KR100845488B1 - 아데노신 수용체 길항제, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 아데노신 수용체의 길항제, 이의 제조 및 질병 치료에의 사용 방법에 관한 것이다.
아데노신은 체내 모든 세포에 의해 생성되는 세포내 및 세포외 전령(傳令; messanger)이다. 또한, 아데노신은 효소 전환에 의해 세포외 생성된다. 아데노신은 g-단백질이 커플링된 7회 막 횡단 수용체와 결합하고, 상기 수용체를 활성화시켜 각종 생리적 반응을 유발시킨다. 아데노신 그 자체, 아데노신과 거의 유사한 작용을 하는 물질(작동제), 및 아데노신의 작용에 길항하는 물질은 중요한 임상적 용도를 보유한다. 아데노신 수용체는 공지된 4가지 서브타입(즉, A1, A2a, A2b 및 A3)으로 나뉜다. 상기 서브타입은 특유의(unique) 효과를 유발시키고, 때로는 역(逆; opposing) 효과를 유발시킨다. 예컨대, 아데노신 A1 수용체의 활성화는 신장 혈관 저항의 증가를 유발시키는 반면에, 아데노신 A2a 수용체의 활성화는 신장 혈관 저항의 감소를 유발시킨다.
대부분의 기관계(器官界)에서, 대사 스트레스(metabolic stress) 기간 동안 조직 내의 아데노신 농도가 유의적으로 증가된다. 예컨대, 심장은 아데노신을 생산하고 방출시켜, 스트레스에 대한 적응 반응(예: 심박수의 감소 및 관상 혈관 확장)을 매개한다. 마찬가지로, 신장 내의 아데노신 농축물은 저산소(hypoxia), 대사 스트레스 및 다수의 신독성(腎毒性) 물질에 대한 반응을 증가시킨다. 또한, 신장은 아데노신을 구성적으로(constitutively) 생산한다. 신장은 사구체 여과 및 전해질 재흡수를 조절하기 위해 구성적으로 생산되는 아데노신의 양을 조절한다. 사구체 여과 조절의 경우, A1 수용체의 활성화는 수입 세동맥(afferent arterioles)의 축소를 야기시키는 반면에, A2a 수용체의 활성화는 수출 세동맥(efferent arterioles)의 확장을 야기시킨다. A2a 수용체의 활성화는 또한 수출 세동맥에 대한 혈관 확장 효과를 야기시킬 수 있다. 전체적으로, 상기 사구체 아데노신 수용체의 활성화의 효과는 사구체 여과 속도를 감소시키는 것이다. 또한, A1 아데노신 수용체는 근위 세뇨관 및 원위 세뇨관 부위에 위치한다. 상기 수용체의 활성화는 세뇨관강(細尿管腔)으로부터의 나트륨 재흡수를 자극시킨다. 따라서, 상기 수용체에 대한 아데노신의 영향을 저해하면, 사구체 여과 속도가 상승되고, 나트륨 배출이 증가된다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물이 특정 서브타입의 아데노신 수용체의 예상외로 매우 강력하고 선택적인 길항제라는 것의 발견에 기초한다. 아데노신 길항제는 심장 및 순환기 질환, 중추 신경계의 퇴행성 질환, 호흡기 질환, 및 이뇨제 치료가 적당한 다수의 질병을 비롯한 수많은 질병의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
일 실시태양에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 특징으로 한다:
상기 화학식 중,
R1 및 R2는 (a) 수소; (b) 알킬, 3개 이상의 탄소 원자를 보유하는 알케닐, 또는 3개 이상의 탄소 원자를 보유하는 알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 비치환형이거나, 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 아실아미노, 알킬설포닐아미노 및 헤테로시클릴카르보닐아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 작용화됨); 및 (c) 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
R3은 다음과 같은 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 비시클릭기 또는 트리시클릭기이다:
[상기 비시클릭기 또는 트리시클릭기는 비치환될 수 있거나, 또는 (a) 알킬, 알케닐 및 알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환형이거나, 또는 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 아랄콕시카르보닐, -R5, 디알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 히드록시, 치환된 아릴설포닐아미노알킬알킬아미노 및 치환된 헤테로시클릴아미노알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화됨); (b) 아실아미노알킬아미노, 알케닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 아미노, 아미노아실옥시, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아미노, 히드록시, 포스페이트, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 치환된 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴아미노알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 그 이상)의 치환기로 작용화될 수 있 다.
R4는 -H, -C1-4알킬, -C1-4알킬COOH, 및 페닐이고; 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, -NO2, 및 할로겐, -OH, -OMe, -NH2 및 -NO2
로 구성된 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 작용기로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화될 수 있다.
R5는 -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3
, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4
, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR
4, -SO3NHCONHCO2R4, 및 다음과 같은 것들로 구성된 군으로부터 선택된다.
X1 및 X2는 독립적으로 산소(O) 및 황(S)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
Z는 단일 결합, -O-, -(CH2)1-3-, -O(CH2)1-2-, -CH2OCH
2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, 및 -CH2CH=CH-로 구성된 군으로부터 선택된다.
R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아랄킬, 치환된 아랄킬, 치환된 알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
R6은 산소임이 바람직하다. 그러나, R6이 메틸 또는 다른 비(非)수소 치환기인 경우, 상기 화합물은 아데노신 A2a 수용체의 저해에 대해 높은 선택성이 있을 수 있다.
특정 실시태양에 있어서, R1 및 R2는 동일하거나 상이한 알킬기일 수 있다. 예컨대, R1과 R2 중 어느 하나 또는 둘다는 n-프로필일 수 있다.
일부 실시태양에 있어서, Z는 단일 결합이다.
일 실시태양에 있어서, R3은 하기 비시클릭 및 트리시클릭 구조로 구성된 군으로부터 선택되고; 카르보닐, 히드록시, 알케닐, 알케닐옥시, 히드록시알킬, 카르복시, 카르복시알케닐, 카르복시알킬, 아미노아실옥시, 카르복시알콕시, 디알킬아미노알케닐 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화될 수 있다.
다른 실시태양에 있어서, R3은 하기와 같고; 카르보닐, 히드록시, 알케닐, 카르복시알케닐, 히드록시알킬, 디알킬아미노알케닐 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다:
따라서, 예컨대 상기 화합물은 8-(5-히드록시-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 8-(5-히드록시메틸-트리시클로 [2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 8-[5-(3-디메틸아미노프로필리덴)-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 또는 8-[5-(3-디메틸아미노프로필)-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일) -1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온일 수 있다.
또 다른 실시태양에 있어서, R3는 하기와 같고; 히드록시, 카르보닐, 알킬, -R5, -R5알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 알콕시카르보닐알킬아미노, -R5알킬아미노, 헤테로시클릴, 알케닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아실아미노알킬아미노, 포스페이트, 헤테로시클릴아미노알킬아미노 및 헤테로시클릴아미노알킬아미노알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다.
또 다른 실시태양에 있어서, R3은 하기와 같고; 히드록시, -R5, -R5알킬 및 히드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다.
따라서, 예컨대 상기 화합물은 4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산일 수 있다.
다른 실시태양에 있어서, R3은 하기와 같고; 알킬, 히드록시, 카르보닐, -R5 및 -R5알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다.
따라서, 예컨대 상기 화합물은 8-(4-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 또는 8-(4-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온일 수 있다.
또 다른 실시태양에 있어서, R3은 하기와 같고; 카르보닐, 히드록시 및 디알킬아미노알킬아미노, -R5 및 치환된 헤테로시클릴아미노알킬아미노알킬로 구성된 군 으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다.
따라서, 예컨대 상기 화합물은 8-[8-(2-디메틸아미노에틸아미노)-비시클로 [3.2.1]옥트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 또는 8-(8-히드록시 -비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온일 수 있다.
또 다른 실시태양에 있어서, R3은 하기와 같고; 카르보닐, 히드록시 및 -R5로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다.
따라서, 예컨대 상기 화합물은 8-(3-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온일 수 있다.
또 다른 실시태양에 있어서, R3은 다음과 같은 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 비시클릭기이고; 히드록시알킬, 히드록시 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다.
따라서, 예컨대 상기 화합물은 8-(8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)- 1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온일 수 있다.
또 다른 실시태양에 있어서, R3은 하기와 같고; 카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐알킬 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다.
따라서, 예컨대 상기 화합물은 8-(2-옥소-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일) -1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온일 수 있다.
예컨대, 상기 화합물은 부제탄소가 없는(achiral) 화합물, 라세메이트, 임의의 활성이 있는 화합물, 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 약물학적 허용가능 부가 염의 형태일 수 있다.
또한, 적당한 작용기의 부가에 의해 본 발명의 화합물을 변형시킴으로써, 선택성이 있는 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 상기 변형(modification)은 당업계에 공지되어 있고, 소정의 생물학적 시스템(예: 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로의 생물학적 침투(penetration)를 증가시키는 변형, 경구 이용성(oral availability)을 증가시키는 변형, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 변형, 대사를 변경시키는 변형 및/또는 배출 속도를 변경시키는 변형을 포함한다. 상기 변형의 예로는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 에스테르화, 피볼레이트 또는 지방산 치환기를 사용하는 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리 의 히드록실화 및 방향족 고리 내의 헤테로원자 치환을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 임의의 상기 화합물(단독으로 또는 배합하여)과 적당한 부형제를 포함하는 치료제 조성물을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상승된 아데노신 농도, 및/또는 아데노신에 대한 상승된 감수성, 및/또는 상승된 아데노신 수용체 수 또는 커플링 효율에 의해 특징지워지는 질환을 겪는 피험체(subject)를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 아데노신 A1 수용체 길항제로서 유효한 일정량의 임의의 상기 화합물을 피험체에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 질환은 예컨대 심장 및 순환기 질환, 중추신경계의 퇴행성 질환, 호흡기 질환, 이뇨제 치료를 필요로 하는 질병, 고혈압, 파킨슨 병, 우울증, 외상성 뇌 손상, 발작후 신경 손상(post-stroke neurological deficit), 호흡 곤란증, 신생아 뇌 외상, 실독증(失讀症), 활동항진증(hyperactivity), 낭포성 섬유증, 경변성 복수증(cirrhotic ascites), 신생아 무호흡증, 신부전, 당뇨병, 천식, 수종성(edematous) 질환, 울혈성 심부전, 또는 울혈성 심부전에 이뇨제를 사용하는 것과 연관된 신기능 장애(renal dysfunction)일 수 있다.
또한, 본 발명은 8번 위치가 치환된 크산틴을 제조하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 N7, C8-디히드로크산틴을 수득하는 단계; 상기 크산틴의 N7 위치를 보호하는 단계(예컨대, THP 또는 BOM 에테르로서); 음이온을 생성시키기 위해 강염기(예: 리튬 디이소프로필 아미드 또는 n-부틸 리튬)로 C8 위치를 탈보호하는 단계; 카르복실, 카르보닐, 알데히드, 또는 케톤 화합물로 음이온을 포착하는 단계; 및 8번 위치가 치환된 크산틴을 수득하기 위해 보호된 N7 위치를 탈보호하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬"기는 포화 지방족 탄화수소기이다. 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있고, 예컨대 사슬 내에 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유할 수 있다. 직쇄형 알킬기의 예로는 에틸 및 부틸을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 분지쇄형 알킬기의 예로는 이소프로필 및 t-부틸을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 보유하는 지방족 탄화수소기이다. 알케닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있고, 예컨대 사슬 내에 3개 내지 6개의 탄소 원자, 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 보유할 수 있다. 알케닐기의 예로는 알릴 및 이소프레닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"알키닐"기는 1개 이상의 삼중 결합을 보유하는 지방족 탄화수소기이다. 알키닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있고, 예컨대 사슬 내에 3개 내지 6개의 탄소 원자, 및 1개 내지 2개의 삼중 결합을 보유할 수 있다. 알키닐기의 예로는 프로파르길 및 부티닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"아릴"기는 페닐기, 나프틸기, 또는 이들의 유도체이다. "치환된 아릴"기는 1개 또는 그 이상의 치환기(예: 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르보알콕시, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 메르캅틸, 알킬메르캅틸, 트리할로알킬, 카르복시알킬, 설폭시 또는 카르바모일)로 치 환된 아릴기이다.
