7 g, 0,08 moolia) oli 30 metanolin (100 ml) ja eetterin (200 ml) seoksessa, lisättiin liuos, jossa oli metaanisulfonihappoa (7,7 g, 0,08 moolia) eetterissä (50 ml). Petrolieetterilisäyksen (100 ml) jälkeen seosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa 30 minuuttia. Muodostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin 35 eetterillä ja kuivattiin.
13 93118 Tällä tavalla saatiin 27,7 g 5-(4-kloorifenyyli)- 2,3-dihydro-lH-bentsofuro-/3,2-e7~l,4-diatsepiinimesy-laattia, sulamispiste 226 - 227°C.
Seuraavissa taulukoissa B ja C mainittuja yhdis-5 teitä saatiin samalla tavalla: Z ^3 10 i^||2 ^ 4
Taulukko B
Yhdis- Z\ 1-2 suola sulamispiste 15 te nro (*C) 28 H 4-OCF3 H Vapaa emäs 173-174 29 H 4 -Br H HCl 280-281 30 H 2-F H Vapaa emäs 210-211 31 H 4-CF3 H HCl 303-307 20 32 H 2,4-di-F H HCl 256-258 33 H 3,4 - di - Cl H HBr 294-296 34 8-OCH3 4 - Cl H HCl 20(Φ
359-Br 4 - F H Vapaa emäs 13 <P
36 7 - F 4 - Cl H HCl 205 . 25 37 8-F 4-C1 H Vapaa emäs 14 5-147 3 8 7 -Cl 4-F H Vapaa emäs 179-181 398-C1 4-F H Vapaa emäs 13 dQ> 40 9 - OCHj 4 - Cl H Vapaa emäs 181-183 41 9-OH 4-Cl H HBr 203-205 30 42 H 4-C1 CHj Vapaa emäs 109-111 43 H 4-C1 bentsyyli HCl 230-231 44 HCl 260 35 14 931 1 8
Yhdis- suola Sulamispiste
t8 nr° _(°Q
H
5 45 Vapaa emäs 100 - 105
kAoAv-V
CH3 10
H
^ |T ^ 'K Vapaa emäs 110 - 120
O
O
» " OuÖ zi2 - ch2 -Q-f
H
^ 48 s'M Vapaa emäs 170 - 180
CH - CH —F
“ " Ccö “ (θζζ-€Η3 (1^* hajaantuu 35 is 93118
<30Q
5 Z2
Taulukko C
Yhdis- Z, Z„ Z_ suola Sulamispiste te nro 1 23_(°C) 10 50 H 4 -Cl CHj Vapaa emäs 176-178 51 H 4 - Cl COCH3 Vapaa emäs 179-181 52 H 4 - Cl COOC2H5 Vapaa emäs 132-133 53 H 4 - Cl C2H5 HC1 255- 256 54 H 4 - Cl Bent- HCl 15 d© 15 syyli Φ- hajaantuu
Esimerkki III
8-fluori-5-(4-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH- bentsotieno-/3,2-e7~l,4-diatsepiini_
Etyleenidiamnnia (12 g; 0#2 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-fluori-3-kloori-2-(4-klooribentso-yyli)-bentso/b7tiofeenia (32,5 g; 0,1 moolia) saatu muuttamalla 6-fluori-3-klooribentso/b7tiofeeni-karboksiklori-di vastaavaksi metoksimetyyliamidiksi ja sitten halutuksi 33 ketoniksi 4-kloorifenyylimagnesiumbromidin avulla (katso • 4 * Tet. Letters 22, 3 815, 1981)), ja reaktioseosta lämmi tettiin 60°C:ssa sekoittaen 24 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin eetteriä (100 ml) ja 2-norm. kloorivetyhappoa (250 ml) ja reaktioseosta sekoitet-tiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia.
. Eetterikerros erotettiin ja hapan vesikerros pes tiin vielä kerran eetterillä. (Haihduttamalla kuiviin kerätyt eetterikerrokset saatiin 22,7 g (0,07 moolia) lähtöainetta) . Saatu vesikerros tehtiin alkaliseksi 2-norm.
35 natriumhydroksidilla (250 ml) ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen.
