SK6622002A3 - Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same - Google Patents
Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK6622002A3 SK6622002A3 SK662-2002A SK6622002A SK6622002A3 SK 6622002 A3 SK6622002 A3 SK 6622002A3 SK 6622002 A SK6622002 A SK 6622002A SK 6622002 A3 SK6622002 A3 SK 6622002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- dipropyl
- bicyclo
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 title description 11
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 aminoacyloxy Chemical group 0.000 claims description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VSLVXOWAAWJZCC-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-8-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(O)CC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 VSLVXOWAAWJZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXTVMXLSNYCLQQ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2O)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JXTVMXLSNYCLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVWIRPCJCJCMCM-UHFFFAOYSA-N 8-(8-hydroxy-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 AVWIRPCJCJCMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- JYGCWSYTMJYQLY-UHFFFAOYSA-N 8-(4-oxo-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2=O)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JYGCWSYTMJYQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMZMHFOEXLLPOU-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2NCCN(C)C)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 NMZMHFOEXLLPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYFPLQVKGIRAPN-UHFFFAOYSA-N 8-(4-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1NC(=O)C2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JYFPLQVKGIRAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMEQYDWNZYGFML-UHFFFAOYSA-N 8-(5-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-tricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3O)=N2 KMEQYDWNZYGFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- PYLOFDWCXQIYAY-UHFFFAOYSA-N 8-[7-[3-(dimethylamino)propylidene]-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3=CCCN(C)C)=N2 PYLOFDWCXQIYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 claims 1
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 70
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- WHSGKSISBLOQNI-UHFFFAOYSA-N 8-(7-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3=O)=N2 WHSGKSISBLOQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CC(CC(C)C1C(CC2)C(CCC(O)OC)C2C1)C(*O)C(C)C(CC**)C(*)O Chemical compound CC(CC(C)C1C(CC2)C(CCC(O)OC)C2C1)C(*O)C(C)C(CC**)C(*)O 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JINAYHIAQQWPIT-UHFFFAOYSA-N 7-(oxan-2-yl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1C1CCCCO1 JINAYHIAQQWPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XBNWOHMGIWIEKS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7-(pyrrolidin-1-ylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1CN1CCCC1 XBNWOHMGIWIEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- JRFDSGQHCOLTQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C2)CCC1C=C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JRFDSGQHCOLTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWPGKJBUHDOVAD-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O DWPGKJBUHDOVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNWIFDQGOHNPEG-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC1CC3=O)=N2 FNWIFDQGOHNPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SULBLHNWCOGUSE-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxo-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 SULBLHNWCOGUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJXYBPVHUSVRLJ-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2C=CC1O2 DJXYBPVHUSVRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCHMGIJPVZFKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]octane-8-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2C=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 MTCHMGIJPVZFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical compound NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJWFJCJTLSKAK-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-5-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-7-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2C3C(O)CC(C3)C2)N1COCC1=CC=CC=C1 MGJWFJCJTLSKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCSEHHFMKLHI-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-8-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 XJHCSEHHFMKLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQIMZJBMTYJZHA-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2C=CC1O2 XQIMZJBMTYJZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- QVYFFPUIYTWOGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C(=O)OCC QVYFFPUIYTWOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSLJWQGMJJEHQI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-8-[8-[(2-pyridin-2-ylethylamino)methyl]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-7H-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2CNCCC1=CC=CC=N1 YSLJWQGMJJEHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CN)=NC2=C1 UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALASYZPRQUCIQQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(trifluoromethylsulfonyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F ALASYZPRQUCIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAKZVDHZILFGK-UHFFFAOYSA-N 2,4-diethylpentanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(CC)C(O)=O CEAKZVDHZILFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRVCNQRIWPTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C2)(C(O)=O)CCC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 DBRVCNQRIWPTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- BLZVVVDQVTXRFC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]propanedioic acid Chemical compound C1C(C2C(C(O)=O)C(O)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 BLZVVVDQVTXRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKGFXZUPOYKEP-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]amino]acetic acid Chemical compound C1C(C2NCC(O)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 MOKGFXZUPOYKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C([O-])=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FTWVDEZEYGUEEB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2C(O)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 FTWVDEZEYGUEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFMKEBZWWLQBBO-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethylidene)-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene Chemical compound C1C(=COC)CC2C=CC1O2 IFMKEBZWWLQBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPCIGSDBIBQQS-UHFFFAOYSA-N 3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2C(=O)O TUPCIGSDBIBQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKCGTCIDLPTLR-UHFFFAOYSA-N 3-oxobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C(=O)O JNKCGTCIDLPTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGDVUGITTYBGZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxybicyclo[3.2.1]octane-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1CCC2CC(C(O)=O)C1C2 LSGDVUGITTYBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-1-naphthalenesulfonic acid(dansyl acid) Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQFQRSWFBGYGK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-N-[2-[[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7H-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]methylamino]ethyl]naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCNCC3C4CCC3CC(C4)C3=NC=4N(C(N(CCC)C(=O)C=4N3)=O)CCC)=CC=CC2=C1N(C)C OPQFQRSWFBGYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEXUTVTSHGZAF-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonylbicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2C(O)=O DNEXUTVTSHGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETJMSLGTNZXJB-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC1CC3O)=N2 XETJMSLGTNZXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSQMKAAVCCZBM-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2NC=1C(C1)(O)CC2C=CC1O2 XDSQMKAAVCCZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWCSMGJKKLHBHW-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-7-(oxan-2-yl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2(O)CC3OC(C=C3)C2)N1C1CCCCO1 YWCSMGJKKLHBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFMDQKKMHNDRZ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-4-azatricyclo[3.3.0.02,7]octan-1-yl)-1,3-dipropyl-7H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2C3CC2(C(N1)C3)C1=NC=2N(C(N(C(C=2N1)=O)CCC)=O)CCC QJFMDQKKMHNDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARMAGBZVJZURK-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-4-methyl-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2(O)C)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 MARMAGBZVJZURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOLXABWEEKUVFT-UHFFFAOYSA-N 8-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-7-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2C3CC(C=C3)C2)N1COCC1=CC=CC=C1 MOLXABWEEKUVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHOAYZZYHWRAR-UHFFFAOYSA-N 8-(7-methylidene-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3=C)=N2 OGHOAYZZYHWRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOAWOYZRORZIGE-UHFFFAOYSA-N 8-(8-hydroxy-8-methyl-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2(C)O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 QOAWOYZRORZIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADPPGDILAPCUQW-UHFFFAOYSA-N 8-(8-morpholin-4-yl-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2N1CCOCC1 ADPPGDILAPCUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMZOGRHOEMOQIR-WXRRBKDZSA-N 8-[(5r)-5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1N=C([C@H]1C3CC(C=C3)C1)N2 LMZOGRHOEMOQIR-WXRRBKDZSA-N 0.000 description 1
- RGOUXOZNGSYWQC-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[2-(dimethylamino)ethylamino]-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(NCCN(C)C)CC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 RGOUXOZNGSYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFXZCMIBDQLRS-UHFFFAOYSA-N 8-[3-hydroxy-6,7-bis(hydroxymethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-(oxan-2-yl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2(O)CC3OC(C(C3CO)CO)C2)N1C1CCCCO1 YGFXZCMIBDQLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOJWJRIMQQOHC-UHFFFAOYSA-N 8-[7-(methoxymethylidene)-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3=COC)=N2 ZVOJWJRIMQQOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLUCKRSTOYJTH-UHFFFAOYSA-N 8-[7-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3(CO)O)=N2 VXLUCKRSTOYJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUHQFBVXOXWOLU-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(2-morpholin-4-ylethylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCN1CCOCC1 TUHQFBVXOXWOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCXUWLKNJAWRS-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(2-piperidin-1-ylethylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCN1CCCCC1 CYCXUWLKNJAWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZWRUVIVLFWTF-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCCN1CCCC1=O UEZWRUVIVLFWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXWBJOXIYVNND-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[[2-(1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7H-purine-2,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CCNCC3C4CCC3CC(C4)C3=NC=4N(C(N(CCC)C(=O)C=4N3)=O)CCC)=CNC2=C1 PQXWBJOXIYVNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIICUZCTSQBEG-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-3-carbaldehyde Chemical compound C1C(C=O)CC2C=CC1O2 NZIICUZCTSQBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNZFQSDFVNJGQ-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC2C=CC1O2 UYNZFQSDFVNJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229940124258 Adenosine A1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N C1CCOCC1 Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEIGFOBVMOVPBO-VVIYDGDNSA-N CC1C(CC2)[C@]2(C)C(C)C1 Chemical compound CC1C(CC2)[C@]2(C)C(C)C1 HEIGFOBVMOVPBO-VVIYDGDNSA-N 0.000 description 1
- CJBABPKZUVMXRG-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCC)C1=NC=2N(C(N(C(C2N1)=O)CCC)=O)CCC Chemical compound CCC(CCCC)C1=NC=2N(C(N(C(C2N1)=O)CCC)=O)CCC CJBABPKZUVMXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSPXWGXZKOAJO-UHFFFAOYSA-N CCCN1C2=C(C(=O)N(C1=O)CCC)NC(=N2)C3(CC4CCC(C3)O4)O Chemical compound CCCN1C2=C(C(=O)N(C1=O)CCC)NC(=N2)C3(CC4CCC(C3)O4)O MUSPXWGXZKOAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- SPRZBNOGVOLLBU-UHFFFAOYSA-N [1-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-4-bicyclo[2.2.2]octanyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1CC(OP(O)(O)=O)(CC2)CCC12C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 SPRZBNOGVOLLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006864 diuretic response Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BMTSAMVPJBTWDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)bicyclo[3.2.1]oct-2-ene-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CC=C2OS(=O)(=O)C(F)(F)F BMTSAMVPJBTWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQXOBHRXDBWGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formylbicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2C=O XQQXOBHRXDBWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXCGIJTTBXPGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxobicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2=O XJXCGIJTTBXPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSCTYSHDIGNGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-(bromomethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CBr)CBr GKSCTYSHDIGNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICUISADAVMYCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OC KICUISADAVMYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNASRFGKOUVSOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]amino]ethyl]acetamide Chemical compound C1C(C2NCCNC(C)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 XNASRFGKOUVSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N non-4-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCCC(O)=O HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQCPWMIGVSOGB-UHFFFAOYSA-N non-7-enoic acid Chemical compound CC=CCCCCCC(O)=O ZBQCPWMIGVSOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(N)=O GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález sa týka antagonistov adenozinových receptorov a spôsobov ich výroby a spôsobov ich použitia na liečenie ochorení.
Adenozín je intramolekulový a extracelulárny mediátor generovaný všetkými bunkami tela. Generuje sa taktiež extracelulárne pomocou enzymatickej premeny. Adenozín sa viaže na sedem transmembránových s g-proteínom zviazaných receptorov, ktoré aktivuje, pričom vyvoláva rad fyziologických odoziev. Adenozín samotný, látky, ktoré napodobňujú účinky adenozínu (agonisty) a látky, ktoré antagonizujú jeho pôsobenie, majú velmi dôležité klinické použitie. Adenozínové receptory sú rozdelené do štyroch známych podtypov (t. z.: Αχ, A2a, A2b a A3) . Tieto subtypy vyvolávajú unikátne a niekedy navzájom opačné efekty. Napríklad, aktivácia adenozínového Αχ receptora vedie ku zvýšeniu renálnej vaskulárnej rezistencie, zatiaľ čo aktivácia adenozínového A2a receptora vyvoláva zníženie renálnej vaskulárnej rezistencie.
Vo väčšine orgánových systémov vedú obdobia zníženého metabolického stresu ku zvýšenej koncentrácii adenozínu v tkanivách. Napríklad, srdce produkuje a uvoľňuje adenozín vo forme adaptívnej odozvy na stres ako je spomalenie srdcovej činnosti a koronárnej vazodilatácie. Podobne, koncentrácia adenozínu v obličkách sa zvyšuje ako odozva na hypoxiu, metabolický stres a ako odozva na mnohé nefrotoxické látky. Obličky tiež produkujú adenozin konštitutívne. Obličky nastavujú množstvo konštitutívne produkovaného adenozínu s cieľom regulovať glomerulárnu filtráciu a reabsorpciu elektrolytov. Ak ide o kontrolu glomerulárnej filtrácie, aktivácia Αχ receptora vedie ku konstrikcii aferentných arteriol, zatiaľ čo aktivácia A2a receptorov vedie k dilatá cii eferentných arteriol. Aktivácia A2a receptorov môže tiež vyvolať vazodilatačné efekty pri aferentných arteriolách. Celkovo, efekt aktivácie týchto glomerulárnych adenozínových receptorov vedie ku zníženiu rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Okrem toho, Ai adenozínové receptory sú umiestnené v proximálnych a distálnych tubuloch. Aktivácia 1 týchto receptorov stimuluje reabsorpciu sodíka z tubulárneho lumenu. Blokovanie efektu adenozínu na tieto receptory teda následne vedie ku zvýšeniu rýchlosti clomerulárnej filtrácie a ku zvýšeniu sodíkovej exkrécie.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zistenia, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú nečakane vysoko účinnými a selektívnymi inhibitormi určitých subtypov adenozinových receptorov. Adenozínové antagonisty môžu byť užitočné pri prevencii a/alebo liečení mnohých ochorení, vrátane srdcových porúch alebo porúch obehového systému, degeneratívnych porúch centrálneho nervového systému, respiračných porúch a mnohých ochorení, pri ktorých je vhodné diuretické liečenie.
V jednom uskutočnení sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
x1 R6
R2 kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje: (a) vodík, (b) alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu s aspoň 3 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu, ktorá má aspoň 3 atómy uhlíka, kde alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina je buď nesubstituované alebo funkcionalizovaná s jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, heterocyklylovú skupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu a heterocyklylkarbonylaminoskupinu a (c) arylovú skupinu a substituovanú arylovú skupinu.
R3 je bicyklická alebo tricyklická skupina, ktorá'je:
kde bicyklická alebo tricyklická skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže byť funkcionalizovaná s jedným alebo viac substituentami (napr. jedným, dvoma, troma alebo viac) substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje: (a) alkylovú, alkenylovú a alkinylovú skupinu, kde alkylová, alkenylová a alkinylová skupina sú alebo nesubstituované alebo funkcionalizované s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylaminoskupinu, aralkoxycarbonylskupinu, skupinu R5, dialkylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, substituovanú arylsulfonylaminoalkylaminoskupinu a substituovanú heterocyklylaminoalkylaminoskupinu; (b) acylaminoalkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkoxykarbonylovú skúpinu, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu, ' alkoxykarbonylaminoacyloxy skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoskupinu, aminoacyloxyskupinu, karbonylovú skupinu,· skupinu -R5, skupinu R5-alkoxy, Rs-alkylaminoskupinu, dialkylaminoalkylaminoskupinu, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, fosfátovú skupinu, substituovanú arylsulfonylaminoalkylaminoskupinu, substituovanú heterocyklylovú skupinu a substituovanú heterocyklylaminoalkylaminoskupinu.
R4 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje -H, -Ci-4-alkyl,
Ci-4-alkyl-CO2H a fenyl; a môže byť nesubstituovaný alebo mcže byť funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje atóm halogénu, -OH, -OMe, -NH?, -N02 a benzyl, prípadne substituovaný s jednou, dvoma alebo troma skupinami vybranými z atómu halogénu,
-OH, -OMe, NH2 a N02.
R5 je vybraný zo
-C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -C (OH) R4PO3H2, NHCOCF3, NHCOR4, ktorá obsahuje -CH2COOH, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -NHSO2R4, -NHSO2-SO3H, -SO2NHR4,
-NHPO3H2, skupiny, -CONHOR4, -NHCONHSO2R4,
-OPO3H2, -OSO3H, -PO (OH) R4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4 a nasledujúce:
-po3h2,
N —N
X1 a X2 sú vybrané nezávisle z kyslíka (O) a síry (S).
Z je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje jednoduchú väzbu, -0-,
-(CH2)i-3-, -O(CH2)i-2-, CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH- a
-CH2CH=CH.
R6 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylovú skupinu, substituovanú aralkylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu.
R6 je výhodne vodík. Avšak, ak R6 je métylová skupina alebo iný nevodíkový substituent, zlúčenina môže byť vysoko selektívna pri inhibícii adenozínových A2a receptorov.
V určitých uskutočneniach R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne alkylové skupiny. Napríklad, jedna alebo obe môžu byť n-propylová skupina.
V niektorých uskutočneniach Z je jednoduchá väzba.
V jednom uskutočnení R3 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje nasledujúce bicyklické a tricyklické štruktúry:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkenylovú skupinu, alkenyloxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkenylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, aminoacyloxyskupinu, karboxyalkoxyskupinu, dialkylaminoalkenylovú skupinu a dialkylaminoalkylovú skupinu.
