PL198156B1 - Ksantyny podstawione w pozycji 8, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Ksantyny podstawione w pozycji 8, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL198156B1 PL198156B1 PL356044A PL35604400A PL198156B1 PL 198156 B1 PL198156 B1 PL 198156B1 PL 356044 A PL356044 A PL 356044A PL 35604400 A PL35604400 A PL 35604400A PL 198156 B1 PL198156 B1 PL 198156B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- dipropyl
- substituted
- dione
- oct
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 25
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 title description 11
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 title description 6
- -1 8-substituted xanthines Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006347 bis(trifluoromethyl)hydroxymethyl group Chemical group [H]OC(*)(C(F)(F)F)C(F)(F)F 0.000 abstract 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 57
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 18
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 13
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- WHSGKSISBLOQNI-UHFFFAOYSA-N 8-(7-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3=O)=N2 WHSGKSISBLOQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 10
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 102100036201 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase, mitochondrial Human genes 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FNWIFDQGOHNPEG-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC1CC3=O)=N2 FNWIFDQGOHNPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- AXBSJNMACVSTKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pentylbutanedioic acid Chemical compound CCCCCC(C(O)=O)C(C)C(O)=O AXBSJNMACVSTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWPGKJBUHDOVAD-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O DWPGKJBUHDOVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SULBLHNWCOGUSE-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxo-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 SULBLHNWCOGUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- XBNWOHMGIWIEKS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7-(pyrrolidin-1-ylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1CN1CCCC1 XBNWOHMGIWIEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRFDSGQHCOLTQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C2)CCC1C=C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JRFDSGQHCOLTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 3
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJHCSEHHFMKLHI-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-8-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 XJHCSEHHFMKLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVWIRPCJCJCMCM-UHFFFAOYSA-N 8-(8-hydroxy-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 AVWIRPCJCJCMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQIMZJBMTYJZHA-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2C=CC1O2 XQIMZJBMTYJZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJXYBPVHUSVRLJ-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2C=CC1O2 DJXYBPVHUSVRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 3
- 206010005042 Bladder fibrosis Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 3
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCHMGIJPVZFKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]octane-8-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2C=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 MTCHMGIJPVZFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJWFJCJTLSKAK-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-5-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-7-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2C3C(O)CC(C3)C2)N1COCC1=CC=CC=C1 MGJWFJCJTLSKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYFPLQVKGIRAPN-UHFFFAOYSA-N 8-(4-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1NC(=O)C2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JYFPLQVKGIRAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 229940124258 Adenosine A1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJXCGIJTTBXPGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxobicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2=O XJXCGIJTTBXPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVYFFPUIYTWOGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C(=O)OCC QVYFFPUIYTWOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 2
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000004544 purin-8-yl group Chemical group N1=CN=C2N=C(NC2=C1)* 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDQUAQMICQLER-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5,6,7-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-one Chemical compound C12CC3C(=O)C1C2C3 ITDQUAQMICQLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEBAARDGLXCVPH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-8-[8-(propylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CCCN1C(=O)N(CCC)C(=O)C(N2)=C1N=C2C(C1)CC2CCC1C2NCCC GEBAARDGLXCVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGUFENBCSIMOM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-8-[8-(thiophen-2-ylmethylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCC1=CC=CS1 LZGUFENBCSIMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUDIIVJYQFOFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2N1CCCC1C(O)=O COUDIIVJYQFOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CN)=NC2=C1 UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALASYZPRQUCIQQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(trifluoromethylsulfonyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F ALASYZPRQUCIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRVCNQRIWPTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C2)(C(O)=O)CCC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 DBRVCNQRIWPTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SSWPSKSQQSJKKF-UHFFFAOYSA-M 3-(dimethylamino)propyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SSWPSKSQQSJKKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IFMKEBZWWLQBBO-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethylidene)-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene Chemical compound C1C(=COC)CC2C=CC1O2 IFMKEBZWWLQBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPCIGSDBIBQQS-UHFFFAOYSA-N 3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2C(=O)O TUPCIGSDBIBQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKCGTCIDLPTLR-UHFFFAOYSA-N 3-oxobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C(=O)O JNKCGTCIDLPTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGDVUGITTYBGZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxybicyclo[3.2.1]octane-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1CCC2CC(C(O)=O)C1C2 LSGDVUGITTYBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHMLWEBEDKTKOQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N VHMLWEBEDKTKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical compound NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCYSRFSMZYJEQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-3-(phenylmethoxymethyl)-1,2,4,5,6,7-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1C(C23)C3CC1C2(C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 BSCYSRFSMZYJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-1-naphthalenesulfonic acid(dansyl acid) Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEXUTVTSHGZAF-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonylbicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2C(O)=O DNEXUTVTSHGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETJMSLGTNZXJB-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC1CC3O)=N2 XETJMSLGTNZXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSQMKAAVCCZBM-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2NC=1C(C1)(O)CC2C=CC1O2 XDSQMKAAVCCZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWCSMGJKKLHBHW-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-7-(oxan-2-yl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2(O)CC3OC(C=C3)C2)N1C1CCCCO1 YWCSMGJKKLHBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKVSEDUEIZMCFI-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-4-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CC(=O)N2)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 RKVSEDUEIZMCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUKUHAKUYDVEE-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-4-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)NC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 PZUKUHAKUYDVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPAKGMHUFFXLNF-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-5-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-7-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2C3CC(CC3=O)C2)N1COCC1=CC=CC=C1 JPAKGMHUFFXLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARMAGBZVJZURK-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-4-methyl-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2(O)C)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 MARMAGBZVJZURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTVMXLSNYCLQQ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2O)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JXTVMXLSNYCLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGCWSYTMJYQLY-UHFFFAOYSA-N 8-(4-oxo-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2=O)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JYGCWSYTMJYQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLXABWEEKUVFT-UHFFFAOYSA-N 8-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-7-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2C3CC(C=C3)C2)N1COCC1=CC=CC=C1 MOLXABWEEKUVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMEQYDWNZYGFML-UHFFFAOYSA-N 8-(5-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-tricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3O)=N2 KMEQYDWNZYGFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZURAGXSXVHOT-UHFFFAOYSA-N 8-(8-amino-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2N)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 QIZURAGXSXVHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOAWOYZRORZIGE-UHFFFAOYSA-N 8-(8-hydroxy-8-methyl-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2(C)O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 QOAWOYZRORZIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADPPGDILAPCUQW-UHFFFAOYSA-N 8-(8-morpholin-4-yl-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2N1CCOCC1 ADPPGDILAPCUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUJBFZAVMYXLI-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JMUJBFZAVMYXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMZOGRHOEMOQIR-WXRRBKDZSA-N 8-[(5r)-5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1N=C([C@H]1C3CC(C=C3)C1)N2 LMZOGRHOEMOQIR-WXRRBKDZSA-N 0.000 description 1
- RGOUXOZNGSYWQC-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[2-(dimethylamino)ethylamino]-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(NCCN(C)C)CC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 RGOUXOZNGSYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYKKWIZXGOKFU-UHFFFAOYSA-N 8-[3-hydroxy-6,7-bis(hydroxymethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)(O)CC2C(CO)C(CO)C1O2 VSYKKWIZXGOKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFXZCMIBDQLRS-UHFFFAOYSA-N 8-[3-hydroxy-6,7-bis(hydroxymethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-(oxan-2-yl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2(O)CC3OC(C(C3CO)CO)C2)N1C1CCCCO1 YGFXZCMIBDQLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCMZQQYBDCVLGP-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-tricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3CCCN(C)C)=N2 VCMZQQYBDCVLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLOFDWCXQIYAY-UHFFFAOYSA-N 8-[7-[3-(dimethylamino)propylidene]-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3=CCCN(C)C)=N2 PYLOFDWCXQIYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCXUWLKNJAWRS-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(2-piperidin-1-ylethylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCN1CCCCC1 CYCXUWLKNJAWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHYPFGFDPDHBN-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCCN1C=CN=C1 FAHYPFGFDPDHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYHLIYRPPIFCY-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCCN1CCOCC1 RVYHLIYRPPIFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTFJKJQCHNGOO-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-(1h-indol-3-yl)ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC3C4CCC3CC(C4)C3=NC=4N(C(N(CCC)C(=O)C=4N3)=O)CCC)=CNC2=C1 VQTFJKJQCHNGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAPTOMQEQUJET-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O KKAPTOMQEQUJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMZMHFOEXLLPOU-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2NCCN(C)C)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 NMZMHFOEXLLPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUHTDRUWLWAJQ-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 WUUHTDRUWLWAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZWRUVIVLFWTF-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCCN1CCCC1=O UEZWRUVIVLFWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWUIYDYGVGTPU-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[3-(dimethylamino)propylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2NCCCN(C)C)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 AOWUIYDYGVGTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIICUZCTSQBEG-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-3-carbaldehyde Chemical compound C1C(C=O)CC2C=CC1O2 NZIICUZCTSQBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNZFQSDFVNJGQ-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC2C=CC1O2 UYNZFQSDFVNJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000002564 cardiac stress test Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000006864 diuretic response Effects 0.000 description 1
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PTLMJXBMRJOHJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methoxymethylidene)bicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2=COC PTLMJXBMRJOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTSAMVPJBTWDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)bicyclo[3.2.1]oct-2-ene-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CC=C2OS(=O)(=O)C(F)(F)F BMTSAMVPJBTWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDANMBJQQQWPSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-amino-2,6-dioxo-1,3-dipropylpyrimidin-5-yl)carbamoyl]bicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C(N)=C1NC(=O)C1C(C2)CCC2(C(=O)OCC)CC1 XDANMBJQQQWPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQXOBHRXDBWGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formylbicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2C=O XQQXOBHRXDBWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSCTYSHDIGNGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-(bromomethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CBr)CBr GKSCTYSHDIGNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICUISADAVMYCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OC KICUISADAVMYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRHPCKWSXWKBG-UHFFFAOYSA-N n-(2-azaniumylethyl)carbamate Chemical compound NCCNC(O)=O RLRHPCKWSXWKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZOAQQULDZGKL-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2,6-dioxo-1,3-dipropylpyrimidin-5-yl)-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C(N)=C1NC(=O)C1CC(C=C2)OC2C1 YNZOAQQULDZGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNASRFGKOUVSOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]amino]ethyl]acetamide Chemical compound C1C(C2NCCNC(C)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 XNASRFGKOUVSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000878 neurological injury Toxicity 0.000 description 1
- ZBQCPWMIGVSOGB-UHFFFAOYSA-N non-7-enoic acid Chemical compound CC=CCCCCCC(O)=O ZBQCPWMIGVSOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=NC=NC2=N1 FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Ksantyny podstawione w pozycji 8 o wzorze w którym R 1 i R 2 oznaczaj a niezale znie propyl; R 3 oznacza grup e tricykliczn a wybran a spo sród: przy czym grupa tricykliczn a jest funkcjonalizowana jednym lub wi ecej podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej: (a) alkil, alkenyl i alkinyl, z któ- rych ka zdy jest nie podstawiony lub jest funkcjonalizowany jednym lub wi ecej podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej alkoksyl, alkoksykarbo- nyl, grup e alkoksykarbonyloaminoalkiloaminow a, aralkoksykarbonyl, -R 5 , grup e dialkiloaminow a, grup e heterocykliloalkiloaminow a, hydroksyl, podsta- wion a grup e arylosulfonyloaminoalkiloaminow a i podstawion a grup e heterocykliloaminoalkiloaminow a; (b) grup e acyloaminoalkiloaminow a, grup e alke- nyloaminow a, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyl, grup e alkoksykarbonyloalkiloaminow a, alkoksykarbonyloaminoacyloksyl, grup e alkoksykarbonyloami- noalkiloaminow a, grup e alkiloaminow a, grup e aminow a, acyloksyl, karbonyl, -R 5 , R 5 -alkoksyl, grup e R 5 -aminow a, grup e dialkiloaminoalkiloaminow a, heterocyklil, grup e heterocykliloalkiloaminow a, hydroksyl, grup e fosforanow a, podstawion a grup e arylosulfonyloaminoalkiloaminow a, podstawiony heterocyklil i podstawion a grup e heterocykliloaminoalkiloaminow a, R 4 jest wybrany z grupy obejmuj acej -H, C 1-4 -alkil, -C 1-4 -alkilo-CO 2 H i fenyl i jest nie podstawiony lub jest funkcjonalizowany jednym lub wi ecej podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej halogen, -OH, -OMe, -NH 2 , -NO 2 i benzyl ewentualnie podstawiony jedn a do trzech grupami wybranymi spo sród halogenu, -OH, -OMe, -NH 2 i -NO 2 ; R 5 jest wybrany z grupy obejmuj acej -CH 2 COOH, -C(CF 3 ) 2 OH, -CONHNHSO 2 CF 3 , -CONHOR 4 , -CONHSO 2 R 4 , -CONHSO 2 NHR 4 , -C(OH)R 4 PO 3 H 2 , -NHCOCF 3 , -NHCONHSO 2 R 4 , -NH- PO 3 H 2 , -NHSO 2 R 4 , -NHSO 2 NHCOR 4 , -OPO 3 H 2 , -OSO 2 H, -PO(OH)R 4 , -PO 3 H 2 , -SO 3 H, -SO 2 NHR 4 , -SO 3 NHCOR 4 , -SO 3 NHCONHCO 2 R 4 oraz nast epu- j ace grupy: X 1 i X 2 oznaczaj a niezale znie tlen; Z oznacza pojedyncze wi azanie; R 6 oznacza wodór; a okre slenie heterocyklil oznacza aromatyczn a lub nie- aromatyczn a 5- do 10-cz lonow a struktur e pier scieniow a, w której jeden lub wi ecej atomów w pier scieniu stanowi N, O, S. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są ksantyny podstawione w pozycji 8, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna. Związki te stanowią antagonistów receptorów adenozynowych.
Adenozyna jest przekaźnikiem wewnątrzkomórkowym i pozakomórkowym wytwarzanym przez wszystkie komórki organizmu. Jest ona również wytwarzana pozakomórkowo na drodze konwersji enzymatycznej. Adenozyna wiąże i aktywuje siedem receptorów sprzężonych z przezbłonowym białkiem G, wywołując różne reakcje fizjologiczne. Sama adenozyna, substancje naśladujące działania adenozyny (agoniści) i substancje, które antagonizują jej działania mają ważne zastosowania kliniczne. Receptory adenozynowe dzielą się na cztery znane podtypy (tj. A1, A2a, A2b i A3). Podtypy te wywołują unikalne i niekiedy przeciwne skutki. Przykładowo, aktywacja receptora Ai adenozynowego powoduje wzrost oporu naczyń nerkowych, podczas gdy aktywacja receptora A2a adenozynowego powoduje zmniejszenie tego oporu.
W układach większości narządów stres metaboliczny powoduje znaczny wzrost stężenia adenozyny w tkankach. Przykładowo, serce wytwarza i uwalnia adenozynę, która bierze udział w adaptywnych odpowiedziach na stres, takich jak zmniejszenie częstości serca i rozszerzenie naczyń wieńcowych. Podobnie, stężenia adenozyny w nerkach wzrastają w odpowiedzi na niedotlenienie, stres metaboliczny i wiele substancji nefrotoksycznych. Nerki w istotny sposób również wytwarzają adenozynę. Nerki regulują ilość konstytutywnie wytwarzanej adenozyny w celu regulacji przesączania kłębkowego i reabsorpcji elektrolitu. Jeśli chodzi o kontrolę przesączania kłębkowego, aktywacja receptorów Ai prowadzi do zwężenia tętniczek doprowadzających, zaś aktywacja receptorów A2a prowadzi do rozszerzenia tętniczek odprowadzających. Aktywacja receptorów A2a może również mieć działanie rozszerzające tętniczki doprowadzające. A zatem, skutkiem aktywacji tych kłębkowych receptorów adenozynowych jest zmniejszenie przesączania kłębkowego. Ponadto, receptory Ai adenozynowe są umiejscowione w proksymalnych i dystalnych miejscach kanalikowych. Aktywacja tych receptorów stymuluje reabsorpcję sodu ze światła kanalika. A zatem, zablokowanie działania adenozyny na te receptory spowoduje wzrost szybkości przesączania kłębkowego i wzrost wydalania sodu.
Wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że związki o wzorze I są nieoczekiwanie wysoce silnymi i selektywnymi inhibitorami konkretnych podtypów receptorów adenozynowych. Antagoniści adenozyny mogą być użyteczni w zapobieganiu i/lub leczeniu wielu chorób, obejmujących choroby serca i krążenia, choroby zwyrodnieniowe ośrodkowego układu nerwowego, choroby dróg oddechowych i wiele chorób, w których stosuje się leczenie środkami diuretycznymi.
Ksantyny podstawione w pozycji 8, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że przedstawia je wzór
w którym
Ri i R2 oznaczają niezależnie propyl;
R3 oznacza grupę tricykliczną wybraną spośród:
PL 198 156 B1 przy czym grupa tricykliczna jest funkcjonalizowana jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
(a) alkil, alkenyl i alkinyl, z których każdy jest nie podstawiony lub jest funkcjonalizowany jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej alkoksyl, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminoalkiloaminową, aralkoksykarbonyl, -R5, grupę dialkiloaminową, grupę heterocykliloalkiloaminową, hydroksyl, podstawioną grupę arylosulfonyloaminoalkiloaminową i podstawioną grupę heterocykliloaminoalkiloaminową;
(b) grupę acyloaminoalkiloaminową, grupę alkenyloaminową, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloalkiloaminową, alkoksykarbonyloaminoacyloksyl, grupę alkoksykarbonyloaminoalkiloaminową, grupę alkiloaminową, grupę aminową, acyloksyl, karbonyl, -R5, R5-alkoksyl, grupę R5-aminową, grupę dialkiloaminoalkiloaminową, heterocyklil, grupę heterocykliloalkiloaminową, hydroksyl, grupę fosforanową, podstawioną grupę arylosulfonyloaminoalkiloaminową, podstawiony heterocyklil i podstawioną grupę heterocykliloaminoalkiloaminową,
R4 jest wybrany z grupy obejmującej -H, C1-4-alkil, -C1-4-alkilo-CO2H i fenyl i jest nie podstawiony lub jest funkcjonalizowany jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen, -OH, -OMe, -NH2, -NO2 i benzyl ewentualnie podstawiony jedną do trzech grupami wybranymi spośród halogenu, -OH, -OMe, -NH2 i -NO2;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO2H, -PO(OH)R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4 oraz następujące grupy:
X1 i X2 oznaczają niezależnie tlen;
Z oznacza pojedyncze wiązanie;
R6 oznacza wodór;
a określenie heterocyklil oznacza aromatyczną lub niearomatyczną 5- do 10-członową strukturę pierścieniową, w której jeden lub więcej atomów w pierścieniu stanowi N, O, S.
Korzystnie, związek jest w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej.
Korzystnie, R3 jest wybrany z grupy obejmującej
i jest funkcjonalizowany jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej karbonyl, hydroksyl, alkenyl, alkenyloksyl, hydroksyalkil, karboksyl, karboksyalkenyl, karboksyalkil, aminoacyloksyl, karboksyalkoksyl, dialkiloaminoalkenyl i dialkiloaminoalkil.
PL 198 156 B1
Korzystnie, R3 oznacza
i jest funkcjonalizowany jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej karbonyl, hydroksyl, alkenyl, karboksyalkenyl, hydroksyalkil, dialkiloaminoalkenyl i dialkiloaminoalkil.
Bardziej korzystnie, R3 jest podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, hydroksyalkil, dialkiloaminoalkenyl i dialkiloaminoalkil.
Korzystnie, związek stanowi 8-(5-hydroksytricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion.
Korzystnie, związek stanowi 8-(5-hydroksymetylotricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion.
Korzystnie, związek stanowi 8-[5-(3-dimetyloaminopropylideno)tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion.
Korzystnie, związek stanowi 8-[5-(3-dimetyloaminopropylo)tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym określonym wcześniej oraz odpowiednią substancję pomocniczą.
Zastosowanie związku o wzorze ogólnym określonym wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do leczenia pacjenta cierpiącego na stan chorobowy charakteryzujący się podwyższonym stężeniem adenozyny i/lub zwiększoną wrażliwością na adenozynę.
Korzystnie, lek stosuje się do leczenia stanu chorobowego wybranego z grupy obejmującej zaburzenia serca i krążenia, choroby degeneracyjne ośrodkowego układu nerwowego, choroby dróg oddechowych, choroby, w których wskazane jest leczenie środkiem diuretycznym, chorobę Parkinsona, depresję, pourazowe uszkodzenie mózgu, poudarową niewydolność układu nerwowego, niewydolność oddechową, uszkodzenie mózgu u noworodków, dysleksję, nadaktywność, zwłóknienie pęcherza, puchlinową marskość wątroby, bezdech u noworodków, niewydolność nerek, cukrzycę, astmę i obrzęki.
Korzystnie, lek stosuje się do leczenia stanu będącego zastoinową niewydolnością serca lub dysfunkcją nerek.
Sposób wytwarzania ksantyn podstawionych w pozycji 8, o wzorze ogólnym określonym wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy
a) wytworzenia N7,C8-dihydroksantyny;
b) zablokowania pozycji N7 ksantyny;
c) deprotonowania pozycji C8 mocną zasadą, z wytworzeniem anionu;
d) wychwytywania anionu związkiem karboksylowym, karbonylowym, aldehydowym lub ketonowym; oraz
e) odblokowania pozycji N7, z wytworzeniem ksantyny podstawionej w pozycji 8.
Wytworzony związek może być, przykładowo, w postaci związku achiralnego, racematu, związku optycznie aktywnego, czystego diastereomeru, mieszaniny diastereomerów lub farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej.
W celu zwiększenia selektywnych własności biologicznych, związki według wynalazku można również modyfikować przez przyłączanie odpowiednich grup funkcyjnych. Modyfikacje takie są znane w technice i obejmują modyfikacje zwiększające biologiczną penetrację do danego układu biologicznego (np. krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększające dostępność przy podawaniu doustnym, poprawiające rozpuszczalność umożliwiając podawanie przez wstrzykiwanie, zmieniające metabolizm i/lub szybkość wydalania. Przykłady takich modyfikacji obejmują, ale nie wyłącznie, estryfikację glikolami polietylenowymi, derywatyzację podstawnikami, takimi jak piwaliniany lub kwasy tłuszczowe, konwersję do karbaminianów, hydroksylowanie pierścieni aromatycznych oraz podstawienie pierścieni aromatycznych heteroatomami.
PL 198 156 B1
Przez podawanie pacjentowi dowolnego z omawianych związków w ilości, która jest skuteczna do działania związku jako antagonisty receptora adenozynowego, leczy się pacjenta cierpiącego na chorobę charakteryzującą się podwyższonym stężeniem adenozyny i/lub zwiększoną wrażliwością na adenozynę, i/lub zwiększoną liczbą receptorów adenozyny lub efektywnością sprzęgania. Stanem chorobowym mogą być, na przykład, zaburzenia serca i krążenia, zaburzenia degeneracyjne ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia układu oddechowego, choroba, w której wskazane jest leczenie środkami diuretycznymi, nadciśnienie, choroba Parkinsona, depresja, pourazowe uszkodzenie mózgu, poudarowe uszkodzenia neurologiczne, niewydolność oddechowa, uszkodzenia mózgu u noworodków, dysleksja, nadaktywność, zwłóknienie pęcherza, puchlinowa marskość wątroby, bezdech u noworodków, niewydolność nerek, cukrzyca, astma, obrzęki, zastoinowa niewydolność serca lub dysfunkcja nerek związana ze stosowaniem diuretyków przy zastoinowej niewydolności serca.
Jak już wspomniano, przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania ksantyn podstawionych w pozycji 8. Sposób ten obejmuje etapy wytwarzania N7,C8-dihydroksanytyny, zablokowania pozycji N7 ksantyny (np. jako eteru THP lub BOM), deprotonowania pozycji C8 przy użyciu mocnej zasady (takiej jak diizopropyloamidek litu lub n-butylolit), z wytworzeniem anionu; wychwytywania anionu związkiem karboksylowym, karbonylowym, aldehydowym lub ketonowym; oraz odblokowania chronionej pozycji N7, z wytworzeniem 8-podstawionej ksantyny.
Stosowane tu określenie „grupa alkilowa” oznacza nasyconą alifatyczną grupę węglowodorową. Grupa alkilowa może być prosta lub rozgałęziona i może zawierać, na przykład, od 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu. Przykładami prostołańcuchowych grup alkilowych są, ale nie wyłącznie, etyl i butyl. Przykłady rozgałęzionych grup alkilowych obejmują, ale nie wyłącznie, izopropyl i t-butyl.
Stosowane tu określenie „grupa alkenylowa” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która zawiera co najmniej jedno podwójne wiązanie. Grupa alkenylowa może być prosta lub rozgałęziona i może zawierać, na przykład, od 3 do 6 atomów węgla w łańcuchu oraz 1 lub 2 podwójne wiązania. Przykłady grup alkenylowych obejmują, ale nie wyłącznie, allil i izopropenyl.
Stosowane tu określenie „grupa alkinylowa” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która zawiera co najmniej jedno potrójne wiązanie. Grupa alkinylowa może być prosta lub rozgałęziona i może zawierać, na przykład od 3 do 6 atomów węgla w łańcuchu oraz 1 lub 2 potrójne wiązania. Przykłady grup alkinylowych obejmują, ale nie wyłącznie, propargil i butynyl.
Określenie „grupa arylowa” oznacza grupę fenylową lub naftylową, lub ich pochodne.
Określenie „podstawiona grupa arylowa” oznacza grupę arylową, która jest podstawiona jednym lub więcej podstawnikami, takimi jak alkil, alkoksyl, grupa aminowa, grupa nitrowa, karboksyl, karboalkoksyl, grupa cyjanowa, grupa alkiloaminowa, grupa dialkiloaminowa, halogen, hydroksyl, hydroksyalkil, merkaptyl, alkilomerkaptyl, trihalogenoalkil, karboksyalkil, sulfoksyl lub karbamoil.
Określenie „grupa aralkilowa” oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona grupą arylowa. Przykładem grupy aralkilowej jest benzyl.
Określenie „grupa cykloalkilowa” oznacza pierścień alifatyczny, na przykład o 3 do 8 atomach węgla. Przykłady grup cykloalkilowych obejmują cyklopropyl i cykloheksyl.
Określenie „grupa acylowa” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilo-C(=O)- lub grupę formylową. Przykłady grup acylowych obejmują grupy alkanoilowe (np. zawierające od 1 do 6 atomów węgla w grupie alkilowej). Przykładami grup acylowych są acetyl i piwaloil. Grupy acylowe mogą być podstawione lub nie podstawione.
Określenie „grupa karbamoilowa” oznacza grupę o wzorze H2N-CO2-.
Określenie „alkilokarbamoil” i „dialkilokarbamoil” odnoszą się do grup karbamoilowych, w których do atomu azotu zamiast atomów wodoru przyłączone są odpowiednio jedna lub dwie grupy alkilowe. Przez analogię, „arylokarbamoil” i „aryloalkilokarbamoil” zawierają grupę arylową zamiast jednego z atomów wodoru, a w przypadku tej ostatniej, grupę alkilową zamiast drugiego atomu wodoru.
„Grupa karboksylowa” oznacza grupę -COOH.
„Grupa alkoksylowa” oznacza grupę alkilo-O-, w której „alkil” ma uprzednio podane znaczenia.
„Grupa alkoksyalkilowa” oznacza grupę alkilową, jak opisana uprzednio, w której atom wodoru jest zastąpiony grupą alkoksylowa o podanym uprzednio znaczeniu.
Określenie „halogen” lub „halo” oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Określenie „grupa heterocyklilowa” oznacza 5- do około 10-członową strukturę pierścieniową, w której jeden lub więcej atomów w pierścieniu stanowi pierwiastek inny niż węgiel, np. N, O, S. Grupa heterocyklilowa może być aromatyczna lub niearomatyczna, tj. może być nasycona albo częściowo lub całkowicie nienasycona. Przykłady grup heterocyklilowych obejmują pirydyl, imidazolil, furanyl,
PL 198 156 B1 tienyl, tiazolil, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, indolil, indolinyl, izoindolinyl, piperydynyl, pirymidynyl, piperazynyl, izoksazolil, izoksazolidynyl, tetrazolil i imidazolil.
Określenie „podstawiony heterocyklil” oznacza grupę heterocykliczną, w której jeden lub więcej atomów wodoru jest zastąpionych podstawnikami, takimi jak alkoksyl, grupa alkiloaminowa, grupa dialkiloaminowa, karboalkoksyl, karbamoil, grupa cyjanowa, halogen, trihalogenometyl, hydroksyl, karbonyl, tiokarbonyl, hydroksyalkil lub grupa nitrowa.
Określenie „hydroksyalkil” oznacza grupę alkilową podstawioną grupą hydroksylową.
„Grupa sulfamoilowa” ma wzór -S(O)2NH2.
Określenia „alkilosulfamoil” i „dialkilosulfamoil” odnoszą do grup sulfamoilowych, w których do atomu azotu zamiast atomów wodoru są przyłączone odpowiednio jedna lub dwie grupy alkilowe. Przez analogię, określenia „arylosulfamoil” i „aryloalkilosulfamoil” odnoszą się do grup, w których zamiast jednego z atomów wodoru obecna jest grupa arylowa, a w ostatnim przypadku zamiast drugiego atomu wodoru obecna jest grupa alkilowa.
Określenie „antagonista” oznacza cząsteczkę, która wiąże się z receptorem bez aktywowania tego receptora. Współzawodniczy ona z endogennym ligandem pod względem miejsca wiązania, a zatem zmniejsza zdolność endogennego ligandu do stymulowania receptora.
W kontekście niniejszego wynalazku określenie „selektywny antagonista” oznacza antagonistę, który wiąże się z konkretnym podtypem receptora adenozynowego z powinowactwem wyższym niż powinowactwo dla innych podtypów. Antagoniści według wynalazku mogą, na przykład, mieć wyższe powinowactwo wobec receptorów A1 lub wobec receptorów A2a i są selektywni, gdy wykazują:
(a) nanomolowe powinowactwo wiązania wobec jednego spośród tych podtypów oraz (b) co najmniej 10-krotnie, bardziej korzystnie 50-krotnie, a najkorzystniej 100-krotnie wyższe powinowactwo wobec jednego podtypu, w porównaniu z innym podtypem.
Wynalazek niniejszy dostarcza wielu korzyści. Związki wytwarza się łatwo z łatwo dostępnych substancji wyjściowych, przy stosunkowo małej ilości etapów. Związki zawierają wiele regionów zmiennych, co umożliwia systematyczną optymalizację, Jako swoiści antagoniści związki mają szerokie zastosowanie w medycynie. Z uwagi na fakt, że są one wysoce silnymi i swoistymi antagonistami, możliwe jest:
(1) stosowanie związków w niskich dawkach, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych oraz (2) wprowadzanie związków do wielu postaci użytkowych, obejmujących, ale nie wyłącznie, pigułki, tabletki, kapsułki, aerozole, czopki, ciekłe preparaty do spożywania lub wstrzykiwania, dodatki dietetyczne lub preparaty do stosowania miejscowego.
Oprócz zastosowań w medycynie, antagonistyczne związki można także stosować do leczenia zwierząt hodowlanych i domowych.