16 95118
Asetonitriilistä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin 5,9 g 8-fluori-5-(4-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-bentsotieno/3,2-e/-l,4-diatsepiinia; sulamispiste 198 - 199°C.
5 Seuraavassa taulukossa D mainittuja yhdisteitä saatiin samalla tavalla.
10 H
1° 7 1 JS
\ z0 VV 2 4
Taulukko D
^ Yhdis- Qj Ζγ suola sulamispiste te nro (·£*) 55 g 10-C1 4-C1 vapaa emäs 172-173 58 SH 4-F vapaa emäs 250-251 5? SH 3-C1 vapaa emäs 198-200 20 58 s 9_p if.cl vaPaa emäs 192-193 59 S 8-OCH3 4-Ci vapaa emäs 164-166 60 S 8-CF3 4-Ci vapaa emäs 215 61 S 8-CH3 4 - Cl vapaa emäs 225 .'25 ** S 8 - C s N 4 - Cl «Cl 282-284 63 S 7 - F 4 · Cl VaPaa emäs 95<ϋ 64 S 8 - F 4-CF3 vapaa emäs 109 „ a _ . HC1 296-300 65 S 9-F 4 -Cr 3 ,, „ o - , v HC1 >300
66 S 9-F 4 - F
ΟΛ 67 S IO-CH3 4 - Cl vapaa emäs 161-163 - 30 „ . r1 HC1 >300 68 S 9-C1 4 - Cl „ , . ri HCl >300 69 S 7-Cl 4 - Cl 70 S 9-CFj 4 - Cl vapaa emäs 132-142 17 931 1 8
Yhdis- Q. Z- Z_ suola Sulamispiste te nro 1 1_\_(°C) ^ S H 4-N(CH3)2 vapaa emäs isrfp 7 2 S 8,9-OCH2O 4-Cl vapaa emäs 19<Φ 5 73 S 9 - F 4-OCH3 HC1 289-291 74 O 9-N02 4 - Cl HCl >300 75 O 9-NH2 4-C1 HCl >300 76 O 9-C-N A-Cl HCl >300 77 HC1 150® 10
Ooö
H
78 [^j|^ HC1 >300 20 6
H
79 vapaa emäs 130 - 140 . 25 <?
Cl ” “ OoÖ ”
c/2 -©-F
is 95118
Yhdis- .Q, Ζη Z„ suola Sulamispiste te_1 1_‘_(°C) 81 S \ ® vapaa emäs 259 - 261
Hl)
5 \ S
Cl
H
82 HC1 >300
11 UOQ
o
Cl (D= hajaantuu
Esimerkki IV
5(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-bentsofuro- /3,2-e7-l,4-diatsepiini_
Etyyliklooriformiaattia (32,5 g 0,3 moolia) lisät-2Q tiin tiputtaen liuokseen, jossa oli 3-amino-2-(4-fluori-bentsoyyli)-bentso/b7furaania (25,5 g, 0,1 moolia) bent-seenissä (300 ml) ja pyridiinissä (60 ml). Yön ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos uutettiin 1-norm. kloorivetyhapolla (200 ml), 1-norm. natrium-‘ 25 hydroksidilla (200 ml), vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Saatu tuote (noin 29 g) lisättiin suspensioon, jossa oli 55-%:ista natriumhydridiä (6,5 g, 0,15 moolia) 2Q dimetyyliformamidissa (250 ml). Tapahtuneen kaasun kehittymisen päätyttyä lisättiin tiputtaen 22,7 g (0,15 moolia) etyyli-N-(2-kloorietyyli)karbamaattia. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen 60°C:ssa reaktioseos kaadettiin jäihin ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (3 x 250 ml).
^ Yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutettiin vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
19 931 1 8
Liuosta, jossa saatu tuote (noin 27 g) oli 45-%:isessa HBr-etikkahapposeoksessa (150 ml), lämmitettiin 65°Ctssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos kaadettiin jäihin, tehtiin alkaliseksi ammoniakin ve-5 siliuoksella ja uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla (2 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Liuosta, jossa oli saatu tuote (noin 21 g) ja 10 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta (50 ml) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), lämmitettiin kiehumislämpötilassa 90 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jäihin ja uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla (3 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin ve-15 dellä (100 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut raaka tuote puhdistettiin flash-kromatografoimalla 1 500 g:11a silika-geeliä käyttämällä eluenttina seosta dikloorimetaani, metanoli ja ammoniakki suhteessa 87 ϊ 12,5 : 0,5» Yhdis-20 tettyjen fraktioiden kuiviin haihduttamisen jälkeen vakuumissa, saatiin 10,0 g 5-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-bentsofuro-^3,2-e7-l,4-diatsepiinia; sulamispiste 144 -148°C.
Yhdistettä nro 83, jonka kaava on 25
F H
top o
Cl saatiin samalla tavalla vapaana emäksenä, jonka sulamispiste oli 147 - 149°C.
20 931 1 8
Esimerkki V
5-(4-trifluorimetyyli)-6-fenyyli-2,3-dihydro-lH-tieno-/2,3-e7~l,4-diatsepiini_
Seosta, jossa oli 2-amino-3-(4-trifluorimetyyli-5 bentsoyyli)-4-fenyylitiofeenia (6,9 g; 20 mmoolia) ja N-karbo-tert-butyylioksiatsiridiinia (11 ml) ja p-tolueeni-sulfonihappoa (70 mg), lämmitettiin 130°C:ssa 14 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin eetteriä (150 ml). Liuos pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella 10 (50 ml, 5 %) ja suolaliuoksella (50 ml). Orgaaninen ker ros kuivattin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu raaka tuote puhdistettiin kromatogra-fisesti flash-kromatografoimalla 200 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli eetteriä ja pet-15 rolieetteriä suhteessa 1:1. Yhdistettyjen fraktioiden kuiviin haihduttamisen jälkeen vakuumissa, saatiin 2,6 g puhdasta tuotetta.
Liuosta, jossa saatu tuote (2,6 g; 5,4 mmoolia) oli 3-norm. kloorivetyhapossa (60 ml), lämmitettiin 20 100°C:ssa 90 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jäihin, tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu raaka tuote puhdistettiin kromatografisesti 25 flash-kromatografoimalla 100 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina seosta dikloorimetaani/metanoli/ammoni-akki (93/6,5/0,5). Yhdistettyjen fraktioiden kuiviin haihduttamisen jälkeen vakuumissa saatiin 0,54 g puhdasta tuotetta.
30 Liuosta, jossa oli saatua puhdasta tuotetta (0,54 g; 1,4 mmoolia) pyridiinissä (10 ml), bentseeniä (15 ml) ja etikkahappoa (0,085 g, 1,4 mmoolia), lämmitettiin kiehu-mislämpötilassa 24 tuntia erottamalla vettä Dean-Stark-loukulla. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin 35 kuiviin vakuumissa. Saatu raaka tuote puhdistettiin flash-kromatografoimalla 80 g:11a silikageeliä käyttämällä 21 93118 eluenttina· seosta dikloorimetaani/metanoli/ammoniakki (95/4,5/0,5). Yhdistettyjen fraktioiden kuiviin haihduttamisen jälkeen vakuumissa, saatiin 0,23 g kiteistä 5-(4-trifluorimetyyli)-6-fenyyli-2,3-dihydro-lH-tieno-5 /2,3-e7~l,4-diatsepiiniä; sulamispiste 124 - 124,5°C.
Esimerkki VI
5-(4-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-bentsotieno-/2,3-e7~lf4-diatsepiini_
Liuosta, jossa oli 2-amino-3-(4-kloorifenyyli)-10 bentso/b7tiofeeniä (28,8 g; 0,1 moolia) (Chem. Ber. 101, 1933, 1968) ja klooriasetyylikloridia (24,8 g; 0,22 moolia) kloroformissa (350 ml), lämmitettiin kiehumislämpö-tilassa tunnin ajan ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa .
15 Liuosta, jossa oli saatua tuotetta (noin 35 g) ja Nal:a (16,5 g; 0,11 moolia) asetonissa (500 ml), lämmitettiin kiehumislämpötilassa 90 minuuttia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen muodostunut NaCl suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Ammoniakkikaasua johdettiin liuoksen läpi, jossa oli saatua tuotetta (noin 44 g) kloroformin (450 ml) ja metanolin (50 ml) seoksessa, 3 tuntia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa toiset 90 minuuttia, reaktioseos uutettiin jäävedellä (250 ml), natriumvety-• 25 karbonaattiliuoksella (100 ml, 5 %) ja suolaliuoksella (100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Liuosta, jossa oli saatua tuotetta (noin 33 g) ja etikkahappoa (6 g; 0,1 moolia) pyridiinin (180 ml) ja . 30 bentseenin (200 ml) seoksessa, lämmitettiin kiehumisläm pötilassa 2,5 tuntia erottamalla vettä Dean-Stark-loukun avulla. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (500 ml) ja liuos uutettiin natriumvetykarbonaattiliuoksella (200 ml, 35 2,5 %), vedellä (200 ml) ja suolaliuoksella (100 ml).
22 931 1 8 -Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu raaka tuote puhdistettiin kromatografisesti flash-kromatografoimalla 1 500 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina dikloori-5 metaanin ja asetonin seosta suhteessa 9:1. Yhdistettyjen fraktioiden kuiviin haihduttamisen jälkeen vakuumissa saatiin 13,3 g puhdasta tuotetta.
Liuos, jossa oli saatua tuotetta (13,3 g, 0,04 moolia) tetrahydrofuraanissa (200 ml), lisättiin suspensioon, 10 jossa oli 7,6 g litiumaluminiumhydridiä (0,2 moolia) tetrahydrofuraanissa (500 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten 50°C:ssa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tiputtamalla peräkkäin 7,6 ml vettä 50 mlrssa tetrahydrofuraa-15 nia, 15,2 ml 2-norm. natriumhydroksidia ja 15,2 ml vettä. Muutaman tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu raaka tuote puhdistettiin flash-kromatogra-20 foimalla 1 000 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina seosta dikloorimetaani, metanoli ja ammoniakki suhteessa 90,5 : 9 : 0,5. Yhdistettyjen fraktioiden kuiviin haihduttamisen jälkeen vakuumissa, saatiin 8,0 g kiteistä 5-(4-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-bentsotieno-/2,3-e7_ 25 1,4-diatsepiiniä, jonka kidehilassa oli 1 mooliekviva- lentti tetrahydrofuraania; sulamispiste 260°C.
Taulukossa E mainittuja yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla.
Taulukko E
30 Yhdis— Rakennekaava Suola Sulamispiste te nro_____(°c)_
P H
84 ^ N —^ vapaa emäs 132
CCQ
Φ
F
23 931 1 8
H
/Us_<τ) 85 I II II / vapaa emäs 16CK^
^/S0/^C5N
O
ci “ “’τχί!) ” “ Φ
Cl
H
87 >Av > N vapaa emäs 169 - 170 Φ ci
H
88 [j ff ) HBr >300 ^ φ
Cl
H
/ N ^ 89 Π-|j \ HBr 264 U ‘ φ’ cf3 24 931 1 8
H
90 JT Ίί^ vapaa emäs 17(A^ 5 O φ
Cl 91 vapaa emäs 12(A^ ” ¢(.1-.