V ďalšom uskutočnení R3 je:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkenylovú skupinu, karboxyalkenylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, diálkylaminoalkenylovú skupinu a dialkylaminoalkylovú skupinu. Takže napríklad, zlúčenina môže byť 8-(5-hydroxy-tricyklo[2.2.1.02'6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3, 7-dihydropurin-2,6-dióri; 8 - (5-hydroxymetyl-tricyklo[2.2.1.02,hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión; 8-[5-(3-dimetylaminopropylidén)-tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; alebo 8-[5-(3-dimetylaminopropyl)—tricyklo[2.2.1.O2'6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
V ďalšom uskutočnení je R3:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyskupinu, karbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, skupinu -R5, R5-alkylovú skupinu, dial kylaminoa lky lamí no skupinu, alkoxykarbonylalkylaminos kupinu, R5alkylaminoskupinu, heterocyklylovú skupinu, álkenylaminóskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, acylaminoalkylaminoskupinu, fosfátovú skupinu, heterocyklylaminoalkylaminoskupinu a heterocyklylaminoalkylaminoalkylovú skupinu .
V ďalšom uskutočnení vynálezu R3 je:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybra5 5 nými zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyskupinu, skupinu -R , R alkylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu. Tak napríklad zlúčenina môže byť 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktán-1-karboxylová kyselina.
V ďalšom uskutočnení R3 je a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, karbonylovú skupinu, skupinu -R5 a R5-alkylovú skupinu. Zlúčenina, napríklad môže byť 8-(4-hydroxybicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión alebo 8-(4-oxobicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
V ďalšom uskutočnení R3 je a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, dialkylaminoalkylaminoskupinu, skupinu -R5, a substituovanú heterocyklylaminoalkylaminoalkylovú skupinu.
Tak napríklad, zlúčenina môže byť 8-[8-(2-dimetylaminoetylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1, 3-dipropyl-3,’7-dihydropurin-2,6-dión alebo 8-(8-hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
V ďalšom uskutočnení vynálezu R3 je a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu,' hydroxyskupinu a skupinu -R5. Tak napríklad, zlúčenina môže byť 8-(3-hydroxybicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión.
Podlá ďalšieho uskutočnenia tohto vynálezu R3 je vybraný z bicyklov:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyskupinu a alkoxykarbonylovú skupinu. Tak napríklad, zlúčenina môže byť 8-(8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-5-en-3-yl)-1,3-diprcpyl-3, 7-dihydropurin-2,6-dión.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu R3 je
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú-skupinu, aralkyloxy karbcr.ylalkylovú skupinu a alkoxvkarbonylalkylcvú skupinu.
Tak napríklad, zlúčenina môže byť 8-(2-oxo-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt
-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
Zlúčenina môže byť, napríklad, vo forme achirálnej zlúčeni ny, racemátu, opticky aktívnej zlúčeniny, čistého diastereoizoméru, zmesi diastereoizomérov alebo farmakologicky prijateľnej adičnej soli.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa môžu tiež modifikovať pri pojením vhodných funkčných skupín aby sa zvýšil biologický účinok. Tieto modifikácie sú známe v danom odbore a zahŕňajú také, ktoré zvyšujú biologickú penetráciu do daného biologického systému (napr. krvi, lymfatického systému, centrálneho nervového systému), zvyšujú orálnu dostupnosť, zvyšujú rozpustnosť umožňujúcu podávanie pomocou injekcií, menia metabolizmus a/alebo menia rýchlosť vylučovania. Príklady týchto modifikácií zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, esterifikáciu s polyetylénglykolmi, derivatizáciu s pivolátmi alebo substituentami mastných kyselín, prevedenie na karbamáty, hydroxyláciu aromatického kruhu a substitúciu heteroatómu pri aromatických kruhoch.
Vynález sa týka tiež liekovej kompozície, ktorá zahŕňa ľubovoľnú zlúčeninu podľa tohto vynálezu, a to samotnú alebo v kombinácii s vhodným excipientom.
Vynález tiež opisuje spôsoby liečenia subjektov trpiacich stavmi, ktoré sú charakteristické zvýšenými koncentráciami adenozínu a/alebo zvýšenou citlivosťou na adenozín a/alebo zvýšeným počtom adenozinových receptorov alebo účinnosti spájania. Spôsob zahŕňa krok podania subjektu takého množstva ľubovoľnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré je účinné ako antagonista adenozínového Ai receptora. Stavmi môžu byť napr. poruchy srdca, poruchy obehové, degenerativne poruchy centrálneho nervového systému, respiračné poruchy, ochorenia, pri ktorých je indikovaná diuretická liečba, hypertenzia, Parkinsonova choroba, depresia, traumatické poškodenia mozgu, poinfarktový neurologický deficit, respiračné depresie, neonatálne mozgové traumy, dyslexia, hyperaktivita, cystická· fibróza, cirhotická ascites, neonatálne apnoe, zlyhanie obličiek, diabetes, astma, edemické stavy, kongestívne zlyhanie srdca alebo obličková disfunkcia spojená s použitím diuretík pri kongestívnom zlyhaní srdca.
Vynález sa tiež vzťahuje na spôsoby výroby 8-substituovaných xantínov. Spôsob výroby zahŕňa kroky získania N7,C8-dihydroxantinu, chráneného v xantínovej polohe N7 (napr. ako THP alebo BOM éter), deprotonáciu polohy C8 pomocou silnej bázy (ako je 11tium-diizopropylamid alebo n-butyllítium) za vzniku aniónu, zachytenie aniónu karboxylovou, karbonylovou, aldehydickou alebo ketonickou zlúčeninou a odstránenie ochrannej skupiny na N7 pozícii za vzniku 8-substituovaného xantínu.
V tomto vynáleze označuje „alkylová” skupina nasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu. Alkylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená a môže obsahovať napr. 1 až 6 uhlíkových atómov v reťazci. Príklady priamych alkylových skupín zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, etylovú skupinu a butylovú skupinu. Príklady rozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, izopropylovú skupinu a terc-butylovú skupinu.
„Alkenylová” skupina je alifatická uhľovodíková skupina, ktorá má aspoň jednu dvojitú väzbu. Alkenylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená a môže mať napr. 3 až 6 uhlíkových atómov v reťazci a 1 alebo 2 dvojité väzby. Príklady alkenylových skupín zahŕňajú (avšak bez obmedzenia) alylovú skupinu a izoprenylovú skupinu.
„Alkinylcvá skupina je alifatická uhľovodíková skupina, ktorá má aspoň jednu trojitú väzbu. Alkinylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená a môže mať napr. 3 až 6 uhlíkových atómov v reťazci a 1 alebo 2 trojité väzby. Príklady alkinylových skupín zahŕňajú (avšak bez obmedzenia) propargylovú skupinu a butinylovú skupinu.
„Arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina alebo jej deriváty. „Substituovaná arylová” skupina, je arylová skupina substituovaná s jedným a viac substituentami ako sú alkylová skupina, alkoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina, dial kylaminos kupma, halogénskupina (atóm halogénu), hvdroxys kupina, hydroxyalkvlová skupina, merkaptylová skupina, alkylmerkaptylová skupina, trihalogénalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, sulfoxyskupina alebo karbamoylová skupina.
„Aralkylová skupina je alkylové skupina, ktorá je substituovaná s arylovou skupinou. Príkladom aralkylovej skupiny je benzylová skupina.
„Cykloalkylová skupina je alifatický kruh, napr. s 3 až 8 atómami uhlíka. Príkladom cykloalkylovej skupiny je cyklopropylová skupina’a cyklohexylová skupina.
„Acylová skupina je priama alebo rozvetvená alkvl-C(=O)skupina alebo formylová skupina. Príklady acylovej skupiny zahŕňajú alkanoylové skupiny (napr. ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej skupine). Acetylová a pivaloylová skupina sú príklady acylových skupín. Acylové skupiny môžu byť substituované alebo sú nesubstituované.
„Karbamoylová skupina je skupina, ktorá má štruktúru H2N-CO2-· „Alkylkarbamoyl a „dialkylkarbamoyl označuje karbamoylové skupiny, kde sa na dusíkový atóm viaže jedna alebo dve alkylové skupiny namiesto vodíka. Analogicky, „arylkarbamoylová a „arylalkylkarbamoylová skupina zahŕňajú namiesto jedného z vodíkov arylovú skupinu prípadne alkylovú skupinu namiesto druhého vodíka.
„Karboxylová skupina označuje skupinu -COOH.
„Alkoxyskupina je skupina alkyl-O, kde „alkylové skupina je opísaná predtýmto.
„Alkoxyalkylová skupina je alkylová skupina podľa predtýmto uvedeného opisu, kde vodíkový atóm je nahradený alkoxyskupinou, opísanou predtýmto.
„Halogénová skupina alebo „halo skupina je fluór, chlór, bróm alebo jód.
„Heterocyklylová” skupina je 5- až 10-členná kruhová štruktúra, kde jeden alebo viac atómov kruhu je iný prvok ako uhlík, napr. N, 0, S. Heterocyklylová skupina môže byť aromatická alebo nearomatická, to znamená, môže byť nasýtená alebo čiastočne alebo úplne nenasýtená. Príklady heterocyklylovej skupiny zahŕňajú pyridyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, indolyl, indolinyl, izoindolinyl, piperidinyl, pyrimidinyl, piperazinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, tetrazolyl a benzimidazolyl.
„Substituovaná heterocyklylová skupina je heterocyklylová skupina, kde jeden alebo viac vodíkov sú nahradené substituentami ako sú alkoxyskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karbalkoxyskupina, karbamoylová skupina, kyanoskupina, halogénskupina, trihalogénmetylová skupina, hydroxyskupina, karbonylová skupina, tiokarbonylová skupina, hydroxyalkylová skupina alebo nitroskupina.
„Hydroxyalkylová” skupina označuje alkylovú skupinu substituovanú s hydroxyskupinou.
„Sulfamoylová skupina je skupina štruktúry -S(O)2NHľ.
„Alkylsulfamoylová skupina a „dialkylsulfamoylová” skupina označuje sulfamoylové skupiny, kde dusík nesie jednu alebo dve alkylové skupiny namiesto vodíkov. Analogicky, „arylsulfamoylová a „arylalkylsulfamoylová” skupina zahŕňajú namiesto . jedného z vodíkov arylovú skupinu a prípadne alkylovú skupinu namiesto druhého vodíka.
„Antagonista” je molekula, ktorá sa viaže na receptor bez aktivácie receptora. Súťaží pritom s endogénnym ligandom o toto miesto a teda znižuje schopnosť endogénneho ligandu stimulovať receptor.
V kontexte tohto vynálezu označuje „selektívny antagonista” antagonistu, ktorý' sa viaže na špecifický subtyp adenozínového receptora s vyššou afinitou ako ostatné subtypy. Antagonisty podľa tohto vynálezu môžu mať napr. vyššiu afinitu pre Ax receptory alebo pre A2a receptory a sú selektívne, keď (a) majú nanomolárnu väzbovú afinitu pre jeden z týchto dvoch subtypov a (b) majú aspoň 10-krát, výhodne 50-krát a najvýhodnejšie aspoň 100krát vyššiu afinitu pre jeden z oboch subtypov.
Vynález poskytuje mnohé výhody. Zlúčeniny sa ľahko vyrábajú z dostupných východiskových látok, pomocou relatívne malého počtu krokov. Pre zlúčeniny je možné systematické široké použitie v mnohých variabilných oblastiach. Ako At. 1 špecifické antagonisty majú zlúčeniny široké použitie v medicíne. Pretože zlúčeniny sú vysoko účinné a špecifické A·. antagonisty, môžu (1) sa použiť v nízkych dávkach z dôvodu minimalizácie pravdepodobnosti výskytu vedľajších účinkov a (2) môžu sa zaviesť do mnohých dávkových foriem vrátane, avšak bez obmedzenia, tabletiek, tabliet, kapsúl, aerosólov, čapikov, kvapalných prípravkov, pre požitie alebo pre injekciu, prídavkov do potravín alebo preparátov pre miestnu aplikáciu. Okrem medicínskych aplikácií sa antagonisty môžu použiť pri liečení dobytka a domácich zvierat.
Ak nie je uvedené inak, všetky technické a odborné termíny použité v tomto opise vynálezu majú rovnaký význam ako je zrejmé u odborníkov v danom odbore. Aj napriek tomu, že metódy a látky podobné alebo ekvivalentné tým, ktoré sú tu opísané sa môžu použiť pri uskutočňovaní a testovaní tohto vynálezu, vhodné metódy a materiály sú opísané ďalej. Všetky publikácie, patentové prihlášky, patenty a ďalšie referencie, o ktorých sa tu zmieňuje, sú zahrnuté ako odkazy v celom ich obsahu. Okrem toho, materiály, metódy a príklady sú len ilustrativne a nie sú myslené ako obmedzujúce. Ďalšie rysy a výhody tohto vynálezu budú zrejmé z nasledovného detailného opisu a z nárokov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je séria ilustrácii A; antagonistov adenozínu.
Opis výhodných uskutočnení
Všeobecne sa vynález zaoberá vysoko účinnými a selektívnymi antagonistami adenozinového Αχ receptora. Tiež sú opísané selektívne antagonisty adenozinového A2a receptora.
Syntéza adenozínových antagonistov
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť mnohými známymi spôsobmi. Všeobecne, xantíny sa môžu získať reakciou 1,3-disubstituovaných 5,6-diaminouracilov s aldehydmi alebo karboxylovými kyselinami alebo chloridmi karboxylových kyselín s následným uzatvorením kruhu. Alternatívne, 1,3-disubstituované 6-amino-5-nitrózouracilv sa môžu kondenzovať s aldehydmi za vzniku požadovaných xantinov.
1,3-Disubstituované 5,6-diaminouracily sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcou symetricky alebo nesymetricky substituovaných močovín s kyanooctovou kyselinou, a následnou nitrozáciou a redukciou (pozri napr. J. Org. Chem. 16, 1879, 1951; Can.' J. Chem. 46, 3413, 1968). Alternatívne, nesymetricky substituované xantíny sa môžu získať metódou podľa Muellera (J. Med. Chem. 36, 3341, 1993). Podľa tejzo metódy sa 6-aminouracil monoalkyluje špecificky na N3 uracilu za Vorbruggenových podmienok. Následná nitrozácia, redukcia, reakcia s aldehydom alebo karboxylovou kyselinou alebo chloridom karboxylovej kyseliny, alkylácia na N1 uracilu a uzavretie kruhu poskytuje xantíny.
V konkrétnom prípade, anti-3-oxotricyklo [2.2 .1. O2,6] heptán-3-karboxylová kyselina mčže byť ľahko syntetizovaná z norbornadinu (norbornadine) , paraformaldehydu, kyseliny mravčej a kyseliny sírovej (pozri napr. J. Am. Chem. Soc < 99, 4111, 1977; Tetrahedron 37 Supplement No.l 411, 1981). Môže sa ľahko rozdeliť s použitím lipázy A z Candina antartica (Tetrahedron Lett. 37, 3975, 1996).
V mnohých prípadoch sú požadované aldehydy, ketóny, karboxylové kyseliny a chloridy karboxylových kyselín komerčne dostupné (naor. od firmy Aldrich Chemicals Co. , Inc.Milwaukee, Wisc.) alebo sa môžu ľahko pripraviť z komerčne dostupných materiálov pomocou dobre známych syntetických metód. Tieto syntetické metódy zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, oxidáciu, redukciu, hydrolýzu, alkyláciu a Wittigovu homologačnú reakciu.
Bicykloalkánové karboxylové kyseliny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež pripraviť podľa publikovaných metód (pozri napr. Aust. J. Chem. 38, 1705, 1985; Aust. J. Chem. 39, 2061, 1986; J. Am. Chem. Soc. 75, 637, 1953; J. Am. Chem. Soc. 86, 5183, 1964 ; J. Am. Chem. Soc. 102, 6862, 1980; J. Org. Chem. 46, 4795, 1981; a J. Org. Chem. 60, 6873, 1995).