Jeśli nie zdefiniowano inaczej, wszystkie stosowane tu terminy techniczne i naukowe mają znaczenia powszechnie przyjęte przez specjalistów w tej dziedzinie techniki, do których skierowany jest niniejszy wynalazek. Aczkolwiek w praktyce lub badaniu niniejszego wynalazku można stosować podobne lub równoważne sposoby i substancje, odpowiednie sposoby i substancje opisano poniżej. Wszystkie wymienione tu publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty i inne odniesienia wprowadzono tu w całości jako stan techniki. Opisane substancje, sposoby i przykłady mają jedynie charakter ilustracyjny i nie ograniczają zakresu wynalazku. Inne cechy i korzyści niniejszego wynalazku będą oczywiste w świetle następującego szczegółowego opisu i zastrzeżeń.
Na figurze 1 zilustrowano serię antagonistów receptora Ai adenozynowego.
Ogólnie rzecz biorąc, przedmiotem wynalazku są wysoce silni i selektywni antagoniści receptora A1 adenozynowego. Ujawniono również selektywnych antagonistów receptora A2a adenozynowego.
Synteza związków antagonistycznych wobec adenozyny
Związki według wynalazku można wytwarzać wieloma znanymi sposobami. Zasadniczo ksantyny można wytworzyć przez reakcję 1,3-dipodstawionych-5,6-diaminouracyli z aldehydami lub kwasami karboksylowymi, lub chlorkami kwasów karboksylowych, a następnie przez zamknięcie pierścienia. Alternatywnie, 1,3-dipodstawione-6-amino-5-nitrozouracyle można kondensować z aldehydami, uzyskując żądane ksantyny.
1,3-dipodstawione-5,6-diaminouracyle można wytworzyć przez działanie na odpowiedni symetrycznie lub niesymetrycznie podstawiony mocznik kwasem cyjanooctowym, a następnie przez nitrozowanie i redukcję (patrz np. publikacje w J. Org. Chem. 16, 1879, 1951; Can. J. Chem. 46, 3413, 1968). Alternatywnie, niesymetrycznie podstawione ksantyny można wytworzyć sposobem opisanym
PL 198 156 B1 przez Muellera (J. Med. Chem. 36, 3341, 1993). W sposobie tym, 6-aminouracyl monoalkiluje się konkretnie w pozycji N3 uracylu w warunkach Vorbruggena. Po nitrozowaniu, redukcji, reakcji z aldehydem lub kwasem karboksylowym lub chlorkiem kwasu karboksylowego, alkilowaniu w pozycji Ni uracylu i zamknięciu pierścienia otrzymuje się ksantynę.
W konkretnym przypadku kwas anti-3-oksotricyklo-[2.2.1.02,6]heptano-3-karboksylowy można łatwo zsyntetyzować z norbornadyny, paraformaldehydu, kwasu mrówkowego i kwasu siarkowego (patrz np. J. Am. Chem. Soc. 99, 4111, 1977; Tetrahedron 37, Supplement nr 1,411, 1981). Kwas ten można łatwo oddzielić stosując lipazę A Candida antartica (Tetrahedron Lett. 37, 3975, 1996).
W wielu przypadkach, żądane aldehydy, ketony, kwasy karboksylowe i chlorki kwasów karboksylowych są dostępne na rynku (np. z firmy Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisc.) lub można je łatwo wytworzyć z dostępnych w handlu substancji znanymi sposobami syntezy. Sposoby takie obejmują, ale nie wyłącznie, utlenianie, redukcję, hydrolizę, alkilowanie i reakcję homologacji Wittiga.
Kwasy bicykloalkanokarboksylowe według wynalazku można również wytworzyć opisanymi sposobami (patrz np. Austr. J. Chem. 38, 1705, 1985; Austr. J. Chem. 39, 2061, 1986; J. Am. Chem. Soc. 75, 637, 1953; J. Ara. Chem. Soc. 86, 5183, 1964; J. Am. Chem. Soc. 102, 6862, 1980; J. Org. Chem. 46, 4795, 1981; i J. Org. Chem. 60, 6873, 1995).
Zastosowania związków antagonistycznych wobec adenozyny
Aktywacja receptorów adenozynowych wywołuje wiele reakcji fizjologicznych, obejmujących zmniejszenie przepływu krwi w nerkach, zmniejszenie przesączania kłębkowego i wzrost reabsorpcji sodu w nerkach. Aktywacja receptorów adenozynowych zmniejsza częstość serca, szybkość przewodzenia i kurczliwość. Te, jak również inne skutki aktywacji receptorów adenozynowych w innych narządach, są normalnymi procesami regulacji. Jednakże, w niektórych stanach chorobowych skutki takie stają się patologiczne. Tak więc, antagoniści adenozyny mają szerokie zastosowanie zarówno w zapobieganiu i leczeniu chorób. Choroby, którym można zapobiegać i/lub które można leczyć antagonistami receptora adenozynowego obejmują stany:
(a) charakteryzujące się występowaniem nieprawidłowego poziomu adenozyny i/lub (b) wymagające przy leczeniu zahamowania lub stymulowania produkcji i/lub uwalniania adenozyny.
Stany takie obejmują, ale nie wyłącznie, zastoinową niewydolność serca, reanimację serca-płuc, wstrząs krwotoczny oraz inne zaburzenia serca i krążenia; zaburzenia degeneracyjne ośrodkowego układu nerwowego; zaburzenia dróg oddechowych (np. astma oskrzelowa, alergiczne choroby płuc); oraz wiele chorób, w których wskazane jest leczenia środkami diuretycznymi (np. ostra i przewlekła niewydolność nerek, dysfunkcja nerek, nadciśnienie). Z aktywnością receptora adenozynowego wiążą się również choroby degeneracyjne, takie jak choroba Parkinsona, depresja, pourazowe uszkodzenie mózgu, poudarowe urazy neurologiczne, uraz mózgu u noworodków, dysleksja, nadaktywności zwłóknienie pęcherza. Inne stany, w których leczenie antagonistami receptora adenozynowego może mieć zastosowanie terapeutyczne, obejmują puchlinową marskość wątroby, bezdech u noworodków, niewydolność nerek wskutek tradycyjnego leczenia diuretykami, cukrzycę i astmę.
Zgłaszający stwierdzili ponadto, że podawanie wysoce selektywnych i silnych antagonistów receptora A1 adenozynowego może spowodować na przykład reakcję diuretyczną, gdy związek taki podawany jest sam i może nasilić odpowiedź diuretyczną na tradycyjne środki diuretyczne. Ponadto, podawanie antagonistów receptora adenozynowego z tradycyjnych środkami diuretycznymi osłabia zmniejszenie przesączania kłębkowego spowodowanego tradycyjnymi diuretykami. Opisane sposoby można stosować, na przykład, w stanach obrzęków, takich jak zastoinowa niewydolność serca i puchliny.
Podawanie związków antagonistycznych wobec adenozyny
Związki można podawać zwierzętom (np. ssakom, takim jak ludzie, innym naczelnym, koniom, psom, krowom, świniom, owcom, kozom, kotom, myszom, szczurom, świnkom morskim, królikom, chomikom, gerbilom, fretkom, jaszczurkom, gadom lub ptakom). Związki można podawać w dowolny sposób, odpowiedni do podawania kompozycji farmaceutycznych, obejmujący, ale nie wyłącznie, pigułki, tabletki, kapsułki, aerozole, czopki, ciekłe preparaty do spożywania lub wstrzykiwania, jako krople do oczu lub uszu, dodatki dietetyczne i preparaty do podawania miejscowego. Związki można podawać doustnie, donosowo, przezskórnie, dopochwowo, do uszu, do oczu, dopoliczkowo, doodbytniczo, dośluzówkowo, przez inhalacje lub wszczep (np. chirurgicznie) lub dożylnie.
Związki według wynalazku ewentualnie można podawać w połączeniu z kompozycją farmaceutyczną modyfikującą nie adenozynową (np. z nie adenozynowym modyfikującym środkiem diuretycz8
PL 198 156 B1 nym, jak opisano, na przykład, w równoległym zgłoszeniu patentowym PCT/US99/08879, złożonym 23 kwietnia 1999, które wprowadzono tutaj jako stan techniki).
Wynalazek opisano również w zamieszczonych poniżej przykładach, które nie ograniczają zakresu wynalazku przedstawionego w zastrzeżeniach patentowych.
P r z y k ł a d 1. 8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Kwas anti-3-oksotricyklo(2.2.1.02’6)heptano-7-karboksylowy (837 mg) w temperaturze 0°C pochłonięto w CH2Cl2 (20 ml). Dodano trietyloaminy (1,74 ml), chloromrówczanu izobutylu (724 μΙ) i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Dodano 1,3-dipropylo-5,6-diaminouracylu w postaci chlorowodorku i mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 25 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Widmo mas (ES+ 361).
(6-amino-2,4-diokso-1,3-dipropylo-1,2,3,4-tetrahydropirymidyn-5-ylo)-amid kwasu 5-okso-tricyklo[2.2.1.02,6]heptano-3-karboksylowego (360 mg) z etapu 1 pochłonięto w układzie izopropanol:woda (5 ml) i dodano KOH (84 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej iPrOH usunięto na wyparce obrotowej. Warstwę wodną zobojętniono 2N HCl i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu:heksan (1:1). Wydajność: 75 mg. Widmo mas (ES+ 343).
P r z y k ł a d 2. Endo/egzo-8-(5-hydroksytricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylo)-1,3-diprOpylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylo)-1,3-diprOpylo-3,7-dihydrOpuryno-2,6-dion (700 mg) rozpuszczono w MeOH (50 ml). w temperaturze 0°C dodano NaBH4 (100 mg) i całość mieszano przez 5 minut. Dodano wody i mieszano przez 30 minut. MeOH usunięto na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, solanką i wysuszono nad MgSO4. Po zatężeniu otrzymano mieszaninę endo:egzoalkholi w stosunku 6:4.
P r z y k ł a d 3. 8-(5-metylenotricyklo[2.2.1 .G^hept-S-yto)-! ,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno2,6-dion
Bromek metylotrifenylofosfoniowy (2,08 g) w temperaturze -78°C pochłonięto w THF (50 ml). W tej samej temperaturze powoli dodano nBuLi (3,66 ml, 1,6M) i całość mieszano przez 1 godzinę. 8-(5-oksotricyklo 2.2.1.02’6]hept-3-ylo)-1,3-dipro>pylo-3,7-dihydro>puryno-2,6-dion (przykład 1) (1 g) rozpuszczono w THF i powoli w temperaturze -78 °C dodano do mieszaniny reakcyjnej. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby powoli ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną wygaszono dodatkiem 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym. Widmo mas (ES+ 341).
P r z y k ł a d 4. 8-(5-metoksymetylenotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Chlorek metoksymetylotrifenylofosfoniowy (1,1 g) w temperaturze 0°C pochłonięto w toluenie (10 ml). Dodano bis(trimetylosililo)amidku potasu (0,5M w toluenie, 12,8 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (przykład 1) (1 g), a następnie całość ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną wygaszono dodatkiem wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu surowy produkt (620 mg) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Widmo mas (ES+ 371).
P r z y k ł a d 5. 8-(5-endohydroksytricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylo)-1,3-diprOpylo-3,7-dihyclropuryno-2,6-dion
Borowodorek sodu (22 mg) pochłonięto w MeOH (5 ml) w temperaturze 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej w tempiera^rze 0°C dodano 8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02’6]hep-3-ylo)-1,3-diprOpylo-3,7-dihyclropuryno-2,6-dionu (przykład 1) (200 mg) w MeOH (5 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodatkiem 1N HCl i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zaPL 198 156 B1 tężeniu rozpuszczalnika produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Widmo mas (ES+ 345). Produkt był mieszaniną dwóch izomerów w stosunku 2:1. Główny izomer stanowił związek endohydroksylowy.
P r z y k ł a d 6. 8-(5-egzohydroksy^ricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipr^opylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Do roztworu 8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dionu (przykład 1) (2 g) w THF (40 ml) w temperaturze -78°C wkroplono roztwór K-selektrydu (20 ml. 1M w THF). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. po czym ogrzano do temperatury 0°C. reakcję przerwano dodatkiem wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano żądany produkt (1.97 g) w postaci mieszaniny egzo- i endoalkoholi w stosunku 20:T Wdmo mas (ES+ 345).
P r z y k ł a d 7. 8-(5-endohydroksymetylo-5-metylotricyklo[2.2.1 .O^hept-S-yto^l.S-dipropyto-3.7-dihydropuryno-2.6-dion i 8-(5-egzo-hydroksy-5-hydroksymetylo-tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion 8-(5-metoksymetylenotricyklo[2.2.1.026]hept-3-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion (368 mg) pochłonięto w THF (5 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N HCl (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączony ekstrakt przemyto nasyconym roztworem NaHCO3. wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Produktem była mieszanina endo- i egzoaldehydów. którą stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę aldehydów zredukowano stosując NaBH4 w MeOH. zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 5. Produkt w postaci mieszaniny związków endo- i egzohydroksymetylowych rozdzielono metodą preparatywnej HPLC. Widmo mas (ES+ 359).
Tymi samymi sposobami wytworzono następujące związki:
P r z y k ł a d 7a: endo-e-CS-endohydroksymetyto-S-metytotricyktop^.l.O^hept-S-yto)-! .3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion.
P r z y k ł a d 7b: erdo-^^-endofiydroksymety^-iS-metytotncyk^2.2.1.02 ''ifie^-^y^)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion.
P r z y k ł a d 8. 8-(5-hydroksy-5-hydr^oksymetylotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion
8-(5-metylenotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion (284 mg) w temperaturze 0°C pochłonięto w mieszaninie aceton:woda (1:1. 5 ml). Dodano OsO4 (2 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano N-tlenku N-metylomorfoliny (120 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę wygaszono dodatkiem roztworu NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu surowy produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką. Widmo mas (ES+ 375).
P r z y k ł a d 9. Kwas endo-5-(2.6-diokso-1.3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo [2.2.1.02,6]heptano-3-endo-karboksylowy 8-(5-endohydr^oh^symetylo-5-metylotricyklo[2.2.1.02'6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2.6-dion i 8-(5-egzohydroksy-5-hydroksymetylotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion (100 mg) pochłonięto w DMF (5 ml). W temperaturze 0°C dodano PDC (232 mg) i mieszano w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej przez noc. Następnego dnia dodano jeszcze 232 mg PDC i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozpuszczono w nasyconym roztworze NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Warstwę wodną zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Warstwę w octanie etylu przemyto solanką. wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Mieszaninę kwasów endo i egzo rozdzielono metodą preparatywnej HPLC. Widmo mas (ES+ 373).
Tym samym sposobem wytworzono następujący związek:
P r z y k ł a d 9a: kwas egzo-5-(2.6-diokso-1.3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo[2.2.1.02,6]heptano-3-egzokarboksylowy.
P r z y k ł a d 10. Kwas [5-(2.6-diokso-1.3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo-[2.2.1.02,6]hept-3-ylideno]octowy
Fosfonooctan metylodietylu (100 μΙ) w temperaturze 0°C pochłonięto w toluenie (5 ml). Dodano bis(trimetylosililo)amidku potasu (0.5M w toluenie. 2.2 ml) i całość mieszano w temperaturze 0°C
PL 198 156 B1 przez 1 godzinę. 8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion (przykład 1) (171 mg) rozpuszczono w 5 ml toluenu. dodano do mieszaniny reakcyjnej i całość ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnego dnia mieszaninę wygaszono wodą. zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu surowy produkt (156 mg) stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Widmo mas (ES* 399).
Ester (156 mg) z etapu 1 hydrolizowano stosując LiOH (34 mg). Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (52 mg). Wydajność: 52 mg. Widmo mas (ES+ 386).