uO
Φ
Cl 92 li) HBr >300
(v I H
20 s H ^ Φ
Cl 25 . (D“ hajaantuu t i
Claims (13)
- 25 9 31 1 8 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan 1 mukaisten 1,4-diatsepiinijohdannaisten ja niiden 5 farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi r3 /RA (1> R5 jossa symboleilla on seuraavat merkitykset: A yhdessä seitsemänjäsenisen renkaan kahden hiili-15 atomin kanssa muodostaa kaavojen 2, 3, 5, 6, 7, 8 tai 9 mukaisen ryhmän (2) (3) „ Gqc 0¾ »öix (5) (6) (7) ‘-ξί h4X (8) joissa (9) 35 26 95118 R on halogeeni, Cj_3-alkyyli, C^-alkoksi, amino, nitro, syaani, trifluorimetyyli, hydroksi tai metyleeni-dioksi; m on 0, 1 tai 2;
- 5 Q3 on happi tai rikki, B on tienyyli tai pyridyyli, joissa ryhmissä voi olla substituenttina metyyliryhmä; R3 on fenyyliryhmä; n on 3 tai 4;
- 10 R2 on vety, C^-alkyyli, bentsyyli, C1.3-alkyyli- karbonyyli, C^-alkoksikarbonyyli tai C^j-alkoksikarbo-nyyli-Cj.j-alkyyli; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli; ja
- 15 R5 on fenyyli, jossa substituenttina on yksi tai kaksi halogeeniatomia, metoksi, nitro, hydroksi, trifluorimetyyli, syaani tai hydroksimetyyli, tai R5 on tienyyli, jossa substituenttina voi olla halogeeni, trifluorimetyyli tai metyyli, tai
- 20 Rs on 4-halogeenibentsyyli, 4-halogeenifenyyli- etyyli, 4-halogeenifenyylietenyyli, sykloheksyyli tai n-heksyyli, tunnettu siitä, että a) kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on kaavan (2) tai (5) mukainen ryhmä, saate- . 25 taan kaavan 11 mukainen yhdiste, /-TvAiP (n) ©s"
- 30 Qx H ' jossa Qj^llä on edellä mainittu merkitys ja B1 on fenyy liryhmä, jossa on substituenttina (R)e, tai on ryhmä B, jolla on edellä mainittu merkitys, reagoimaan kaavan 12 35 mukaisen yhdisteen kanssa 27 931 18 ? L - CH2 - C - R5 (12) jossa Rs:llä on edellä mainittu merkitys ja L on halogee-5 niatomi; b) kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on kaavan (2) tai (5) mukainen ryhmä, saatetaan kaavan 13 mukainen yhdiste 10 V-^c U3> n 5 0 jossa A1 on kaavan (2) tai (5) mukainen ryhmä, ja Rs:llä 15 ja L:llä on edellä mainitut merkitykset, reagoimaan kaavan 14 mukaisen amiinin kanssa R«a R, 13 |4 H2N - CH - CH - NH2 (14) 20 jossa R3:lla ja R4:llä on edellä mainitut merkitykset; c) kaavan 16 mukainen yhdiste • 25 il6) N ^ O jossa A:lla ja Rs:llä on edellä mainitut merkitykset, 30 muutetaan vastaavaksi kaavan 17 mukaiseksi karbamaatiksi
- 0. C - OC0H, | 2 5 (17) ®C s •i O 28 93118 ja karbamaatti alkyloidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava 18 on L - CH - CH - NH - C - 0CoHc (18) il ΐί 2 5
- 5 R3 R4 O jossa R3:lla ja R4:llä on patenttivaatimuksessa edellä mainitut merkitykset ja L on halogeeni; d) kaavan 16 mukaisen yhdisteen, jossa A:11a ja 10 R5:llä on edellä mainitut merkitykset, annetaan reagoida N-karbo-tert-butyylioksiatsiridiinin kanssa, minkä jälkeen poistetaan tert-butyylioksikarbonyyliryhmä renkaan sulkeutuessa; tai e) pelkistetään kaavan 19 mukainen yhdiste eg, 20 r5 jossa A:11a, R4:llä ja R5:llä on edellä mainitut merkitykset. 29 931 1 8 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 1,4-diazepinderivat och farmakologiskt godtag-5 bara salter därav med formeln 1 V r3 ( A I /RA (1) R5 väri symbolerna har följande betydelser: 15. tillsammans med tvä kolatomer av en sjuledad ring bildar en grupp med formeln 2, 3, 5, 6, 7, 8 eller 9 2o ’•Cqc »-Cö <2> (3)
- 25 CXX QCx <-2Qqc (5) (6) (7) '•ξι ..-ö; (8) (9) väri
- 35 H är en halogen, C1_3-alkyl, C1.3-alkoxi, amino, nitro, cyan, trifluormetyl, hydroxi eller metylendioxi; so 93118 m är 0, 1 eller 2; Qj är syre eller svavel; B är tienyl eller pyridyl vilka kan vara substi-tuerade med en metylgrupp;