"아랄킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기이다. 아랄킬기의 예로는 벤질을 들 수 있다.
"시클로알킬"기는 예컨대 3개 내지 8개의 탄소 원자를 보유하는 지방족 고리이다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필 및 시클로헥실을 들 수 있다.
"아실"기는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬C(=O)기 또는 포르밀기이다. 아실기의 예로는 알카노일기(예컨대, 알킬기 내에 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 알카노일기)를 들 수 있다. 아세틸 및 피발로일은 아실기의 예이다. 아실기는 치환형 또는 비치환형일 수 있다.
"카르바모일"기는 H2NCOO- 구조를 갖는 기이다. "알킬카르바모일" 및 "디알킬카르바모일"은 각각 질소가 수소 대신에 부착된 1개 또는 2개의 알킬기를 보유하는 카르바모일기를 의미한다. 마찬가지로, "아릴카르바모일"기는 1개의 수소 대신에 아릴기를 포함하고, "아릴알킬카르바모일"기는 2개의 수소 대신에 아릴 및 알킬을 포함한다.
"카르복실"기는 -COOH기이다.
"알콕시"기는 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O기이다.
"알콕시알킬"기는 수소가 상기 정의된 바와 같은 알콕시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"할로겐"기 또는 "할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"헤테로시클릴"기는 고리 내의 1개 또는 그 이상의 원자가 탄소 이외의 원소(예: N, O, S)인 5원 내지 약 10원의 고리 구조이다. 헤테로시클릴기는 방향족 또는 비방향족일 수 있거나(즉 포화될 수 있거나), 또는 전부 또는 일부가 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 피리딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피페리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 테트라졸릴 및 벤즈이미다졸릴을 들 수 있다.
"치환된 헤테로시클릴"기는 1개 또는 그 이상의 수소가 치환기(예: 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르발콕시, 카르바모일, 시아노, 할로, 트리할로메틸, 히드록시, 카르보닐, 티오카르보닐, 히드록시알킬 또는 니트로)로 치환된 헤테로시클릴기이다.
"히드록시알킬"은 히드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"설파모일"기는 -S(O)2NH2 구조를 갖는다. "알킬설파모일" 및 "디알킬설파모일"은 각각 질소가 수소 대신에 부착된 1개 또는 그 이상의 알킬기를 보유하는 설파모일기를 의미한다. 마찬가지로, "아릴설파모일"기는 1개의 수소 대신에 아릴기를 포함하고, "아릴알킬설파모일"기는 2개의 수소 대신에 아릴 및 알킬을 포함한다.
"길항제(antagonist)"는 수용체를 활성화시키지 않으면서 수용체에 결합하는 분자이다. 길항제는 이 결합 부위에 대한 내인성 리간드와 경쟁하고, 따라서 수용 체를 자극할 수 있는 내인성 리간드의 성능을 감소시킨다.
본 명세서에서, "선택성 있는 길항제"는 다른 서브타입의 아데노신 수용체보다 고도의 친화성으로 특정 서브타입의 아데노신 수용체에 결합하는 길항제이다. 예컨대, 본 발명의 길항제는 A1 수용체 또는 A2 수용체에 대한 고도의 친화성을 보유할 수 있으며, 선택성이 있다[즉, (a) 상기 2가지 서브타입 중 하나에 대한 나노몰 수준의 결합 친화성을 보유하고, (b) 한 서브타입에 대한 친화성이 다른 서브타입에 대한 친화성보다 10배 이상, 보다 바람직하게는 50배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상 큼].
본 발명은 수많은 장점을 보유한다. 본 발명의 화합물은 비교적 소수의 단계로 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조된다. 본 발명의 화합물은 체계적인 최적화를 가능하게 하는 다수의 가변 영역을 보유한다. A1-특이 길항제로서, 본 발명의 화합물은 광범위한 의약 용도를 보유한다. 본 발명의 화합물은 매우 강력하고 특이적인 A1 길항제이기 때문에, (1) 부작용의 가능성을 최소화하도록 저용량으로 사용될 수 있고, (2) 다수의 제형(환제, 정제, 캡슐제, 에어로졸제, 좌제, 섭취 또는 주사용 액상 제제, 식이 보조제 또는 국소 제제를 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아님) 내에 혼입될 수 있다. 의약 용도뿐만 아니라, 길항제 화합물은 가축 및 애완 동물의 치료에 사용될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖 는다. 본 명세서에 기재되어 있는 방법 및 물질과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적당한 방법 및 물질에 대해 후술한다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 기타 문헌의 기재 내용 전부를 본 명세서에 참고로 인용한다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이고, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다. 본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구범위에 의하면 자명할 것이다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
일반적으로, 본 발명은 아데노신 A1 수용체에 대해 매우 강력하고 선택성이 있는 길항제를 특징으로 한다. 또한, 아데노신 A2a 수용체에 대해 선택성이 있는 길항제도 기재되어 있다.
아데노신 길항제 화합물의 합성
다수의 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 알데히드, 카르복실산 또는 카르복실산 염화물과 1,3-이치환-5,6-디아미노우라실의 반응 후의 고리 닫힘 반응에 의해 크산틴을 수득할 수 있다. 대안으로, 알데히드와 1,3-이치환-6-아미노-5-니트로우라실을 축합시켜 소정의 크산틴을 산출할 수 있다.
1,3-이치환-5,6-디아미노우라실은, 이에 상응하는 대칭적으로 또는 비대칭적으로 치환된 우레아를 시아노아세트산으로 처리한 후 니트로소화 및 환원에 의해 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[J. Org. Chem. 16, 1879, 1951]; 및 문헌[Can J. Chem. 46, 3413, 1968]을 참조하라). 대안으로, 비대칭적으로 치환된 크산틴은 Mueller 등의 문헌[J. Med. Chem. 36, 3341, 1993]에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 이 방법에 있어서, 6-아미노우라실은 Vorbruggen 조건하에 우라실의 N3 위치에서 특이적으로 모노알킬화된다. 니트로소화 및 환원, 알데히드, 카르복실산 또는 카르복실산 염화물과의 반응, 우라실의 N1 위치에서의 알킬화, 및 고리 닫힘 반응 후에 크산틴이 생성된다.
특정 경우에, 항-3-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산은 노르보르나딘, 파라포름알데히드, 포름산 및 황산으로부터 용이하게 합성할 수 있다(예컨대, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 99, 4111, 1977] 및 문헌[Tetrahedron 37 Supplement No.1411, 1981]을 참조하라). 항-3-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산은 칸디다 안타르티카 리파제 A(Tetrahedron Lett. 37, 3975, 1996)을 사용하여 용이하게 분해할 수 있다.
많은 경우에, 소정의 알데히드, 케톤, 카르복실산 및 카르복실산 염화물은 시판되거나(예컨대, 미국 위스콘신주 밀워키 소재 Aldrich Chemical Co., Inc.에서 시판함), 또는 시판되는 재료로부터 주지의 합성법에 의해 용이하게 제조된다. 상기 합성법으로는 산화, 환원, 가수분해, 알킬화 및 비티히(Wittig) 동족화(homologation) 반응을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 비시클로알칸 카르복실산은 공표된 방법에 의해 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Aust. J. Chem. 38, 1705, 1985]; 문헌[Aust. J. Chem. 39, 2061, 1986]; 문헌[J. Am. Chem. Soc. 75, 637, 1953]; 문헌[J. Am. Chem. Soc. 86, 5183, 1964]; 문헌[J. Am. Chem. Soc. 102, 6862, 1980]; 문헌[J. Org. Chem. 46, 4795, 1981]; 및 문헌[J. Org. Chem. 60, 6873, 1995]을 참조하라).
아데노신 길항제 화합물의 용도
아데노신 수용체의 활성화는 신혈류(腎血流) 감소, 사수체 여과 속도 감소, 및 신장에서의 나트륨 재흡수 증가를 비롯한 다수의 생리적 반응을 유발시킨다. 아데노신 수용체의 활성화는 심박수를 감소시키고, 전도 속도를 감소시키며, 수축성(contractility)을 감소시킨다. 다른 기관 내의 아데노신 수용체의 활성화의 상기 효과 및 다른 효과는 정상적인 조절 과정이다. 그러나, 이들 효과는 다수의 질병 상태에서 병리적이다. 따라서, 아데노신 길항제는 질병의 예방 및 치료에 있어서 광범위한 용도를 보유한다. 아데노신 수용체 길항제로 예방 및/또는 치료될 수 있는 질병은 (a) 비정상적인 레벨의 아데노신의 존재에 의해 동정되고/동정되거나, (b) 치료를 위해 아데노신 생산 및/또는 방출의 저해 또는 자극을 필요로 하는 임의의 질환(들)을 포함한다. 상기 질환으로는 울혈성 심부전, 심폐 소생, 출혈성 쇼크, 및 기타 심장 및 순환기 질환; 중추신경계의 퇴행성 질환; 호흡기 질환(예: 기관지 천식, 알레르기성 폐 질환); 및 이뇨제 치료를 필요로 하는 다수의 질환(예: 급성 및 만성 신부전, 신기능 부전, 고혈압)을 들 수 있다. 파킨슨 병, 우울증, 외상성 뇌 손상, 발작후 신경 손상, 신생아 뇌 외상, 실독증(失讀症), 활동항진증 및 낭포성 섬유증과 같은 퇴행성 질병들은 모두 아데노신 수용체 활성과 관련된다. 아데노신 수용체의 길항제로 치료하는 것이 치료적으로 유용할 수 있는 기타 다른 질환으로는 경변성 복수증, 신생아 무호흡증, 통상의 이뇨제 치료법과 연관된 신부전, 당뇨병 및 천식을 들 수 있다.
또한, 본 출원인들은, 예컨대 매우 선택적이고 강력한 아데노신 A1 길항제의 투여는 단독으로 투여시 이뇨 반응을 유발할 수 있고, 통상의 이뇨제에 대한 이뇨 반응의 상승 작용을 유발시킬 수 있다는 것을 밝혀냈다. 또한, 통상의 이뇨제와 아데노신 수용체 길항제의 병용 투여는 통상의 이뇨제에 의해 유도되는 사구체 여과 속도의 감소를 저하시킨다. 청구범위에 기재되어 있는 방법들은 예컨대 부종성 질환(예: 울혈성 심부전 및 복수증)에 적용가능하다.
아데노신 길항제 화합물의 투여
동물[예: 인간과 같은 포유동물, 인간을 제외한 영장류 동물, 말, 개, 소, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 랫트(rat), 기니피그(guniea pig), 토끼, 햄스터, 모래쥐(gerbil), 흰족제비(ferret), 도마뱀, 파충류 동물, 또는 새 등]에 아데노신 길항제 화합물을 투여할 수 있다. 상기 화합물은 환제, 정제, 캡슐제, 에어로졸제, 좌제, 섭취 또는 주사용 액상 제제를 포함하나 이들에 한정되는 것은 아닌 약제 화합물의 투여; 또는 점안제 또는 점이제, 식이 보조제 및 국소 제제로의 사용에 적당한 임의의 방식으로 투여할 수 있다. 상기 화합물은 경구 투여, 비강내 투여, 경피 투여, 피내 투여, 질내 투여, 이(耳)내 투여, 안(眼)내 투여, 박칼(buccally) 투여, 직장 투여, 경점막(transmucosally) 투여, 흡입에 의한 투여, 이식(예: 외과적 이식)에 의한 투여 또는 정맥내 투여에 의해 투여할 수 있다.