P r z y k ł a d 11. Kwas [5-(2.6-diokso-1.3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo-[2.2.1.02,6]hept-3-ylo]octowy
Produkt (100 mg) z etapu 1 przykładu 10 uwodorniano w EtOH (5 ml). stosując 5% Pd/C pod 60 psi H2 przez 24 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik zatężono. Produkt stosowano w następnym etapie.
Ester (90 mg) z etapu 1 hydrolizowano stosując LiOH (19 mg) w MeOH:H2O (5:1. 5 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Wydajność: 51 mg. Widmo mas (ES+ 387).
P r z y k ł a d 12. 8-(2-oksobicyklo[2.2.1]hept-7-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion
Kwas 2-oksobicyklo[2.2.1]heptano-7-karboksylowy (308 mg) sprzęgano z chlorowodorkiem 1.3-dipropylo-5.6-diaminouracylu (576 mg) i cyklizowano sposobem opisanym w przykładzie 1. Wydajność: 320 mg. Wdmo mas (ES+ 345).
P r z y k ł a d 13. 8-(2-hydroksybicyklo[2.2.1]hept-7-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion
8-(2-oksobicyklo[2.2.1]hept-7-ylo)-1.3-dipropylo-3.7-dihydropuryno-2.6-dion (200 mg) zredukowano stosując NaBH4 (44 mg) w MeOH (10 mł). Wydajność: 120 mg. Wdmo mas (ES+ 347).
P r z y k ł a d 14. Kwas 5-(2.6-diokso-1.3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-3-hydroksymetylotricyklo[2.2.1.02,6]heptano-3-karboksylowy
Kwas anti-3-oksotricyklo(2.2.1.02’6)heptano-7-karboksylowy (2.0 mg) pochłonięto w MeOH (50 ml). dodano stężonego H2SO4 (0.2 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną oziębiono. a następnie przelano do nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu. Po zatężeniu otrzymano 2.61 g estru metylowego kwasu 5.5-dimetoksytricyklo[2.2.1.02,6]heptano-3-karboksylowego.
Ester metylowy kwasu S.S-d^etoksytricyktop^.l.O^heptano-S-karboksytowego (1.01 g) z etapu 1 w temperaturze -78°C pochłonięto w suchym THF (20 ml) i wkroplono LDA (3.53 ml. 2M w THF). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. a następnie wkroplono BOMCl (2.29 g). Po 30 minutach w temperaturze -78°C mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 1 godzinę. Reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NH4Cl i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Po zatężeniu surowy produkt pochłonięto w THF (20 ml) i dodano 1N HCl (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanu etylu przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Po zatężeniu produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką. Wydajność: 515 mg.
Etap 3: Ester metylowy kwasu 3-benzyloksymetylo-5-oksotricyklo[2.2.1.02,6]heptano-3-karboksylowego z etapu 2 przeprowadzono w ester metylowy kwasu 3-benzyloksymetylo-5-formylotricyklo[2.2.1.02,6]heptano-3-karboksylowego sposobami opisanymi w przykładzie 4 i przykładzie 7.
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-benzyloksymetylo-5-formylotricyklo [2.2.1.02·6] heptano-3-karboksylowego (475 mg) w 10 ml t-BuOH i 8 ml 2-metylobut-2-enu w temperaturze 0°C dodano NaClO2 (904 mg) i NaH2PO4 · H2O (1.37 g) w wodzie (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. a następnie zakwaszono HOAc. ekstrahowano octanem etylu. przemyto wodą i wysuszono. Po zatężeniu otrzymano żądany kwas (175 mg).
Ester 3-metylowy kwasu S-benzytoksymetytotricyktop^.lO^lheptano-S.S-dfcarboksytowego (168 mg) z powyższego etapu sprzęgano z chlorowodorkiem 1.3-dipropylo-5.6-diaminouracylu (263 mg). stosując EDC (191 mg). DIEA (258 mg) w CH2Cl2 (20 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Po obróbce produkt cyklizowano stosując wodny roztwór KOH w iPrOH.
Kwas 3-benzyloksymetylo-5-(2.6-diokso-1.3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-tricyklo[2.2.1.02,6]heptano-3-karboksylowy (50 mg) uwodorniano w octanie etylu. stosując 5% Pd/C pod ciśnieniem 1 atmosfery H2 przez noc. Katalizator przesączono przez krzemionkę. eluując 10% MeOH:CHCl3. Wydajność: 31 mg. Wdmo mas (ES+ 403).
PL 198 156 B1
P r z y k ł a d 15. Kwas [7-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo-[2.2.1]hept-2-ylideno]octowy
8-(2-oksobicyklo[2.2.1]hept-7-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion przeprowadzono w związek tytułowy sposobem opisanym w przykładzie 10. Widmo mas (ES+ 387).
P r z y k ł a d 16. Ester 5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo-[2.2.1.02,6]hept-3-ylowy kwasu endo-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-metylomasłowego
Do roztworu DIC (126 mg) i DMAP (122 mg) w C^Ch (10 ml) w temperaturze 0°C dodano Boc-L-waliny (217 mg). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano 8-(5-endohydroksytricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (110 mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę rozcieńczono octanem etyku, przemyto HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką i wysuszono nad MgSO4. Produkt przesączono, zatężono i oczyszczono na krzemionce, uzyskując żądany związek. Wydajność: 155 mg. Widmo mas (ES+ 544).
P r z y k ł a d 16a: ester 5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo-[2.2.1.02,6]hept-3-ylowy kwasu egzo-2-tertbutoksykarbonyloamino-3-metylomasłowego
P r z y k ł a d 17. Chlorowodorek estru 5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylowego kwasu endo-2-amino-3-metylomasłowego Ester 5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylowy kwasu endo-2-tertbutoksykarbonyloamino-3-metylomasłowego (120 mg) pochłonięto w THF (2 ml). Dodano 1M HCl w eterze (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość pochłonięto w THF i produkt wytrącono przez dodanie eteru. Wydajność: 55 mg. Widmo mas (ES+ 444).
P r z y k ł a d 18. (+)-endo-8-(5-hydroksytricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Kwas (+)anti-3-oksotricyklo(2.2.1.02,6)heptano-7-karboksylowy, wytworzony sposobem opisanym w Tetrahedron Letters 37: 3975-3976, 1996, sprzęgano z 1,3-dipropylo-5,6-diaminouracylem i cyklizowano sposobem opisanym w przykładzie 1. Otrzymany keton zredukowano do alkoholu sposobem opisanym w przykładzie 5.
P r z y k ł a d 18a: (-)-endo-endo-8-(5-hydroksytricyklo-[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2, 6-dion
P r z y k ł a d 19. Ester 5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro>-1H-puryn-8-ylo)tricyklo-[2.2.1.02,6]hept-3-ylowy kwasu egzo-2-amino-3-metylomasłowego; związek z kwasem trifluorooctowym Ester 5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylowy kwasu egzo-2-tertbutoksykarbonyloamino-3-metylomasłowego (100 mg) w temperaturze pokojowej przez noc traktowano mieszaniną CH2Cl2:TFA (1:1,5 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą HPLC. Widmo mas (ES+ 444).
P r z y k ł a d 20. Kwas endo-[5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-yloksy]octowy
8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (1 g) pochłonięto w DMF (10 ml), po czym w temperaturze pokojowej dodano Cs2CO8 (5,85 g), a następnie BOMCl (810 μΙ). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Cs2CO8 odsączono i DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką. Wytworzony keton zredukowano stosując NaBH4 opisanym sposobem. Wydajność: 1,3 g mieszaniny endo- i egzoalkholi.
NaH (240 mg, 60% dyspersja w oleju mineralnym) przemyto 3 razy suchym pentanem i w temperaturze 0°C pochłonięto w suchym THF. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaniny alkoholi z powyższego etapu (500 mg) w THF (5 ml) i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. W temperaturze 0°C dodano bromooctanu t-butylu (420 mg) i całość mieszano w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu surową mieszaninę stosowano w następnym etapie.
Produkt z powyższego etapu pochłonięto w octanie etylu (5 ml) i dodano 100 mg 10%Pd/C i 1 ml stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano pod ciśnieniem 60 psi H2 przez noc. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość pochłonięto w 5 ml MeOH i dodano LiOH (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
PL 198 156 B1
Następnego dnia rozpuszczalnik usunięto, mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Warstwę wodną zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Warstwę z octanu etylu przemyto wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu warstwy z octanu etylu otrzymano 390 mg mieszaniny produktów endo- i egzo-, którą oczyszczono metodą HPLC. Wdmo mas (ES+ 403).
P r z y k ł a d 20a: Kwas egzo-[5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-tricyklo[2.2.1.026]hept-3-yloksy]octowy
P r z y k ł a d 21. Ester 5-(2,6-diokso-1,3-diprOpylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo-[2.2.1.02,6]hept-3-ylowy kwasu (-)-endo-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-metylomasłowego (-)-endo-8-(5-hydroksytricyklo[2.2.1.026]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion sprzęgano z Boc-L-waliną, sposobem opisanym w przykładzie 16.
P r z y k ł a d 22. Chlorowodorek estru 5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylowego kwasu (-)-endo-2-amino-3-metylomasłowego Ester 5-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)tricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylowy kwasu (-)-endo-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-metylomasłowego przeprowadzono w produkt sposobem opisanym w przykładzie 17. Widmo mas (ES+ 444).
P r z y k ł a d 23. 8-[5-(3-dimetyloaminopropylideno)tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym
Bromek (3-dimetyloaminopropylo)trifenylofosfoniowy (514 mg) w temperaturze 0°C pochłonięto w THF (20 ml). Dodano bis(trimetylosililo)amidku potasu (0,5M w toluenie, 5 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C dodano 8-(5-okso-tricyklo[2.2.1.02’6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (342 mg) rozpuszczonego w 5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej przez noc. Następnego dnia THF usunięto na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml), zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwę wodną zatężono i oczyszczono metodą HPLC. Wydajność: 140 mg. Widmo mas (ES+ 412).
P r z y k ł a d 24. 8-[5-(3-dimetyloaminopropylo)tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7dihydropuryno-2,6-dion 8-[5-(3-dimetyloaminopropylideno)tricyklo[2.2.1.026]hept-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion, związek z kwasem trifluorooctowym, uwodorniano przez noc pod ciśnieniem 60 psi, stosując 5% Pd/C w EtOH (10 ml) i 1 ml stężonego HCl. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC. Wydajność: 30 mg. Widmo mas (ES+ 414).
P r z y k ł a d 25. 8-(4-hydroksybicyklo[3.2.1]okt-6-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Kwas 4-acetoksybicyklo[3.2.1]oktano-6-karboksylowy (425 mg) w temperaturze 0°C pochłonięto w CH2CL (5 ml). Dodano TEA (700 μΙ) i chloromrówczanu i-butylu (285 μΙ) i mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodano chlorowodorku 1,3-dipropylo-5,6-diaminouracylu (524 mg) i mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 (25 ml), przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt (820 mg) stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Produkt cyklizowano w układzie i-PrOH/woda (1:1, 15 ml), stosując KOH (280 mg) pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, zgodnie ze sposobem z przykładu 1. Wydajność: 450 mg, Widmo mas (ES+, 361).
P r z y k ł a d 26. 8-(4-oksobicyklo[3.2.1]okt-6-ylo)-1,3-diprOpylo-3,7-dihydro>puryno-2,6-dion
8-(4-hydroksybicyklo[3.2.1]okt-6-ylo)-1,3-diproopylo-3,7-dihydropiryno-2,6-dion (140 mg) z etapu 1 pochłonięto w CH2Cl2 (5 ml). Dodano Celite (2 g), a następnie PCC (90 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano jeszcze PCC (90 mg) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (100 ml), przesączono przez Celite i zatężono. Po oczyszczeniu na kolumnie z krzemionką z układem octan etylu:heksan (25:75) otrzymano 65 mg żądanego produktu. Widmo mas (ES+ 369).
P r z y k ł a d 27. 8-(4-hydroksy-4-metylobicyklo[3.2.1]okt-6-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
8-(4-oksobicyklo[3.2.1]okt-6-ylo)-1,3-diprOpylo-3,7-dihydro>puryno-2,6-dion w temperaturze 0°C pochłonięto w THF (3 ml). Dodano CH3MgBr (1 ml, 3M) i mieszano przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NH4Cl i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę
PL 198 156 B1 organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu i oczyszczeniu na kolumnie z krzemionką otrzymano żądany produkt. Widmo mas (ES+ 375).
P r z y k ł a d 28. 8-(3-okso-2-azabicyklo[3.2.1]okt-7-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
8-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylo-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (5 g) w temperaturze 0°C potraktowano NaH (878 mg) w THF. Po 1 godzinie wkroplono BOMCl (2,52 ml) i całość mieszano przez noc. Następnego dnia reakcję przerwano dodatkiem wody, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu surowy produkt stosowano w następnym etapie.
7-benzyloksymetylo-8-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylo-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (5 g) z etapu 1 w temperaturze 0°C pochłonięto w THF (25 ml) i dodano BH3THF (12 ml, 1M). Po dwóch godzinach dodano 6N roztworu NaOH (1 ml) i H2O2 (12 ml) i całość mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu warstwy organicznej otrzymano mieszaninę dwóch produktów, którą rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej. Wydajność mniej polarnego związku 7-benzyloksymetylo-8-(6-hydroksybicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (główny produkt) wynosiła 1,7 g. Widmo mas (ES+ 467).
7-benzyloksymetylo-8-(6-hydroksybicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (1,6 g) utleniano stosując PCC (855 mg), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 26.
7- benzyloksymetylo-8-(6-oksobicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (435 mg) z etapu 3 pochłonięto w kwasie octowym (5 ml). Dodano kwasu hydroksylo-amino-O-sulfonowego (211 mg) i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej i żądany produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką. Widmo mas (ES+ 360).
P r z y k ł a d 29
8- (2-okso-3-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1,3-dipropylo-3,9-dihydropuryno-2,6-dion
Do roztworu NaN3 (65 mg) w CHCh (2 ml) dodano H2SO4 (0,5 ml). Wytworzony roztwór oziębiono do temperatury 0°C i dodano 8-(2-oksobicyklo[2.2.1]hept-7-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (173 mg) w CHCh (3 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodu, zobojętniono NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączony ekstrakt wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez rekrystalizację z MeOH. Wydajność: 155 mg. Widmo mas (ES+ 360).
P r z y k ł a d 30. Ester benzylowy kwasu [8-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-3-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]octowego
8-(2-okso-3-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1,3-dipropylo-3,9-dihydropuryno-2,6-dion (85 mg) pochłonięto w THF (2 ml), dodano 1 ml 1M LAH w eterze i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnego dnia, po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną wygaszono lodem, dodano 1N roztworu KOH i ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączony ekstrakt przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt (14 mg) pochłonięto w 2 ml CH2Cl2. Dodano estru benzylowego kwasu bromooctowego (23 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 1N NaOH i ekstrahowano octanem etylu. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką. Wydajność: 7 mg. Widmo mas (ES+ 494).
P r z y k ł a d 31. 8-(3-okso-2-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
8-(2-oksobicyklo[2.2.1]hept-7-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (278 mg) przeprowadzono w produkt (185 mg), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 27. Widmo mas (ES+ 360).
P r z y k ł a d 32. 8-(3-okso-4-azatricyklo[2.2.1.02,7]okt-6-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (150 mg) przeprowadzono w produkt (135 mg) sposobem opisanym w przykładzie 27. Widmo mas (ES+ 358).
P r z y k ł a d 33. 8-(3-oksobicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Ester etylowy kwasu 3-oksobicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego, wytworzony sposobem opisanym w literaturze (J. Org. Chem. 1997, 62, 174-181), hydrolizowano do ketokwasu, stosując KOH w MeOH.