- 5 Rj är en fenylgrupp; n är 3 eller 4; R2 är väte, C1.3-alkyl, bensyl, C^j-alkylkarbonyl, C^j-alkoxikarbonyl eller C^j-alkoxikarbonyl-Ci.j-alkyl? R3 och R4 är oberoende av varandra väte eller melo tyl; och R5 är fenyl som är substituerad med en eller tvä halogenatomer, metoxi, nitro, hydroxi, trifluormetyl, cyan eller hydroximetyl, eller R5 är tienyl som kan vara substituerad med halo-15 gen, trifluormetyl eller metyl, eller R5 är 4-halogenbensyl, 4-halogenfenyletyl, 4-halo-genfenyletenyl, cyklohexyl eller n-hexyl, k ä n n e -t e c k n a t därav, att a) för framställning av föreningar med formeln 20 (1), väri A är en grupp med formeln (2) eller (5), en fö- rening med formeln 11 il Ui) (B A H 25 A väri Qi har ovannämnda betydelse och B1 är en fenylgrupp, som är substituerad med (R)., eller en grupp B som har ovannämnda betydelse, bringas att reagera med en förening 30 med formeln 12 O L - CH2 - ft - R5 (12) väri R5 har ovannämnda betydelse och L är en halogenatom; 3i 93118 b) för framställning av föreningar med formeln (1), väri A är en grupp med formeln (2) eller (5), en fö-rening med formeln 13 ®C-,S o väri A1 är en grupp med formeln (2) eller (5) och R5 och 10 L har ovannämnda betydelser, bringas att reagera med en amin med formeln 14 Ro Rl 13 |4 H2N - CH - CH - NH2 (14) 15 väri R3 och R4 har ovannämnda betydelser; c) en förening med formeln 16 GT (16)
- 20 V- Rc » 5 0 väri A och Rs har ovannämnda betydelser, omvandlas tili en motsvarande karbamat med formeln 17
- 25 O = C - 0C,H5 I (17) . NH GXC.„, II ^ o 30 och karbamaten alkyleras med en förening med formeln 18 L - CH - CH - NH - C - 0CoHK (18) Il II 2 5 Ro Ry. 0 3 4 32 93( Ί 8 väri R3 och R4 har ovannämnda betydelser i patentkravet och L är halogen; d) en förening med formeln 16, väri A och R5 har 5 ovannämnda betydelser, tilläts reagera med N-karbo-tert-butyloxiatziridin, varefter tert-butyloxikarbonylgruppen avlägsnas dä ringen sluts; eller e) en förening med formeln 19 " .... R5 15 väri A, R4 och R5 har ovannämnda betydelser, reduceras.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8801716 | 1988-07-07 | ||
| NL8801716 | 1988-07-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893250A0 FI893250A0 (fi) | 1989-07-04 |
| FI893250A FI893250A (fi) | 1990-01-08 |
| FI93118B FI93118B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93118C true FI93118C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=19852585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893250A FI93118C (fi) | 1988-07-07 | 1989-07-04 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4985423A (fi) |
| EP (1) | EP0350131A3 (fi) |
| JP (1) | JPH0259582A (fi) |
| KR (1) | KR900001696A (fi) |
| CN (1) | CN1028408C (fi) |
| AU (1) | AU626892B2 (fi) |
| CA (1) | CA1315781C (fi) |
| DK (1) | DK330689A (fi) |
| FI (1) | FI93118C (fi) |
| HU (1) | HU204528B (fi) |
| IL (1) | IL90865A (fi) |
| NO (1) | NO170282C (fi) |
| NZ (1) | NZ229815A (fi) |
| PT (1) | PT91052B (fi) |
| TW (1) | TW219896B (fi) |
| ZA (1) | ZA895086B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0015904D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Hoffmann La Roche | Inhibitors of HPV E1 helicase enzyme |
| DE10312969A1 (de) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Bayer Healthcare Ag | Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-Derivate |
| WO2009049362A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Monash University | A1 adenosine receptor allosteric enhancers |
| WO2015088565A1 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | P2x4 receptor modulating compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910887A (en) * | 1972-12-07 | 1975-10-07 | Degussa | Azabenzo-1,5-diazepines |
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
| GB8409960D0 (en) * | 1984-04-17 | 1984-05-31 | Searle & Co | Therapeutic method |
| US5087625A (en) * | 1990-10-19 | 1992-02-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
-
1989
- 1989-06-29 TW TW078105024A patent/TW219896B/zh active
- 1989-07-03 EP EP19890201772 patent/EP0350131A3/en not_active Withdrawn