Použitie adenozínových antagonistov
Aktivácia adenozínového receptora vyvoláva mnoho fyziologických odoziev, vrátane zníženia krvného toku obličkami, zníženie glomerulárnej filtračnej rýchlosti a zvýšenie absorpcie sodíka obličkami. Aktivácia adenozínového receptora znižuje rýchlosť srdca, znižuje rýchlosť kondukcie a znižuje kontraktilitu. Tieto a ďalšie efekty aktivácie adenozínových receptorov v ďalších orgánoch sú normálnymi regulovanými procesmi. Avšak, tieto účinky v mnohých ochoreniach prechádzajú na patologické. Adenozínové antagonisty teda majú široké použitie ako pri prevencii tak aj pri liečení ochorení. Ochorenia, ktorým sa dá predchádzať a/alebo ich liečiť pomocou antagonistov adenozínového receptora zahŕňajú ľubovoľné stavy (a) vyznačujúce sa prítomnosťou abnormálnych koncentrácií adenozínu a/alebo (b) vyžadujúce si liečenie inhibície alebo stimulácie uvoľňovania a/alebo produkcie adenozínu. Tieto stavy zahŕňajú (avšak bez obmedzenia) kongestívne zlyhanie srdca, kardiopulmonárnu resuscitáciu, hemoragický šok a ďalšie srdcové poruchy alebo poruchy obehové; degeneratívne poruchy centrálneho nervového systému; respiračné poruchy (napr. bronchiálna astma, alergické pľúcne ochorenie) a mnoho ochorení, u ktorých sa indikuje diuretické liečenie (napr. akútne a chronické zlyhanie obličiek, obličková nedostatočnosť, hypertenzia). Degeneratívne ochorenia ako sú Parkinsonova choroba, depresia, traumatické poškodenie mozgu, poinfarktový neurologický deficit, neonatálne mozgové traumy, dyslexia, hyperaktivita a cystická fibróza sú všetky spojené s aktivitou adenozínového receptora. Ďalšie stavy, kde má terapeutické použitie liečenie pomocou antagonistov adenozínového receptora, zahŕňajú cirhotickú ascites, neonatálne apnoe, zlyhanie obličiek spojené s terapiou tradičnými diuretikami, diabetes a astma.
Okrem toho prihlasovatelia zistili, že podávanie vysoko selektívnych a účinných adenozínových A1 receptorových antagonistov, môže napr. vyvolať diuretickú odozvu pri samotnom podávaní a môžu umocniť odozvu na podávanie tradičných diuretík. Okrem toho, podávanie antagonistov adenozínového receptora s tradičnými diuretikami zoslabuje zníženie glomerulárnej filtračnej rýchlosti indukované tradičnými diuretikami. Nárokované metódy sú aplikovateľné napr. pri edématických stavoch ako je kongestívne zlyhanie srdca a ascites.
Podávanie adenozínových antagonistov
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa môžu podávať živočíchom (napr. cicavcom ako sú človek, nehumánne primáty, kone, psy, kravy, ošípané, ovce, kozy, mačky, myši, krysy, morčatá, králičí, škrečkovia·, fretky, jašterice, plazy alebo vtáci) . Zlúčeniny sa môžu podávať ľubovoľným vhodným spôsobom pre podávanie farmaceutických zlúčenín, vrátane, avšak bez obmedzenia, tabletiek, tabliet, kapsúl, aerosólov, čapíkov, kvapalných prípravkov pre požitie alebo pre injekciu, alebo pre použitie ako očné a ušné kvapky, prídavky do jedla a preparáty pre lokálnu aplikáciu. Zlúčeniny sa môžu podávať orálne, intranasálne, transdermálne, intradermálne, vaginálne, intraaurálne, intraokulárne, bukálne, rektálne, transmuskulárne alebo pomocou inhalácie, implatačne (napr. chirurgicky) alebo intravenózne.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa môžu prípadne podávať v spojení s inými neadenozínovými modifikujúcimi farmaceutickými prípravkami (napr. kombinácia neadenozínového modifikujúceho diuretika podlá opisu napr. v doteraz neukončenej prihláške
PCT/US99/08879, podanej 23. apríla 1999, ktorá je tu zahrnutá ako referencia.
Vynález je ďalej opísaný pomocou príkladov, ktoré však neobmedzujú rozsah vynálezu opísaného v nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
8- (5-0xo-tricyklo [2.2.1.02,c] hept-3-yl) -1, 3-dipropyl-3, 7-dihydro-purin-2,6-dión
Anti-3-oxotricyklo(2.2.1.O2'6) heptán-7-karboxylová kyselina (837 mg) sa dala do dichlórmetánu (20 ml) pri 0°C. Potom sa pridal trietylamin (1,74 ml), izobutylchlórformiát (724 μΐ) a zmes sa miešala pri 0°C počas 15 minút. Pridal sa 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil. HCI a zmes sa miešala pri 0°C počas 30 minút a následne cez noc pri laboratórnej teplote. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zriedila s vodou (50 ml) a extrahovala s dichlórmetánom (3x25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s nasýteným roztokom NaHCCh, vodou, nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili sa nad Na2SO4. Zahustenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý sa použil v ďalšom kroku bez následného čistenia. Hmotnostné spektrum (ES+361).
(6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-l, 2,3, 4-tetrahydropyrimidin—5—yl)-amid kyseliny 5-oxo-tricyklo[2.2.1.O2'6]heptán-3-karboxylovej (360 mg) z kroku 1 sa rozpustil v zmesi 1:1 izopropanol:voda (5 ml) a pridal sa KOH (84 mg) . Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu počas 1,5 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa izopropanol odparil na rotačnej vákuovej odparke. Vodná fáza sa neutralizovala 2N HCI a extrahovala sa s etylacetátom (3x50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou a nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili nad
Na2SO4. Po zahustení sa surový produkt čistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát:hexán (1:1). Výťažok (75 mg) . Hmotnostné spektrum (ES+ 343) .
Príklad 2
Endo/ exo 8- ( 5-hydroxy-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
8- ( 5-0xotricyklo [2.2.1.O2'6] hept-3-yl) -1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión (700 mg) sa rozpustil v MeOH (50 ml). Potom sa pridal NaBH4 (100 mg) pri 0°C a zmes sa miešala 5 minút Pridala sa voda a zmes sa miešala 30 minút. MeOH sa odparil na odparke pri zníženom tlaku. Reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom, premyla s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila sa nad MgSO4. Zahustenie poskytlo 700 mg zmesi endo:exo alkoholov v pomere 6:4.
Príklad 3
8-(5-Metylén-tricyklo[2.2.1.O2'6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2,6-dión
Metyltrifenylfosfónium bromid (2,08 g) sa dal do THF (50 ml) pri -78°C. Potom sa pomaly pridal n-BuLi (3,66 ml, 1,6 M) pri 78°C a zmes sa miešala 1 hodinu. 8-(5-Oxo-tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (Príklad 1) (1
g) sa rozpustil v THF a pomaly sa pridával do reakčnej zmesi pri -78°C. Po pridaní všetkého množstva sa nechala reakčná zmes pomaly zahriať na laboratórnu teplotu a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Nasledujúci deň sa reakčná zmes rozložila s IN HC1 a extrahovala sa s etylacetátom (3x50 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušili nad Na2SO4. Po zahustení sa produkt čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Hmotnostné spektrum (ES+ 341) .
Príklad 4
8- (5-Metoxymetylén-tricyklo [2.2.1.O2,6] hept-3-yl) -1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2, 6-dión
Metoxymetyltrifenylfosfónium chlorid (1,1 g) sa dal do toluénu (10 ml) pri 0°C. Potom sa pridal kálium-bis-(trimetylsilyl)amid (0,5 M v toluéne, 12,8 ml) a zmes sa miešala pri 0°C 1 hodinu . 8- (5-Oxotricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl) -1, 3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2, 6-dión (Príklad 1) (1 g) sa pridal do reakčnej zmesi, ktorá sa potom zahriala -na laboratórnu teplotu a miešala cez noc. Nasledujúci deň sa, reakčná zmes rozložila s vodou a extrahovala s etylacetátom (3x50 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou a nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili nad Na2SO4. Po zahustení sa surový produkt čistil (620 mg) stĺpcovou chromatografiou. Hmotnostné spektrum (ES+ 371).
Príklad 5
8- (5-endo Hydroxy-1 ricyklo [2.2.1.O2'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
Nátrium-borohydrid (22 mg) sa pridal pri 0°C do 5 ml metanolu. Do reakčnej zmesi sa pridal 8-(5-oxo-tricyklo[2.2.1.O2'6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (Príklad 1) (200 mg) v MeOH (5 ml) pri 0°C. Zmes sa miešala počas 1 hodiny pri 0°C, potom sa reakčná zmes rozložila s IN HC1 a extrahovala s etylacetátom (3x25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili sa nad Na2SO4. Po zahustení sa produkt čistil pomocou preparatívnej HPLC. Hmotnostné spektrum (ES- 345). Produkt je zmesou dvoch izomérov v pomere (2:1). Hlavným izomérom je endo hydroxylová zlúčenina .
Príklad 6
8-(5-exo Hydroxy-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión
K roztoku 8-(5-oxo-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl)-1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2, β-diónu (Príklad 1) (2 g) v THF (40 ml) sa po kvapkách pridal roztok K-selektridu (20 ml, IM v THF) pri -78°C. Zmes sa miešala pri -78°C počas 30 minút, potom sa nechala zahriať na 0°C, rozložila sa s vodou a extrahovala s etylacetátom (3x50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s nasýteným vodným roztokom NaCl a sušili nad MgSO4. Filtrácia a zahustenie pri zníženom1 tlaku poskytlo produkt (1,97 g) ako 20:1 zmes exo a endo alkoholov. Hmotnostné spektrum (ES+ 345)
Príklad 7
8- (5- endo Hydroxymetyl-5-metyl-tricyklo [2.2.1.O2'5] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión a 8-(5-exo Hydroxy-5-hydroxymetyl-t ricyklo [2.2.1.O2,6] hept-3-yl) -1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
8- (5-Metoxymetylén-tricyklo [2.2.1.O2,0] hept-3-yl) -1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2, 6-dión (368 mg) sa dal do THF (5 ml). Potom sa k reakčnej zmesi pridala IN HC1 (2 ml) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom (3x25 ml). Spojené extrakty sa premyli s nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl a sušili nad Na2SO4. Produktom bola zmes endo a exo aldehydov, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Zmes aldehydov sa redukovala s NaBH4 v MeOH podľa príkladu 5. Produkt zmesi endo a exo hydroxymetylových zlúčenín bol separovaný pomocou preparatívnej HPLC. Hmotnostné spektrum (ES' 359).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili pomocou rovnakej metódy:
Príklad 7a: Endo-8-(5-endohydroxymetyl-5-metyl-tricyklo21 [2.2.1.02,6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
Príklad 7b: Endo-8-(5-endo-hydroxymetyl-5-metyl-tricyklo[2.2.1.O2,6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
Príklad 8
8- (5-Hydroxy-5-hydroxymetyl-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2, 6-dión
8-(5-Metylén-tricyklo[2.2.1.O2,6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2, 6-dión (284 mg) sa dal do zmesi acetón:voda (1:1, 5 ml) pri 0°C. Potom sa pridal OsO4 (2 ml) a zmes sa nechala miešať, počas 15 minút. Pridal sa N-metylmorfolín-N-oxid (120 mg) a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Nasledujúci deň sa reakčná zmes rozložila s roztokom NaHSCb, extrahovala sa s etylacetátom (3x25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili nad Na2SO4. Po zahustení sa surový produkt čistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli. (ES+ 375)
Príklad 9
Endo-5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo[2.2.1.02,6] hept án-3-endo-karboxylová kyselina
8- (5-endo-Hydroxymetyl-5-metyl-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión a 8-(5-exo hydroxy-5-hydroxymetyl-tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-yl)-1,3-dípropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (100 mg) sa dali do THF (5 ml). Potom sa pridalo PDC (232 mg) pri 0°C a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Nasledujúci deň sa pridalo ďalších 232 mg PDC a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. DMF sa odstránil pri zníženom tlaku. Zmes sa rozpustila v nasýtenom roztoku NaHCCh a extrahovala s etylacetátom (2x50 ml) . Vodná vrstva sa okyslila pomocou IN
HC1 a extrahovala s etylacetátom (3x100 ml). Etylacetátová vrstva sa premyla so nasýteným vodným roztokom NaCl, sušila nad Na2SO4 a zahustila. Zmes exo a endo kyselín sa separovala pomocou preparatívnej HPLC. Hmotnostné spektrum (ES+ 373).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom:
Príklad 9a: Exo-5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)tricyklo[2.2.1.02,6] heptán-3 exo-karboxylová kyselina
Príklad 10 [5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-ylidén) octová kyselina
Metyldietylfosfonoacetát (100 μΐ) sa dal do toluénu (5 ml) pri 0°C. Potom sa pridal kalium-bis-(trimetylsilyl)amid (0,5 M v toluéne, 2,2 ml) a zmes sa nechala miešať pri 0°C počas 1 hodiny. 8- (5-Oxo-tricyklo [2.2.1.O2,6] hept-3-yl) -1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión (Príklad 1) (171 mg) sa rozpustil v 5 ml toluénu a pridal sa do reakčnej zmesi, ktorá sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Nasledujúci deň sa reakčná zmes rozložila s vodou, okyslila sa s IN HC1, extrahovala sa s etylacetátom (2x100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušili sa nad Na2SO4. Po zahustení sa surový produkt (156 mg) použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum (ES+ 399).
Ester (156 mg) z kroku 1 sa hydrolyzoval s LiOH (34 mg). Produkt sa čistil pomocou preparatívnej HPLC. Výťažok (52 mg) . Hmotnostné spektrum (ES+ 385) .
Príklad 11 [5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-tricyklo[2.2.1.02,5] hept-3-yl] octová kyselina
Produkt (100 mg) z kroku 1 z príkladu 10 sa hydrogenoval v EtOH (5 ml) s použitím Pd/C 5% pri 60 psi H2 (42,184 kPa) počas hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa zahustilo.
Produkt sa použil v nasledujúcom kroku.
Ester (90 mg) z kroku 1 sa hydrolyzoval s LiOH (19 mg) v zmesi MeOH:voda (5:1, 5 ml) pri laboratórnej teplote cez noc. Produkt sa čistil pomocou preparatívnej HPLC. Výťažok (51 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 387).
Príklad 12 [8-(2-0xo-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purín-2,6-dión
2-Oxo-bicyklo[2.2.1]heptán-7-karboxylová kyselina (308 mg) sa kaplovala s 1,3-dipropyl-5, 6-diaminouracil. HC1 (576 mg) a cyklizovala podľa postupu z príkladu 1. Výťažok (320 mg). Hmotnostné spektrum (ES’ 345) .
Príklad 13 [8-(2-Hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
8-(2-Oxo-bicyklo[2.2.1.]hept-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7-di-hydropurín-2,6-dión (200 mg) sa redukoval pomocou NaHB4 (44 mg) v MeOH (10 ml). Výťažok (120 mg). Hmotnostné spektrum (ES 347).
Príklad 14
5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6, 7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-3-hydroxymetyltricyklo [2.2.1.02,0] heptán-3-karboxylová kyselina
Anti-3-oxotricyklo[2.2.1.O2'6]heptán-7-karboxylová kyselina (2,0 g) sa rozpustila v MeOH (50 ml) 'a pridala sa kone. H2SO4 (0,2 ml) a zmes sa zahrievala do refluxu cez noc. Nasledujúci deň sa reakčná zmes po ochladení naliala do roztoku NaHCC>3 a extrahovala sa s etylacetátom. Zahustenie etylacetátu poskytlo 2,61 g metylesteru 5,5-dimetoxytricyklo[2.2.1.O2'6]heptán-3-karboxylovej kyseliny.
Metylester 5, 5-dimetoxytricyklo [2.2.1.O2'6] heptán-3-karboxylovej kyseliny (1,01 g) z kroku 1 sa rozpustil v suchom THF (20 ml) pri -78°C a prikvapkal sa roztok LDA (3,53 ml, 2M v THF). Zmes sa miešala pri -78°C počas 1 hodiny. Potom sa prikvapkal BOMC1 (2,29 g) . Po 30 minút pri -78°C sa zmes zahriala na 0°C a miešala sa 1 hodiny. Reakčná zmes sa rozložila s nasýteným roztokom NH4C1 a extrahovala sa s etylacetátom (2x50 ml,. Po zahustení sa surový produkt rozpustil v THF (20 ml) a pridala sa IN HCI (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 1 hodinu, zriedila sa s vodou a extrahovala sa s etýlacetátom. Etylacetát sa premyl nasýteným vodným roztokom NaCl a sušil sa nad MgSO4. Po zahustení sa produkt čistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli. Výťažok (515 mg).
Krok 3: Metylester 3-benzyloxymetyl-5-oxo-tricyklo[2.2.1.0-'']heptán-3-karboxylovej kyseliny z kroku 2 sa previedol na metylester 3-benzyloxymetyl-5-formyl-tricyklo [2.2.1.O2,0] heptán-3 - karboxylovej kyseliny podľa postupu z príkladu 4 a príkladu 7.
Do roztoku metylesteru 3-benzyloxymetyl-5-formyl-tricyklo[2.2.1.02'6] heptán-3-karboxylovej kyseliny (475 mg) v 10 ml t-BuOH a 8 ml 2-metyl-2-buténu sa pri 0°C pridal NaClO? (914 mg) a NaH2PO4.H2O (1,37 g) vo vode (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 5 hodín. Reakcia sa okyslila s kyselinou octovou a extrahovala sa s etylacetátom, premyla sa s vodou a sušila. Po zahustení sa získala požadovaná kyselina ·( 17 5 mg).