PL 198 156 B1
Kwas 3-oksobicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowy (205 mg) z etapu 1 sprzęgano z chlorowodorkiem diaminouracylu (395 mg), stosując EDC (287 mg) w C^Ch w obecności DIEA (490) i cyklizowano w iPrOH (50 ml) i 1N roztworze KOH (10 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką. Wydajność: 210 mg. Widmo mas (ES+ 359).
P r z y k ł a d 34. Egzo-8-(3-hydroksybicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
8-(3-oksobicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (30 mg) rozpuszczono w MeOH (2 ml) i do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C dodano NaBH4 (20 mg) i mieszano przez 10 minut. Reakcję przerwano dodatkiem wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowe produkty (mieszanina endo- i egzoalkoholi) oczyszczono metodą HPLC. Egzoalkohol: 4 mg. Widmo mas (ES+ 361).
P r z y k ł a d 34a: endo-8-(3-hydroksybicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion. Endoalkohok 12 mg. Wdmo mas (ES+ 361).
P r z y k ł a d 35. Kwas 3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)bicyklo-[3.2.1]okt-2-eno-8-karboksylowy
Do roztworu estru etylowego kwasu 3-oksobicyklo-[3.2.1]oktano-8-karboksylowego (100 mg), wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym w J. Org. Chem. 62: 174-181, 1997, w THF (5 ml) w temperaturze -78°C wkroplono roztwór LDA (0,3 ml, 2M). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Wytworzony enolan wygaszono bis(trifluorometylosulfonylo)aminobenzenem (214 mg). Po dalszym 30 minutach w temperaturze -78°C mieszaninę reakcyjną wygaszono dodatkiem nasyconego roztworu NH4CL Mieszaninę reakcyjną pochłonięto w octanie etylu, przemyto wodą, solanką i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Produkt z etapu 1 pochłonięto w DMF i dodano chlorowodorku 1,3-dipropylo-5,6-diaminouracylu (263 mg), PPh3 (15 mg), Pd(OAc)2 (7 mg) i DIEA (194 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C w warunkach łagodnego barbotowania monotlenku węgla przez 1 dzień. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu, przemyto 1N HCl, solanką i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Produkt z etapu 2 cyklizowano w iPrOH (15 ml) i 1N roztworze KOH (5 ml) pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, mieszaninę zakwaszono 1N HCl, nasycono stałym NaCl i ekstrahowano octanem etylu, a następnie przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Po zatężeniu surowy produkt oczyszczono na kolumnie z krzemionką. Wydajność (500 mg). Widmo mas (ES+ 387).
P r z y k ł a d 35a: ester etylowy kwasu 3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-eno-8-karboksylowego. Widmo mas (ES+ 416).
P r z y k ł a d 36. Kwas 3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo-[3.2.1]oktano-8-karboksylowy
Kwas 3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-2-eno-8-karboksylowy (przykład 29) uwodorniono stosując Pd/C w octanie etylu. Widmo mas (ES+ 389).
P r z y k ł a d 37. 8-(8-okso-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Produkt (390 mg) z przykładu 35 pochłonięto w THF (10 ml) i 6N HCl (3 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnego dnia, po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przelano do lodu, zobojętniono NaHCO3, ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu i zatężeniu, produkt oczyszczono na krzemionce. Wydajność: 321 mg. Wdmo mas (ES+ 359).
P r z y k ł a d 38. 8-(8-hydroksybicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion
8-(8-oksobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (25 mg) zredukowano, stosując NaBH (30 mg) w MeOH w temperaturze 0°C. Produkt oczyszczono metodą HPLC. Wydajność: 7 mg. Widmo mas (ES+ 361).
P r z y k ł a d 39. Kwas 2-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]malonowy
8-(8-hydroksybicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (30 mg) pochłonięto w CHCl3 (5 ml). Do roztworu dodano kwasu Meldrum'a (58 mg) i piperydyny (10 ml) i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Następnego dnia, po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem
PL 198 156 B1
NaHCO3 i solanką i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość pochłonięto w MeOH, oziębiono do temperatury 0°C, dodano NaBH4 (30 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość pochłonięto w THF (5 ml), dodano 4N HCl (5 ml) i mieszano przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC. Wydajność: 6 mg. Wdmo mas (ES+ 447).
P r z y k ł a d 40. 8-[3-(2-dimetyloaminoetyloamino)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym
Do roztworu 8-(3-oksobicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2, 6-dionu (60 mg) w CH2Cl2 (10 ml) w temperaturze 0°C dodano N1,N1-dimetyloetano-1,2-diaminy (100 mg), Na(OAc)3BH (100 mg) i HOAc (5 kropli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną wygaszono wodą i zakwaszono 1N HCl. Warstwę organiczną przemyto CH2Cl2, następnie zobojętniono 1N roztworem KOH, ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml), przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Wydajność: 131 mg. Widmo mas (ES+ 431).
P r z y k ł a d 40a: ester etylowy kwasu [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-yloamino]octowego. Widmo mas (ES+ 446).
P r z y k ł a d 40b: 8-[8-(2-dimetyloaminoetyloamino)bicyklo-[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifuorooctowym, 8-(8-oksobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2, 6-dion. Widmo mas (ES+ 431).
P r z y k ł a d 40c: ester metylowy kwasu 1-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]pirolidyno-2-karboksylowego; związek z kwasem trifluorooctowym. Wdmo mas (ES+ 472).
P r z y k ł a d 40d: 8-(8-morfolin-4-ylobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipro>pylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 430).
P r z y k ł a d 40e: 8-(8-alliloaminobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 400).
P r z y k ł a d 40f: 8-[8-(2-piperydyn-1-yloetyloamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 471).
P r z y k ł a d 40g: 8-[8-(2-morfoiin-4-yloetyloamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 473).
P r z y k ł a d 40h: N-{2-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yloamino]etylo}acetamid; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 445).
P r z y k ł a d 40i: 8-[8-(3-dimetyloaminopropyloamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 445).
P r z y k ł a d 40j: 8-[8-(3-morfolin-4-ylopropyloamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 487).
P r z y k ł a d 40k: 8-[8-(3-imidazol-1-ilopropyloamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 468).
P r z y k ł a d 40l: 8-{8-[3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propyloamino]bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo}-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 468).
P r z y k ł a d 41. 8-(8-(1,4-dioksaspiro-4-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Do roztworu 1-cyklopent-1-enylopirolidyny (1,01 g) i trietyloaminy (0,82 g) w CH3CN (20 ml) dodano roztworu estru etylowego kwasu 3-bromo-2-bromometylopropionowego (2,03 g) w CH3CN (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, oziębiono do temperatury pokojowej, dodano 5% HOAc (5 ml), po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Oziębioną do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto 1N HCl i nasyconym roztworem NaHCO3, solanką, a następnie wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt pochłonięto w glikolu etylenowym (30 ml), dodano TsOH (30 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 dzień. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i solanką i wysuszono. Po zatężeniu surowy produkt oczyszczono na krzemionce i otrzymano 1,90 g produktu.
Produkt z etapu 1 pochłonięto w THF (30 ml), dodano MeOH (30 ml), 1N KOH (30 ml) i całość ogrzewano w temperaturze 50°C przez noc. Następnego dnia mieszaninę oziębiono do temperatury
PL 198 156 B1 pokojowej, zatężono, zakwaszono 1N HCl, nasycono stałym NaCl, ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i zatężono.
Produkt z etapu 2 (kwas ketalowy) sprzęgano z diaminouracylem, stosując EDC i DIEA w chlorku metylenu i cyklizowano, stosując KOH w układzie i-PrOH-woda. Widmo mas (ES+ 403).
P r z y k ł a d 42. Kwas [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo-[3.2.1]okt-8-yloamino]octowy
Ester etylowy kwasu [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo-[3.2.1]okt-8-yloamino]octowego (przykład 40a) hydrolizowano stosując 1N roztwór KOH w MeOH/THF. Widmo mas (ES+ 418).
P r z y k ł a d 43. Ester etylowy kwasu egzo-3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-eno-8-karboksylowego uwodorniano stosując 10% Pd/C w MeOH. Otrzymano mieszaninę produktów endo i egzo, 1:3. Produkty rozdzielono metodą HPLC. Izomer egzo: widmo mas (ES+ 418).
P r z y k ł a d 43a: ester etylowy kwasu endo-3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)-8-azabicyklo [3.2.1]oktano-8-karboksylowego.
P r z y k ł a d 44. Endo-8-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym
Mieszaninę estru etylowego kwasu egzo-3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego i estru etylowego kwasu endo-3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowego (1:3) pochłonięto w 10 ml CH2Cl2. Dodano TMSI (1 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po czym dodano MeOH (3 ml) i całość pochłonięto w octanie etylu, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, przemyto 10% roztworem Na2SO2O2, solanką i wysuszono nad MgSO4, po czym całość przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą HPLC otrzymano endoizomer. Widmo mas (ES+ 346).
P r z y k ł a d 44a: egzo-8-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Egzoizomer, widmo mas (ES+ 346).
P r z y k ł a d 45. Kwas 1-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]pirolidyno-2-karboksylowy; związek z kwasem trifluorooctowym
Ester metylowy kwasu 1-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]pirolidyno-2-karboksylowego (przykład 40c) hydrolizowano, stosując 1N roztwór KOH w THF. Widmo mas (ES+ 458).
P r z y k ł a d 46. 8-(8-aminobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym
8-(8-alliloaminobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion uwodorniano w układzie MeOH/HOAc w obecności Pd/C pod ciśnieniem 60 psi H2 przez 8 godzin. Katalizator odsączono i zatężono. Surowy produkt (mieszanina dwóch związków) oczyszczono metodą HPLC.
P r z y k ł a d 46a: 1,3-dipropylo-8-(8-propyloaminobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-3.7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. Widmo mas (ES+ 402).
P r z y k ł a d 47. Kwas [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-octowy
Kwas 2-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-malonowy przeprowadzono w produkt przez ogrzewanie do wrzenia w MeOH w obecności 1N roztworu KOH (1 ml) przez 2 dm. Wdmo mas (ES+ 403).
P r z y k ł a d 48. 8-(8-hydroksy-8-metylobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipro>pylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Ester etylowy kwasu trans-8-oksobicyklo[3.2.1]oktano-3-karboksylowego zsyntetyzowano sposobem opisanym w J. Org. Chem. 1969, vol. 34, str. 1225-1229.
Powyższy keton (6,55 g, 33 mmole), monohydrat kwasu toluenosulfonowego (0,63 g, 3 mmole) i glikol etylenowy (20 ml) w toluenie (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, stosując łapacz Deana-Starka do azeotropowego usuwania wody. Po 8 godzinach mieszaninę oziębiono i przemyto wodorowęglanem sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując odpowiedni ketal jako izomer trans (7,26 g surowego produktu).
Transketal z poprzedniego etapu w temperaturze 50°C przez noc traktowano 1N roztworem NaOH w metanolu. Metanol odparowano pod próżnią, zakwaszono 2N HCl (oziębionym lodem) i eksPL 198 156 B1 trahowano octanem etylu. Octan etylu odparowano i otrzymano 6,42 g kwasu cis-8-oksobicyklo-[3.2.1]oktano-3-karboksylowego z grupą karbonylową chronioną w postaci ketalu.
Powyższy cis-kwas (6,42 g, 30 mmoli), chlorowodorek 5,6-diamino-1,3-dipropylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (10,34 g, 39 mmoli), 5,6-diamino-1,3-dipropylo-1H-pirymidyno-2,4-dion (7,51 g, 39 mmoli) i dietyloizopropyloaminę (14 ml, 80 mmoli) w chlorku metylenu (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę przemyto 1N HCl, wodorowęglanem sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w układzie 1N NaOH/izopropanol przez noc. Mieszaninę oziębiono, zakwaszono 3N HCl, ekstrahowano octanem etylu i zatężono. Pozostałość w temperaturze 75°C przez 3 godziny traktowano układem 6N HCl/THF i otrzymano 8-(8-oksobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion w postaci surowego produktu. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej otrzymano 4,5 g produktu (wydajność 40%).
Powyższy keton (40 mg, 0,11 mmola) rozpuszczono w THF (7 ml). Do roztworu dodano bromku metylomagnezu (0,4 ml, 1N w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie reakcję przerwano dodatkiem roztworu NH4Cl. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej otrzymano 25 mg związku tytułowego (wydajność 60%). MS (M + 1 375).
P r z y k ł a d 49. Kwas trans-3-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]propionowy
Chlorek (metoksymetylo)trifenylofosfoniowy (296 mg, 0,86 mmola) w toluenie oziębiono w łaźni lodowej. W strzykawkę wkroplono bis(trimetylosililo)amidek potasu (2,5 ml, 0,5M w toluenie). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny dodano 8-(8-oksobicyklo[3.2.1]-okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (100 mg) i mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Toluen odparowano i pozostałość w temperaturze 70°C przez 3 godziny traktowano 1N HCl w THF. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Po chromatografii kolumnowej otrzymano 94 mg 3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]oktano-8-karboaldehydu w postaci mieszaniny izomerów cis i trans. Wydajność: 90%.
Aldehyd otrzymany w powyższym etapie (300 mg, 0,80 mmola) w THF (10 ml) poddano reakcji z estrem metylowym kwasu (trifenylo-15-fosfanylideno)octowego (540 mg, 1,6 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej otrzymano 300 mg estru metylowego kwasu 3-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]akrylowego w postaci mieszaniny izomerów cis i trans. (Wydajność: 70%).
Po uwodornieniu w metanolu, stosując 10% Pd/C pod ciśnieniem 40 psi przez 4 godziny, otrzymano ester metylowy kwasu 3-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]propionowego.
Powyższy ester metylowy hydrolizowano w układzie 1N NaOH/metanol, w temperaturze 60°C przez 30 minut. Po preparatywnej HPLC i obróbce otrzymano 19 mg związku tytułowego w postaci izomeru trans. MS (M + 1 417).
P r z y k ł a d 43a: Kwas cis-3-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]propionowy
Otrzymany w tym etapie izomer cis (5 mg) jest związkiem tytułowym. MS (M + 1 417).
P r z y k ł a d 50. Kwas trans-3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylowy
3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2.3,6.7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]oktano-8-karboaldehyd (94 mg, 0,25 mmola) i 2-metylo-2-buten (2,5 ml, 2,5 mmola) w tertbutanolu mieszano w łaźni lodowej, a następnie wkroplono monohydrat diwodorofosforanu sodu (348 mg, 2,5 mmola) i chloryn sodu (285 mg, 2,5 mmola) w wodzie. Mieszaninę ogrzano stopniowo do temperatury pokojowej i mieszano w sposób ciągły przez noc. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej otrzymano 20 mg związku tytułowego w postaci izomeru trans, MS (MH + 1 389).
P r z y k ł a d 51. Ester mono-[3-(2,6-diokso-1,3-dipro>pylo-2,3,6,7-tetrahydiO-1 H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylowy] kwasu fosforowego
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym dla wytwarzania estru mono-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-1-ylowego] kwasu fosforowego (w równoległym zgłoszeniu), stosując jako substancję wyjściową 8-(8-hydroksybicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion. Łączna wydajność: 70%. MS (M + 1 441).
PL 198 156 B1
P r z y k ł a d 52. Ester tertbutylowy kwasu {2-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-yloamino]etylo}karbaminowego; związek z kwasem trifluorooctowym
Cis-8-(8-oksobicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (50 mg, 0,12 mmola), ester tertbutylowy kwasu (2-aminoetylo)karbaminowego (35 mg, 0,2 mmola) i kwas octowy (2 krople) mieszano przez 30 minut w układzie C^C^/MeOH. Do mieszaniny dodano cyjanoborowodorku sodu (0,5 ml, 1N w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym przemyto wodorowęglanem sodu i solanką i zatężono pod próżnią. Po preparatywnej HPLC otrzymano 10 mg produktu w postaci soli TFA. MS (M + 1 503).