임의로, 상기 화합물은 비(非)아데노신 변형 약학 조성물(예컨대, 1999. 4. 23. 출원되었고, 그 기재 내용 전부가 본 명세서에 참고로 인용되며, 본원과 함께 계류 중인 PCT/US99/08879에 기재되어 있는 비(非)아데노신 변형 약학 조성물)과 함께 투여할 수 있다.
하기 실시예에 본 발명을 추가로 기술하겠지만, 하기 실시예에 의해 특허청구범위에 기재되어 있는 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
도 1a 내지 도 1f는 일련의 아데노신 A1 길항제를 예시한 것이다.
실시예 1
8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.0.
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
0 ℃에서 CH2Cl2(20 ㎖) 중에 항(抗)-3-옥소트리시클로(2.2.1.02.6)헵탄-7-카르복실산(837 ㎎)을 넣었다. 트리에틸아민(1.74 ㎖)과 이소부틸클로로포르메이트 (724 ㎕)를 가하고, 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실·HCl을 가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×25 ㎖)로 추출하였다. 포화(sat) NaHCO3, 물 및 염수로 복합(combined) 유기층을 세척하고, Na2SO4
위 에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 조(粗)생성물을 수득하고, 추가의 정제없이 다음 단계를 수행하였다.
Mass(ES+ 361)
단계 1로부터 수득한 5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-아미드(360 ㎎)을 1:1 이소프로판올:물(5 ㎖) 중에 넣고, KOH(84 ㎎)을 가하였다. 1시간 반 동안 반응 혼합물을 환류하였다. 실온으로 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 회전증발(rotavap)에 의해 iPrOH를 제거하였다. 수층을 2N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 ×25 ㎖)로 추출하였다. 물과 염수로 복합 유기층을 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하였다.
크로마토그래피. 수득량(75 ㎎). Mass(ES+ 343).
실시예 2
엔도/엑소 8-(5-히드록시-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필 -3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
MeOH(50 ㎖) 중에 8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필 -3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(700 ㎎)을 용해시켰다. 0 ℃에서 NaBH4(100 ㎎)을 가 하고, 5분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 회전증발에 의해 MeOH를 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 농축시켜 6:4 비율의 엔도:엑소 알콜 혼합물 700 ㎎을 수득하였다.
실시예 3
8-(5-메틸에틸렌-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
-78 ℃에서 THF(50 ㎖) 중에 메틸-트리페닐-포스포늄 브로마이드(2.08 g)을 넣고, -78 ℃에서 nBuLi(3.66 ㎖, 1.6 M)을 서서히 가하고, 1시간 동안 교반하였다. THF 중에 8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 1)(1 g)을 용해시키고, -78 ℃에서 서서히 반응 혼합물에 가하였다. 가한 후, 실온으로 반응 혼합물을 서서히 데우고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 1N HCl로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 복합 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 실리카 겔 칼럼에 의해 생성물을 정제하였다. Mass(ES+ 341).
실시예 4
8-(5-메톡시메틸렌-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
0 ℃에서 톨루엔(10 ㎖) 중에 메톡시메틸렌-트리페닐-포스포늄 클로라이드 (1.1 g)을 넣었다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 0.5 M, 12.8 ㎖)를 가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 1)(1 g)을 가한 후, 실온으로 데우고, 밤새도록 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 복합 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 칼럼에 의해 생성물(620 ㎎)을 정제하였다. Mass(ES+ 371).
실시예 5
8-(5-엔도 히드록시-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
0 ℃에서 MeOH(5 ㎖) 중에 수소화붕소나트륨(22 ㎎)을 넣었다. 0 ℃에서 MeOH 중의 8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로 -푸린-2,6-디온(실시예 1)(200 ㎎)을 반응 혼합물에 가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 ×25 ㎖)로 추출하였다. 복합 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매의 농축 후, 제조용 HPLC에 의해 생성물을 정제하였다. Mass(ES+ 345). 생성물은 2 개의 이성질체의 비율이 2:1인 혼합물이다. 주된 이성질체는 엔도 히드록실 화합물이다.
실시예 6
8-(5-엑소 히드록시-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
-78 ℃에서 THF(40 ㎖) 중의 8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 1)(2 g) 용액에 칼륨-셀렉트리드(20 ㎖, THF 중 1 M) 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 혼합물을 교반한 후, 0 ℃로 데우고, 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 복합 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 감압 농축에 의해 엑소 알콜과 엔도 알콜의 20:1 혼합물인 소정의 생성물(1.97 g)을 수득하였다. Mass(ES+ 345).
실시예 7
8-(5-엔도-히드록시메틸-5-메틸-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온 및 8-(5-엑소-히드록시-5-히드록시메틸-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
THF(5 ㎖) 중에 8-(5-메톡시메틸렌-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디 프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(368 ㎎)을 넣었다. 반응 혼합물에 1N HCl(2 ㎖)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 ×25 ㎖)로 추출하였다. 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 복합 추출물을 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 생성물은 엔도 알데히드와 엑소 알데히드의 혼합물이었으며, 추가의 정제없이 다음 단계를 수행하였다.
실시예 5의 공정에 따라, MeOH 중의 NaBH4를 사용하여 알데히드 혼합물을 환원시켰다. 제조용 HPLC에 의해 엔도 히드록시 메틸 화합물과 엑소 히드록시 메틸 화합물의 생성 혼합물을 분리시켰다. Mass(ES+ 359). 동일한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 7a: 엔도-8-(5-엔도-히드록시메틸-5-메틸-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트 -3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
실시예 7b: 엑소-8-(5-엑소-히드록시-5-히드록시메틸-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트 -3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
실시예 8
8-(5-히드록시-5-히드록시메틸-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
0 ℃에서 아세톤:물(1:1, 5 ㎖) 중에 8-(5-메틸렌-트리시클로[2.2.1.02.6]헵 트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(284 ㎎)을 넣었다. OsO4(2 ㎖)를 가하고, 15분 동안 혼합물을 교반하였다. N-메틸모르폴린-N-옥시드(120 ㎎)를 가하고, 실온에서 밤새도록 혼합물을 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 NaHSO3 용액으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 ×25 ㎖)로 추출하였다. 복합 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 실리카 칼럼 상에서 조생성물을 정제하였다. Mass(ES+ 375).
실시예 9
엔도 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵탄-3엔도 카르복실산
DMF(5 ㎖) 중에 8-(5-엔도 히드록시메틸-5-메틸-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온 및 8-(5-엑소 히드록시-5-히드록시메틸-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(100 ㎎)을 넣었다. 0 ℃에서 PDC(232 ㎎)을 가하고, 0 ℃ 내지 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날, 232 ㎎의 PDC를 더 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 하에 DMF를 제거하였다. 포화 NaHCO3 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2 ×25 ㎖)로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 ×100 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키 고, 농축시켰다. 제조용 HPLC에 의해 엑소 산 및 엔도 산의 혼합물을 분리시켰다. Mass(ES+ 373). 동일한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 9a: 엑소-5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린 -8-일)-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3엑소 카르복실산.
실시예 10
[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일리덴]-아세트산
0 ℃에서 톨루엔(5 ㎖) 중에 메틸 디에틸 포스포노 아세테이트(100 ㎕)를 넣었다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 0.5 M, 2.2 ㎖)를 가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 5 ㎖의 톨루엔 중에 용해된 8-(5-옥소-트리시클로 [2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 1)(171 ㎎)을 반응 혼합물에 가하고, 실온으로 데우고, 밤새도록 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 복합 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조생성물(156 ㎎)을 추가로 정제하지 않고, 다음 단계로 보냈다. Mass(ES+ 399).
LiOH(34 ㎎)을 사용하여, 단계 1로부터 수득한 에스테르(156 ㎎)를 가수분해 하였다. 제조용 HPLC에 의해 생성물을 정제하였다. 수득량(52 ㎎). Mass(ES+ 385).
실시예 11
[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일]-아세트산
60 psi H2에서 24시간 동안 Pd/C 5%를 사용하여, 실시예 10의 단계 1로부터 수득한 생성물(100 ㎎)을 EtOH(5 ㎖) 중에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 다음 단계로 보냈다.
실온에서 밤새도록, 단계 1로부터 수득한 에스테르(100 ㎎)을 MeOH:H2O(5:1, 5 ㎖) 중의 LiOH(19 ㎎)로 수소화하였다. 제조용 HPLC에 의해 생성물을 정제하였다. 수득량(51 ㎎). Mass(ES+ 387).
실시예 12
8-(2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실·HCl(576 ㎎)에 2-옥소-비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실산(308 ㎎)을 커플링시키고, 실시예 1의 방법을 사용하여 고리화하였다. 수득량(320 ㎎). Mass(ES+ 345).
실시예 13
8-(2-히드록시-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸 린-2,6-디온
MeOH(10 ㎖) 중의 NaBH4(44 ㎎)을 사용하여, 8-(2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트 -7-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(200 ㎎)을 환원시켰다. 수득량(120 ㎎). Mass(ES+ 347).
실시예 14
5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-3-히드록시메틸-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵탄-3-카르복실산
MeOH(50 ml) 중에 항-3-옥소트리시클로(2.2.1.02.6)헵탄-7-카르복실산(2.0 g)을 넣고, 진한 H2SO4(0.2 ml)를 가하고, 밤새도록 환류하였다. 다음날, 냉각 후, 포화 NaHCO3 용액 내에 반응 혼합물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 농축시켜, 5,5-디메톡시-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
-78 ℃에서, 단계 1로부터 수득한 5,5-디메톡시-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.01 g)을 무수 THF(20 ml) 중에 넣고, LDA(3.53 ml, THF 중 2 M)을 적가하였다. -78 ℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 그 후, BOMCl(2.29 g)을 적가하였다. 30분 후, -78 ℃에서 0 ℃가 될 때까지 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급랭하고, 에틸 아세테이트(2 ×50 ml) 로 추출하였다. 농축 후, 조생성물을 THF(20 ml) 중에 용해시키고, 1N HCl(5 ml)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 추출하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 실리카 칼럼 상에서 생성물을 정제하였다. 수득량(515 mg).
단계 3: 실시예 4 및 실시예 7의 공정에 따라, 단계 2로부터 수득한 3-벤질옥시메틸-5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산 메틸 에스테르를 3-벤질옥시메틸-5-포르밀-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산으로 전환시켰다.
0 ℃에서, 10 ml의 t-BuOH 및 8 ml의 2-메틸-부트-2-엔 중의, 3-벤질옥시메틸-5-포르밀-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산 메틸 에스테르(475 mg) 용액 내에 수(水)(5 ml) 중의 NaClO2(904 mg) 및 NaH2PO4·H2O(1.37 g)을 가하였다. 실온에서 5시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 HOAc로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 농축에 의해, 소정의 산(175 mg)을 수득하였다.
실온에서 밤새도록, EDC(191 mg), CH2Cl2(20 ml) 중의 DIEA(258 mg)을 사용하여 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실·HCl(263 mg)에 3-벤질옥시메틸-트리시클로 [2.2.1.02.6]헵탄-3,5-디카르복실산 3-메틸 에스테르(168 mg)를 커플링시켰다. 워크업(workup) 후, iPrOH 중의 KOH 수용액을 사용하여 생성물을 고리화하였다.
1 기압 H2 하에 밤새도록 Pd/C 5%를 사용하여 에틸 아세테이트 중에서 3-벤질옥시메틸-5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.02.6]헵탄-3-카르복실산(50 mg)을 수소화하였다. 10% MeOH:CHCl3로 용출시키면서 실리카를 통해 촉매를 여과하였다. 수득량(31 mg). Mass(ES+ 403).