3-Metylester 3-benzyloxymetyl-tricyklo[2.2.1.O2,0]heptán-3,5-dikarboxylovej kyseliny (168 mg) z reakcie uvedenej v predchádzajúcom 'kroku sa kaploval s 1, 3-dipropyl-5, 6-diaminouracil·. HCI (263 mg) s použitím EDC (191 mg), DIEA (258 mg) v CH2C12 (20 ml) pri laboratórnej teplote cez noc. Po spracovaní sa produkt cy25 klizoval s použitím vodného KOH v iPrOH.
3-Benzyloxymetyl-5-(2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-2,3, 6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo[2.2.1.0^'6] heptán-3-karboxylová kyse- lina (50 mg) sa hydrogenovala v etylacetáte s použitím Pd/C 5% pri 1 atm H2 cez noc. Katalyzátor sa odfiltroval na silikagéli a eluoval zmesou 10% MeOH:CHCl3. Výťažok (31 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 403) .
Príklad 15 [7-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo [2 . 2 . 1 ] hept-2-ylidén]-octová kyselina
8-(2-Oxo-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,β-dión sa previedol na zlúčeninu uvedenú v názve podlá postupu z príkladu 10. Hmotnostné spektrum (ES + 387).
Príklad 16
5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6, 7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-tricyklo[2.2.1.O2'6]hept-3-yl-ester kyseliny endo 2-terc-butoxykarbonyl amino-3-mety lbu t áno vej
K roztoku DIC (126 mg) a DMAP (122 mg) v CH2C12 (10 ml) sa pri 0°C pridal Boc-L-Valín (217 mg). Zmes sa miešala 30 minút a potom sa pridal 8-(5-endo-hydroxy-tricyklo[2.2.1.0i’°]hept-3-yl-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (110 mg). Vzniknutá zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom, premyla s IN HC1, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným vodným roztokom NaCI a sušila nad MgSO4. Produkt sa odfiltroval, zahustil a čistil na silikagéli za vzniku požadovanej zlúčeniny. Výťažok (155 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 544).
Príklad 16a: 5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2, 3,6, 7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-tricyklo[2.2.1.O2,cjhept-3-yl-ester kyseliny exo-226
-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutánovej kyseliny
Príklad 17
- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2, 3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo[2.2.1.02,6] hept-3-yl-ester endo-2-amino-3-metylbutánovej kyseliny.HC1
5-(2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-2,3, 6, 7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo [2.2.1. O2' °] hept-3-yl ester kyseliny endo 2-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutánovej kyseliny (120 mg) sa rozpustil v THF (2 ml). Pridala sa IM HC1 v éteri (2 ml) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa rozpustil v THF a'produkt sa vyzrážal éterom. Výťažok (55 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 444).
Príklad 18 ( + ) Endo 8-(5-hydroxy-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl)-1, 3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2,6-dión ( + ) Anti-3-oxotricyklo [2.2.1.O2'6] heptán-7-karboxylová kyselina, pripravená postupom opísaným v Tetrahedron Letters, 37, 3975-3976, 1996, sa kaplovala s 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracilom a cyklizovala podľa postupu opísaného v Príklade 1. Vzniknutý ketón sa redukoval na alkohol podľa postupu opísaného v Príklade 5.
Príklad 18a: (-) endo endo 8-( 5-hydroxy-tricyklo [2.2.1.0£'c] hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
Príklad 19
5- (2, 6-dioxo-l, 3-dipropyl-2, 3, 6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl.) -tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl-ester kyseliny exo 2-amino-3-metylbutánovej; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-yl-ester 2- terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutánovej (100 mg) sa nechalo reagovať so zmesou CH2C12:TFA (1:1, 5 ml) pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a surový produkt sa čistil pomocou preparatívnej HPLC. Hmotnostné spektrum (ES+ 444) .
Príklad 20
Endo-[5-(2,β-dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo[2.2.1.02'6] hept-3-y loxy ] -octová kyselina
8- (5-Oxo-tricyklo [2.2.1.O2'6] hept - 3-y 1) -1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (1 g) sa rozpustil v DMF (10 ml), pridal sa CS2CO3 (5,85 g) a potom BOMCI (810 μΐ) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Cs2CO3 sa odfiltroval a DMF sa odstránil pri zníženom tlaku. Surový produkt sa odfiltroval a čistil na stĺpci silikagélu.
Vzniknutý ketón sa redukoval pomocou NaBH4 podľa postupu v príklade. Výťažok (1,3 g) ako zmes endo a exo alkoholov.
NaH (240 mg, 60% suspenzia v minerálnom oleji) sa trikrát premyl so suchým pentánom a dal do suchého THF pri 0°C. V predchádzajúcom kroku získaná zmes alkoholov (500 mg) v THF (5 ml) sa oridala do reakčnej zmesi a nechala sa miešať pri 0°C počas 1 hodiny. Potom sa pridal bróm-t-butylacetát (420 mg) pri 0°C a zmes sa miešala pri 0°C až pri laboratórnej teplote cez noc. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zahrievala na 60 °C počas 3 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zriedila vodou, extrahovala s etylacetátom (3x50 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa premyli s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušili nad Na2SO4. Po zahustení sa surová zmes použila v nasledujúcej reakcii.
V predchádzajúcom kroku získaný produkt sa rozpustil v etylacetáte (5 ml) a pridalo sa 100 mg Pd/C 10% a 1 ml kone. HCI.
Reakčná zmes sa hydrogenovala cez noc pri 60 psi (42,184 kPa). Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo na odparke. Zvyšok sa rozpustil v 5 ml metanolu a pridalo sa 100 mg LiOH. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Nasledujúci deň sa rozpúšťadlo odstránilo, zmes sa zriedila vodou, extrahovala s etylacetátom (2x50 ml). Vodná vrstva sa okyslila s IN HC1, extrahovala sa s etylacetátom (3x50 ml). Etylacetátová vrstva sa premyla s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila sa nad Na2SO4. Zahustenie etylacetátovej vrstvy poskytlo 390 mg zmesi endo- a exo produktov, ktoré sa separovali pomocou HPLC. Hmotnostné spektrum (ES+ 403).
Príklad 20a: Exo-[5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo[2.2.1.02'6]hept-3-yloxy]-octová kyselina
Príklad 21 (-) 5- (2, β-Dioxo-l, 3-dipropyl-2,3, 6, 7-tetrahydro-lH-purin.-8-yl) -tricyklo[2.2.1.02,6] hept-3-yl] ester kyseliny endo-2-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutánovej (-) -Endo-8- (5-Hydroxy-tricyklo [2.2.1.O2'0] hept-3-yl] -1, 3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2,6-dión sa kaploval s Boc-L-Valínom podľa postupu z príkladu 16.
Príklad 22, (-) 5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) tricyklo[2.2.1.02'6]hept-3-yl-ester kyseliny endo-2-amino-3-metylbutánovej.HC1 (-) 5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo[2.2.1.O2, δ]hept-3-ylester kyseliny endo-2-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutánovej sa previedol na produkt podľa postupu opísaného v Príklade 17. Hmotnostné spektrum (ES’ 444).
Príklad 23
8-[5-(3-Dimetylamino-propylidén)-tricyklo[2.2.1.O2'6]hept-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou (3-Dimetylaminopropyl)trifenylfosfónium bromid (514 mg) sa rozpustil v THF (20 ml) pri 0°C. Potom sa pridal kalium-bis- (trimetylsilyl) amid (0,5 M v touléne, 5 ml) a zmes sa miešala pri 0°C počas 1 hodiny. 8-(5-Oxo-tricyklo [2.2 . 1. O2'5] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión (324 mg) sa rozpustil v 5 ml THF a pridal sa k reakčnej zmesi pri 0°C. Reakčná zmes sa miešala pri 0°C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Nasledujúci deň sa THF odstránilo na rotačnej vákuovej odparke pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil vo vode (10 ml), okyslil sa s IN HC1 a extrahoval sa s etylacetátom (2x100 ml). Vodná vrstva sa zahustila a’čistila pomocou HPĽC. Výťažok (,140 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 412).
Príklad 24
- [ 5 - ( 3-Dime tyl amino-propy 1 )-tricyklo[2.2.1.02,6] hept-3-yl 1-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión
- [ 5- (3-Dimetylamino-propylidén) - tricyklo[2.2.1.02'6] hept-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou sa hydrogenovala pri tlaku vodíka 60 psi (42, 184 kPa) s použitím Pt/C 5% v EtOH (10 ml) a 1 ml kcr.c. HC1 cez noc. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC. Výťažok (30 mg). Hmotnostné spektrum (ES* 414).
Príklad 25
8- (4-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
4-Acetoxy-bicyklo[3.2.1]oktán-6-karboxylová kyselina (425 mg) sa rozpustila v CH2CI2 (5 ml) pri 0°C. Potom sa pridal
TEA (700 μΐ) a izobutylchlórformiát (285 μΐ) a zmes sa miešala 30 min pri 0°C. Pridal sa 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil.HC1 (524 mg) a zmes sa miešala pri 0°C počas 30 minút a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zriedila s 25 ml dichlórmetánu, premyla s vodou, sušila nad Na2SO4 a zahustila. Surový produkt (820 mg) sá použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Produkt sa cyklizoval v zmesi iPrOH/voda (1:1, 15 ml) s použitím KOH (280 mg) pod refluxom počas 1 hodiny podlá postupu z príkladu 1. Výťažok (450 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 361).
Príklad 26
8-(4-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
8-(4-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-di-hydropurin-2,6-dión (140 mg) z kroku 1 sa rozpustil v dichlórmetáne (5 ml). Pridal sa celit (2 g), následne prídavok PCC (90 mg) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Potom sa pridal ďalší PCC (90 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila éterom (100 ml) a prefiltrovala cez celit a zahustila. Čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s etyl-acetátom (25:75) poskytlo 65 mg požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum (ES+ 369).
Príklad 27
8-(4-Hydroxy-4-metyl-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1, 3-dipropyl-3, 9-dihydropurin-2,6-dión
8-(4-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión (51 mg) sa rozpustil v THF (3 ml) pri 0°C. Pridal sa CH3MgBr (1 ml, 3,0 M) a zmes sa miešala 2 hodiny. Reakčná zmes sa rozložila s nasýteným roztokom NH4C1 a extrahovala sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyla s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila sa nad Na2SO4. Po zahustení a následnom čistení na stĺpci silikagélu sa získal požadovaný produkt. Hmotnostné spektrum (ES + 375).
Príklad 28
8-(3-Oxo-2-aza-bicyklo[3.2.1]okt-7-yl)-l,3-dipropyl~3,7-dihydropurín-2,6-dión
8-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-l,3-dipropyl-3,7-dihydro-purín-2,6-dión (5 g) sa nechal reagovať s NaH (878 mg) v THF pri 0°C. Po 1 hodine sa pridal po kvapkách BOMC1 (2,52 ml) a zmes sa nechala miešať cez noc. Nasledujúci deň sa reakcia rozložila vodou, extrahovala s etylacetátom, premyla sa s vodou a sušila nad Na2SO4. Po zahustení sa surový produkt použil v nasledujúcom kroku.
7-Benzyloxymetyl-8-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-l, 3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (5 g) z kroku 1 sa rozpustil v THF (25 ml) pri 0°C. Potom sa pridal BH3.THF (12 ml, 1 M) . Po dvoch hodinách sa pridal 6N NaOH (1 ml) a voda (12 ml) a zmes sa nechala miešať ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa okyslíla s IN HC1 a extrahovala s etylacetátom. Organická vrstva sa premyla s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila nad Na2SO4. Zahustením organickej vrstvy sa získala zmes produktov, ktorá sa separovala pomocou stĺpcovej chromatografie. Výťažok menej polárneho produktu 7-be.nzyloxymetyl-8-(6-hydroxybicyklo [2.2.1 ]hept-2-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu, (hlavný produkt) je 1,7 g. Hmotnostné spektrum (ES+ 467).
7-Benzyloxymetyl-8-(6-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (1,6 g) sa oxidoval s použitím PCC (855 mg) podľa postupu opísaného v Príklade 26.
7-Benzyloxymetyl-8-(6-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1,3-di32 propyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (435 mg) z kroku 3 sa rozpustil v kyseline octovej (5 ml) . Pridala sa hydroxylamino-O-sulfónová kyselina (211 mg) a zmes sa zahriala do refluxu počas 3 hodín. Po ochladení sa zmes extrahovala s etylacetátom (3x25 ml). Organická vrstva sa premyla s nasýteným roztokom NaHCO3, vodou, nasýteným vodným roztokom NaCI a sušila sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo na odparke a požadovaný produkt sa čistil na stĺpci silikagélu. Hmotnostné spektrum (ES+ 360).
Príklad 29
8-(2-Oxo-3-aza-bicyklo[3.2.l]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,9-dihydropurín-2,6-dión
K roztoku NaN3 (65 mg) v CHC13 (2 ml) sa pridala H2SO4 (0,5 ml) . Vzniknutý roztok sa ochladil na 0°C. Potom sa pridal 8-(2-oxobicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2, 6-dión (173 mg) v CHC13 (3 ml) . Vzniknutý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa naliala na lad a zneutralizovala sa s roztokom NaHCO3, extrahovala sa s etylacetátom (3x25 ml) . Spojené extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali sa a zahustili sa. Surový produkt sa čistil rekryštalizáciou z MeOH. Výťažok je 155 mg. Hmotnostné spektrum (ES+ 360).
Príklad 30
Benzylester [8-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]octovej kyseliny
8-(2-Oxo-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,9-dihydropurín-2,6-dión (85 mg) sa rozpustil v THF (2 ml), pridal sa 1 ml IM LAH v éteri a zmes sa zahrievala do varu cez noc. Nasledujúci deň po ochladení sa reakčná zmes rozložila s ladom, pridal sa IN KOH, zmes sa extrahovala s etylacetátom (3x25 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom
NaCl a sušili nad MgSO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Produkt (14 mg) sa rozpustil vo 2 ml dichlórmetánu, pridal sa benzylester brómoctovej kyseliny (23 mg) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zalkalizovala s IN NaOH, extrahovala sa s etylacetátom. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Výťažok (7 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 494).
Príklad 31
8-(3-Oxo-2-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
8-(2-Oxo-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión (278 mg) sa previedol na produkt (185 mg) podlá postupu z príkladu 27. Hmotnostné spektrum (ES’ 360).
Príklad 32
8- ( 3-Oxo-4-aza-tricyklo [3.2.1.02'6]okt-6-yl) -1, 3-dipropyl-3 , 7-dihydropurín-2,6-dión
8- (5-Oxo-tricyklo [2.2.1.O2'6] hept-3-yl) -1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2, 6-dión (150 mg) sa previedol na produkt (135 mg) podľa postupu z príkladu 27. Hmotnostné spektrum (ES’ 358) .
Príklad 33
8-(3-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión
Etylester 3-oxo-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej kyseliny, pripravený podľa postupu z literatúry (J. Org. Chem. 1997, 62,
174-181), sa hydrolyzoval na ketokyselinu s použitím KOH v MeOH.
3-Óxo-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylová kyselina (205 mg) z kroku 1 sa kaplovala s diaminouracilom.HCI (395 mg) s použitím
EDC (287 mg) v dichlórmetáne v prítomnosti DIEA (490 mg) a cyklizovala sa v iPrOH (50 ml), IN KOH (10 ml) pod refluxom cez noc. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Výťažok (210 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 359).
Príklad 34
Exo 8-(3-hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión
8-(3-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (30 mg) sa rozpustil v MeOH (2 ml) a pridal sa NaBH4 (20 mg) pri 0°C a zmes, sa miešala 10 minút. Reakčná zmes sa rozložila s vodou a extrahovala sa s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4 a zahustila sa. Surové produkty (zmes endo a exo alkoholov), sa čistili pomocou HPLC. Exo alkohol 4 mg. Hmotnostné spektrum (ES+ 361)
Príklad 34a: Endo 8-(3-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión. Endo alkohol (12 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 361).
Príklad 35
3-(2,6-Diazo-l,3-dipropyl-2, 3,6, 7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboxylová kyselina
Do roztoku etylesteru 3-oxo-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej kyseliny (100 mg), pripravenej podľa postupu z literatúry J. Org. Chem. 62, 174-181, 1997, v THF (5 ml) sa prikvapkal roztok
LDA (0,3 ml, 2M) pri -78°C. Reakčná zmes sa miešala počas 30 minút pri -78°C. Vzniknutý enolát sa rozložil pomocou bis-(trifluórmetylsulfonyl)aminobenzénu (214 mg). Po ďalších 30 minútach pri -78°C sa reakčná zmes rozložila s nasýteným roztokom NH4C1. Reakčná zmes sa rozpustila v etylacetáte, premyla sa s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCI a sušila nad MgSO4 · Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, surový produkt sa použil v nasle35 dujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Produkt z kroku 1 sa rozpustil v DMF (10 ml). Pridal sa 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil.HC1 (263 mg), PPh3 (15 mg), Pd(OAc)2 (7 mg) a DIEA (194 mg) . Reakčná zmes sa miešala pri 100°C pod slabým prúdom oxidu uhoľnatého 1 deň. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu,; zriedil s etylacetátom, premyl s IN HC1, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušil nad MgSO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, surový produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
I
Produkt z kroku 2 sa cyklizoval v iPrOH (15 ml) a IN KOH (5 ml) pod refluxom cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo zahustilo pri zníženom tlaku, zmes sa okyslila s IN HC1, nasýtila s tuhým NaCl, extrahovala s etylacetátom, premyla so nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila nad MgSOq. Po zahustení sa surový produkt čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Výťažok (50 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 387).