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
P r z y k ł a d 52a: 1,3-dipropylo-8-{8-[(tiofen-2-ylometylo)-amino]-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-3,7dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. MS (M+l 456).
P r z y k ł a d 52b: {2-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)bicyklo-[3.2.1]okt-8-yloamino]etylo}amid kwasu 5-dimetyloamino-naftaleno-1-sulfonowego; związek z kwasem trifluorooctowym. MS (M + 1 636).
P r z y k ł a d 52c: 8-{8-[2-(1H-indol-3-ilo)etyloamino]bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo}-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion; związek z kwasem trifluorooctowym. MS (M + 1 503).
P r z y k ł a d 52d: 8-{8-[2-(5-nitropirydyn-2-yloamino)etyloamino]bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo}-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion. MS (M + 1 525).
P r z y k ł a d 52e: 1,3-dipropylo-8-[8-(2-pirydyn-2-yloetyloamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-3,7-dihydropuryno-2,6-dion. MS (M + 1 465).
P r z y k ł a d 52f: Kwas trifluorooctowy; 8-{8-[2-(2-metylo-5-nitroimidazol-1-ilo)etyloamino]bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo}-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion. MS (M + 1 513).
P r z y k ł a d 52g: trifluorooctan (1H-benzoimidazol-2-ilo-metylo)-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]amoniowy. MS (M + 1 490).
P r z y k ł a d 53. Trifluorooctan (1H-benzoimidazol-2-ilometylo)-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylometylo]amoniowy
Stosowano sposób redukcyjnego aminowania opisany w przykładzie 52. Związek tytułowy zsyntetyzowano stosując 3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]oktano-8-karboaldehyd i C-(1 H-benzoimidazol-2-ilo)metyloaminę jako substancje wyjściowe. MS (M + 1 514).
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
P r z y k ł a d 53a: trifluorooctan [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]-okt-8-ylometylo]-(3-imidazol-1-ilopropylo)amoniowy. MS (M + 1 482).
P r z y k ł a d 53b: trifluorooctan (2-tertbutoksykarbonyloaminoetylo)-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylometylo]amoniowy. MS (M + 1 517).
P r z y k ł a d 53c: trifluorooctan [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylometylo]-tiofen-2-ylometyloamoniowy. MS (M + 1 470).
P r z y k ł a d 53d: trifluorooctan [2-(5-dimetyloaminonaftaleno-1-sulfonyloamino)-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylometylo]amoniowy. MS (M + 1 650).
P r z y k ł a d 53e: trifluorooctan [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]-okt-8-ylometylo]-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amoniowy. MS (M + 1 517).
P r z y k ł a d 53f: trifluorooctan [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]-okt-8-ylometylo]-[2-(5-nitropirydyn-2-yloamino)etylo]amoniowy. MS (M + 1 539).
P r z y k ł a d 53g: trifluorooctan [3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylometylo]-(2-pirydyn-2-yloetylo)amoniowy. MS (M + 1 479).
P r z y k ł a d 53h: trifluorooctan [2-(1H-benzoimidazol-2-ilo)etylo]-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylometylo]amoniowy. MS (M + 1 518).
P r z y k ł a d 53i: trifluorooctan [2-(1H-benzoimidazol-2-ilo)etylo]-[3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]amoniowy. MS (M + 1 504).
P r z y k ł a d 54. 8-(3-okso-4-azatricyklo[3.2.1.02,7]okt-6-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
8-(5-oksotricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (150 mg) pochłonięto w HOAc (5 ml), dodano H2NOSO3H (100 mg) i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę potraktowano lodem, nasyconym roztworem NaHCO3, ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i wysuszono nad
PL 198 156 B1
MgSO4. Po zatężeniu surowy produkt krystalizowano z układu aceton/woda. Wydajność: 135 mg. Widmo mas (ES+ 358).
P r z y k ł a d 55. 1,3-dipropylo-7-pirolidyn-1-ylometylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Roztwór 1,3-dipropylo-3,9-dihydropuryno-2,6-dionu (446 mg, 1,89 mmola), 37% wodnego roztworu formaldehydu (1,2 równoważnika, 2,26 mmola, 0,190 ml) i pirolidyny (1,2 równoważnika, 2,26 mmola, 161 mg) w EtOH (25 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 36 godzin. Oziębioną mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano substancję stałą, którą suszono przez 24 godziny pod próżnią (598 mg, 99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,94 (zbieżne t, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,78 (m, 2H, częściom zasłonięty), 2,69 (m, 2H) 4,00 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,59 (s, 1H); MS: 320 (MH+).
P r z y k ł a d 56. 8-(3-hydroksy-8-oksabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,9-dihydro-puryno-2,6-dion
Do roztworu 1,3-dipropylo-7-pirolidyn-1-ylometylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (przykład 48) (522 mg, 1,63 mmola) w THF (50 ml) podczas mieszania w temperaturze -78°C dodano n-BuLi (1,55M w heksanach, 1,2 równoważnika, 1,3 ml). Żółty roztwór zmienił zabarwienie na pomarańczowo-czerwone i roztwór ten mieszano w tej samej temperaturze przez 0,5 godziny. W ciągu 20 minut strzykawką dodano roztworu 8-oksabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-onu (1,1 równoważnika, 222 mg, 1,79 mmola) w THF (4 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze -78°C przez 2 godziny, po czym pozostawiono na noc (12 godzin), aby ogrzała się do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór NH4Cl (20 ml) i EtOAc (20 ml) i fazę wodną ekstrahowano EtOAC (20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (20 ml). wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymany pomarańczowy olej oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce, stosując 5% MeOH w CH2Cl2 jako eluent i otrzymano klarowny olej, który zestalił się po odstaniu (50 mg, 8%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (zbieżne t, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,83 (d, 2H, J = 14,6 Hz), 2,77 (dd, 2H, J = 4,0, 14,7 Hz), 3,97 (t, 2H), 4,30 (szer. s, 1H), 4,91 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 6,59 (s, 2H); MS 361 (MH+).
P r z y k ł a d 57. 8-(8-oksabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Do oziębionej lodem zawiesiny chlorku (metoksymetylo)trifenylofosfoniowego (1,77 mmola, 0,61 g) w PhMe (6 ml) dodano roztworu heksametylodisilazydku potasu (0,5M, 3,48 ml). Otrzymaną czerwono-pomarańczową mieszaninę mieszano w temperaturze lodu przez 30 minut. Do zimnej mieszaniny dodano 8-oksabicyklo [3.2.1]okt-6-en-3-onu (J. Mann i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1992, 787) (1,61 mmola, 0,200 g) w postaci roztworu w PhMe (6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej, a następnie rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór NH4Cl i Et2O. Warstwę wodną ekstrahowano Et2O i połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NH4Cl, H2O i solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu, a następnie po szybkiej chromatografii kolumnowej, z eluowaniem gradientem Et2O/CH2Cl2, otrzymano żądany produkt (0,179 g, 73%) w postaci żółtej cieczy. TLC (krzemionka, Et2O/heksany, 1:1, uwidocznienie I2). Rf (żądany produkt) = 0,59.
Do roztworu 3-metoksymetyleno-8-oksabicyklo[3.2.1]okt-6-enu (1,18 mmola, 0,18 g) w THF (1,2 ml) w temperaturze pokojowej dodano 1N HCl (1,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie wygaszono dodatkiem 5% roztworu NaHCO3 i ekstrahowano Et2O. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 5% roztworem NaHCO3 i solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano związek tytułowy (0,155 g, 95%) w postaci oleju. TLC (krzemionka, Et2O/heksany, 1:1, uwidocznienie I2. Rf (żądany produkt) = 0,22.
Do roztworu 8-oksabicyklo[3.2.1]okt-6-eno-3-karboaldehydu (0,434 mmola, 0,060 g) w EtOH (2,2 ml) w temperaturze pokojowej dodano 1N roztworu NaOH (2,2 ml), a następnie Ag2O (0,521 mmola, 0,121 g). Mieszaninę reakcyjną, która nieznacznie ogrzała się, energicznie mieszano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite, przepłukując kolbę i placek układem EtOH/H2O, 1:1. Przesącz zatężono w celu usunięcia nadmiaru EtOH i wodną pozostałość ekstrahowano Et2O. Ekstrakty te odrzucono. Fazę wodną zakwaszono (pH 4) stężonym HCl i ekstrahowano Et2O. Otrzymane ekstrakty przemyto solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano żądany produkt (0,0386 g, 58%) w postaci oleju, który zestalił się po odstaniu. W analizie 1H NMR nie wykryto endoizomeru.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,67 (szer. dd. 2H, J = 5,88, 13,7 Hz), 1,92 (ddd, 2H, J = 3,62, 11,6, 13,7 Hz), 2,80 (tt, 1H, J = 5,88, 11,6 Hz), 4,78 (szer. s, 2H), 6,16 (s, 2H).
PL 198 156 B1
Do roztworu kwasu 8-oksabicyklo[3.2.1]okt-6-eno-3-karboksylowego (0,25 mmola, 0,0386 g), HATU (0,25 mmola, 0,0952 g) i chlorowodorku 5,6-diamino-1,3-dipropylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (J. W. Daly i in., J. Med. Chem., 1985, 28 (4), 487) (0,25 mmola, 0,0658 g) w DMF (2,5 ml) dodano iPr2NEt (0,75 mmola, 0,13 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod pompą w celu usunięcia DMF. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto 1N HCl, 5% roztworem NaHCO3 i solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, odparowaniu i szybkiej chromatografii kolumnowej, z eluowaniem gradientem układu THF/CH2Cl2, otrzymano żądany produkt (0,067 g, 74%) w postaci oleju, który zestalił się po odstaniu.
1H NMR (300 MHz, CDCh): 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,53-1,72 (m, 6H), 1,95-2,03 (m, 2H), 3,0 (szer. m, 1H), 3,82-3,91 (m, 4H), 4,79 (szer. s, 2H). 6,18 (s, 2H).
Roztwór (6-amino-2,4-diokso-1,3-dipropylo-1,2.3.4-tetrahydropirymidyn-5-ylo)amidu kwasu 8-oksabicyklo[3.2.1]okt-6-eno-3-karboksylowego (0,185 mmola, 0,067 g) w 20% NaOH (1,23 ml) i MeOH (6,2 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie zatężono, aby usunąć MeOH. Wodną pozostałość ekstrahowano Et2O i otrzymane ekstrakty odrzucono. Warstwę wodną zakwaszono (pH 2-3) stężonym HCl, po czym ekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty w EtOAc przemyto H2O i solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, odparowaniu i szybkiej chromatografii kolumnowej, z eluowaniem układem EtOAc/CH2Cl2, 1:1, otrzymano związek tytułowy (0,037 g, 58%) w postaci beżowej substancji stałej.
1H NMR (300 MHz, CDCla): 0,93-0,99 (m, 6H), 1,62-1,83 (m, 6H), 2,14-2,25 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 1H), 4,05-4,10 (m, 4H), 4,86 (szer. s, 2H), 6,25 (s, 2H).
P r z y k ł a d 58. 8-(8-oksabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Do roztworu 8-(8-oksa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (przykład 50) (0,029 mmola, 0,010 g) w MeOH (5 ml) dodano 10% Pd/C (50% H2O) i otrzymaną zawiesinę mieszano energicznie pod H2 (1 atm.) przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celite i placek przepłukano MeOH. Po przesączeniu, odparowaniu i oczyszczeniu metodą HPLC, z eluowaniem układem EtOAc/CH2Cl2, 1:1, otrzymano związek tytułowy (0,010 g, 100%).
1H NMR (300 MHz, CDCl2): 0,93-9,99 (m, 6H), 1,68-1,89 (m, 8H), 2,04-2,07 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 1H), 4,05-4,12 (m, 4H), 4,50 (szer. s, 2H), 8,9 (szer. s, 1H).
P r z y k ł a d 59. 1,3-dipropylo-7-(tetrahydropiran-2-ylo)-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Zawiesinę 1,3-dipropylo-3,9-dihydropuryno-2,6-dionu (1,0 g, 4,2 mmola) i PPTS (0,42 mmola), 106 mg) w 3,4-dihydropiranie (15 ml) i CHCh (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano bladożółtą substancję stałą, którą rozpuszczono w CH2Cl2, przemyto wodą (2 x 20 ml) wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując białą sutetanj stałą (1,2 g, 89%). MS: 343 (MH+).
P r z y k ł a d 60. Ester dimetylowy kwasu 3-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-3-hydroksy-8-oksabicyklo[3.2.1]oktano-6,7-dikarboksylowego
Roztwór LDA wytworzono w temperaturze -78°C przez dodanie n-BuLi (1,8M w heksanach, 2,7 ml) do roztworu iPr2NH (3,61 mmola, 0,506 ml) w THF (25 ml). Po dodaniu LDA poddano starzeniu w temperaturze -78°C przez 45 minut. Do otrzymanego roztworu w temperaturze -78°C powoli dodano roztworu 1,3-dipropylo-7-(tetrahydropiran-2-ylo)-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (przykład 52) (2,78 mmola, 0,89 g) w THF (35 ml). Całość mieszano w temperaturze -78°C jeszcze przez 1 godzinę, po czym dodano roztworu 8-oksabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-onu (J. Mann i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1992, 787) (2,78 mmola, 0,345 g) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu NH4Cl i ekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NH4Cl, H2O i solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu, odparowaniu i szybkiej chromatografii kolumnowej z eluowaniem gradientem układu EtOAc/CH2Cl2, otrzymano związek tytułowy (0,55 g, 45%). MS (ESP+, 60V): 445,07 (M + H, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).
Roztwór 8-(3-hydroksy-8-oksabicyklo[3.2.1 ]okt-6-en-3-ylo)-1,3-dipropylo-7-(tetrahydropiran-2-ylo)-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (0,113 mmola, 0,050 g) i Et2N (1,13 mmola, 0,16 ml) w MeOH (3 ml) nasycono CO barbotowanym z butli przez 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano PdCl2 (0,023 mmola, 0,0041 g) i CuCl2 (0,339 mmola, 0,046 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w statycznej atmosferze CO. Reakcję zakończono dodatkiem stężonego roztworu NH4OH, mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przesączono przez Celite, aby usunąć substancje stałe. Dwufazowy przesącz rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką i wysuszono
PL 198 156 B1 (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano żądany produkt (0,060 g, 94%). MS (ESP + 60V): 563,13 (M + H, 28%), 479,10 (100%).
Do roztworu estru dimetylowego kwasu 3-[2,6-diokso-1,3-dipropylo-7-(tetrahydropiran-2-ylo)-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-puryn-8-ylo]-3-hydroksy-8-oksabicyklo[3.2.1]oktano-6,7-dikarboksylowego (0,060 mmola, 0,030 g) w układzie THF/MeOH, 1:1 (6 ml) dodano 1N HCl (3 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, po czym zatężono do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na 1 mm warstwie, eluując układem 20% THF/CH3Cl2 i otrzymano związek tytułowy (0,0162 g, 56%).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 11,53 (q), 11,50 (q), 21,72 (t), 21,75 (t), 41,74 (t), 43,82 (t), 45,85 (t), 51,02 (d), 52,64 (q), 70,37 (s), 77,12 (d), 107,53 (s), 149,12 (s), 151,17 (s), 156,32 (s), 159,98 (s), 173,36 (s).
P r z y k ł a d 61. 8-(3-hydroksy-6,7-bishydroksymetylo-8-oksabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Do roztworu estru dimetylowego kwasu 3-[2,6-diokso-1,3-dipropylo-7-(tetrahydropiran-2-ylo)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo]-3-hydroksy-8-oksabicyklo[3.2.1]oktano-6,7-dikarboksylowego (przykład 53) (0,060 nimola, 0,030 g) w THF (3 ml) dodano roztworu LiBH4 (2M, 0,050 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Następnie reakcję przerwano ostrożnie dodając 1N HCl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (1 x) i solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano żądany produkt (0,028 g, 92%) w postaci oleju. MS (ESP+, 60V): 529,7 (M+Na, 20%), 507,32 (M + H, 43%), 423,20 (87%), 223,08 (100%).