- 1989-07-03 US US07/374,775 patent/US4985423A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 HU HU893357A patent/HU204528B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 IL IL9086589A patent/IL90865A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 FI FI893250A patent/FI93118C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 DK DK330689A patent/DK330689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-04 PT PT91052A patent/PT91052B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 CA CA000604676A patent/CA1315781C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-04 NO NO892772A patent/NO170282C/no unknown
- 1989-07-04 NZ NZ229815A patent/NZ229815A/en unknown
- 1989-07-04 ZA ZA895086A patent/ZA895086B/xx unknown
- 1989-07-04 KR KR1019890009460A patent/KR900001696A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-07-04 CN CN89106718A patent/CN1028408C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 JP JP1174331A patent/JPH0259582A/ja active Pending
- 1989-07-07 AU AU37954/89A patent/AU626892B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-12-11 US US07/625,441 patent/US5140024A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK330689D0 (da) | 1989-07-04 |
| PT91052A (pt) | 1990-02-08 |
| PT91052B (pt) | 1995-01-31 |
| AU3795489A (en) | 1990-01-11 |
| US5140024A (en) | 1992-08-18 |
| IL90865A0 (en) | 1990-02-09 |
| CA1315781C (en) | 1993-04-06 |
| TW219896B (fi) | 1994-02-01 |
| CN1028408C (zh) | 1995-05-17 |
| AU626892B2 (en) | 1992-08-13 |
| NO170282B (no) | 1992-06-22 |
| DK330689A (da) | 1990-01-08 |
| NO892772D0 (no) | 1989-07-04 |
| ZA895086B (en) | 1990-05-30 |
| NZ229815A (en) | 1992-03-26 |
| HU204528B (en) | 1992-01-28 |
| FI893250A (fi) | 1990-01-08 |
| NO170282C (no) | 1992-09-30 |
| KR900001696A (ko) | 1990-02-27 |
| EP0350131A2 (en) | 1990-01-10 |
| FI893250A0 (fi) | 1989-07-04 |
| US4985423A (en) | 1991-01-15 |
| EP0350131A3 (en) | 1991-07-10 |
| FI93118B (fi) | 1994-11-15 |
| CN1040027A (zh) | 1990-02-28 |
| JPH0259582A (ja) | 1990-02-28 |
| IL90865A (en) | 1994-02-27 |
| NO892772L (no) | 1990-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4520025A (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| US10039747B2 (en) | Tetrahydrocyclopentapyrrole derivatives and a method for preparing the same | |
| SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| ZA200307372B (en) | Thiohydantoins and use thereof for treating diabetes. | |
| US5602152A (en) | Benzoxepines | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL81609A (en) | Compositions 2-) Picolylthio (thianoimidazole and analogues, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use to inhibit the secretion of acid in the stomach | |
| US4673680A (en) | α2 -adrenergic receptor antagonists as modifiers of gastrointestinal motility | |
| NZ197101A (en) | 4,5-dihydro-1,2,4-triazolo(4,3-a)quinoxalin-4-ones | |
| FI91634C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI93118C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI80032B (fi) | Foer behandling av oegats inre tryck an- vaendbara 2-sulfamoylbenzo/b/tiofenderivat. | |
| KR940005020B1 (ko) | 톨루이딘 유도체의 제조방법 | |
| KR930003613B1 (ko) | 술폰아미드 유도체의 제조방법 | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| FI67706B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-2-karboxyl atr | |
| DE3335472A1 (de) | 5h-(1)benzopyrano-(2,3,-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der bekaempfung von gastralen und duodenalen schleimhautlaesionen | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| CA1113468A (en) | Process for the preparation of new 4,5,6,7- tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| BE898641A (fr) | Nouvelles carboxy-thiazolo (3,2-a) pyrimidines substituees utiles notamment comme antiallergiques et leurs procedes de fabrication | |
| IE920518A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B.V |