Príklad 35a: Etylester 3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-én-8-karboxylovéj kyseliny. Hmotnostné spektrum (ES+ 416).
Príklad 36
3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylová kyselina
3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo [3.2.1] okt-2-én-8-.karboxylová kyselina (Príklad 29) sa hydrogenovala s použitím Pd/C v etylacetáte. Hmotnostné spektrum (ES+ 389) .
Príklad 37·
8-(8-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3-dipropyl-3, 7-dihydropurin-2,6-dión
Produkt (390 mg) z príkladu 35 sa rozpustil v THF (10 ml) a
| 6N HC1 | (3 ml) a zahrieval sa do ŕefluxu cez noc. Nasledujúci deň |
sa reakčná zmes po' ochladení na laboratórnu teplotu naliala na ľad, zneutralizovala sa s NaHCO3, extrahovala sa s etylacetátom,
| premyla | s nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila nad MgSO4. Fil- |
| trácia, | zahustenie a chromatografické čistenie na silikagéli. |
| Výťažok | (321 mg) . Hmotnostné spektrum (ES+ 359) . |
| Príklad | 38 |
8-(8-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
8-(8-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2,6-dión (25 mg) sa redukoval pomocou NaBH4 (30 mg) v MeOH pri 0°C. Produkt sa čistil pomocou HPLC. Výťažok (7 mg). Hmotnostné spektrum (ES+ 361).
Príklad 39
2-(3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-
| bicyklo| | ]3.2.1]okt-8-yl)-maIónová kyselina |
| 8- i | (8-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3-dipropyl-3, 7-di-hy- |
dropurín-2, 6-dión (30 mg) sa rozpustil v CHCI; (5 ml) . K tomuto roztoku sa pridal roztok Meldrumovej kyseliny (58 mg), piperidín (10 mg) a reakčná zmes sa miešala pod refluxom cez noc. Nasledujúci deň sa reakčná zmes po ochladení na laboratórnu teplotu zriedila s etylacetátom, premyla s IN HC1, nasýteným roztokom
| NaHCO3, | nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila sa. Rozpúšťadlo |
sa odstránilo pri zníženom tlaku, surový zvyšok sa rozpustil v MeOH, ochladil na 0°C, potom sa pridal NaBH4 (30 mg) a zmes sa miešala 15 minút Reakčná zmes sa zriedila s IN HC1, extrahovala sa s etylacetátom. Organická vrstva sa premyla so nasýteným vodným roztokom NaCl, sušila sa nad MaSO4 a zahustila sa. Zvyšok sa rozpustil v THF (5 ml), pridala sa 4N HC1 (5 ml) a zmes sa mie37 sala 1 deň. Reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom, premyla sa s nasýteným vodným roztokom NaCl a zahustila sa. Surový produkt sa čistil s použitím HPLC. Výťažok (620 mg).
Hmotnostné' spektrum (ES + 447).
Príklad 40
8-[3-(2-Dimetylamino-etylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s kyselinou trifluóroctovou
K roztoku 8-(3-oxo-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-diónu (60 mg) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0°C pridal N1, Nl-dimetyletán-1,2-diamín (100 mg), Na(OAc)3BH (100 mg) a HOAc (5 kvapiek) . Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Nasledujúci deň sa reakčná zmes rozložila s vodou, okyslila sa s IN HC1. Vodná vrstva sa premyla s dichlórmetánom, potom sa zneutralizovala s IN KOH, extrahovala s etylacetátom (3x25 ml), premyla sa s nasýteným vodným roztokom NaCl, sušila sa nad MgSCc a zahustila sa. Surový zvyšok sa čistil pomocou preparátívnej HPLC. Výťažok (31 mg).
Hmotnostné spektrum (ES+ 431).
Príklad 40a: Etylester [ 3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl-amino]octovej kyseliny. Hmotnostné spektrum (ES+ 44 6) .
Príklad 40b: 8 —[8 —(2-Dimetylaminoetylamino)-bicyklo[3.2.1jokt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou 8-(8-cxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylj-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2, 6-dión.' Hmotnostné spektrum (ES+ 431).
Príklad 40c: Metylester 1-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-pyro-lidín-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou.
Hmotnostné spektrum (ES+ 472) .
Príklad 40d: 8-(8-Morfolin-4-yl-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES+ 430).
Príklad 40e: 8-(8-Alylamino-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES+ 400).
Príklad 40f: 8-[8-(2-Piperidin-l-yl-etylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES 471) .
Príklad 4 0g: 8 - [8 - (2-Morfolin-4-yl-etylami.no) -bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES 473).
Príklad 40h: N-(2-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylamino]etyl}acetamid; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES 445).
Príklad 40i: 8-[8-(3-Dimetylamino-propylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES 445) .
Príklad 40j: 8-[ 8-(3-Morfolin-4-yl-propylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES’ 487).
Príklad 40k: 8-[8-(3-Imidazol-l-yl-propylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES’ 468).
Príklad 401: 8—{8—[3—(2-0xo-pyrolidin-l-yl)-propylamino]bicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-l, 3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (ES 468).
Príklad 41
8-(8-(1, 4-dioxy-spiro-4-bicyklo [3.2.1] okt-3-yl) -1,3-diprop.yl-3,7-dihyďropurín-2,6-dión
Do roztoku 1-cyklopent-l-enyl-pyrolidinu (1,01 g), trietylamínu (0,82 g) v CH3CN (20 ml) sa pridal roztok etylesteru 3-bróm-2-brómmetyl-propiónovej kyseliny (2,03 g) v CH3CN (10 ml). Reakčná zmes sa zahriala do refluxu cez noc, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, pridal sa 5% HOAc (5 ml) a zmes sa zahrievala 30 min do refluxu. Zmes sa potom nechala ochladiť na laboratórnu teplotu, zriedila sa s etylacetátom, premyla sa s IN HCI, nasýteným roztokom NaHCO3, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, surový produkt sa rozpustil v etylénglykole (30 ml), pridal sa TsOH (50 mg) a zmes sa zahrievala pod refluxom 1 deň. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila sa s etylacetátom, premyla sa s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušila sa. Po zahustení sa surový produkt čistil chromatografiou na silikagéli za vzniku 1,90 g produktu.
Produkt z kroku 1 sa rozpustil v THF (30 ml), MeOH (30 ml), IN KOH (30 ml) a zahrieval sa na teplotu 50°C cez noc. Nasledujúci deň sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zahustila sa a okyslila sa s IN HCI, nasýtila sa pevným NaCl, extrahovala sa s etylacetátom, premyla sa nasýteným vodným roztokom NaCl a zahustila sa.
Produkt z kroku 2 (Ketal kyselina) sa nechal reagovať s uracil.HCl s použitím EDC, DIEA v metylénchloride a cyklizoval sa pomocou KOH v iPrOH/voda. Hmotnostné spektrum (ES* 403) .
Príklad 42 [3-(2, 6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo [3 . 2 .1] okt-8-ylamino]-octová kyselina
Etylester [3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetranydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylamino]-octovej kyseliny (Pri40 klad 40a) sa hydrolyzoval pomocou IN KOH v MeOH/THE. Hmotnostné spektrum (ES+ 418).
Príklad 43
Etylester exo-3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) -8-aza-bicyklo [3.2.1] okuán-8-karboxylovej kyseliny.
Etylester 3- (2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3, 6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-2-én-8-karboxylovéj kyseliny sa hydrogenoval s použitím 10% Pd/C v MeOH. Získala sa 1:3 zmes endo a exo produktov. Produkty sa separovali pomocou HPLC. Exo izomér. Hmotnostné spektrum (ES+ 418) .
Príklad 43a: Etylester endo-3-(2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylovej kyseliny.
Príklad 44
Endo-8-(8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión); zlúčenina s tri fluóroctovou kyselinou
Zmes etylesteru exo-3-(2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylové j kyseliny a etylesteru endo-3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karboxylové j kyseliny (1:3) sa rozpustila v 10 ml dichlórmetánu. Potom sa pridal TMSI (1 ml) a reakčná zmes sa miešala 48 h pri laboratórnej teplote. Pridal sa MeOH (3 ml) zmes sa extrahovala s etylacetátom, premyla sa nasýreným roztokom NaHCO3, premyla sa s 10% roztokom Na2S2O3, nasýteným vodným roztokom NaCI a sušila sa nad MgSOj. Zmes sa odfiltrovala a zahustila. Čistila sa pomocou HPLC. Endo- izomér. Hmotnostné spektrum (ES+ 346).
Príklad 44a: Exo-8-(8-aza-bicyklo[3.2.1] okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Exo izomér. Hmotnostné spektrum (ES+ 346).
Príklad 45
1-[3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-pyrolidín-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
Metylester 1-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.l]okt-8-yl]-pyrolidín-2-karboxylovej kyseliny (Príklad 40c) sa hydrolyzoval pomocou IN KOH v THE. Hmotnostné spektrum (ES+ 458).
Príklad 46
8-(8-Amino-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1, 3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
8-(8-Alylamino-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión sa hydrogenoval v MeOH/HOAc v. prítomnosti Pd/C v atmosfére vodíka 60 psi (42,184 kPa) počas 8 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a zmes sa zahustila. Surový produkt (zmes dvoch látok) sa čistil pomocou HPLC.
Príklad 46a: 1,3-Dipropyl-8-(8-propylamino-bicyklo[3.2.1 jokt-3-yl]-3,7-dihydropurín-2,6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. Hmotnostné spektrum (EST 402) .
Príklad 47 [3-(2,6-Dioxc-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo [ 3 . 2 . 1]okt-8-yl]octová kyselina
2-[3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3, 6, 7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1 iokt-8-yl]-malónová kyselina sa previedla na produkt zahrievaním pod reflúxom v MeOH v prítomnosti IN KOH (1 ml) počas 2 dní. Hmotnostné spektrum (ES 403).
Príklad 48
8-(8-Hydroxy-8-metyl-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl·)-1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
Etylester trans-8-oxo-bicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej kyseliny sa pripravil podľa postupu opísaného v J. Org. Chem. 1969, Vol.34, str. 1225-1229.
V predchádzajúcom kroku získaný ketón (6,55 g, 33 mmol), monohydrát toluénsultónovej kyseliny (0,63 g, 3 mmol) a etvlénglykol (20 ml) v toluéne. (100 ml) sa refluxoval pod Dean-Starkovým nástavcom pričom sa azeotropicky odstraňovala voda. Po 8 hodinách sa zmes ochladila a premyla s hydrogénuhličitanom sodným, sušila sa nad síranom horečnatým a zahustila sa za vzniku zodpovedajúceho ketalu vo forme trans- izoméru (7,26 g surový).
V predchádzajúcom kroku získaný trans-ketal sa nechal reagovať s IN NaOH v metanole pri 50 °C cez noc. Metanol sa odparil pri zníženom tlaku, okyslil s 2N HC1 (ľadovej) a extrahoval s etylacetátom. Etylacetát sa odparil za vzniku 6,42 g cis-8-oxobicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej kyseliny s karbonylovou skupinou chránenou ako ketal.
V predchádzajúcom kroku uvedená cis-kyselina (6,42 g, 30 mmol), 5,6-diamino-l,3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dión.HCL (10,34 g, 39 mmol), 5,6-diamino-l,3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dión (7,51 g, 39 mmol) a dietylizopropylamín (14 ml, 80 mmol) v metylénchloride (200 ml) sa miešali pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa potom . premyla s IN HC1, hydrogénuhličitanom sodným a nasýteným vodným roztokom NaCI a sušila sa nad síranom horečnatým a zahustila sa vo vákuu. Zvyšok sa refluxoval v zmesi IN NaOH/izopropanol cez noc. Zmes sa ochladila, okyslila s 3N HC1, extrahovala sa s etylacetátom a zahustila sa. Zvyšok sa potom nechal reagovať so 6N HC1/THF pri 75°C počas 3 hodín za vzniku cis-8-(8-oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l, 3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu ako surového produktu. Čistením pomocou stĺpcovej chromatografie sa získalo 4,5 g produktu (Výťažok 40%) .
V predchádzajúcom kroku uvedený ketón (40 mg, 0,11 mmol) sa rozpustil v THF (7 ml). Pridal sa metylmagnézium-bromid (0,4 ml, IN v THF) a reakčná' zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakcia sa potom ukončila pomocou roztoku NH4C1. Stĺpcová chromatografia poskytla 25 mg zlúčeniny uvedenej v názve (Výťažok 60%). MS (M+l 375).
Príklad 49 trans-3- [3- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropyl-2,3, 6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-propiónová kyselina (Metoxymetyl)trifenylfosfónium-chlorid (296 mg, 0,86 mmol) v toluéne sa ochladil v ľadovom kúpeli. Potom sa striekačkou prikvapkal kalium-bis-(trimetylsilyl)amid (2,5 ml, 0,5 M v toluéne) . Zmes sa miešala pri 0°C počas 1 hodiny. Potom sa k zmesi pridal 8-(8-oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (100 mg) a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a nechala sa miešať cez noc. Toluén sa odparil a zvyšok sa nechal reagovať s IN HCI v THF pri 70°C počas 3 hodín. Produkt sa extrahoval s etylacetátom. Stĺpcová chromatografia poskytla 94 mg 3-(2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karbaldehyd ako zmes cis- a trans-izomérov. Výťažok (90%) .
V predchádzajúcom kroku získaný aldehyd (300 mg, 0,80 mmol) v THF (10 ml) sa nechal reagovať s metylesterom (trifenyl-15fosfanylidén) octovej kyseliny (540 mg, 1,6 mmol) a zmes sa refluxovala 16 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparilo. Čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie poskytlo 300 mg metylesteru 3—[3 — - (2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-akrylovej kyseliny vo forme zmesi cis a trans izomérov. (Výťažok 70%).
Po hydrogenácii v metanole s použitím 10% Pd/C pri tlaku 40 psi vodíka (28,123 kPa) počas 4 hod sa získal metylester 3-[344
-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6, 7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo [3 . 2.1]okt-8-yl]propiónovej kyseliny.
V predchádzajúcom kroku získaný metylester sa hydrolyzoval v IN NaOH/metanol pri 60°C počas 30 minút. Preparatívna HPLC a následné spracovanie poskytlo 19 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme trans-izoméru. MS (M+l 417).
Príklad 49a: cis-3-[3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) -bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]propiónová kyselina. Cis-izomér (5 mg) získaný z horeuvedeného experimentu bol titulnou zlúčeninou. MS (M+l 417) .
Príklad 50 trans-3-(2,6-Dioxo-l, 3-dipropyl-2,3, 6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2 .1]oktán-8-karboxylová kyselina
Zmes 3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktán-8-karbaldehydu ' (94 mg, 0,25 mmol) a 2-metyl-2-buténu (2,5 ml, 2,5 mmol) v terc-butanole sa miešala v ľadovom kúpeli. Potom sa prikvapkal natrium-dihydrogénfosfát monohydrát (348 mg, 2,5 mmol) a chlórnan sodný (285 mg, 2,5 mmol) vo vode. Zmes sa postupne zahriala na laboratórnu teplotu a potom sa miešala cez noc. Etylacetát sa použil na extrakciu produktu. Čistením pomocou stĺpcovej chromatografie sa získalo 20 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme trans-izoméru. MS (M+l 389) .
Príklad 51
Mono-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2, 3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2 . 1]okt-8-yl]ester kyseliny fosforečnej
Podľa postupu pre syntézu mono-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]esteru kyseliny fosforečnej (v doteraz neukončenej prihláške) sa pri45 pravila zlúčenina uvedená v názve s použitím 8-(8-hydroxybicyklo[3.2.1]okt-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purín-2,6-diónu ako východiskovej látky. Celkový výťažok 70%. MS (M+l 441).
Príklad 52 terc-Butylester {2-[3-(1,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrá-hydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylamino]-etyl}-karbámovej kyseliny; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
Zmes cís-8-(8-oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,5-diónu (50 mg, 0,12 mmol), terc-butylesteru (2-aminoetyl)karbámovej kyseliny (35 mg, 0,2 mmol) a kyselina octová (2 kvapky) v zmesi dichlórmetán/MeOH sa nechala miešať počas 30 minút. Do reakčnej zmesi sa pridal nátrium kyanoborohydrid (0,5 ml, IN v THF). Reakčná zmes sa miešala cez noc.