실시예 15
[7-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일리덴]-아세트산
실시예 10의 방법을 사용하여, 8-(2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 표제 화합물로 전환시켰다. Mass(ES+ 387).
실시예 16
엔도 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일 에스테르
0 ℃에서 DIC(126 mg), CH2Cl2(10 ml) 중의 DMAP(122 mg) 용액에 Boc-L-발린(217 mg)을 가하였다. 30분 동안 혼합물을 교반한 후, 8-(5-엔도 히드록시-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(110 mg)을 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날, 반 응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고. MgSO4 위에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 상에서 정제함으로써, 소정의 화합물을 수득하였다. 수득량(155 mg). Mass(ES+ 544).
실시예 16a: 엑소-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일 에스테르
실시예 17
엔도 2-아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일 에스테르·HCl
THF(2 ml) 중에 엔도 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일 에스테르(120 mg)를 넣었다. 에테르(2 ml) 중의 1 M HCl을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 조(粗)잔류물을 THF 중에 용해시키고, 에테르를 가함으로써 생성물을 침전시켰다. 수득량(55 mg). Mass(ES+ 444).
실시예 18
(+) 엔도 8-(5-히드록시-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일)-1,3-디프로필- 3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
문헌[Tetrahedron Letters, 37:3975-3976, 1996]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조된 (+)항-3-옥소트리시클로(2.2.1.02.6)헵탄-7-카르복실산을 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실에 커플링시키고, 실시예 1에 기재되어 있는 공정에 따라 고리화하였다. 실시예 5의 공정에 따라, 생성되는 케톤을 알콜로 환원시켰다.
실시예 18a: (-)엔도 엔도 8-(5-히드록시-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
실시예 19
엑소 2-아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일 에스테르; 트리플루오로 아세트산 함유 화합물
실온에서 밤새도록 CH2Cl2:TFA(1:1, 5 ml)로 엑소-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일 에스테르(100 mg)을 처리하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, HPLC에 의해 조잔류물을 정제하였다. Mass(ES+ 444).
실시예 20
엔도-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)- 트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일옥시]-아세트산
실온에서, DMF(10 ml) 중에 8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 넣고, Cs2CO3(5.85 g)을 가한 후, BOMCl(810 ㎕)을 가하였다. 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 교반하였다. Cs2CO3를 여과하고, 감압 하에 DMF를 제거하였다. 실리카 칼럼 상에서 조생성물을 정제하였다.
실시예에 따라, NaBH4를 사용하여, 생성되는 케톤을 환원시켰다. 엔도 알콜 및 엑소 알콜의 혼합물의 수득량(1.3 g).
무수 펜탄으로 NaH(240 mg, 광유 중의 60% 현탁액)을 3회 세척하고, 0 ℃에서 무수 THF 중에 넣었다. THF(5 ml) 중의 상기 혼합물(500 mg)로부터 유래한 알콜 혼합물을 반응물에 가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 브로모-t-부틸아세테이트(420 mg)을 가하고, 0 ℃에서 실온이 될 때까지 밤새도록 교반하였다. 다음날, 60 ℃에서 3시간 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 ×50 ml)로 추출하였다. 복합 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조혼합물을 다음 단계로 보냈다.
상기 단계로부터 생성된 생성물을 에틸 아세테이트(5 ml) 중에 넣고, 100 mg의 Pd/C 10% 및 1 ml의 진한 HCl을 가하였다. 60 psi H2 하에서 밤새도록 반응 혼합 물을 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 회전증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 5 ml의 MeOH 중에 넣고, LiOH(100 mg)을 가하였다. 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 교반하였다. 다음날, 용매를 제거하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 ×50 ml)로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 ×50 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트층을 농축시켜, 엔도 생성물과 엑소 생성물의 혼합물 390 mg을 수득하고, HPLC에 의해 분리하였다. Mass(ES+ 403).
실시예 20a: 엑소-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일옥시]-아세트산
실시예 21
(-) 엔도-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일 에스테르
실시예 16의 방법을 사용하여, Boc-L-발린에 (-) 엔도 8-(5-히드록시-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 커플링시켰다.
실시예 22
(-) 엔도-2-아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필- 2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일 에스테르·HCl
실시예 17의 공정에 따라, (-) 엔도-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일 에스테르를 상기 생성물로 전환시켰다. Mass(ES+ 444).
실시예 23
8-[5-(3-디메틸아미노-프로필리덴)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물
0 ℃에서 THF(20 ml) 중에 (3-디메틸아미노-프로필)-트리페닐-포스포늄 브로마이드(514 mg)을 넣었다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 0.5 M, 5 ml)를 가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 5 ml의 THF 중에 용해된 8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(342 mg)을 반응 혼합물에 가하였다. 0 ℃ 내지 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 교반하였다. 다음날, 감압 하에 회전 증발에 의해 THF를 제거하고; 잔류물을 수(水)(10 ml)중에 용해시키고, 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 ×100 ml)로 추출하였다. 수층을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다. 수득량(140 mg). Mass(ES+ 412).
실시예 24
8-[5-(3-디메틸아미노-프로필)-트리시클로[2.2.1.0
2.6
]헵트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
밤새도록 EtOH(10 ml) 중의 Pt/C 5% 및 1 ml의 진한 HCl을 사용하여, 60 psi 하에서 8-[5-(3-디메틸아미노-프로필리덴)-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물을 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. HPLC에 의해 조생성물을 정제하였다. 수득량(30 mg). Mass(ES+ 414).
실시예 25
8-(4-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
0 ℃에서 CH2Cl2(5 ml) 중에 4-아세톡시-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실산 (425 mg)을 넣었다. TEA(700 ㎕) 및 i-부틸클로로포르메이트(285 ㎕)를 가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실·HCl(524 mg)을 가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 CH2Cl2(25 ml)로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4
위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물(820 mg)을 추가의 정제없이 다음 단계로 보냈다.
1시간 동안 환류 하에 KOH(280 mg)을 사용하여 i-PrOH/물(1:1, 15 ml) 중에서 생성물을 고리화하였다. 실시예 1의 방법에 따랐다. 수득량(450 mg). Mass(ES+
369).
실시예 26
8-(4-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
단계 1로부터 수득한 8-(4-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(140 mg)을 CH2Cl2(5 ml) 중에 넣었다. 셀라이트(2 g)을 가한 후, PCC(90 mg)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 PCC(90 mg)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(100 ml)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(25:75)로 용출하는 실리카 칼럼 상에서 정제하여 65 mg의 소정의 생성물을 수득하였다. Mass(ES+ 369)
실시예 27
8-(4-히드록시-4-메틸-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
0 ℃에서 THF(3 ml) 중에 8-(4-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(51 mg)을 넣었다. CH3MgBr(1 ml, 3.0 M)을 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축시킨 후 실리카 칼럼 상에서 정제함으로써, 소정의 생성물을 수득하였다. Mass(ES+ 375).
실시예 28
8-(3-옥소-2-아자-비시클로[3.2.1]옥트-7-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
0 ℃에서 THF 중의 NaH(878 mg)으로 8-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(5 g)을 처리하였다. 1시간 후, BOMCl(2.52 ml)을 적가하고, 밤새도록 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 조생성물을 다음 단계로 보냈다.
0 ℃에서 THF(25 ml) 중에 단계 1로부터 수득한 7-벤질옥시메틸-8-비시클로 [2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(5 g)을 넣었다. BH3THF(12 ml, 1 M)을 가하였다. 2시간 후, 6N NaOH(1 ml) 및 H2O2(12 ml)를 가하고, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 2개의 생성물의 혼합물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 상기 혼합물을 분리하였다. 보다 덜 극성인 화합물인 7-벤질옥시메틸-8-(6-히드록시-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(주요 생성물) 1.7 g을 수득하였다. Mass(ES+ 467).
실시예 26의 공정에 따라, PCC(855 mg)을 사용하여 7-벤질옥시메틸-8-(6-히드록시-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(1.6 g)을 산화시켰다.
단계 3으로부터 수득한 7-벤질옥시메틸-8-(6-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(435 mg)을 아세트산(5 ml) 중에 넣었다. 히드록실아미노-O-설폰산(211 mg)을 가하고, 3시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 ×25 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 실리카 칼럼 상에서 소정의 생성물을 정제하였다. Mass(ES+ 360).
실시예 29
8-(2-옥소-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프로필-3,9-디히드로-푸린-2,6-디온
CHCl3(2 ml) 중의 NaN3(65 mg) 용액 내에 H2SO4(0.5 ml)를 가하였다. 생성되는 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. CHCl3(3 ml) 중의 8-(2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(173 mg)을 가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 ×25 ml)로 추출하였다. 복합 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. MeOH로부터의 재결정에 의해 조생성물을 정제하 였다. 수득량(155 mg). Mass(ES+ 360).
실시예 30
[8-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-아세트산 벤질 에스테르
THF(2 ml) 중에 8-(2-옥소-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프로필-3,9-디히드로-푸린-2,6-디온(85 mg)을 넣고, 에테르 중의 1 M LAH(1 ml)를 가하고, 밤새도록 환류하였다. 다음날, 냉각 후, 반응물을 얼음으로 급랭하고, 1N KOH를 가하고, 에틸 아세테이트(3 ×25 ml)로 추출하였다. 복합 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물(14 mg)을 2 ml의 CH2Cl2 중에 넣고, 브로모아세트산 벤질 에스테르(23 mg)을 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 1N NaOH로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카 칼럼 상에서 조생성물을 정제하였다. 수득량(7 mg). Mass(ES+ 494).
실시예 31
8-(3-옥소-2-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
실시예 27의 공정에 따라, 8-(2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-7-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(278 mg)을 상기 생성물(185 mg)로 전환시켰다. Mass(ES+ 360).
실시예 32
8-(3-옥소-4-아자-트리시클로[3.2.1.0
2.7
]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
실시예 27의 공정에 따라, 8-(5-옥소-트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(150 mg)을 상기 생성물(135 mg)로 전환시켰다. Mass(ES+ 358).
실시예 33
8-(3-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
문헌[J. Org. Chem. 1997, 62, 174-181]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조된 3-옥소-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르는 MeOH 중의 KOH를 사용하여 케토산으로 가수분해하였다.
DIEA(490 mg)의 존재 하에 CH2Cl2 중의 EDC(287 mg)을 사용하여 디아미노우라실·HCl(395 mg)에 단계 1로부터 수득한 3-옥소-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 (205 mg)을 커플링시키고, 밤새도록 환류하면서 iPrOH(50 ml) 및 1N KOH(10 ml) 중에서 고리화하였다. 실리카 칼럼 상에서 조생성물을 정제하였다. 수득량(210 mg). Mass(ES+ 359).
실시예 34
엑소 8-(3-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
MeOH(2 ml) 중에 8-(3-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(30 mg)을 용해시키고, 0 ℃에서 반응물에 NaBH4(20 mg)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. HPLC에 의해 조생성물(엑소 알콜과 엔도 알콜의 혼합물)을 정제하였다. Mass(ES+ 361).
실시예 34a: 엔도 8-(3-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온. 엔도 알콜(12 mg). Mass(ES+ 361).
실시예 35
3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산
-78 ℃에서 THF(5 ml) 중의 3-옥소-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르(100 mg)(문헌[J. Org. Chem. 1997, 62, 174-181]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조함) 용액 내에 LDA(0.3 ml, 2 M) 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 생성되는 에놀레이트를 비스(트리플루오로메틸설포닐)-아미노 벤젠(214 mg)으로 급랭하였다. -78 ℃에서 30분 더 방치한 후, 반 응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급랭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 넣고, 물과 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계로 보냈다.