Do roztworu 8-(3-hydroksy-6,7-bishydroksymetylo-8-oksabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,3-dipropylo-7-(tetrahydropiran-2-ylo)-3,7-dihydropuryno-2,6-dionu (0,059 mmola, 0,030 g) w układzie THF/MeOH, 1:1, dodano 1N HCl (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatężono do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami i otrzymano związek tytułowy (0,0024 g, 10%), MS (ESP+, 60V): 423,15 (M + H, 100%); MS (ESP-, 60V): 421,01 (M - H, 100%).
P r z y k ł a d 62. Kwas 4-(2,6-diokso-1,3-dipropylo-2.3.6.7-tetrahydro-1H-puryn-8-ylo)-bicyklo-[3.2.1]oktano-1-karboksylowy
Ester etylowy kwasu 4-oksobicyklo[3.2.1]oktano-1-karboksylowego (W. Kraus i in., Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826; W. Kraus i in., Tetrahedron Lett. 1978, 445; M.-H. Filippini i in., J. Org. Chem. 1995, 60 6872) (6,17 mmola, 1,21 g) przeprowadzono w żądany produkt sposobem opisanym w przykładzie 50. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem układem 10% Et3O/heksany, otrzymano czysty produkt (0,96 g, 69%) w postaci cieczy (mieszanina izomerów E/Z).
5C NMR (100 MHz, CDCl3): 14,31 (q), 19,15 (t), 22,97 (t), 23,61 (t), 29,97 (t), 31,13 (t), 32,04 (t), 32,36 (t), 34,61 (t), 34,85 (d), 35,81 (t), 43,18 (t), 43,63 (t), 50,47 (s), 50,77 (s), 59,63 (q), 59,69 (t), 121,04 (s), 121,44 (s), 137,18 (d), 138,16 (d), 177,60 (s), 177,63 (s).
Ester etylowy kwasu 4-metoksymetylenobicyklo[3.2.1]oktano-1-karboksylowego (3,84 mmola, 0,86 g) przeprowadzono w żądany produkt (0,81 g, 100%) sposobem opisanym w przykładzie 50. TLC (krzemionka, 20% Et3O/heksany, uwidocznienie 20% PMA/EtOH) Rf (żądany produkt) = 0,29.
Do oziębionego lodem roztworu estru etylowego kwasu 4-formylobicyklo[3.2.1]oktano-1-karboksylowego (3,85 mmola, 0,81 g) powoli dodano reagenta Jonesa (2,7M, 1,43 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze lodu przez 20 minut, po czym reakcję przerwano dodatkiem iPrOH, mieszaninę rozcieńczono H2O i ekstrahowano Et3O. Połączone ekstrakty organiczne przemyto H2O, solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano żądany produkt w postaci lepkiego oleju (0,76 g, 87%) w postaci mieszaniny kwasów aksjalnych i ekwatorialnych.
5C NMR (100 MHz, CDCl3): 14,16 (q), 19,86 (t), 21,07 (t), 25,98 (t), 29,20 (t), 31,52 (t), 31,87 (t), 32,27 (t), 33,39 (t), 37,80 (d), 38,07 (t), 38,10 (d), 42,06 (t), 44,80 (d), 45,78 (d), 49,38 (s), 49,60 (s), 60,31 (t), 60,36 (t), 177,08 (s), 180,01 (s).
Sposobem opisanym w przykładzie 50, etap D, ester 1-etylowy kwasu bicyklo[3.2.1]oktano-1,4-dikarboksylowego (0,84 mmola, 0,19 g) poddano reakcji z chlorowodorkiem 5,6-diamino-1,3-dipropylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (0,84 mmola, 0,22 g) i otrzymano żądany produkt (0,36 g, 100%) w postaci aksjalnych i ekwatorialnych amidów. MS (ESP+, 60V): 456,96 (M + Na, 45%), 435,00 (M + H, 8%), 325,12 (42%), 280,05 (100%).
Ester etylowy kwasu 4-(6-amino-2,4-diokso-1,3-dipropylo-1,2,3,4-tetrahydropirymidyn-5-ylokarbamoilo)bicyklo[3.2.1]oktano-1-karboksylowego (0,84 mmola, 0,36 g) przeprowadzono w związek
PL 198 156 B1 tytułowy, sposobem opisanym w przykładzie 50. Izomery, aksjalny (pierwsze pasmo 0,032 g) i ekwatorialny (drugie pasmo, 0,055 g) rozdzielono częściowo metodą szybkiej chromatografii, z eluowaniem układem CH2Cl2/THF/AcOH, 95:5:0,1. MS (ESP+, 60V): (izomer aksjalny) 389,12 (M + H, 100%), 343,11 (15%); (izomer ekwatorialny) 389,12 (M + H, 100%), 347,05 (8%).
P r z y k ł a d 63. Kwas 4^^(z!6^^cio^^^c^^1,3-dipropylo-2,3,6,7-tetra hydro-1 H-puryn-8-ylo)bicyklo[3.2.1]okt-3-eno-1-karboksylowy
Do roztworu estru etylowego kwasu 4-oksobicyklo[3.2.1]oktano-1-karboksylowego (W. Kraus i in., Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826; W. Kraus i in., Tetrahedron Lett. 1978, 445; M.-H. Filippini i in., J. Org. Chem. 1995, 60 6872) (0,51 mmola, 0,100 g) w THF (2,5 ml) w temperaturze -78°C dodano LiHMDS (1,0M w THF, 0,56 ml). Po 1 godzinie w temperaturze -78°C dodano roztworu PhNTf2 (0,56 mmola, 0,200 g) w THF (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatężono do suchości i pozostałość oczyszczono przez przepuszczenie przez wkładkę z żelu krzemionkowego, z eluowaniem układem EtOAc/CH2Cl2. Po odparowaniu przesączu otrzymano żądany produkt (0,15 g, 90%).
Roztwór estru etylowego kwasu 4-trifluorometanosulfonyloksybicyklo[3.2.1]okt-3-eno-1-karboksylowego (0,45 mmola, 0,15 g), chlorowodorku 5,6-diamino-1,3-dipropylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (0,55 mmola, 0,146 g), iPr2NEt (0,92 mmola, 0,16 ml), Pd(OAc)2 (0,02 mmola, 0,0046 g) i Ph2P (0,035 mmola, 0,0092 g) w DMF (5 ml) nasycono CO barbotowanym z butli przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze 100°C w statycznej atmosferze CO. DMF usunięto stosując pompę. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu i odparowaniu, z eluowaniem układem 10% THF/CH2Cl2, otrzymano czysty żądany produkt (0,054 g, 27%) w postaci oleju. MS (ESP+, 60V): 455,16 (M + Na, 13%), 433,1 (M + H, 15%), 439,15 (27%), 182,93 (100%).
Ester etylowy kwasu 4-(6-amino-2,4-diokso-1,3-dipropylo-1,2,3,4-tetrahydropirymidyn-5-ylokarbamoilo)bicyklo[3.2.1]-okt-3-eno-1-karboksylowego (0,125 mmola, 0,054 g) przeprowadzono w związek tytułowy sposobem opisanym w przykładzie 50. Czysty materiał (0,0031 g, 6,5%) otrzymano metodą HPLC z odwróconymi fazami. MS (ESP+, 60V): 387,06 (M + H, 100%).
P r z y k ł a d 64. 1,3-dipropylo-7-(tetrahydropiran-2-ylo)-3,7-dihydropuryno-2,6-dion
Zawiesinę 1,3-dipropylo-3,9-dihydropuryno-2,6-dionu (1,0 g, 4,2 mmola) i PPTS (0,42 mmola, 106 mg) w 3,4-dihydropiranie (15 ml) i CHCh (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano bladożółtą substancję stałą, którą rozpuszczono w CH2Cl2, przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżrną, uzyskując białą substancję stałą (1,2 g, 89%). MS: 343 (MH+).
P r z y k ł a d 65
Wytworzono 106 pochodnych ksantyny o strukturach wskazanych na fig. 1. Dla niektórych z tych związków określono wartości ki dla szczurzych i ludzkich receptorów A1 adenozyny i dla ludzkich receptorów A2a adenozyny, zgodnie z następującym badaniem na wiązanie. Obliczono również stosunek A2a/Av
Materiały
Deaminazę adenozynową i HEPES zakupiono z firmy Sigma (St. Louis, MO). Pożywkę do hodowli komórek Ham'a F-12 i płodową surowicę bydlęcą zakupiono z firmy GIBCO Life Technologies (Gaithersburg, MD). Antybiotyk G-418, płytki do hodowli Falcon 150 mM i 12-studzienkowe płytki do hodowli Costar zakupiono z firmy Fischer (Pittsburg, PA). [3H]CPX zakupiono z firmy DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA). Mieszaninę antybiotyków penicylina/streptomycyna zakupiono z firmy Mediatech (Washington, DC). Skład roztworu Hanka buforowanego HEPES był następujący: 130 mM NaCl, 5,0 mM Cl, 1,5 mM CaCl2, 0,41 mM MgSO4, 0,49 Na2HPO4, 0,44 KH2PO4, 5,6 mM dekstrozy i 5 mM HEPES (pH 7,4).
Przygotowanie błony
Szczurzy receptor A< błony przygotowano z kory mózgowej szczura wyodrębnionej od szczurów świeżo po eutanazji. Tkanki homogenizowano w buforze A (10 mM EDTA, 10 mM Na-HEPES, pH 7,4) uzupełnionej inhibitorami proteazy (10 pg/ml benzamidyny, 100 μΜ PMSF i po 2 pg/ml aprotyniny, pepstatyny i leupeptyny) i odwirowano przy 20000 x g przez 20 minut. Osady ponownie zawieszono i dwa razy przemyto buforem HE (10 mM Na-HEPES, 1 mM EDTA, pH 7,4 plus inhibitory proteazy). Końcowe osady ponownie zawieszono w buforze HE, uzupełnionym 10% (wag./obj.) sacharozą i inhibitorami proteazy i zamrożono w porcjach w temperaturze -80°C. Stężenia białka określono stosując zestaw do badania białek BCA (Pierce).
PL 198 156 B1
Ludzki receptor A1: cDNA ludzkiego receptora A1 adenozynowego otrzymano metodą RT-PCR i subklonowano do pcDNA3.1 (Invitrogen). Trwałą transfekcję komórek CHO-K1 prowadzono stosując LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL) i kolonie poddano selekcji w 1 mg/ml G418 i poddano, stosując badanie wiązania z radioligandem. W celu przygotowania błon komórki CHO-K1 hodowane jako monowarstwy w kompletnej pożywce (F12 + 10%FCS + 1 mg/ml G418) przemyto w PBS i zebrano w buforze A uzupełnionym inhibitorami proteazy. Komórki homogenizowano, odwirowano i dwukrotnie przemyto buforem HE, jak opisano powyżej. Końcowe osady przechowywano w porcjach w temperaturze -80°C.
Badanie wiązania z radioligandem
Błony (50 g białka błonowego dla szczurzych A1 ARS i 25 gg białka błonowego CHO-K1 dla ludzkich A1 ARS), radioligandy i różne stężenia kompetycyjnych ligandów inkubowano w trzykrotnych powtórzeniach w 0,1 ml buforu HE plus 2 jednostki/ml deaminazy adenozynowej przez 2,5 godziny w temperaturze 21°C. Do badania kompetycyjnego wiązania z A1AR stosowano radioligand [3H]DPCPX (112 Ci/mmol z NEN, końcowe stężenie: 1 nM). Wiązanie nieswoiste mierzono w obecności 10 gM BG9719. Badania wiązania zakończono przez przesączenie przez filtry z włóknem szklanym Whatman GF/C, stosując aparat do zbioru komórek BRANDELL. Filtry przepłukano trzy razy 3-4 ml oziębionego lodem 10 mM Tris-HCl, pH 7,4 i 5 mM MgCl2 w temperaturze 4°C. Bibułę filtracyjną przeniesiono do fiolki i dodano 3 ml koktajlu scyntylacyjnego ScintiVersell (Fisher). Radioaktywność obliczono stosując licznik Wallace β.
Analiza danych dla wiązania
Oznaczenia wartości K: dane dla wiązania kompetycyjnego dopasowano do modelu wiązania w jednym miejscu i wykreślono stosując program graficzny Prizm GraphPad. Do obliczenia wartości K z wartości IC50 stosowano równania Chenga-Prusoffa: K = IC50 / (1+ [I] /Kd), gdzie K oznacza stałą powinowactwa dla kompetycyjnego ligandu, [I] oznacza stężenie wolnego radioligandu, a Kd oznacza stałą powinowactwa dla radioligandu.
% wiązania: w badaniach na wiązanie w jednym punkcie dane przedstawiono jako % całkowitego swoistego wiązania przy 1 gM związku kompetycyjnego: % całkowitego wiązania = 100*. (Swoiste wiązanie przy 1 gM związku kompetycyjnego/całkowite swoiste wiązanie).
Wyniki
Wszystkie badane związki wykazały wartości K dla szczurzego A1 w zakresie 0,47-1225 nM, dla ludzkiego A1 w zakresie 12-1000 nM, a dla ludzkiego A2a w zakresie 18-100000 nM. Stosunki A2a/A1 dla wszystkich związków wynosiły co najmniej 8, dla większości były wyższe od 50, dla wielu wyższe od 100, a dla co najmniej jednego związku stosunek ten był wyższy od 200.
P r z y k ł a d 66. Alternatywna metodologia badania
Materiały
Patrz przykład 65.
Hodowla komórek
Komórki CHO trwale wyrażające ludzki rekombinowany A1 AdoR (komórki CHO: A1AdoR) przygotowano, jak opisali Kollias-Barker i in, (J. Pharm, Exp. Ther. 281 (2), 761,1997) i hodowano, jak dla komórek CHO:Wild. Komórki hodowano jako monowarstwy na plastikowych szalkach w pożywce Ham'a F-12 uzupełnionej 10% płodową surowicą bydlęcą, 100 U penicyliny G i 100 g streptomycyny w nawilżonej atmosferze 5% CO2/99% powietrza w temperaturze 37°C. Gęstość miejsc wiążących [3H]CPX w komórkach CHO wynosiła 26 ± 2 (n = 4) fmola/mg białka. Komórki hodowano dwa razy w tygodniu po odwarstwieniu przy użyciu 1 mM EDTA w roztworze Hanka buforowanym HEPES wolnym od Ca2+Mg2+, W badaniach stosowano trzy różne klony komórek CHO:A1AdoR, a wszystkie wyniki potwierdzano dla komórek z dwóch lub trzech klonów. Gęstość A1AdoR w tych komórkach wynosiła 4000-8000 fmol/mg białka, co potwierdzono przez badanie swoistego wiązania [3H]CPX.
Wiązanie radioligandu
Komórki CHO hodowane w 150 mm szalkach do hodowli przepłukano roztworem Hanka buforowanym HEPES, po czym usunięto, stosując skrobaczkę do komórek i homogenizowano w oziębionym lodem 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Błony komórkowe osadzono przez odwirowanie homogenizatów komórek przy 48000 x g przez 15 minut. Osad błonowy przemyto dwukrotnie przez zawieszenie w świeżym buforze i odwirowano. Końcowy osad zawieszono w małej objętości 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, i przechowywano w porcjach w temperaturze -80°C, aż do stosowania w badaniu.