Zmes sa premyla s roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom NaCl a zahustila sa vo vákuu. Po preparativnej HPLC sa získalo 10 mg produktu ako TFA sol. MS (M+l 503).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom:
Príklad 52a: 1,3-Dipropyl-8-{8-[(tiofen-2-ylmetyl)-amino]-bicyklo [3 . 2 . 1 ] okt-3-yl } -3, 7-dihydropurín-2 , 6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. MS (M+l 456).
Príklad 52b: {2-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetra-hydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylamino]-etyl}-amid kyseliny 5-dimetylamino-naftalén-l-sulfónovej; zlúčenina s triflucroctovou kyselinou. MS (M+l 636).
Príklad 52c: 8-{8-[2-(lH-Indol-3-yl)etylamino]-bicyklo-[3.2.1]okt-3-yl}-l, 3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2, 6-dión; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou. MS (M+l 503).
Príklad 52d: 8-{8-[2-(5-Nitropyridin-2-ylamino)etylamino]-bicyklo [ 3 . 2 . l]okt-3-yl}-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
MS (M+l 525).
| Príklad 52e: | 1,3-Dipropyl-8-[8-(2-pyrid-2-yl-etylamino)-bicyklo- |
3.2.1]okt-3-yl]-3,7-dihydropurín-2,6-dión. MS (M+l 465).
| Príklad 52f: | Trifluóroctová kyselina; 8-{8-[2-(2-metyl-5-nitro- |
imidazol-l-yl)etylamino]-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión. MS (M+l 513).
| Príklad 52g: | (lH-Benzoimidazol-2-ylmetyl)-[3-(2,6-dioxo-l,3-di- |
propyl-2, 3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo [3'. 2.1] okt-8-yl] amónium; trifluóracetát. MS(M+l 490)
Príklad 53 (lH-Benzoimidazol-2-ylmetyl)-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2 , 3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl)-amónium; trifluóracetát
Použije sa rovnaký postup redukčnej aminácie ako sa opísalo v príklade 52. Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím 3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahvdro-lH-purin-8-yl)bicyklo [ 3 . 2 . 1 ] oktán-8-karbaIdehydu a C-(lH-benzoimidazol-2-yl)metylamínu ako východiskovej látky. MS(M+l 514).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogickým spôsobom:
| Príklad 53a: | [3- (2,6-Dioxo-l, 3-dipropyl-2, 3,6, 7-tetrah.ydro-lH- |
-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl]-(3-imidazol-l-yl-propyl)amónium; trifluóracetát. MS(M+l 482).
| Príklad 53b: | (2-terc-Butoxykarbonylamino-etyl)-[3-(2,6-dioxo- |
-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl]amónium; trifluóracetát. MS (M+l 517).
| Príklad 53c: | [3-(2, 6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH- |
-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl]-tiofen-2-ylmetylamó47 nium; trifluóracetát. MŠ (M+l 470).
Príklad 53d: [2-(5-Dimetylamino-naftalén-l-sulfonylamino)etyl]—[3—(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl]amónium; trifluóracetát. MS (M+l 650).
Príklad 53e: [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl]-[2-(lH-indol-3-yl)etyl]amónium; trifluóracetát. MS (M+l 517).
Príklad 53f: [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl]-[2-(5-nitropyrid-2-y1amino)etyl]amónium;trifluóracetát. MS (M+l 539).
Príklad 53g: [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl]-[2-pyrid-2-yl-etyl]amónium; trifluóracetát. MS (M+l 479).
Príklad 53h: [2-(lH-Benzoimidazol-2-yl)etyl]-[3-(2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmetyl]amónium; trifluóracetát. MS (M+l 518).
Príklad 53i: [2-(lH-Benzoimidazol-2-yl)etyl]-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]amónium; trifluóracetát. MS (M+l 504).
Príklad 54
8- ( 3-Oxo-4-aza-tricyklo [3.2.1.02,6]okt-6-yl)-l, 3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2,6-dión
8-(5-Oxo-tricyklo[2.2.1.O2'6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión (150 mg) sa rozpustil v HOAc (5 ml) a pridal sa H2NOSO3H (100 mg) a zmes sa refluxovala 5 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu .teplotu, rozložila s ladom, nasýteným roztokom NaHCO3, extrahovala s etylacetátom, premyla so nasýteným vodným roztokom NaCI a sušila nad MgSO<;. Po zahustení sa surový produkt rekryštalizoval zo zmesi acetó'n/voda. Výťažok (135 mg).
Hmotnostné spektrum (ES+ 358).
Príklad 55
1, 3-Dipropyl-7-pyrolidin-l-ylmetyl-3,7-dihydropurín-2 , 6-dión
I
Roztok 1,3-dipropyl-3,9-dihydropurín-2,6-diónu (446 mg, 1,89 mmol), 37% vodného roztoku formaldehydu (1,2 ekv., 2,26 mmol, 0,190 ml) a pyrolidínu (1,2 ekv., 2,26 mmol, 161 mg) v EtOH (25 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 36 hodín. Ochladená reakčná
| zmes | sa zahustila vo | vákuu | za | vzniku | tuhej | látky, | ktorá | sa suši- |
| la vo | vákuu 24 hodín | . (598 | mg | r 99%) | . Y NMR (300 | MHz, | CDCI3) ; δ | |
| 0, 94 | (náhodný t, 6H) , | , 1, 64 | (m | , 2H) , | 1,75 | (m, 4H) | , 1,78 | (m, 2H, |
| čiastočne prekrytý) , | 2,69 | (m, | 2H, | 4,00 (m | , 4H) , | 5, 30 | (s, 2H), | |
| 7,59 | (s, IH); MS: 320 | (MH+) . |
Príklad 56
8-(3-Hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-3,9-dihydropurín-2,6-dión
K miešanému roztoku 1,3-dipropyl-7-pyrolidin-l-ylmetyl-3, 7-dihydropurin-2,6-diónu (Príklad 48) (522 mg, 1,63 mmol·) v THE (50 ml) pri -78°C sa pridal n-BuLi (1,55 M v hexáne, 1,2 ekv., 1,3 ml) . Výsledná zmes zmenila farbu zo žltej na oranžovo-červenú a zmes sa miešala pri tejto teplote 0,5 hodín. Roztok 8-oxabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-ónu (1,1 ekv., 222 mg, 1,79 mmol) v THF (4 ml) sa pridal striekačkou počas 20 minút. Zmes sa miešala pri -78°C počas 2 hodín a nechala sa cez noc (12 hodín) zahriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi nasýtený roztok NH4C1 (20 ml) a etylacetát (20 ml) a vodná fáza sa extrahovala s EtOAc (20 ml) . Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným vodným roztokom NaCl (20 ml), sušili nad MgSOq, prefiltrovaíi a zahustili vo vákuu. Vzniknutý oranžový olej sa čistil chromatografiou na silikagéli s použitím 5% MeOH v dichlórmetáne ako eluentu za vzniku číreho oleja, ktorý státím stuhol (50 mg,
8%) .
NMR (300 MHz, CDC13) ; δ 0,94 (náhodný t, 6H) , 1,66 (m, 2H) ,
1,77 (m, 2H), 1,83 (d, 2H, J=14,6 Hz), 2,77 (dd, 2H, J=4,0, 14,7 Hz), 3,97 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 4,30 (br s, 1H) , 4,91 (d, 2H, J=3,7 Hz), 6,59 (s, 2H) ; MS: 361 (MH+) .
Príklad 57
8-(8-0xa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión
K ľadom chladenej suspenzii (metoxymetyl)trifenylfosfónium chloridu (1,77 mmol·,. 0,61 g) v PhMe (6 ml) sa pridal roztok kálium-hexametyldisilazidu (0,5 M, 3,48 ml). Vzniknutá červenooranžová zmes sa miešala počas chladenia ľadom po dobu 30 minút K ladovej zmesi sa pridal 8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-ónu (Mann, J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1992, 787) (1,61 mmol, 0,200 g) ako roztok v toluéne (6 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pričom sa nechala teplota vystúpiť na laboratórnu teplotu a potom sa rozdelila medzi nasýtený roztok NH4C1 a EtOAc. Vodná fáza sa extrahovala s Et-0 a spojené organické extrakty sa premyli s nasýteným roztokom NFVCl, vodou a nasýteným vedným roztokom NaCl a sušili sa nad MgSO:. Filtrácia a odparenie, následná flash stĺpcová chromatografia elúciou s Et2O/CH2Cl2 gradient poskytla požadovaný produkt (0,179 g, 73%) ako žltú kvapalinu. TLC (silikagél, 1:1 Et2O/hexán, I2 vizualizácia) Rf (požadovaného produktu)= 0,59
K roztoku 3-metoxymetylén-8-oxa-bicyklo[3.2.1 jokt-6-énu (1,18 mmol, 0,18 g) v THF (1,2 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala IN HC1 (1,2 ml) . Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa rozložila s 5% NaHCO3 a extrahovala s Et2O. Spojené organické vrstvy sa premyli s 5% NaHCO3, nasýteným vodným roztokom NaCl a sušili (MgSOJ . Filtrácia a odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve (0,155 g,
95%) vo forme oleja. TLC (silikagél, 1:1 Et2O/hexán, I2 vizualizácia) Rf (požadovaný produkt) = 0,22
K roztoku 8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-karbaldehydu (0,434 mmol, 0,060 g) v EtOH (2,2 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal IN NaOH (2,2 ml) a následne prídavok Ag2O (0,521 mmol, 0,121 g) . Reakčná zmes, ktorá sa slabo zahriala, sa miešala rýchlo počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltrovala cez vrstve celitu, banka a filtračný koláč sa premyl zmesou 1:1 EtOH/H2O. Filtrát sa zahustil, aby sa odstránil EtOH a vodný roztok sa extrahoval s Et2O.. Tieto extrakty sa odstránia. Vodná fáza sa okyslila (pH 4) s kone. HC1 a extrahovala sa s éterom. Tieto extrakty sa premyli s nasýteným vodným roztokom NaCl a sušili nad MgSO4. Filtrácia a odparenie poskytlo požadovaný produkt (0,0386 g, 58%) vo forme oleja, ktorý státím stuhol. NMR analýzou sa nedetekoval endo izomér. XH NMR (300 MHz, CDC13) : 1,67 (br dd, 2H, J=5,88, 13,7 Hz), 1,92 (ddd, 2H, J=3,62, 11,6, 13,7 Hz), 2,80 (tt, IH, J=5,88, 11,6 Hz), 4,78 (br s, 2H), 6,16 (s, 2H).
K roztoku 8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-én-3-karboxylovej kyseliny (0,25 mmol, 0,0386 g), HATU (0,25 mmol, 0,0952 g) a 5,6-diamino-1,3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dión hydrochloridu (Daly, J. W. et al., J. Med. Chem., 1985, 18 (4), 487) (0,25 mmol, 0,0658 g) v DMF (2,5 ml) sa pridal iPr2NEt (0,75 mmol, 0,13 ml). Reakcia sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zahustila na pumpe z dôvodu odstránenia DMF. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc a premyl s IN HC1, 5% NaHCO3 a nasýteným vodným roztokom NaCl a sušil (MgSO4) . Filtrácia a odparenie, následná flash stĺpcová chromatografia, elúcia zmesou THF/CH2C12 gradient, poskytla požadovaný produkt (0,067 g, 74%) vo forme oleja, ktorý státím stuhol. XH NMR (300 MHz, CDC13) : 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz), 0,97 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,53-1,72 (m, 6H) , 1,95-2,03 (m, 2H) , 3,0 (br m, IH), 3,82-3,91 (m, 4H), 4,79 (br s, 2H) , 6,18 (s, 2H) .
Roztok (6-amino-2,4-dioxo-l, 3-dipropyl-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)amidu 8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-én-3-karboxylové j kyseliny (0,185 mmol, 0,067 g) vo 20% NaOH (1,23 ml) a MeOH (6,2 ml) sa miešal pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom zahustila, aby sa odstránil MeOH. Vodný zvyšok sa extrahoval s Et2O a tieto extrakty sú odpad. Vodná vrstva sa okyslila (pH 2-3) s kone. HCI a potom sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili (MgSO4). Filtrácia a odparenie, následná flash stĺpcová chromatografia, elúcia s 1:1 EtOAc/CH2Cl2, poskytla požadovanú zlúčeninu (0,037 g, 58%) ako tuhú látku béžovej farby. λΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 0, 93-0,99 (m, 6H) , 1, 62-1,83 '(m, 6H) , 2,14-2,25 (m, 2H) , 3,40-3,51 (m, 1H) , 4,05-4,10 (m, .4H), 4,86 (br s, 2H) , 6,25 (s,’2H) .
Príklad 58
8-(8-Oxa-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión
K roztoku 8-(8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-diónu (Príklad 50) (0,029 mmol, 0,010
g) v MeOH (5 ml) sa pridal 10% Pd/C (50% H2O) a vzniknutá suspenzia sa miešala vysokou rýchlosťou pod atmosférou vodíka (1 atm) počas 2 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez celit a filtračný koláč sa premyl metanolom. Filtrácia a odparenie, následné čistenie pomocou PLC, elúcia zmesou 1:1 EtOAc/CH?Cl2, poskytli zlúčeninu uvedenú v názve (0,010 g, 100%). ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 0,93-0,99 (m, 6H) , 1,68-1,89 (m, 8H) , 2,04-2,07 (m, 2H) , 2,162,25 (m, 2H), 3, 34-3, 42 (m, 1H), 4,05-4,12 (m, 4H) , 4,50 (br s, 2H) , 8,9 (br s, 1H) .
Príklad 59
1, 3-Dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydropurín-2,6-dión
Suspenzia 1,3-di.propyl-3, 9-dihydropurín-2, 6-diónu (1,0 g, 4,2 mmol) a PPTS (0,42 mmol, 106 mg) vo 3,4-dihydropyráne (15 ml) a CHCI3 (5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za vzniku svetlo žltej tuhej látky, ktorá sa rozpustila v dichlórmetáne, premyla sa s vodou (2x20 ml),' sušila sa (Na2SO4) , pref iltrovala sa a zahustila sa vo vákuu za vzniku bielej tuhej látky (1,2 g, 89%). MS: 343 (MH+) .
Príklad 60
Dimetylester 3 - (2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2, 3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-3-hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktán-6,7-dikarboxylovej kyseliny
Roztok LDA sa pripravil pri -78°C pridaním n-BuLi (1,8 M v hexáne, 1,7 ml) do roztoku iPr2NH (3,61 mmol, 0,506. ml) v THF (25 ml). Po pridaní sa LDA sa nechal stáť 45 minút pri -78°C. Potom sa pomaly pridal roztok 1,3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2yl)-3,7-dihydropurín-2,6-diónu (Príklad 52) (2,78 mmol, 0,89 g) v THF (35 ml). Zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri -78°C a pridal sa roztok 8-oxabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-ónu (Mann, J. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1992, 787) (2,78 mmol. 0,345 g) v THF (5 ml) . Reakčná zmes sa miešala cez noc pričom sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Potom sa rozložila prídavkom nasýteného roztoku NH^Cl a extrahovala sa s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli s nasýteným roztokom NH4CI, vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl a sušili nad MgSO4. Filtrácia a odparenie, následná flash stĺpcová chromatografia, elúcia zmesou EtOAc/CH2Cl2 gradient, poskytli požadovaný produkt (0,55 g, 45%). MS (ESP+, 60V) : 445,07 (M+H, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).
Roztok 8- (3-hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl) -3,7-dihydropurín-2,6-diónu (0,113 mmol, 0,050 g) a Et3N (1,13 mmol, 0,16 ml) v MeOH (3 ml) sa nasýtil prebublávanim oxidom uhoľnatým zo špeciálnej fľaše počas 30 minút. Potom sa do reakčnej zmesi pridal PdCl2 (0,023 mmol, 0,0041 g) a CuCl2 (0,339 mmol, 0,046 g). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote pod statickou atmosférou CO. Reakčná zmes, v ktorej prebehla reakcia sa rozložila prídavkom koncentrovaného NH4OH, zriedila sa s EtOAc a tuhá látka sa odstránila filtráciou cez vrstvu celitu. Dvojfázový systém sa separoval a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli s IN HC1, nasýteným roztokom NaHCO3, vodou a nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili sa nad MgSO4. Filtrácia a odparenie poskytli požadovaný produkt (0,060 g, 94%). MS (ESP+, 60V) : 563,13 (M+H, 28%), 479,1 (100%).