단계 1로부터 수득한 생성물을 DMF(10 ml) 중에 넣고, 1,3-디프로필-5,6-디아미노우라실·HCl(263 mg), PPh3(15 mg), Pd(OAc)2(7 mg) 및 DIEA(194 mg)을 가하였다. 저속(slow)의 일산화탄소 기포 형성 하에 100 ℃에서 1일 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl과 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계로 보냈다.
단계 2로부터 수득한 생성물을 환류 하에 iPrOH(15 ml) 및 1N KOH(5 ml) 중에서 밤새도록 고리화하였다. 실온으로 냉각 후, 감압 하에 용매를 농축시키고, 1N HCl로 산성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 실리카 칼럼 상에서 조생성물을 정제하였다. 수득량(50 mg). Mass(ES+ 387)
실시예 35a: 3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 에틸 에스테르. Mass(ES+ 416).
실시예 36
3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클 로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산
에틸 아세테이트 중의 Pd/C를 사용하여 3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산(실시예 29)를 수소화하였다. Mass(ES+ 389).
실시예 37
8-(8-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
실시예 35로부터 수득한 생성물(390 mg)을 THF(10 ml) 및 6N HCl(3 ml) 중에 넣고, 밤새도록 환류하면서 가열하였다. 다음날, 실온으로 냉각 후, 얼음 위에 붓고, NaHCO3로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고, 농축하고, 실리카 상에서 정제하였다. 수득량(321 mg). Mass(ES+ 359).
실시예 38
8-(8-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
0 ℃에서 MeOH 중의 NaBH4(30 mg)을 사용하여 8-(8-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(25 mg)을 환원시켰다. HPLC에 의해 생성물을 정제하였다. 수득량(7 mg). Mass(ES+ 361).
실시예 39
2-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-말론산
CHCl3(5 ml) 중에 8-(8-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(30 mg)을 넣었다. 이 용액에 멜드럼 산(Meldrum's acid)(58 mg) 및 피페리딘(10 mg)을 가하고, 밤새도록 환류하면서 가열하였다. 다음날, 실온으로 냉각 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, MeOH 중에 조생성물을 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, NaBH4(30 mg)를 가하고, 15분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. THF(5 ml) 중에 잔류물을 용해시키고, 4N HCl(5 ml)를 가하고, 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. HPLC에 의해 조생성물을 정제하였다. 수득량(6 mg). Mass(ES+ 447).
실시예 40
8-[3-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물
0 ℃에서 CH2Cl2(10 ml) 중의 8-(3-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-디프 로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(60 mg) 용액에 N1, N1-디메틸-에탄-1,2-디아민 (100 mg), Na(OAc)3BH(100 mg) 및 HOAc(5 방울)을 가하였다. 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 교반하였다. 다음날, 반응물을 물로 급랭하고, 1N HCl로 산성화하였다. 수층을 CH2Cl2로 세척한 후, 1N KOH로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 ×25 ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 제조용 HPLC에 의해 조잔류물을 정제하였다. 수득량(31 mg). Mass(ES+ 431).
실시예 40a: [3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일아미노]-아세트산 에틸 에스테르. Mass(ES+ 446).
실시예 40b: 8-[8-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로아세트산 함유 화합물; 8-(8-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온. Mass(ES+ 431).
실시예 40c: 1-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르; 트리플루오로아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 472).
실시예 40d: 8-(8-모르폴린-4-일-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 430).
실시예 40e: 8-(8-알릴아미노-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 400).
실시예 40f: 8-[8-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-비시클로[3.2.1]옥트-3-일] -1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 471).
실시예 40g: 8-[8-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-비시클로[3.2.1]옥트-3-일] -1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 473).
실시예 40h: N-{2-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일아미노]에틸}-아세트아미드; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 445).
실시예 40i: 8-[8-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 445).
실시예 40j: 8-[8-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 487).
실시예 40k: 8-[8-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 468).
실시예 40l: 8-{8-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 468).
실시예 41
8-(8-(1,4-디옥사-스피로 4-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7 -디히드로-푸린-2,6-디온
CH3CN(20 ml) 중에 용해되어 있는 1-시클로펜트-1-에닐-피롤리딘(1.01 g)과 트리에틸아민(0.82 g)의 용액 내에 CH3CN(10 ml) 중의 3-브로모-2-브로모메틸-프로피온산 에틸 에스테르 용액을 가하였다. 이어서, 밤새도록 환류하면서 반응 혼합물을 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 5% HOAc(5 ml)를 가한 후, 30분 동안 환류하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 에틸렌 글리콜(30 ml) 중에 조생성물을 용해시키고, TsOH(50 mg)을 가하고, 1일 동안 환류하면서 반응 혼합물을 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시켰다. 농축 후, 실리카 상에서 조생성물을 정제하여 1.90 g을 수득하였다.
단계 1로부터 수득한 생성물을 THF(30 ml), MeOH(30 ml) 및 1N KOH(30 ml) 중에 넣고, 50 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 다음날, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 1N HCl로 산성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다.
염화메틸렌 중의 DIEA 및 EDC를 사용하여, 단계 2로붙 수득한 생성물(케탈 산)을 디아미노우라실·HCl에 커플링시키고, iPrOH와 물 중의 KOH를 사용하여 고리화하였다. Mass(ES+ 403).
실시예 42
[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일아미노]-아세트산
MeOH/THF 중의 1N KOH를 사용하여 [3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)비시클로[3.2.1]옥트-8-일아미노]-아세트산 에틸 에스테르(실시예 40a)를 가수분해하였다. Mass(ES+ 418).
실시예 43
엑소-3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르
MeOH 중의 10% Pd/C를 사용하여, 3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실산 에틸 에스 테르를 수소화하였다. 엔도 생성물과 엑소 생성물의 1:3 혼합물을 형성시켰다. HPLC에 의해 생성물을 분리하였다. 엑소 이성질체. Mass(ES+ 418).
실시예 43a: 엔도-3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르.
실시예 44
엔도-8-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물
엑소-3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르와 엔도-3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물(1:3)을 10 ml의 CH2Cl2 중에 넣었다. TMSI(1 ml)를 가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. MeOH(3 ml)를 가하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 10% Na2S2O3 용액과 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켰다. HPLC에 의해 정제하였다. 엔도 이성질체. Mass(ES+ 346).
실시예 44a: 엑소-8-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. 엑소 이성질체. Mass(ES+ 346).
실시예 45
1-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-피롤리딘-2-카르복실산; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물
THF 중의 1N KOH로 1-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 40c)를 가수분해하였다. Mass(ES+ 458).
실시예 46
8-(8-아미노-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물
60 psi H2 하에, 그리고 Pd/C의 존재 하에 8시간 동안 MeOH/HOAc 중에서 8-(8-알릴아미노-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 농축시켰다. HPLC에 의해 조생성물(2개의 화합물의 혼합물)을 정제하였다.
실시예 46a: 1,3-디프로필-8-(8-프로필아미노-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. Mass(ES+ 402).
실시예 47
[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-아세트산
1N KOH(1 ml)의 존재 하에 2일 동안 MeOH 중에서 환류함으로써, 2-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]말론산을 상기 생성물로 전환시켰다. Mass(ES+ 403).
실시예 48
8-(8-히드록시-8-메틸-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
문헌[J. Org. Chem. 1969, Vol.34, pp 1225-1229]에 기재되어 있는 공정에 따라 트랜스 8-옥소-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 에틸 에스테르르 합성하였다. 물의 공비(azeotropic) 제거용 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여, 상기 케톤(6.55 g, 33 mmol), 톨루엔설폰산 1수화물(0.63 g, 3 mmol), 및 톨루엔(100 ml) 중의 에틸렌 글리콜(20 ml)을 환류하였다. 8시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 농축시켜, 상응하는 케탈을 트랜스 이성질체(7.26 g의 조생성물)로서 수득하였다.
50 ℃에서 밤새도록 메탄올 중의 1N NaOH로 상기 트랜스-케탈을 처리하였다. 진공 하에 메탄올을 증발시키고, 2N HCl(빙냉)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 증발시켜, 케탈 형태로서 보호된 카르보닐기를 보유하는 6.42 g의 시스-8-옥소-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산을 수득하였다.
실온에서 밤새도록 상기 시스-산(6.42 g, 30 mmol), 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 히드로클로라이드 염(10.34 g, 39 mmol), 5,6-디아미노 -1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온(7.51 g, 39 mmol), 및 염화메틸렌(200 ml) 중의 디에틸 이소프로필아민(14 ml, 80 mmol)을 교반하였다. 이어서, 1N HCl, 탄산수소나트륨 및 염수로 혼합물을 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 밤새도록 1N NaOH/이소프로판올 중에서 잔류물을 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 3N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 이어서, 75 ℃에서 3시간 동안 6N HCl/THF로 잔류물을 처리하여, 조생성물로서의 시스 8-(8-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 4.5 g의 생성물을 수득하였다(수득율 40%).
THF(7 ml) 중에 상기 케톤(40 mg, 0.11 mmol)을 용해시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(0.4 ml, THF 중 1N)를 상기 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 급랭하였다. 칼럼 정제에 의해 25 mg의 표제 화합물을 수득하였다(수득율 60%). MS(M+1 375)
실시예 49
트랜스-3-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-프로피온산
톨루엔 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(296 mg, 0.86 mmol)를 빙조(氷槽) 내에서 냉각시켰다. 시린지(syringe)를 통해 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2.5 ml, 톨루엔 중 0.5 M)를 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물에 8-(8-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필 -3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(100 mg)을 가하고, 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새도록 교반하였다. 톨루엔을 증발시키고, 70 ℃에서 3시간 동안 THF 중의 1N HCl로 잔류물을 처리하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 생성물을 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 시스-와 트랜스-의 혼합물로서 94 mg의 3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르발데히드를 수득하였다(수득율 90%).
THF(10 ml) 중의 상기 수득한 알데히드(300 mg, 0.80 mmol)을 (트리페닐-15-포스파닐리덴)-아세트산 메틸 에스테르(540 mg, 1.6 mmol)과 반응시키고, 16시간 동안 혼합물을 환류하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 시스와 트랜스의 혼합물로서 300 mg의 3-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-아크릴산 메틸 에스테르를 수득하였다(수득율 70%).
40 psi에서 4시간 동안 10% Pd/C를 사용하여 메탄올 중에서 수소화한 후, 3-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
60 ℃에서 30분 동안 1N NaOH/메탄올 중에서 상기 메틸 에스테르를 가수분해하였다. 제조용 HPLC에 의해 반응 마무리를 수행한 후, 트랜스 이성질체로서 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(M+1 417).
실시예 49a: 시스-3-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-프로피온산. 상기 실험으로부터 수득한 시스 이성질체(5 mg)가 표제 화합물이었다. MS(M+1 417).
실시예 50
트랜스-3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산
빙조에서 tert-부탄올 중의 2-메틸-2-부텐(2.5 ml, 2.5 mmol) 및 3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르발데히드(94 mg, 0.25 mmol)을 교반하였다. 수중의 염화나트륨(285 mg, 2.5 mmol) 및 인산이수소나트륨·1수화물(348 mg, 2.5 mmol)을 적가하였다. 단계적으로 혼합물을 실온으로 올리고, 밤새도록 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 생성물을 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 트랜스 이성질체로서 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(M+1 389).
실시예 51
인산 모노-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에스테르
인산 모노-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]에스테르(동시에 계류 중인 출원 명세서에 기재되어 있음)의 제조 공정에 따라, 출발 물질로서 8-(8-히드록시-비시클로[3.2.1]옥트-3- 일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 전체 수득율 70%. MS(M+1 441).