PL 198 156 B1
W celu oznaczenia gęstości A-AdoR w błonach komórek CHO, 100 μΙ porcje błon (5 pg białka) inkubowano przez 2 godziny w temperaturze 25°C z 0,15-20 mM [5I-I]cpX i ^amnnazą adenozynową (2 U/ml) w 100 μΙ 50 mM Tris-HCI, pH 7,4. Inkubowanie zakończono przez rozcieńczenie 4 ml oziębionego lodem 50 mM Tris-HCl i błony natychmiast zebrano na filtrach z włóknem szklanym (Schleicher and Shuell, Keene, NH) przez filtrowanie próżniowe (Brandel, Gaithersburg, MD). W celu usunięcia nie związanego radioligandu, filtry szybko przemyto trzy razy oziębionym lodem buforem. Krążki filtracyjne zawierające radioligand związany z pułapkowanymi błonami umieszczono w 4 ml Scintiverse BD (Fisher) i obliczono radioaktywność, stosując ciekły licznik scyntylacyjny. W celu określenia nieswoistego wiązania [3H]CPX błony inkubowano, jak opisano powyżej i do buforu do inkubacji dodano 10 pM CPT. Nieswoiste wiązanie określono jako związany [3H]CPX w obecności 10 M CPT. Swoiste wiązanie radioligandu z A1AdoR określono przez odjęcie nieswoistego wiązania od całkowitego wiązania. Stwierdzono, że nieswoiste wiązania wzrasta liniowo wraz ze wzrostem stężenia [3H]CPX. Dla każdego badanego stężenia [3H]CPX badanie powtarzano trzykrotnie.
W celu określenia powinowactwa antagonistów A1AdoR dla ludzkiego rekombinowanego A1AdoR wyrażonego w komórkach CHO, zmierzono wiązanie 2 nM [3H]CPX w obecności wzrastających stężeń antagonisty. Porcje błon komórek CHO (100 ph 5 pg białka), [3H]CPX, antagonistę (0,1 nM-100 pM) i deaminazę adenozynową (2 U/ml) inkubowano przez 3 godziny w temperaturze 25°C w 200 pl 50 mM buforu Tris-HCl (pH 7,4). Badanie zakończono, jak opisano powyżej.
Analiza danych
Parametry wiązania (tj. Bmax, Kd, IC50, I i współczynniki Hilla) określono, stosując program do analizy wiązania radioligandu LIGAND 4,0 (Elsevier-Biosoft). Stosunek A2a/A1 dla większości badanych związków wynosił co najmniej 20, dla wielu był wyższy od 50, a dla kilku - wyższy od 100.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Ksantyny podstawione w pozycjj 8 o wzorze w którymR1 i R2 oznaczają niezależnie propyl;R3 oznacza grupę tricykliczną wybraną spośród:przy czym grupa tricykliczną jest funkcjonalizowana jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:(a) alkil, alkenyl i alkinyl, z których każdy jest nie podstawiony lub jest funkcjonalizowany jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej alkoksyl, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminoalkiloaminową, aralkoksykarbonyl, -R5, grupę dialkiloaminową, grupę heterocykliloalkiloaminową, hydroksyl, podstawioną grupę arylosulfonyloaminoalkiloaminową i podstawioną grupę heterocykliloaminoalkiloaminową;PL 198 156 B1 (b) grupę acyloaminoalkiloaminową, grupę alkenyloaminową, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloalkiloaminową, alkoksykarbonyloaminoacyloksyl, grupę alkoksykarbonyloaminoalkiloaminową, grupę alkiloaminową, grupę aminową, acyloksyl, karbonyl, -R5, R5-alkoksyl, grupę R5-aminową, grupę dialkiloaminoalkiloaminową, heterocyklil, grupę heterocykliloalkiloaminową, hydroksyl, grupę fosforanową, podstawioną grupę arylosulfonyloaminoalkiloaminową, podstawiony heterocyklil i podstawioną grupę heterocykliloaminoalkiloaminową,R4 jest wybrany z grupy obejmującej -H, C1-4-alkil, -C1-4-alkilo-CO2H i fenyl i jest nie podstawiony lub jest funkcjonalizowany jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej halogen, -OH, -OMe, -NH2, -NO2 i benzyl ewentualnie podstawiony jedną do trzech grupami wybranymi spośród halogenu, -OH, -OMe, -NH2 i -NO2;R5 jest wybrany z grupy obejmującej -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO2H, -PO(OH)R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4 oraz następujące grupy:Χ1 i X2 oznaczają niezależnie tlen;Z oznacza pojedyncze wiązanie;R6 oznacza wodór;a określenie heterocyklil oznacza aromatyczną lub niearomatyczną 5- do 10-członową strukturę pierścieniową, w której jeden lub więcej atomów w pierścieniu stanowi N, O, S.
- 2. ZZiązzk weeługzastrz.1 ,znamiennytym. żż j est w ppstaai farmakolooiccnieddouszzczlnej soli addycyjnej.
- 3. Związek według zastrz. 1, nnaminnny tym, że R3 jest wybrany z grupy obejmującej i jest funkcjonalizowany jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej karbonyl, hydroksyl, alkenyl, alkenyloksyl, hydroksyalkil, karboksyl, karboksyalkenyl, karboksyalkil, aminoacyloksyl, karboksyalkoksyl, dialkiloaminoalkenyl i dialkiloaminoalkil.
- 4. Związek według zastrz. 1, nnaminnny tym, że R3 oznacza i jest funkcjonalizowany jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej karbonyl, hydroksyl, alkenyl, karboksyalkenyl, hydroksyalkil, dialkiloaminoalkenyl i dialkiloaminoalkil.PL 198 156 B1
- 5. Związek według zastrz.4, z namiennytym. że R3 jest podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hySrnksyl, hySrnksysIkil, Sislkildsmindslkdnyl i Sislkilnsminnslkil.
- 6. Związekwedług zzstrz.1 ,z namiennytym. że stannwi g g8-(5-hybłodsstricyyio-[2.2.1.02'6]-hdot-j-yld)-1,j-Siordoyld-j,7-SihySrdogrynd-2,6-Sidn.
- 7. Związek według zasSz. 1, znamiienay tymi, że stanywi gg 8-(5-hybro0ssmetylotricyyio-[2.2.1.02’6]hdot-j-yld)-1,j-Siordoyld-j,7-SihySrdogrynd-2,6-Sidn.
- 8. Związzkwedług pestrz. 1, znamlienaytymi. że ptanywi pg P-[5-(3-dimetylonminonronyliSdnd)tricykld[2.2.1.02’6]hdot-j-yld]-1,j-Siordoyld-j,7-SihySrdogrynd-2,6-Sidn.
- 9. Związekwedług zestrZeL znamienaatymi, że stanywigg 8-[5-(3-dimetyloominoorooolo)tricykld[2.2.1.02’6]hdot-j-yld]-1,j-Siordoyld-j,7-SihySrdogrynd-2,6-Sidn.
- 10. Kompodeyjafaιmίlancktyyczy,z namienaatymi. że ze^^^djze^^^zek onreklonyw zzsSz.1 drse dSodwidSnią substancję odmdcniceą.
- 11. Zastonsweniezwiązekonreklonydgw zestrz.1 dS wetwerzenial edkdS I edcedia pos-ekta cidroiącdgd ns stan chdrdbdwy chnrnktdryegjący się odSwyesednym stęednidm nSdndeyny i/lub ewięksedną wrneliwdścią ns nSdndeynę.
- 12. Zastonsweniewedług zestrz. 1 1. z namienaatymi. że stanchoιordbwejekt weyrany z gruuo dbdjmującdj enburednin sdrcs i krzednis, chdrdby Sdgdndrncyjnd dśrdSkdwdgd ukłsSu ndrwdwdgd, chdrdby Sróg dSSdchdwych, chdrdby, w których wsknennd jdst ldcednid śrdSkidm Siurdtycenym, chordbę Pnrkinsdnn, Sdordsję, odursedwd usekdSednid móegu, oduSnrdwą nidwySdlndść ukłsSu nerwowdgd, nidwySdlndść dSSdchdwą, usekdSednid móegu u ndwdrdSków, Sysldksję, nnSnktywndść, ewłóknidnid oęchdres, ouchlindwz mnrskdść wztrdby, bdeSdch u ndwdrdSków, nidwySdlndść ndrdk, cukreycę, sstmę i dbreęki.
- 13. Zastonsweniewedług zestrz.. 1 z namienaatymi, żeledcenym stanym jedt zestoinywen iewySdlndść sdrcs lub Sysfunkcjs ndrdk.
- 14. SponSówntwe-zenia Pksntyb podstawionyyhw podeyji P, pnreklonyyh w pestrz. 4 znaminaam tym, ee obejmuje dtaoy:s) wytwore-nis N7,C8-SihySrdksnntyny;b) enbldkdwnnin oneycji N7 kssntyny;c) Sdordtdndwnnin oneycji C8 mncnz ensnSą, e wytworeeniem snionu;S) wychwbtywnnin snionu ewizekiem ksrboksylowym, knrbonylowym, slSehySowym lub ketonowym; orsee) oSblokowsnis ooeycji N7, e wytworeeniem kssntyny ooS stawionej w ooeycji 8.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16528399P | 1999-11-12 | 1999-11-12 | |
PCT/US2000/031100 WO2001034604A2 (en) | 1999-11-12 | 2000-11-13 | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL356044A1 PL356044A1 (pl) | 2004-06-14 |
PL198156B1 true PL198156B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=22598257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL356044A PL198156B1 (pl) | 1999-11-12 | 2000-11-13 | Ksantyny podstawione w pozycji 8, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6605600B1 (pl) |
EP (2) | EP1230241B1 (pl) |
JP (1) | JP2003513976A (pl) |
KR (1) | KR100845488B1 (pl) |
CN (1) | CN1187354C (pl) |
AT (1) | ATE353328T1 (pl) |
AU (1) | AU784528B2 (pl) |
BG (1) | BG106693A (pl) |
BR (1) | BR0015540A (pl) |
CA (1) | CA2390590C (pl) |
CY (1) | CY1106560T1 (pl) |
CZ (1) | CZ20021615A3 (pl) |
DE (1) | DE60033310T2 (pl) |
DK (1) | DK1230241T3 (pl) |
EA (1) | EA010260B1 (pl) |
EE (1) | EE200200248A (pl) |
ES (1) | ES2281367T3 (pl) |
GE (1) | GEP20043267B (pl) |
HK (1) | HK1049153B (pl) |
HU (1) | HUP0203371A3 (pl) |
IL (1) | IL149486A0 (pl) |
IS (1) | IS6380A (pl) |
MX (1) | MXPA02004795A (pl) |
NO (1) | NO20022237L (pl) |
NZ (2) | NZ519427A (pl) |
PL (1) | PL198156B1 (pl) |
PT (1) | PT1230241E (pl) |
SK (1) | SK6622002A3 (pl) |
TR (1) | TR200301062T2 (pl) |
UA (1) | UA77937C2 (pl) |
WO (1) | WO2001034604A2 (pl) |
YU (1) | YU33702A (pl) |
ZA (1) | ZA200203702B (pl) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
NZ519427A (en) * | 1999-11-12 | 2003-08-29 | Biogen Inc | Polycycloalkylpurine derivative useful as an adenosine receptor antagonist |
CA2390496A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
SG131115A1 (en) * | 2002-06-12 | 2007-04-26 | Biogen Idec Inc | Method of treating ischemia reperfusion injury using adenosine receptor antagonists |
AU2003261206A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Aryx Therapeutics | Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties |
US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
MXPA05011070A (es) * | 2003-04-14 | 2005-12-12 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano. |
JP2006524699A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | ノヴァカーディア,インク. | 腎機能障害を持つ個体における利尿改善法 |
WO2005009343A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-03 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
WO2007103776A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Cv Therapeutics, Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
WO2007117549A2 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Novacardia, Inc. | Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants |
BRPI0711588A2 (pt) | 2006-05-19 | 2011-11-16 | Abbott Lab | derivados alcano azabicìclico substituìdo com bicicloeterociclo fundido |
CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
WO2008121893A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
US20090228097A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device |
CN114790164B (zh) | 2021-08-13 | 2022-12-27 | 苏州璞正医药有限公司 | 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3155664A (en) * | 1959-11-13 | 1964-11-03 | Endo Lab | Derivatives of theophylline |
DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
US5290782A (en) | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
EP0423805B1 (en) | 1989-10-20 | 2000-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Condensed purine derivatives |
DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
CA2061544A1 (en) | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
CA2082325A1 (en) | 1991-11-08 | 1993-05-09 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
EP0556778A3 (en) | 1992-02-17 | 1993-11-24 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthine derivatives |
US5342841A (en) | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
TW252044B (pl) | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
WO1994016702A1 (en) | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for irregular bowel movement |
US5395836A (en) | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
WO1998057644A1 (fr) | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent de prevention et remede contre la nephropathie induite par les medicaments |
WO1998057645A1 (fr) | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contre l'oedeme hepatique |
DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP0955301A3 (en) * | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
ES2284256T3 (es) | 1998-07-02 | 2007-11-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicamentos para la diabetes. |
CA2390496A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
NZ519427A (en) * | 1999-11-12 | 2003-08-29 | Biogen Inc | Polycycloalkylpurine derivative useful as an adenosine receptor antagonist |
-
2000
- 2000-11-13 NZ NZ519427A patent/NZ519427A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 PT PT00983698T patent/PT1230241E/pt unknown
- 2000-11-13 CN CNB008161984A patent/CN1187354C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 TR TR2003/01062T patent/TR200301062T2/xx unknown
- 2000-11-13 AT AT00983698T patent/ATE353328T1/de active
- 2000-11-13 DK DK00983698T patent/DK1230241T3/da active
- 2000-11-13 ES ES00983698T patent/ES2281367T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 CZ CZ20021615A patent/CZ20021615A3/cs unknown
- 2000-11-13 IL IL14948600A patent/IL149486A0/xx unknown
- 2000-11-13 CA CA2390590A patent/CA2390590C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 JP JP2001536551A patent/JP2003513976A/ja active Pending
- 2000-11-13 PL PL356044A patent/PL198156B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 GE GEAP20006495A patent/GEP20043267B/en unknown
- 2000-11-13 US US09/711,554 patent/US6605600B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 MX MXPA02004795A patent/MXPA02004795A/es active IP Right Grant
- 2000-11-13 BR BR0015540-3A patent/BR0015540A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-13 WO PCT/US2000/031100 patent/WO2001034604A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-13 DE DE60033310T patent/DE60033310T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 EE EEP200200248A patent/EE200200248A/xx unknown
- 2000-11-13 AU AU20421/01A patent/AU784528B2/en not_active Ceased
- 2000-11-13 KR KR1020027006022A patent/KR100845488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 HU HU0203371A patent/HUP0203371A3/hu unknown
- 2000-11-13 EA EA200200562A patent/EA010260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 UA UA2002064854A patent/UA77937C2/uk unknown
- 2000-11-13 SK SK662-2002A patent/SK6622002A3/sk unknown
- 2000-11-13 EP EP00983698A patent/EP1230241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 EP EP06026675A patent/EP1775297A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-13 YU YU33702A patent/YU33702A/sh unknown
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203702A patent/ZA200203702B/xx unknown
- 2002-05-10 NO NO20022237A patent/NO20022237L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 IS IS6380A patent/IS6380A/is unknown
- 2002-05-13 BG BG106693A patent/BG106693A/bg unknown
- 2002-12-23 HK HK02109300.4A patent/HK1049153B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-12 US US10/461,534 patent/US20030225038A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-01 NZ NZ527918A patent/NZ527918A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-13 US US11/128,550 patent/US20050222179A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-04 CY CY20071100590T patent/CY1106560T1/el unknown
- 2007-07-27 US US11/829,269 patent/US20080004293A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20050222179A1 (en) | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same | |
US7579354B2 (en) | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same | |
ES2305139T3 (es) | Derivados de purina condensados como antagonistas de receptores de adenosina a1. | |
AU2002219977A1 (en) | Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists | |
AU2006200846A1 (en) | Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091113 |