K roztoku dimetylesteru kyseliny 3-[2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-3-hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktán-6, 7-dikarboxylovej (0,060 mmol, 0,030 g) v 1:1 THF/MeOH (6 ml) sa pridala IN HC1 (3 kvapky). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 3 dni a potom sa zakoncentrovala dosucha. Zvyšok sa čistil pomocou PLC
| na 1 mm vrstve, | eluoval | sa s 20% THF/CH2C12, za vzniku zlúčeniny | |||
| uvedenej v | názve | (0,0162 | g, 56%) . 13C NMR | (100 | MHz, CDC13) : 11,53 |
| (q), 11,50 | (q) , | 21,72 | (t), 21,75 (t), | 41,74 | (t), 43,82 (t), |
| 45,85 (t), | 51,02 | (d), 52,64 (q), 70,37 | (s) , | 77,12 (d), 107,53 | |
| (s), 149,12 | (s) , | 151,17 | (s), 156,32 (s) , | 159, 98 | (s) , 173,36 (s) . |
Príklad 61
8-(3-Hydroxy-6,7-bis-hydroxymetyl-8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión
K roztoku dimetylesteru kyseliny 3-[2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-3-hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktán-6,7-dikarboxylovej (Príklad
53) (0,060 mmol, 0,030 g) v THF (3 ml) sa pridal roztok LiBH4 (2M, 0,050 ml). Reakcia sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 3 dni. Potom sa reakčná zmes opatrne rozložila s IN HC1 a extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli s nasýteným roztokom NaHCO3 (lx) a nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili (MgSO4) . Filtrácia · a odparenie poskytlo požadovaný produkt (0,028 g, 92%) vo forme oleja. MS (ESP+, 60V) ; 529,7 (M+Na, 20%), 507,32 (M+H, 43%), 423,20 (87%), 223,08 (100%).
K roztoku 8-(3-hydroxy-6,7-bis-hydroxymetyl-8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-3, 7-dihydropurin-2,6-diónu (0,059 mmol, 0,030 g) v 1:1 zmesi THF/MeOH (6 ml) sa pridala IN HCI (0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote a potom sa odparila dosucha. Zvyšok sa čistil pomocou HPLC na reverznej fáze za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve (0,0024 g, 10%), MS (ESP+, 60V) : 423,15 (M+H, 100%); MS (ESP-, 60V) : 421,01 (M-H, 100%)
Príklad 62
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) -bicyklo [3. 2.1] oktán-1-karboxylová kyselina
Podlá postupu opísaného v príklade
50, etylester
4-oxo-bicyklo [ 3.2.1]oktán-1-karboxylovéj kyseliny et al. Liebigs
Ann.Chem.1981, 10, 1826; Kraus, et al.
Tetrahedron
Lett.
445; Filippini, M.-H. et al. J.
Org.Chem.
1995, 60,
6872) (6,17 mmol, 1,21
Flash chromatografia, s
g) sa previedol na požitím eluentu 10% požadovaný
Et2O/hexán, produkt.
poskytla (zmes E/Z produkt (0,96 g, čistý izomérov).
69%) ako kvapalinu
| 13C NMR (100 | MHz, CDC13) | : 14,31 (q), 19,15 (t), | 22, 97 | (t) , | 23, 61 |
| (t), 23,91 | (t), 29,97 | (t), 31,13 (t), 32,04 | (t) , | 32,36 | (t) , |
| 34,61 (t), | 34,85 (d), | 35,81 (t), 43,18 (t), | 43, 63 | (t) , | 50,47 |
| (s), 50,77 | ( s ) , 59,63 | (q) , 59,69 (t) , . 121,04 | (s) , | 121,44 | (s) , |
| 137,18 (d), | 138,16 ’ (d), | 177,60 (s),.177,63 (s). | |||
| Podlá postupu opísaného | v príklade 50, etyles | ter 4- | -metoxymety- | ||
| lénbicyklo[3 | .2.1]oktán-1 | -karboxylovej kyseliny | (3,84 | mmol, | 0,86 |
g), sa previedol na požadovaný produkt (0,81g, 100%). kagél, 20% Et2O/hexán, 20% PMA/EtOH vizualizácia) Rf (požadovaný produkt) = 0,29.
K ľadom chladenému roztoku etylesteru 4-formyl-bicyklo[3.2.1]oktán-l-karboxylovej kyseliny (3,85 mmol, 0,81 g) sa po55 malý pridalo Jonesovo činidlo (2,7 M, 1,43 ml) . Reakčná zmes sa miešala 20 minút počas chladenia ľadom, potom sa reakčná zmes rozložila pomocou prídavku iPrOH, zriedila sa s vodou a extrahovala s éterom. Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou, nasýteným vodným roztokom NaCI a sušili sa nad MgSO4. Filtrácia a odparenie poskytlo ako zmes axiálnej
14,16 (q)
CDC13) viskózny olejovitý produkt (0,76 g, a ekvatoriálnej kyseliny 13C NMR
87%) (100
MHz,
29, 24
31,52
31,87 (t), 33,39
38,07
49, 60
38,10 (d) ,
60,31
44,80 (d),
45,78 (d),
49, 38
Podľa postupu opísaného v príklade 50, krok D, 1-etylester bicyklo[3.2 .Ί]oktán-1,4-dikarboxylovej kyseliny (0,84 mmol, 0,19 g) sa nechal reagovať s 5, 6-diamino-l, 3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dión hydrochlorídom (0,84 mmol, 0,22 g) za vzniku požadovaného produktu (0,36 g, 100%) vo forme zmesi axiálneho a ekvatoriálneho amidu. MS (BSP+, 60V) : 456, 95 (M+Na 45%, 435, 00 (M+H,
8%), 325,12 (42%), 280,05 (100%).
Podľa postupu opísaného v príklade 50, etylester 4-(6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl-karbamoyl )bicyklo[3.2.1]oktán-l-karboxylovej kyseliny (0,84 mmol,
0,36 g) sa previedol na zlúčeninu uvedenú v názve. Flash chromatografia eluovaná zmesou 95:5:0,1 dichlórmetán/THF/AcOH poskytla čiastočne separované axiálny (prvý pík, 0,032 g) a ekvatoriálny (druhý pík, 0,055 g) izoméry. MS (ESP+, 60V) : (axiálny izomér) 389,12 (M-ŕH, 100%), 343,11 (15%); (ekvatoriálny izomér) 389, 12 (M<H, 100%), 347,05 (8%).
Príklad 63
4-(2,6-Dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) -bicyklo [ 3 . 2 .1] okt-3-én-1-karboxylová kyselina
K roztoku etylesteru 4-oxo-bicyklo[3.2.1]oktán-l-karboxylovej kyseliny (Kraus, W., a ďalší, Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826;
Kraus, W., a ďalší, Tetrahedron Lett. 1978, 445; Filippini, M.H. a ďalší, J. Org'. Chem. 1995, 60, 6872) (0,51 mmol, 0,100 g) v THF (2,5 ml) sa pri -78°C pridal LiHMDS (1,0 M v THF, 0,56 ml). Po 1 hodine sa pri -78°C pridal roztok PhNTf2 (0,56 mmol, 0,200 g) v THF (1 ml). Reakčná zmes sa! miešala cez noc pričom sa teplota reakčnej zmesi nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa potom koncentrovala dosucha a zvyšok sa čistil chromatografiou na stĺpci silikagélu elúciou zmesi EtOAc/CH2Cl2. Odparenie filtrátu poskytlo požadovaný produkt (0,15 g, 90%).
Roztok etylesteru 4-trifluórmetánsulfonyloxybicyklo[3.2.1]okt-3-én-l-karboxylovej kyseliny (0,46 mmol, 0,15 g), 5,6-diamino-1,3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dión hydrochloridu (0,55 mmol, 0,146 g), iPr2NEt (0,92 mmol, 0,16 ml), Pd(OAc)2 (0,02 mmol,
0,0046 g) a PIT3P (0,035 mmol, 0,0092 g) v DMF (5 ml) sa prebublával oxidom uhoľnatým 30 minút zo špeciálnej fľaše až do nasýtenia. Reakčná zmes sa potom miešala 6 hodín pri 100°C pod statickou atmosférou CO. DMF sa odstránilo na pumpe. Zvyšok sa rozpustil v AcOEt, premyl IN HC1, nasýteným roztokom NaHCO3, vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl a sušil nad MgSOa. Filtrácia a odparenie, následná flash chromatografia, použitím 10% THF/dichlórmetán ako eluentu, poskytli požadovaný produkt (0,054 g, 27%) vo forme oleja. MS (ESP+, 60V): 455,16 (M+Na, 13%), 433,1 (M+H, 15%), 439,15 (27%), 182,93 (100%).
Podľa postupu opísaného v príklade 50, etylester 4-(6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl-karbamoyl)bicyklo[3.2.1]okt-3-én-l-karboxylovej kyseliny (0,125 mmol, 0,054 g) sa previedol na zlúčeninu uvedenú v názve. Čistý materiál (0,0031 g, 6,5%) sa získal HPLC na reverznej fáze. MS (ESP+, 60V): 387,06 (M+H, 100%).
Príklad 64
1,3-Dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydropurín-2,6-dión
Suspenzia 1,3-dipropyl-3, 9-dihydropurín-2,6-diónu (1,0 g, 4,2 mmol) a PPTS (0,42 mmol, 106 mg) v 3,4-dihydropyráne (15 ml) a CHC13 (5 ml) sa miešala 48 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo Sa odstránilo vo vákuu za vzniku svetlo žltej tuhej látky, ktorá sa rozpustila v dichlórmetáne, premyla s vodou (2x20 ml), sušila (Na2SO4) , prefiltrovala a zahustila vo vákuu za vzniku bielej tuhej látky (1,2 g, 89%). MS: 343 (MH+) .
Príklad 65
Pripravilo sa 106 xantínových derivátov, ktorých štruktúra je naznačená na obrázku 1. Pri niektorých týchto zlúčeninách sa určili hodnoty Kí pre krysy a ľudský adenozín Αχ receptor a pre ľudský adenozín A2a receptor s použitím nasledujúceho protokolu pre testovanie konštanty viazania. Tiež sa vypočítal pomer A2a/Ax.
Materiály
Adenozín deamináza a HEPES sa získali od firmy Sigma (St. Louis, MO) . Hamovo F-12 bunkové kultivačné médium a sérum teľacieho plodu sa získalo od firmy GIBCO Life Technologies (Gaithersburg, MD) . Antibiotické G-418 Falcon 150-mM kultivačné dosky a Costar 12-jamkovej kultivačnej dosky sa získali od firmy Fisher (Pittsburgh, PA) . [3H]CPX sa získal od firmy DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA).
Zmes antibiotík penicilin/streptomycín sa získala od firmy Mediatech (Washington, DC) . Zloženie HEPES-pufrovaného Hankovho roztoku bolo: 130 mM NaCI, 5,0 mM Cl, 1,5 mM CaCl2, 0,41 mM MgSO4, 0,49 mM Na2HPO4, 0,44 mM KH2PO4, 5,6 mM dextróza a 5 mM HEPES (pH 7,4).
Príprava membrány
Krysí Αχ receptor: Membrány sa pripravili z krysieho cerebrálneho kortexu izolovaného z čerstvo zabitých krýs. Tkanivá sa homogenizovali v pufri A (10 mM EDTA, 10 mM Na-HEPES, pH 7,4) doplnenom o proteázové inhibitory (ΙΟμς/πιΙ benzamidínu, 100 μΜ PMSF a 2μg/ml aprotinínu, 2μς/πι1 pepstatínu a 2μg/ml leupeptínu) , a odstredili sa pri 20,000 x g počas 20 minút. Pelety sa znova suspendovali a premyli dvakrát pufrom HE (10 mM Na-HEPES, 1 mM EDTA, pH 7,4, plus proteázové inhibitory),. Nakoniec sa pelety suspendovali v pufri HE, doplnenom o 10% (w/v) sacharózy a proteázové inhibitory a alikvotné podiely sa zmrazili pri 80°C. Koncentrácia proteínu sa merala s použitím BCA súpravy pre stanovenie proteínu (Pierce).
Ľudský Αχ receptor: cDNA ľudského Αχ adenozínového receptora sa získala pomocou RT-PCR a tá sa sub-klonovala do pcDNA3.1 (Invitrogen). Stabilná .transfekcia CHO-K1 buniek sa uskutočnila s použitím LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL) a kolónie sa vybrali v 1 mg/ml G418, a preverili sa s použitím rádioligandového viazacieho stanovenia. Pri membránových preparátoch, CHO-K1 bunky, pestovanej ako monovrstva v kompletnom médiu (F12+10%FCS+1 mg/ml G418), premyli sa v PBS a v pufri A, ktorý bol doplnený proteázovými inhibítormi. Bunky sa homogenizovali, odstredili a premyli dvakrát s HE podľa predtýmto uvedeného opisu. Alikvóty výsledných peliet sa skladovali pri -80°C.
Stanovenie rádioligandového viazania
Membrány (50 pg membránového proteínu pre krysy AlARs a 25 pg CHO-K1 membránového proteínu pre ľudský AlARs), rádioligandy a rôzne koncentrácie kompetitívnych ligandov sa inkubovali v trojnásobnom prevedení v 0,1 ml pufra HE plus 2 jednotky/ml adenozín deaminázy počas 2,5 hodín pri teplote 21 °C. Rádioligand [3H]DPCPX (112 Ci/mmol z NEN, finálna koncentrácia:lnM) sa použil pre kompetetívne stanovenie viazania na A^Rs. Nešpecifické viazanie sa meralo v prítomnosti 10 μΜ BG9719. Stanovenie viazania sa ukončilo filtráciou cez Whatman GF/C filter zo sklených vláken s použitím bunkového harversteru BRANDEL. Filtre sa trikrát premyli so 3-4. ml ľadom chladeného 10 mM Tris-HCl, pH 7,4 a 5 mM MgCl2 pri 4°C. Filtračný papier sa previedol do vialky a pridali sa 3 ml scintilačného koktailu ScintiVerselI (Fisher). Rádioaktivita sa merala pomocou prístroja Wallac β-counter.
Analýza dát viazania
Určenie Κχ: Kompetitívne dáta viazania sa fitovali na model s jedným miestom viazania s použitím Prizm GraphPad. Cheng-Prusoffova rovnica Κχ = ICsq (1+[T]/KD) sa použila pre výpočet Κχ hodnôt z IC50 hodnôt, kde Κχ je konštanta afinity pre kompetitívny ligand, [T] je koncentrácia voľného rádioligandu a KD je konštanta afinity pre rádioligand.
Percentá viazania: Pri jednomiestnom,viazaní sa dáta prezentovali ako % celkového špecifického viazania pri 1 μΜ kompetitivnej zlúčeniny: % celkové = 100* (špecifické viazanie s 1 μΜ kompetitívnej zlúčeniny/celkové špecifické viazanie).
Výsledky
Všetky testované zlúčeniny vykazovali Κχ hodnoty pre Αχ krýs v rozmedzí od 0,47 do 1225 nM, pre ľudský Αχ boli Kí hodnoty medzi 12 a 1000 nM a pre ľudský A2a boli Kí hodnoty medzi 18 a 100,000 nM. Všetky tieto zlúčeniny s výnimkou jednej, mali pomer A2a/Ai najmenej 8, väčšinou vyšší ako 50, značne veľké množstvo zlúčenín vyšší ako 100, a aspoň jedna vyšší ako 200.
Príklad 66
Alternatívna metodológia stanovenia
Materiály
Pozri príklad 65
Bunková kultúra
CHO bunky, stabilne exprimujúce rekombinantnú ľudskú AjAdoR (CHO: AxAdoR bunky) sa pripravili podľa opisu (Kollias-Barker et al., J. Pharma. Exp.'Ther. 281 (2) , 761, 1997) a kultivovali sa ako pri CHO:Wild bunkách. CHO bunky sa kultivovali ako monovrstvy na plastových miskách v Hamovom F-I2 médiu doplnenom o 10% sérum teľacieho plodu, 100 U penicilínu G a 100 pg streptomycínu vo vlhčenej atmosfére 5% CO2/95% vzduch pri 37°C. Hustota [2H]CPX miest viazania v CHO bunkách bola 26 ± 2 (n=4) fmol/mg proreínu. Bunky sa sub-kultivovali dvakrát za týždeň po zozbieraní s 1 mM EDTA v HEPES-pufrovanom Hankovom roztoku bez Ca2+ a Mg24- iónov. Pri experimente sa použili tri rôzne klony CHO: AjAdoR bunky a všetky výsledky sa ' potvrdili s bunkami zo dvoch alebo troch klonov. Hustota AiAdoR u týchto buniek bola' 4000-8000 fmol/mg proteínu, ako bolo určené [3H]CPX špecifickým viazaním.
Viazanie rádioligandu
CHO bunky, pestované na 150 mm kultivačných miskách sa premyli s HEPES-pufrovaným Hankovým roztokom, potom sa odstránili škrabkou na bunky a homogenizovali sa v ľade chladenom 50 mM Tris.HCl, pH 7,4. Bunkové membrány sa centrifugovali do formy peliet z bunkového homogenizátu pri 48,000 x g počas 15 minút. Membránové pelety sa premyli dvakrát opätovnou suspendáciou v čerstvom pufri a centrifugáciou. Finálne pelety sa opätovne suspendovali v malom množstve 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 a skladovali ako 1 ml alikvóty pri -80°C až do ich použitia pri stanovení viazania.