실시예 52
{2-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물
시스 8-(8-옥소-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로--푸린-2,6-디온(50 mg, 0.12 mmol), (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(35 mg, 0.2 mmol), 및 CH2Cl2/MeOH 중의 아세트산(2 방울)을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 시노보로하이드라이드(sodium cynoborohydride)(0.5 ml, THF 중 1N)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 탄산수소나트륨과 염수에 의해 혼합물을 세척하고, 진공 하에서 농축시켰다. 제조용 HPLC에 의해 TFA 염으로서 10 mg의 생성물을 수득하였다. MS(M+1 503).
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 52a: 1,3-디프로필-8-{8-[티오펜-2-일메틸)-아미노]-비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. MS(M+ 456).
실시예 52b: 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설폰산 {2-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프 로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일아미노]-에틸}-아미드; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. MS(M+1 636).
실시예 52c: 8-{8-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-비시클로[3.2.1]옥트-3-일} -1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온; 트리플루오로-아세트산 함유 화합물. MS(M+1 503).
실시예 52d: 8-{8-[2-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온. MS(M+1 525).
실시예 52e: 1,3-디프로필-8-[8-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-비시클로 [3.2.1]옥트-3-일]-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온. MS(M+1 465).
실시예 52f: 트리플루오로-아세트산 함유 화합물; 8-{8-[2-(2-메틸-5-니트로 -이미다졸-1-일)-에틸아미노]-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온. MS(M+1 513).
실시예 52g:(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 490).
실시예 53
(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-암모늄; 트리플루오로-아세테이트
실시예 52에 기재되어 있는 것과 동일한 환원적 아민화 방법에 따랐다. 출발 물질로서 3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르발데히드와 C-(1H-벤조이미다졸-2-일)-메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(M+1 514).
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 53a: [3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-(3-이미다졸-1-일-프로필)-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 482).
실시예 53b: (2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 517).
실시예 52c: [3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-티오펜-2-일메틸-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 470).
실시예 52d: [2-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설포닐아미노)-에틸]-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8- 일메틸]-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 650).
실시예 52e: [3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 517).
실시예 52f: [3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-[2-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 539).
실시예 52g: [3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-(2-피리딘-2-일-에틸)-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 479).
실시예 52h: [2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필 -2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 518).
실시예 52i: [2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-[3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필 -2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-암모늄; 트리플루오로-아세테이트. MS(M+1 504).
실시예 54
8-(3-옥소-4-아자-트리시클로[3.2.1.0
2,7
]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
HOAc(5 ml) 중에 8-(5-옥소트리시클로[2.2.1.02.6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(150 mg)을 넣고, H2NOSO3H(100 mg)을 가하고, 5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 얼음과 포화 NaHCO3로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 농축 후, 아세톤/물로부터 조생성물을 결정화하였다. 수득량(135 mg). Mass(ES+ 358).
실시예 55
1,3-디프로필-7-피롤리딘-1-일메틸-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
EtOH(25 ml) 중의 1,3-디프로필-3,9-디히드로-푸린-2,6 -디온(446 mg, 1.89 mmol), 37% 수성 포름알데히드(1.2 eq, 2.26 mmol, 0.190 ml) 및 피롤리딘(1.2 eq, 2.26 mmol, 161 mg) 용액을 환류 하에 36시간 동안 가열하였다. 진공에서 냉(冷) 반응 혼합물을 농축시키고, 진공에서 24시간 동안 건조시켜 고체(598 mg, 99%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3); d 0.94(동시 계수 t, 6H), 1.64(m, 2H), 1.75(m, 4H), 1.78(m, 2H, 부분적으로 모호함), 2.69(m, 2H), 4.00(m, 4H), 5.30(s, 2H), 7.59(s, 1H); MS: 320(MH+).
실시예 56
8-(3-히드록시-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-1,3-디프로필-3,9-디히드로-푸린-2,6-디온
-78 ℃에서 THF(50 ml) 중의 1,3-디프로필-7-피롤리딘-1-일메틸-3,7-디히드로 -푸린-2,6-디온(실시예 48)(522 mg, 1.63 mmol) 교반 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.55 M, 1.2 eq, 1.3 ml)을 가하였다. 생성되는 황색 혼합물의 색을 오렌지색을 띤 적색(orange-red)로 짙게 하고, -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 20분 동안 시린지를 통해 THF(4 ml) 중의 8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온(1.1 eq, 222 mg, 1.79 mmol) 용액을 가하였다. -78 ℃에서 2시간 동안 혼합물을 유지시키고, 밤새도록(12시간 동안) 상온에 도달하도록 하였다. 포화 수성 NH4Cl(20 ml)과 EtOAc(20 ml) 사이에 반응 혼합물을 분배하고, EtOAc(20 ml)로 수상(水相)을 추출하였다. 수성 NaCl(20 ml)로 복합 유기 추출물을 세척하고, 건조시키고(MgSO4 위에서), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 용출액으로서 CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하는 실리카 크로마토그래피에 의해, 생성된 오렌지색 오일을 정제함으로써, 스탠딩(standing)시 고화되는 청정 오일(50 mg, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3); d 0.94(동시 계수 t, 6H), 1.66(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.83(d, 2H, J=14.6 Hz), 2.77(dd, 2H, J=4.0, 14.7 Hz), 3.97(t, 2H), 4.05(t, 2H), 4.30(br s, 1H), 4.91(d, 2H, J=3.7 Hz), 6.59(s, 2H); MS: 361(MH+).
실시예 57
8-(8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
PhMe(6 ml) 중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(1.77 mmol, 0.61 g) 빙냉 현탁액에 칼륨 헥사메틸디실라지드(0.5 M, 3.48 ml) 용액을 가하였다. 생성되는 적색을 띤 오렌지색(red-orange) 혼합물을 얼음 온도[氷溫]에서 30분 동안 교반하였다. 냉 혼합물에 PhMe(6 ml) 중의 8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (Mann, J 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1992, 787])(1.61 mmol, 0.200 g) 용액을 가하였다. 반응물을 실온으로 데우면서 밤새도록 교반한 후, 포화 NH4Cl과 Et2O 사이에 분배하였다. Et2O로 수층을 추출하고, 포화 NH4Cl, H2
O 및 염수로 복합 유기 추출물을 세척하고, 건조시켰다(MgSO4 위에서). 여과 및 증발 후, Et2O/CH2Cl2 구배(gradient)로 용출시키는 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의해 황색 액체로서의 소정의 생성물(0.179 g, 73%)을 수득하였다. TLC(실리카, 1:1의 Et2O/헥산, I2 가시화) Rf(소정의 생성물)=0.59.
실온에서 THF(1.2 ml) 중의 3-메톡시메틸렌-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔(1.18 mmol, 0.18 g)에 1N HCl(1.2 ml)를 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 교반한 후, 5% NaHCO3로 급랭하고, Et2O로 추출하였다. 5% NaHCO3와 염수로 복합 유기 추출물을 세척하고, 건조시켰다(MgSO4 위에서). 여과 및 증발에 의해 오일로서의 표제 화합물(0.155 g, 95%)을 수득하였다. TLC(실리카, 1:1의 Et2O/헥산, I2 가시화) Rf(소정의 생성물)=0.22.
실온에서 EtOH(2.2 ml) 중의 8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-카르발데히드(0.434 mmol, 0.060 g) 용액에 1N NaOH(2.2 ml)를 가한 후, Ag2O(0.521 mmol, 0.121 g)을 가하였다. 약간 따뜻해 진 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드(pad) 상에서 여과하고, 1:1의 EtOH/H2O로 플라스크 및 케이크(cake)를 헹구었다. 여과물을 농축시켜 부피가 큰 EtOH를 제거하고, Et2O로 수성 잔류물을 추출하였다. 상기 추출물을 버렸다. 진한 HCl로 수상을 산성화하고(pH 4), Et2O로 추출하였다. 염수로 이 추출물을 세척하고, 건조시켰다(MgSO4 위에서). 여과 및 증발에 의해, 스탠딩시 고화되는 오일로서의 소정의 생성물(0.0386 g, 58%)를 수득하였다. 엔도 이성질체는 1H NMR 분석에 의해 검출되지 않았다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3); 1.67(br dd, 2H, J=5.88, 13.7 Hz), 1.92(ddd, 2H, J=3.62, 11.6, 13.7 Hz), 2.80(tt, 1H, J=5.88, 11.6 Hz), 4.78(br s, 2H), 6.16(s, 2H).
DMF(2.5 ml) 중의 8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-카르복실산(0.25 mmol, 0.0386 g), HATU(0.25 mmol, 0.0952 g) 및 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온·염산(Daly, J. W. 등의 문헌[J. Med. Chem., 1985, 28(4), 487)(0.0658 g) 용액에 iPr2NEt(0.75 mmol, 0.13 ml)를 가하였다. 실온에서 밤새도록 반응물을 교반하였다. 그것을 펌프로 농축시켜 DMF를 제거하였다. EtOAc 중에 잔류물을 용해시키고, 1N HCl, 5% NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4 위에서). 여과 및 증발 후, THF/CH2Cl2 구배로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 스탠딩시 고화되는 오일로서의 소정의 생성물(0.067 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3); 0.90(t, 3H, J=7.4 Hz), 0.97(t, 3H, J=7.3 Hz), 1.53-1.72(m, 6H), 1.95-2.03(m, 2H), 3.0(br m, 1H), 3.82-3.91(m, 4H), 4.79(br s, 2H), 6.18(s, 2H).
20% NaOH(1.23 ml)와 MeOH(6.2 ml) 중의 8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-카르복실산(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-아미드(0.185 mmol, 0.067 g) 용액을 밤새도록 교반 및 환류하였다. 실온으로 반응물을 냉각시킨 후, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. Et2O로 수성 잔류물을 추출하고, 이 추출물을 따랐다. 진한 HCl로 수층을 산성화한(pH 2-3) 후, EtOAc로 추출하였다. H2O와 염수로 복합 EtOAc 추출물을 세척하고, 건조시켰다(MgSO4 위에서). 여과 및 증발 후, 1:1의 EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 베이지색 고체로서의 표제 생성물(0.037 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3); 0.93-0.99(m, 6H), 1.62-1.83(m, 6H), 2.14-2.25(m, 2H), 3.40-3.51(m, 1H), 4.05-4.10(m, 4H), 4.86(br s, 2H), 6.25(s, 2H).
실시예 58
8-(8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
MeOH(5 ml) 중의 8-(8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온(실시예 50)(0.029 mmol, 0.010 g) 용액에 10% Pd/C(50% H2O)를 가하고, 생성되는 현탁액을 H2(1 기압) 하에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, MeOH로 케이크를 헹구었다. 여과 및 증발 후, 1:1의 EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 PLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.010 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3); 0.93-0.99(m, 6H), 1.68-1.89(m, 8H), 2.04-2.07(m, 2H), 2.16-2.25(m, 2H), 3.34-3.42(m, 1H), 4.05-4.12(m, 4H), 4.50(br s, 2H), 8.9(br s, 1H).
실시예 59
1,3-디프로필-7-(테트라히드로-피란-2-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
실온에서 48시간 동안 3,4-디히드로푸란(15 ml)과 CHCl3(5 ml) 중의 1,3-디프로필-3,9-디히드로-푸린-2,6-디온(1.0 g, 4.2 mmol) 및 PPTS(0.42 mmol, 106 mg) 현탁액을 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하여, CH2Cl2 중에 용해된 담황색 고체를 수득하고, 물(2 ×20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4 위에서), 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체(1.2 g, 89%)를 수득하였다. MS: 343(MH+).
실시예 60
3-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-3-히드록시-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카르복실산 디메틸 에스테르
THF(25 ml) 중의 iPr2NH(3.61 mmol, 0.506 ml) 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.8 M, 1.7 ml)을 가함으로써, -78 ℃에서 LDA 용액을 제조하였다. 첨가 후, -78 ℃에서 45분 동안 LDA를 숙성시켰다. -78 ℃에서 이것에 THF(35 ml) 중의 1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(실시예 52)(2.78 mmol, 0.89 g) 용액을 천천히 가하였다. -78 ℃에서 1시간 더 교반 후, THF(5 ml) 중의 8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온(Mann, J. 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1992, 787)(2.78 mmol, 0.345 g) 용액을 가하였다. 반응물을 실온으로 데우면서 밤새도록 교반하였다. 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 상기 혼합물을 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 복합 유기 추출물을 세척하고, 건조시켰다(MgSO4 위에서). 여과 및 증발 후, EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 소정의 생성물(0.55 g, 45%)을 수득하였다. MS(ESP+, 60): 445.07(M+H, 35%). 361.06(48%), 343.05(100%).
30분에 걸쳐 계단식(lecture) 병(甁)에서 기포가 형성된 CO로 MeOH(3 ml) 중의 8-(3-히드록시-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(0.113 mmol, 0.050 g) 및 Et3N(1.13 mmol, 0.16 ml) 용액을 포화시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 PdCl2(0.023 mmol, 0.0041 g) 및 CuCl2(0.339 mmol, 0.046 g)을 가하였다. CO의 정적(靜的; static) 대기 하에 실온에서 밤새도록 반응물을 교반하였다. 진한 NH4OH의 첨가에 의해 상기 혼합물을 급랭하고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켜 고체를 제거하였다. 이상(二相) 여과물을 분리시키고, EtOAc로 수층을 추출하였다. 1N HCl, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 복합 유기 추출물을 세척하고, 건조시켰다(MgSO4 위에서). 여과 및 증발에 의해, 소정의 생성물(0.060 g, 94%)를 수득하였다. MS(ESP+, 60V): 563.13(M+H, 28%), 479.10(100%).
1:1 THF/MeOH(6 ml) 중의 3-[2,6-디옥소-1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-3-히드록시-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카르복실산 디메틸 에스테르(0.060 mmol, 0.030 g) 용액에 1N HCl(3 방울)을 가하였다. 실온에서 3일 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 20% THF/CH2Cl2로 용출시키는, 1 mm 층 상에서의 PLC에 의해 잔류물을 정제하여, 표제 화합물(0.0162 g, 56%)을 수득하였다. 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 11.53(q), 11.50(q), 21.72(t), 21.75(t), 41.74(t), 43.82(t), 45.85(t), 51.02(d), 52.64(q), 70.37(s), 77.12(d), 107.53(s), 149.12(s), 151.17(s), 156.32(s), 159.98(s), 173.36(s).
실시예 61
8-(3-히드록시-6,7-비스-히드록시메틸-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온
THF(3 ml) 중의 3-[2,6-디옥소-1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]-3-히드록시-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카르복실산 디메틸 에스테르(실시예 53)(0.060 mmol, 0.030 g) 용액에 LiBH4 용액(2 M, 0.050 ml)을 가하였다. 실온에서 3일 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, 1N HCl의 첨가에 의해 상기 혼합물을 조심스럽게 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 포화 NaHCO3(1 ×)와 염수로 복합 유기 추출물을 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4 위에서). 여과 및 증발을 수행하여, 오일로서의 소정의 생성물(0.028 g, 92%)을 수득하였다. MS(ESP+, 60V): 529.7(M+Na, 20%), 507.32(M+H, 43%), 423.20(87%), 223.08(100%).
1:1 THF/MeOH(6 ml) 중의 8-(3-히드록시-6,7-비스-히드록시메틸-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3-디프로필-7-(테트라히드로피란-2-일)-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(0.059 mmol, 0.030 g) 용액에 1N HCl(0.5 ml)을 가하였다. 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 교반한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 역상(reverse phase) HPLC에 의해 잔류물을 정제하여, 표제 화합물(0.0024 g, 10%)을 수득하였다. MS(ESP+, 60V): 423.15(M+H, 100%); MS(ESP-, 60V): 421.01(M-H, 100%).
실시예 62
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산
실시예 50에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-옥소-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(Kraus, W. 등의 문헌[Liebigs Ann. Chem., 1981, 10, 1826; Kraus, W. 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 1978, 445]; Filippini, M. H. 등의 문헌[J. Org. Chem., 1995, 60, 6872)(6.17 mmol, 1.21 g)를 소정의 생성물로 전환시켰다. 10% Et2O/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여, 액체(E/Z 이성질체의 혼합물)로서의 순수 생성물(0.96 g, 69%)을 수득하였다. 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 14.31(q), 19.15(t), 22.97(t), 23.61(t), 23.91(t), 29.97(t), 31.13(t), 32.04(t), 32.36(t), 34.61(t), 34.85(t), 35.81(t), 43.18(t), 43.63(t), 50.47(s), 50.77(s), 59.63(q), 59.69(t), 121.04(s), 121.44(s), 137.18(d), 138.16(d), 177.60(s), 177.63(s).
실시예 50에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-메톡시메틸렌-비시클로 [3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(3.84 mmol, 0.86 g)을 소정의 생성물(0.81 g, 100%)로 전환시켰다. TLC(실리카, 20% Et2O/헥산, 20% PMA/EtOH 가시화) Rf(소정의 화합물)=0.29.
4-포르밀-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(3.85 mmol, 0.81 g)의 빙냉 용액에 존스(Jones) 시약(2.7 M, 1.43 ml)을 천천히 가하였다. 얼음 온 도에서 20분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, iPrOH의 첨가에 의해 급랭하고, H2O로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. H2O와 염수로 복합 유기 추출물을 세척하고, 건조시켰다(MgSO4 위에서). 여과 및 증발을 수행하여, 수직 방향 산과 수평 방향 산의 혼합물로서 점성이 있고 유성(油性)인 소정의 생성물(0.76 g, 87%)을 수득하였다. 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 14.16(q), 19.86(t), 21.07(t), 25.98(t), 29.20(t), 31.52(t), 31.87(t), 32.27(t), 33.39(t), 37.80(d), 38.07(t), 38.10(d), 42.06(t), 44.80(d), 45.78(d), 49.38(s), 49.60(s), 60.31(t), 60.36(t), 177.08(s), 180.01(s).
실시예 50의 단계 D에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온·염산염(0.84 mmol, 0.22 g)과 비시클로[3.2.1]옥탄-1,4-디카르복실산 1-에틸 에스테르(0.84 mmol, 0.19 g)을 반응시켜, 수직 방향 아미드와 수평 방향 아미드의 혼합물로서의 소정의 생성물(0.36 g, 100%)을 수득하였다. MS(ESP+, 60V): 456.95(M+Na, 45%), 435.00(M+H, 8%), 325.12(42%), 280.05(100%).
실시예 50에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일카르바모일)-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(0.84 mmol, 0.36 g)을 표제 화합물로 전환시켰다. 95:5:0.1의 CH2Cl2/THF/AcOH로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여, 수직 방향 이성질체(제1 밴드, 0.032 g)와 수평 방향 이성질체(제2 밴드, 0.055 g)를 부분적으로 분리시켰다. MS(ESP+, 60V): (수직 방향 이성질체) 389.12(M+H, 100%), 343.11(15%): (수평 방향 이성질체) 389.12(M+H, 100%), 347.05(8%).
실시예 63
4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-1-카르복실산
-78 ℃에서 THF(2.5 ml) 중의 4-옥소-비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실산 에틸 에스테르(Kraus, W. 등의 문헌[Liebigs Ann. Chem., 1981, 10, 1826; Kraus, W. 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 1978, 445]; Filippini, M. H. 등의 문헌[J. Org. Chem., 1995, 60, 6872)(0.51 mmol, 0.100 g) 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0 M, 0.56 ml)를 가하였다. -78 ℃에서 1시간 후, THF(1 ml) 중의 PhNTf2(0.56 mmol, 0.200 g) 용액을 가하였다. 반응물을 실온으로 데우면서 밤새도록 교반하였다. 상기 완성된 반응물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔 패드를 통해 통과시킴으로써 정제하였다. 여과물의 증발을 수행하여 소정의 생성물 (0.15 g, 90%)을 수득하였다.
DMF(5 ml) 중의 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-1-카르복실산 에틸 에스테르(0.46 mmol, 0.15 g), 5,6-디아미노-1,3-디프로필-1H-피리미딘-2,4-디온·염산염(0.55 ml, 0.146 g), iPr2NEt(0.92 mmol, 0.16 ml), Pd(OAc)2(0.02 mmol, 0.0046 g) 및 Ph3P(0.035 mmol, 0.0092 g) 용액을 계단식 병에 서 기포가 형성된 CO로 30분에 걸쳐 포화시켰다. 이어서, 반응물을 교반하고, CO의 정적 대기 하에 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 펌프로 DMF를 제거하였다. EtOAc 중에 잔류물을 용해시키고, 1N HCl, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4 위에서). 여과 및 증발 후, 10% THF/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여, 오일로서의 소정의 순수 생성물(0.054 g, 27%)을 수득하였다. MS(ESP+, 60V): 455.16(M+Na, 13%), 433.1(M+H, 15%), 439.15(27%), 182.93(100%).
실시예 50에 기재되어 있는 방법을 사용하여, 4-(6-아미노-2,4-디옥소-1,3-디프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일카르바모일)-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-1-카르복실산 에틸 에스테르(0.125 mmol, 0.054 g)을 표제 화합물로 전환시켰다. 역상 HPLC에 의해 순수 물질(0.0031 g, 6.5%)를 수득하였다. MS(ESP+, 60V): 387.06(M+H, 100%).
실시예 64
1,3-디프로필-7-(테트라히드로-피란-2-일)-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온
실온에서 48시간 동안 3,4-디히드로피란(15 ml)와 CHCl3(5 ml) 중의 1,3-디프로필-3,9-디히드로-푸린-2,6-디온(1.0 g, 4.2 mmol) 및 PPTS(0.42 mmol, 106 mg)현탁액을 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하여 CH2Cl2 중에 용해된 담황색 고체를 수득하고, 물(2 ×20 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4 위에서), 여과하고, 진공 에서 농축시킴으로써, 백색 고체(1.2 g, 89%)를 수득하였다. MS: 343(MH+).
실시예 65
도 1a 내지 도 1f에 나타나 있는 구조를 갖는 106개 크산틴 유도체를 제조하였다. 상기 화합물 중 일부의 경우, 하기 결합 분석 프로토콜에 따라 랫트 및 인간 아데노신 A1 수용체에 대한 Ki값 및 인간 아데노신 A2a 수용체에 대한 K
i값을 측정하였다. A2a/A1의 비율도 계산하였다.
재료
Sigma(미국 몬타나주 세인트 루이스 소재)로부터 아데노신 아미노기 이탈 효소 및 HEPES를 구입하였다. GIBCO Life Technologies(미국 매릴랜드주 게이더스버그 소재)로부터 햄(Ham)의 F-12 세포 배양 배지 및 우태아(fetal bovine) 혈청을 구입하였다. Fisher(미국 펜실베니아주 피츠버그 소재)로부터 항생물질 G-418, Falcon 150-mM 배양 평판 및 Costar 12-웰 배양 평판을 구입하였다. DuPont-New England Nuclear Research Products(미국 매사츄세츠주 보스톤 소재)로부터 [3H]CPX를 구입하였다. Mediatech(미국 워싱턴 디. 씨 소재)로부터 페니실린/스트렙토마이신 항생물질 혼합물을 구입하였다. HEPES 완충된 행크스액(Hank's solution)의 조성은 다음과 같다: 130 mM NaCl, 5.0 mM Cl, 1.5 mM CaCl2, 0.41 mM MgSO4, 0.49 mM Na2HPO4, 0.44 mM KH2PO4, 5.6 mM 덱스트로스, 및 5 mM HEPES(pH 7.4).
막 제조
랫트 A 1 수용체: 신선하게 안락사된 랫트에서 분리된 랫트의 대뇌 피질로부터 막을 준비하였다. 프로테아제 저해제(10 ㎍/ml의 벤자미딘; 100 μM의 PMSF; 및 각각 2 ㎍/ml인 아프로티닌, 펩스타틴 및 류펩틴)로 보충된 완충액 A(10 mM EDTA, 10 mM Na-HEPES, pH 7.4) 중에 조직을 균질화하고, 20,000 ×g에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 재현탁시키고, 완충액 HE(10 mM Na-HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4, 프로테아제 저해제가 보충됨)로 2회 세척하였다. 10%(w/v) 수크로오스 및 프로테아제 저해제로 보충된 완충액 HE 중에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 80 ℃에서 분취량을 동결시켰다. BCA 단백질 분석 키트(Pierce)를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
인간 A 1 수용체: RT-PCR에 의해 인간 A1 아데노신 수용체 cDNA를 수득하고, pcDNA3.1(Invitron) 내에 서브클로닝하였다. LIPOFECTAMINE-PLUS(GIBCO-BRL)을 사용하여 CHO-K1 세포를 안정하게 형질감염시키고, 1 mg/ml의 G418 내에서 콜로니를 선별하고, 방사능 리간드(radioligand) 결합 분석법을 사용하여 스크리닝하였다. 막 제조의 경우, 완전 배지(F12 + 10% FCS + 1 mg/ml G418) 내에서 단층으로 성장하는 CHO-K1 세포를 PBS 중에서 세척하고, 프로테아제 저해제로 보충된 완충액 A 내에서 수집하였다. 세포를 균질화하고, 원심분리하고, 전술한 바와 같이 완충액 HE로 2회 세척하였다. -80 ℃에서 최종 펠렛을 일정분량으로 나누어 저장하였다.
방사능 리간드 결합 분석
21 ℃에서 2.5시간 동안 0.1 ml의 완충액 HE + 2 유니트(unit)/ml의 아데노 신 아미노기 이탈 효소 내에서 3번 막(50 ㎍의 랫트 A1AR 막 단백질 및 25 ㎍의 인간 A1AR CHO-K1 막 단백질), 방사능 리간드 및 다양한 농도의 경쟁(completing) 리간드를 항온배양하였다. 방사능 리간드 [3H]DPCPX(NEN으로부터 112 Ci/mmol, 최종 농도: 1 nM)는 A1AR 상에서의 경쟁 결합 분석에 사용하였다. 10 μM의 BG9719의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다. BRANDEL 세포 수집기를 사용하여 Whatman GF/C 유리 섬유 필터 위에서 여과함으로써 결합 분석을 종결하였다. 4 ℃에서 3-4 ml의 빙냉 10 mM의 트리스-HCl(pH 7.4) 및 5 mM MgCl2로 필터를 3회 헹구었다. 여과지를 바이알(vial)에 옮기고, 3 ml의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail) ScintiVerseII(Fisher)를 가하였다. Wallac β-계수기에 의해 방사능을 계측하였다.
결합 데이타의 분석
K I 측정의 경우: 경쟁 결합 데이타를 단일 부위(single-site) 결합 모델에 적합하도록 하고, Prizm GraphPad를 사용하여 그래프로 나타내었다. 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 식 KI=IC50/(1+[I]/KD)을 사용하여 IC50으로부터 KI값을 계산하였다(여기서, KI는 경쟁 리간드에 대한 친화도 상수이고, [I]는 유리 방사능 리간드의 농도이며, KD는 방사능 리간드에 대한 친화도 상수임).
결합 백분율의 경우: 일점(one point) 결합 분석의 경우, 경쟁 화합물이 1 μM일 때 총 특이 결합의 %로서 데이타를 나타내었다: 총 %=100*(1 μM의 경쟁 화합물/총 특이 결합).
결과
시험된 모든 화합물은 0.47 내지 1225 nM의 랫트 A1 Ki값, 12 내지 1000 nM의 인간 A1 Ki값, 및 18 내지 100,000 nM의 인간 A2a Ki값을 나타내었다. 하나의 화합물을 제외한 모든 화합물의 A2a/A1 비율은 8 이상이었는데, 50 이상인 것이 대부분이며, 100 이상인 것이 상당수(substantial number)이고, 200 이상인 것이 하나 이상이다.
실시예 66
대안의 분석 방법
재료
실시예 65 참조
세포 배양
Kollias-Barker 등의 문헌[J. Pharma. Exp. Ther. 281(2), 761, 1997]에 기술되어 있는 바와 같이 재조합 인간 A1AdoR을 안정하게 발현시키는 CHO 세포 (CHO:A1AdoR 세포)를 제조하고, CHO:야생 세포의 경우와 마찬가지로 배양하였다. 37 ℃에서 5% CO2/95% 공기의 가습 대기 중의 10% 우태아 혈청, 100 U 페니실린 G 및 100 ㎍의 스트렙토마이신으로 보충된 햄(Ham) F-12 배지 내의 플라스틱 접시 상의 단층으로서 CHO 세포를 배양하였다. CHO 세포 내의 [3H]CPX 결합 부위의 밀도는 26 ±2(n=4) fmol/mg 단백질이었다. Ca2+-Mg2+가 없는 HEPES로 완충된 행크스액 중의 1 mM EDTA를 사용하여 세포를 이탈시킨 후, 주당 2회 서브클로닝하였다. CHO:A1AdoR 세포의 3개의 상이한 클론을 실험용으로 사용하고, 2개 또는 3개의 클론으로부터 세포에 대한 모든 결과를 확인하였다. [3H]CPX 특이 결합의 분석에 의해 측정시, 이들 세포 내의 A1AdoR의 밀도는 4000-8000 fmol/mg 단백질이었다.
방사능 리간드 결합
150 mm의 배양 접시 상에서 성장된 CHO 세포를 HEPEs로 완충된 행크스액으로 헹군 후, 세포 스크레이퍼(scraper)로 제거하고, 50 mM의 빙냉 트리스-HCl(pH 7.4) 중에서 균질화하였다. 48,000 ×g으로 15분 동안 세포 균질화액(homogenate)을 원심분리함으로써 세포막을 펠렛화하였다. 새로운 완충액 내에서의 재현탁 및 원심분리에 의해 막 펠렛을 2회 세척하였다. 작은 용적의 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중에서 최종 펠렛을 재현탁시키고, 분석에 사용할 때까지 1 ml의 일정분량으로 나누어 저장하였다.
CHO 세포막 내의 A1AdoR의 밀도를 측정하기 위해, 25 ℃에서 2시간 동안 100 ㎕의 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중의 0.15-20 nM의 [3H]CPX 및 아데노신 디아미나제(deaminase)(2 U/ml)와 함께 100 ㎕ 분취량의 막(5 ㎍의 단백질)을 항온 처리하였다. 4 ml의 50 mM 빙냉 트리스-HCl 완충액으로의 희석, 및 진공 여과(미국 매릴랜드주 게이더스버그 소재 Brandel)에 의한 유리 섬유 필터(미국 뉴햄프셔주 케네 소재 Schleicher and Schuell) 상에서의 막의 즉시 수집에 의해 항온배양을 종결하였다. 빙냉 완충액으로 필터를 신속하게 3회 세척하여 미결합 방사능 리간드를 제거하였다. 방사능 리간드가 결합된 포집된 막을 함유하는 필터 디스크를 4 ml의 Scintiverse BD(Fisher) 내에 배치시키고, 리간드 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사능을 정량하였다. [3H]CPX의 비특이 결합을 측정하기 위해, 전술한 바와 같이 막을 항온처리하고, 항온처리 완충액에 10 μM의 CPT를 가하였다. 10 μM의 CPT의 존재 하에 결합된 [3H]CPX로서 비특이 결합을 정의하였다. 총 결합에서 비특이 결합을 공제함으로써 A1AdoR에의 방사능 리간드의 특이 결합을 결정하였다. 비특이 결합은 [3H]CPX 농도가 증가함에 따라 1차 함수 관계로(linearly) 증가한다는 것이 밝혀졌다. 각각의 시험된 [3H]CPX 농도에서 3번 분석을 행하였다.
CHO 세포 내에 발현된 인간 재조합 A1AdoR에 대한 A1AdoR 길항제의 친화도를 측정하기 위해, 증가하는 농도의 길항제 존재 하의 2 nM [3H]CPX의 결합을 측정하였다. 25 ℃에서 3시간 동안, 분취량의 CHO 세포막(100 ㎕: 5 ㎍ 단백질), [3H]CPX, 길항제(0.1 nM-100 μM) 및 아데노신 디아미나제(2 U/ml)를 200 ㎕의 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 중에서 항온처리하였다. 전술한 바와 같이 분석을 종결 하였다.
데이타 분석
방사능 리간드 결합 분석 프로그램 LIGAND 4.0(Elsevier-Biosoft)를 사용하여 결합 매개변수[즉, Bmax, Kd, IC50, 및 힐(Hill) 계수]를 측정하였다. 시험된 대부분의 화합물의 A2a/A1 비율은 20 이상을 나타내었는데, 상당수는 50 이상이고, 일부는 100 이상이었다.
다른 실시태양
발명의 상세한 설명과 함께 상기 실시예에 본 발명을 기술하고 있지만, 상기 실시예는 본 발명의 예시 목적으로 의도한 것이고, 첨부된 특허청구범위에 기재되어 있는 사항에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 실시양태, 장점 및 변경도 하기 특허청구범위 내에 속한다.
Claims (32)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 염.상기 화학식 중,R1 및 R2는 C3 알킬이고;R3은 다음과 같은 것들로 구성된 군으로부터 선택되며(이는 비치환되거나 또는 카르보닐, 히드록시, C3-C6알케닐, C3-C6알케닐옥시, 히드록시C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C3-C6알케닐, 카르복시C1-C6알킬, 아미노아실옥시, 카르복시C1-C6알콕시, 디C1-C6알킬아미노C3-C6알케닐 및 디C1-C6알킬아미노C1-C6알킬로부터 선택되는 1개 또는 그 이상의 치환기로 작용화된다.);X1 및 X2는 O 이고;Z는 단일 결합이며;R6은 수소이다.
- 삭제
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 n-프로필인 것이 특징인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 염.
- 삭제
- 삭제
- 제6항에 있어서, R3이 히드록시, 히드록시C1-C6알킬, 디C1-C6알킬아미노C3-C6알케닐 및 디C1-C6알킬아미노C1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 것이 특징인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 염.
- 제1항에 있어서, 8-(5-히드록시-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
- 제1항에 있어서, 8-(5-히드록시메틸-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
- 제1항에 있어서, 8-[5-(3-디메틸아미노프로필리덴)-트리시클로[2.2.1.02,6]헵 트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
- 제1항에 있어서, 8-[5-(3-디메틸아미노프로필)-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일]-1,3-디프로필-3,7-디히드로-푸린-2,6-디온인 것이 특징인 화합물.
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- 삭제
- 제1항의 화합물 및 부형제를 포함하는 울혈성 심부전, 심폐 소생 또는 출혈성 쇼크 치료용 약제 조성물.
- 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 울혈성 심부전, 심폐 소생 또는 출혈성 쇼크를 겪는 인간을 제외한 동물을 치료하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항의 화합물 및 부형제를 포함하는 급성 및 만성 신부전; 신기능 부진; 고혈압; 또는 통상의 이뇨제 치료법과 연관된 신부전 치료용 약제 조성물.
- 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 급성 및 만성 신부전; 신기능 부진; 고혈압; 또는 통상의 이뇨제 치료법과 연관된 신부전을 겪는 인간을 제외한 동물을 치료하는 방법.
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