K určeniu hustoty AiAdoRs v CHO bunkových membránach, 100 μΐ alikvót membrán (5 μς proteínu) sa inkubovalo počas 2 hodín pri 25°C s 0,15-20 nM [3H]CPX a adenozín deaminázou (2 U/ml) v 100 μΐ 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Inkubácia sa ukončila zriedením so 4 ml. ľadom chladeného 50 mM Tris-HCl pufra a membrány sa okamžite zozbierali na filtri zo sklených vlákien (Schleicher and Schuell, Keene, NH) pomocou vákuovej filtrácie (Brandel,
Gaithersburg, MD) . Filtre sa potom trikrát rýchlo premyli pufrom, ktorý bol chladený ľadom, aby sa odstránil naviazaný rádio61 ligand.
Filtračné disky, ktoré obsahujú zachytené membrány s viazaným ligandom boli umiestnené do 4 ml Scintiverse BD (Fisher) a rádioaktivita sa kvantifikovala pomocou kvapalného scintilačného počítača. K určeniu nešpecifického viazania [3H]CPX sa membrány inkubovali podľa predtýmto uvedeného opisu a k inku bačnému pufru sa pridalo 10 μΜ CPT. Nešpecifické viazanie sa definovalo ako [3H]CPX viazaného v prítomnosti 10 μΜ CPT.
Špecifické viazanie rádioligandu k A1AdoR sa určilo odčítaním nešpecifického viazania od celkového viazania. Zistilo sa, že nešpecifické viazanie lineárne rastie so zvýšením [3H]CPX koncentrácie. . Pri každej testovanej koncentrácii [3H]CPX sa uskutočnili tri merania.
K určeniu afinity antagonistov AiAdoRs' pre ľudský rekombinantný AiAdoR exprimovaný v CHO bunkách, sa meralo viazanie 2 nM [3H]CPX v prítomnosti zvyšujúcich sa koncentrácií antagonistu. Alikvóty CHO bunkových membrán (100 μΐ, 5 μg proteínu), [3H]CPX,
| antagonista (0,1 nM-100 | μΜ) | a adenozín deamináza (2 U/ml) sa | |
| inkubovali počas 3 hodín | pri | 25 °C vo 200 μΐ | 50 mM Tris-HCl puf- |
| ra (pH 7,4) . Stanovenie | sa | ukončilo podľa | predtýmto uvedeného |
| opisu. | |||
| Analýza dát | |||
| Parametre viazania | (t. z | • · Bmax i Kd, IC50, | Kí a Hillov koefi- |
cient) sa určili s použitím programu pre stanovenie viazania rádioligandu LIGAND 4.0 (Elsevier-Biosoft). Väčšina testovaných zlúčenín vykazovala pomer Α2β/Αχ aspoň 20, veľká časť zlúčenín vyšší ako 50 a niektoré vyšší ako 100.
Ďalšie uskutočnenie
Je zrejmé, že aj keď je vynález opísaný pomocou tu uvedených detailných opisov, tieto príklady sa chápu ako ilustrujúce a v žiadnom prípade nie ako obmedzujúce rozsah vynálezu, ktorý je definovaný rozsahom nasledujúcich patentových nárokov. Ďalšie aspekty, výhody a modifikácie spadajú do rozsahu nasledujúcich nárokov.
Claims (30)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje:
(a) vodík, (b) alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu s aspoň 3 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo funkcionalizováná s jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, he terocyklylovú skupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminosku pinu a heterocyklylkarbonylaminoskupinu a (c) arylovú skupinu a substituovanú arylovú skupinu;
R3 je bicyklické alebo tricyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje:
kde bicyklická alebo tricyklická skupina môže byť nesubstituovaná alebo funkcionalizovaná s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje:
(a) alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu a alkinylovú skupinu, kde alkylová, alkenylová a alkinylová skupina sú nesubstituované alebo funkcionalizované s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylaminoskupinu, aralkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -R5, dialkylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, substituovanú arylsulfonylaminoalkylaminoskupinu a substituovanú heterocyklylaminoalkylamínoskupinu;
(b) acylaminoalkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoacyloxyskupinu, alkoxykarbonylaminoalkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoskupinu, aminoacyloxyskupinu, karbonylovú skupinu, skupinu -R5, R5-alkoxyskupinu, R5-alkylaminoskupinu, dialkylaminoalkylaminoskupinu, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, fosfátovú skupinu, substituovanú arylsulfonylaminoalkylaminoskupinu, substituovanú heterocyk-lylovú skupinu a substituovanú hetero-cyklylaminoalkylaminoskupinu;
R4 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje -H, -Ci-4-alkyl, -C1-4-alkyl-CC^H a fenyl; a môže byť nesubstituovaný alebo môže byť funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje atóm halogénu, -OH, -OMe, -NH2, -N02 alebo benzyi, pripadne substituovaný s jedným až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje atóm halogénu, -OH, -OMe, -NH2 a -N02;
R5 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C (OH) R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO (OH) R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4 a:
X1 a X2 sú vybrané nezávisle ako kyslík (0) a síra (S);
Z je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje jednoduchú väzbu, -0-, -(CH2)i-3-, -O(CH2)1-2-, CH2OCH2-, - (CH2)’i-2O-, -CH=CHCH2~, -CH=CH- a -CH2CH=CH-; a
R6 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje vodík, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylovú skupinu, substituovanú aralkylovú skupinu, substituovanú alkylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčenina je vo forme vybranej zo skupiny, ktorá obsahuje achirálnu zlúčeninu, racemát, opticky aktívnu zlúčeninu, čistý diastereomér, zmes diastereomérov a farmceuticky prijateľnú adičnú soľ.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú každý alkylová skupina.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú každý n-propylová skupina.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Z je jednoduchá väzba.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 4 5 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuj e:
a je- funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkenylovú skupinu, alkenyloxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkenylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, aminoacyloxyskupinu, karboxyalkoxyskupinu, dialkylaminoalkenylovú skupinu a dialkylaminoalkylovú skupinu.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkenylovú skupinu, karboxyalkenylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, dialkylaminoalkenylovú skupinu a dialkylaminoalkylovú skupinu.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R3 je substituovaný substituentom vybraným zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, dialkylaminoalkenylovú skupinu a dialkylaminoalkylovú skupinu.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je 8-(5-hydroxy-tricyklo[2.2.1.02,6]hept-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je 8-(5-hydroxymety 1-1ricyklo [2.2.1. O2, °] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión.
10. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčeninou je 8-[5-(3-dimetylaminopropylidén) -tricyklo[2.2.1.02,6] hept-3-yl] -1, 3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión.
11. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčeninou je 8-[5-(3-dimetylaminopropyl)-tricyklo[2.2.1.02'0]hept-3-yl]-1,3-dipropyl-3, 7-dihydropurin-2,6-dión.
12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde P.3 je vybraný zo skupiny a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyskupinu, karbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, skupinu -R5, R5-alkylovú skupinu, dial kylaminoa lky lamí no skupinu, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu, R5alkylaminoskupinu, heterocyklylovú skupinu, alkenylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, acylaminoalkylaminoskupinu, fosfátovú skupinu, heterocyklylaminoalkylaminoskupinu a heterocyklylaminoalkylaminoalkýlovú skupinu .
13. Zlúčeninu podľa nároku 1, kde R3 je a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje hydroxyskupinu, -R; skupinu, R5-alkylovú skupinu a hydroxyalkylovú skupinu.
14. Zlúčeninu podľa nároku 1, kde zlúčeninou je 4 -(2,6-dioxo-
-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]68 oktán-l-karboxylová kyselina.
15. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R3 je:
a je funkcio.nalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, karbonylovú skupinu, -R5 skupinu a R5-alkylovú skupinu.
16. Zlúčenina podlá náreku 1, kde zlúčeninou je 8-(4-hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
17. Zlúčenina podlá náreku 1, kde zlúčeninou je 8-(4-oxo-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión , a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, dialkylaminoalkylar.ino skupinu, skupinu -R5, a substituovanú heterocyklylaminoalkylaminoalkylovú skupinu.
19. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčeninou je 8-[8-(2-dimetylaminoetylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-di-hydropurín-2,6-dión.
20. Zlúčenina podlá nároku 1, kde zlúčeninou je 8-(8-hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3, 7-dihydropurín-2,6-dión.
21. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R3 je:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktcrá obsahuje karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu a skupinu -R5.
22. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je 8-(3-hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión.
23. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R3 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuj e:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktcrá obsahuje hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyskupinu a alkoxykarbonylovú skupinu.
24. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je 8-(8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurín-2,6-dión.
25. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je:
a je funkcionalizovaný s jedným alebo viac substituentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu, aralkyloxy70 karbonylalkylovú skupinu a alkoxykarbonylalkylovú skupinu.
26. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je 8-(2-oxo-3-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dión .
27. Lieková kompozícia, vyzná.čujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 spoločne s vhodným excipien tom.
28. Spôsob liečenia subjektu trpiaceho stavom, ktorý je charakteristický zvýšenou koncentráciou adenozínu a/alebo zvýšenou senzitivitou na adenozín, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré antagonizuje adenozín.
29. Spôsob liečenia podlá nároku 28, vyznačujúci sa tým, že stavy sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje srdcové poruchy a poruchy obehového systému, degeneratívne poruchy centrálneho nervového systému, respiračné poruchy, ochorenia s indikovaným diuretickým liečením, Parkinsonovu chorobu, depresie, traumatické poškodenia mozgu, poinfarktový neurologický deficit, respiračnú depresiu, neonatálne mozgové traumy, dyslexiu, hyperaktivitu, cystickú fibrózu, cirhotický ascites, neonatálne apnoe, zlyhanie obličiek, diabetes, astmu a edémové stavy.
30. Spôsob liečenia podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že stavy sú vybrané zo skupiny, do ktorej patrí srdcové zlyhanie, ktoré je spôsobené hromadením krvi a renálna disfunkcia.
31. Spôsob výroby 8-substituovaných xantínov, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje kroky:
a) získanie N7, C8-dihydroxantínu,
b) chránenie N7 polohy xantínu,
c) deprotonácia C8 polohy pomocou silnej bázy za vzniku aniónu,
d) zachytenie aniónu karboxylovou, karbonylovou, aldehydickou alebo ketonickou zlúčeninou, a
e) deprotekcia chránenej N7 polohy za vzniku xantinu.
-substituovaného
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16528399P | 1999-11-12 | 1999-11-12 | |
| PCT/US2000/031100 WO2001034604A2 (en) | 1999-11-12 | 2000-11-13 | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6622002A3 true SK6622002A3 (en) | 2003-02-04 |
Family
ID=22598257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK662-2002A SK6622002A3 (en) | 1999-11-12 | 2000-11-13 | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6605600B1 (sk) |
| EP (2) | EP1230241B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003513976A (sk) |
| KR (1) | KR100845488B1 (sk) |
| CN (1) | CN1187354C (sk) |
| AT (1) | ATE353328T1 (sk) |
| AU (1) | AU784528B2 (sk) |
| BG (1) | BG106693A (sk) |
| BR (1) | BR0015540A (sk) |
| CA (1) | CA2390590C (sk) |
| CY (1) | CY1106560T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20021615A3 (sk) |
| DE (1) | DE60033310T2 (sk) |
| DK (1) | DK1230241T3 (sk) |
| EA (1) | EA010260B1 (sk) |
| EE (1) | EE200200248A (sk) |
| ES (1) | ES2281367T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20043267B (sk) |
| HK (1) | HK1049153B (sk) |
| HU (1) | HUP0203371A3 (sk) |
| IL (1) | IL149486A0 (sk) |
| IS (1) | IS6380A (sk) |
| MX (1) | MXPA02004795A (sk) |
| NO (1) | NO20022237L (sk) |
| NZ (2) | NZ519427A (sk) |
| PL (1) | PL198156B1 (sk) |
| PT (1) | PT1230241E (sk) |
| SK (1) | SK6622002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200301062T2 (sk) |
| UA (1) | UA77937C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001034604A2 (sk) |
| YU (1) | YU33702A (sk) |
| ZA (1) | ZA200203702B (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| NZ519427A (en) * | 1999-11-12 | 2003-08-29 | Biogen Inc | Polycycloalkylpurine derivative useful as an adenosine receptor antagonist |
| CA2390496A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
| SG131115A1 (en) * | 2002-06-12 | 2007-04-26 | Biogen Idec Inc | Method of treating ischemia reperfusion injury using adenosine receptor antagonists |
| AU2003261206A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Aryx Therapeutics | Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| MXPA05011070A (es) * | 2003-04-14 | 2005-12-12 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano. |
| JP2006524699A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | ノヴァカーディア，インク． | 腎機能障害を持つ個体における利尿改善法 |
| WO2005009343A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-03 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
| WO2007103776A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Cv Therapeutics, Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| WO2007117549A2 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Novacardia, Inc. | Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants |
| BRPI0711588A2 (pt) | 2006-05-19 | 2011-11-16 | Abbott Lab | derivados alcano azabicìclico substituìdo com bicicloeterociclo fundido |
| CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
| WO2008121893A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| US20090228097A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device |
| CN114790164B (zh) | 2021-08-13 | 2022-12-27 | 苏州璞正医药有限公司 | 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155664A (en) * | 1959-11-13 | 1964-11-03 | Endo Lab | Derivatives of theophylline |
| DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| US5290782A (en) | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| EP0423805B1 (en) | 1989-10-20 | 2000-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Condensed purine derivatives |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| CA2061544A1 (en) | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
| CA2082325A1 (en) | 1991-11-08 | 1993-05-09 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
| EP0556778A3 (en) | 1992-02-17 | 1993-11-24 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthine derivatives |
| US5342841A (en) | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| TW252044B (sk) | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| WO1994016702A1 (en) | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for irregular bowel movement |
| US5395836A (en) | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| WO1998057644A1 (fr) | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent de prevention et remede contre la nephropathie induite par les medicaments |
| WO1998057645A1 (fr) | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contre l'oedeme hepatique |
| DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0955301A3 (en) * | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
| ES2284256T3 (es) | 1998-07-02 | 2007-11-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicamentos para la diabetes. |
| CA2390496A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
| NZ519427A (en) * | 1999-11-12 | 2003-08-29 | Biogen Inc | Polycycloalkylpurine derivative useful as an adenosine receptor antagonist |
-
2000
- 2000-11-13 NZ NZ519427A patent/NZ519427A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 PT PT00983698T patent/PT1230241E/pt unknown
- 2000-11-13 CN CNB008161984A patent/CN1187354C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 TR TR2003/01062T patent/TR200301062T2/xx unknown
- 2000-11-13 AT AT00983698T patent/ATE353328T1/de active
- 2000-11-13 DK DK00983698T patent/DK1230241T3/da active
- 2000-11-13 ES ES00983698T patent/ES2281367T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 CZ CZ20021615A patent/CZ20021615A3/cs unknown
- 2000-11-13 IL IL14948600A patent/IL149486A0/xx unknown
- 2000-11-13 CA CA2390590A patent/CA2390590C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 JP JP2001536551A patent/JP2003513976A/ja active Pending
- 2000-11-13 PL PL356044A patent/PL198156B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 GE GEAP20006495A patent/GEP20043267B/en unknown
- 2000-11-13 US US09/711,554 patent/US6605600B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 MX MXPA02004795A patent/MXPA02004795A/es active IP Right Grant
- 2000-11-13 BR BR0015540-3A patent/BR0015540A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-13 WO PCT/US2000/031100 patent/WO2001034604A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-13 DE DE60033310T patent/DE60033310T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 EE EEP200200248A patent/EE200200248A/xx unknown
- 2000-11-13 AU AU20421/01A patent/AU784528B2/en not_active Ceased
- 2000-11-13 KR KR1020027006022A patent/KR100845488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 HU HU0203371A patent/HUP0203371A3/hu unknown
- 2000-11-13 EA EA200200562A patent/EA010260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 UA UA2002064854A patent/UA77937C2/uk unknown
- 2000-11-13 SK SK662-2002A patent/SK6622002A3/sk unknown
- 2000-11-13 EP EP00983698A patent/EP1230241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 EP EP06026675A patent/EP1775297A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-13 YU YU33702A patent/YU33702A/sh unknown
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203702A patent/ZA200203702B/xx unknown
- 2002-05-10 NO NO20022237A patent/NO20022237L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 IS IS6380A patent/IS6380A/is unknown
- 2002-05-13 BG BG106693A patent/BG106693A/bg unknown
- 2002-12-23 HK HK02109300.4A patent/HK1049153B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-12 US US10/461,534 patent/US20030225038A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-01 NZ NZ527918A patent/NZ527918A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-13 US US11/128,550 patent/US20050222179A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-04 CY CY20071100590T patent/CY1106560T1/el unknown
- 2007-07-27 US US11/829,269 patent/US20080004293A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080004293A1 (en) | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same | |
| US20090221821A1 (en) | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same | |
| JP2010053148A (ja) | Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとしての縮合プリン誘導体 | |
| AU2002219977A1 (en) | Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists | |
| AU2006200846A1 (en) | Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |