UA77937C2 - Antagonists of adenosine receptor, method for production and use thereof - Google Patents
Antagonists of adenosine receptor, method for production and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA77937C2 UA77937C2 UA2002064854A UA2002064854A UA77937C2 UA 77937 C2 UA77937 C2 UA 77937C2 UA 2002064854 A UA2002064854 A UA 2002064854A UA 2002064854 A UA2002064854 A UA 2002064854A UA 77937 C2 UA77937 C2 UA 77937C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dipropyl
- compound according
- group
- dihydropurine
- dione
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 17
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 title description 19
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 title description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- -1 -C5 Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XBNWOHMGIWIEKS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7-(pyrrolidin-1-ylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1CN1CCCC1 XBNWOHMGIWIEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- JINAYHIAQQWPIT-UHFFFAOYSA-N 7-(oxan-2-yl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1C1CCCCO1 JINAYHIAQQWPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRFDSGQHCOLTQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C2)CCC1C=C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JRFDSGQHCOLTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCLESIHCSRHDO-UHFFFAOYSA-N 3-heptan-3-yloxyheptane Chemical compound CCCCC(CC)OC(CC)CCCC IHCLESIHCSRHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000006864 diuretic response Effects 0.000 description 2
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000023172 regulation of glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical class C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMHBQQZMDPFSB-UHFFFAOYSA-N 2-heptan-3-yloxyacetic acid Chemical compound CCCCC(CC)OCC(O)=O HIMHBQQZMDPFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBSJNMACVSTKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pentylbutanedioic acid Chemical compound CCCCCC(C(O)=O)C(C)C(O)=O AXBSJNMACVSTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QQZJWQCLWOQDQV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(bromomethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CBr)CBr QQZJWQCLWOQDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-1-naphthalenesulfonic acid(dansyl acid) Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWRFTOWHSBECMR-UHFFFAOYSA-N 6-n-[(4-aminophenyl)methyl]-2-n-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CNC1=NC(NCC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NC2=C1NC=N2 HWRFTOWHSBECMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQIMZJBMTYJZHA-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2C=CC1O2 XQIMZJBMTYJZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- XXAXYAUWRVTVOT-UHFFFAOYSA-N NCCNC(O)=O.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C Chemical compound NCCNC(O)=O.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C XXAXYAUWRVTVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Na2O Inorganic materials [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OCAAXAMLWRDBSJ-UHFFFAOYSA-N bromo 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)OBr OCAAXAMLWRDBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;sodium Chemical compound [Na].OCCO NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGJNMCIMOLEDM-UHFFFAOYSA-N n-methyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCNC SEGJNMCIMOLEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N non-4-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCCC(O)=O HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N pachypodol Natural products COc1cc(ccc1O)C2=C(C)C(=O)c3c(O)cc(C)cc3O2 UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до антагоністів аденозинових рецепторів і до способів їх одержання і 2 використання для лікування захворювань.
Аденозин є внутрішньоклітинним і позаклітинним мессенджером, що генерується всіма клітинами в організмі.
Він продукується також позаклітинно шляхом ферментативного перетворення. Аденозин зв'язується з рецепторами, що мають 7 трансмембранних доменів, зв'язаних з трансмембранним 9-білком, і активує їх, викликаючи ряд фізіологічних відповідей. Сам аденозин, а також речовини, які імітують дію аденозина 70 (агоністи) і речовини, яку інгібують його дію, мають важливе клінічне застосування. Аденозинові рецептори діляться на чотири відомих підтипи (тобто, А, Аза; Аз, і Аз). Рецептори вказаних підтипів продукують унікальні, а іноді і протилежні один одному ефекти. Активація аденозинового рецептора А наприклад, приводить до підвищення резистентності ниркових судин, а активація аденозинового рецептора А 24 приводить до зниження резистентності ниркових судин. 12 У системах більшості органів, періоди метаболічних стресів приводять до значного збільшення концентрації аденозину в тканині. Наприклад, в серці продукується і вивільняється аденозин, який опосередковує адаптивні відповіді на стрес, такі як зниження частоти серцевих скорочень і коронарна вазодилатація. Аналогічним образом, концентрації аденозину в нирках підвищуються у відповідь на гіпоксію, метаболічний стрес і присутність багатьох нефротоксичних речовин. Нирки також продукують аденозин конститутивно. Нирки коректують кількість конститутивно продукованого аденозину внаслідок чого відбувається регуляція гломерулярної фільтрації і реабсорбції електролітів. Що стосується регуляції гломерулярної фільтрації, то активація рецепторів А/ приводить до скорочення приносячи (аферентних) артеріол, а активація рецепторів Ага приводить до розширення виносячи (еферентних) артеріол. Активація рецепторів А за може також надавати судинорозширювальну дію на приносячу артеріолу. Загалом, ефект активації цих гломерулярних аденозинових с рецепторів направлений на зниження швидкості гломерулярної фільтрації. Крім того, аденозинові рецептори А 4 Ге) локалізуються в проксимальних канальцях і дистальних канальцях. Активація цих рецепторів стимулює реабсорбцію натрію з просвіту цих канальців. Відповідно до цього, блокування впливу аденозину на ці рецептори буде приводити до збільшення швидкості гломерулярної фільтрації і до збільшення екскреції натрію.
Даний винахід заснований на несподіваному виявленні того факту, що сполуки формули І! є сильнодіючими і в селективними інгібіторами конкретних підтипів аденозинових рецепторів. Антагоністи аденозину можуть бути «95 використані для попередження і/або лікування багатьох захворювань, включаючи порушення роботи серця і кровообігу, дегенеративні розлади центральної нервової системи, захворювання дихальних шляхів, і багато які о хвороби, для яких показано лікування діуретиками. ї-
В одному з варіантів свого здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (1): 2 Ж їч- з НН "и вх
Со - 20 ней і» шв с Кв)
І» де Ку і Ко незалежно вибрані з: (а) водню; (Б) алкілу, алкенілу, що має не менше З атомів вуглецю, або алкінілу, що має не менше З атомів вуглецю, де алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеними, або функціоналізованими одним або двома заступниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і і (с) арилу і заміщеного арилу. - І ВЗ представляє біциклічну або трициклічну групу, вибрану з: і, зво і А г м. 2) 50 Я й й з Й до 7 м т а й Ще
І я Ла ча : й У ко шій Бе (і: о А " г. "7 ще з ня . ; в Ве з З бо Ж - . Ж бо де вказана біциклічна або трициклічна група може бути незаміщеною, або заміщеного одним або декількома (наприклад, одним, двома, трьома або більше) замісниками, вибраними з: (а) алкілу, алкенілу і алкінілу; де вказані алкіл, алкеніл і алкініл є або незаміщеними, або одним або декількома, вибраними з групи, що складається з алкокси, алкоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, аралкоксикарбонілу, -К5, діалкіламіно, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно і заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно; (в) ациламіноалкіламіно, алкеніламіно, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, аміно, аміноацилокси, карбонілу, - К;, Кр-алкокси, Кро-алкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, гетероциклілу, гетероциклілакіламіно, гідрокси, фосфату, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщеного гетероциклілу і заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно. 70 Кі вибраний з -Н, -Сідлалкілу, -Сі.5-алкіл-СОН і офенілу,; і може бути або незаміщеним, або функціоналізованим одним або декількома заступниками, вибраними з галогену, -ОН, -ОМе, МН», -МО» і бензилу, необов'язково заміщеного однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену, -ОН, -ОМе, -МН» і -МО».
В? вибраний з СНоСООН, -С(СЕ53)2ОН -СОМНМНЗО»СЕ», -СОМНОВ»., -СОМНЗО»Ва, -СОМНЗО»МНЕ, 175. -«Ф(ОН)КХРОзН», -МНСОСЕ»з, -МЖНСОМНЗО»КА, - МНРОЗзН», -МНЗО»К,, -МНЗО»МНСОК,у, -ОРОЗН», -О5ОЗН», -РО(ОН)КУ, -РОЗН», -ЗО3ЗН, -502МНК, -5ЗО3МНСОК,, -560ОЗ3МНСОМНОСО К,, і наступних груп: й -- й йеК -к І а т, сей ся ж й с . й НИ Ай те
Ше й 7 Я ж Но: Я 7 Я
ДОК ет сов й Ди бю ій см ау; Як ей ОКО о
Ху і Хо незалежно вибрані з кисню (С) і сірки (5). чн зо 7 вибраний з простого зв'язку, -О-, -«(СН 2)4-3,-Ф(СН»)1-», -«СН»ОСН»-, -(СН»)4.20-, -СНАСНеН»-, -СНе-СН.- і сньсн-сн-. о
Ке вибраний з водню, алкілу, ацилу, алкілсульфонілу, аралкілу, заміщеного аралкілу, заміщеного алкілу і б гетероциклілу.
Рв, переважно, представляє водень. Однак, якщо Р представляє метил або інший неводневий заступник, то Ге вказані сполуки можуть бути високоселективними відносно інгібування аденозинових рецепторів Аза. чн
У деяких варіантах здійснення винаходу, К 4 і Ко можуть представляти однакові або різні алкільні групи.
Так, наприклад, вони обидва можуть представляти н-пропіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу, 7 представляє простий зв'язок.
В одному з варіантів здійснення винаходу, Кз вибраний з наступних біцикличних і трициклічних структур: « зе й ) ні і» ЖК й дно і одним або декількома, вибраними з карбонілу, гідрокси, алкенілу, алкенілокси, гідроксіалкілу, карбокси, карбоксіалкенілу, карбоксіалкілу, аміноацилокси, карбоксіалкокси, діалкіламінсалкенілу і діалкіламінсалкілу. - В іншому варіанті здійснення винаходу, Кз представляє: се) ТЯ
Ні с 50 я» и я ЖК у і одним або декількома, вибраними з карбонілу, гідрокси, алкенілу, карбоксіалкенілу, гідроксіалкілу, діалкіламіноалкенілу і діалкіламіноалкілу. Так, наприклад, така сполука може являти собою 8-(Б-гідрокси-трицикло|2.2.1.02.9гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон; і) 8-(Б-гідроксиметил-трицикло|2.2.1.02.бгепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; ко 8-(5-(З-диметил-амінопропіліден)-трицикло|2.2.1.0 2.61 гепт-3-іл|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; або 8-(5-(3-диметиламінопропіл)-трицикло (2.2.1.02.5) гепт-3-іл) -1,3- дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон. 60 В іншому варіанті здійснення винаходу, Кз представляє 65 й. Ж Ще | Ме дов і одним або декількома, вибраними з гідрокси, карбонілу, алкілу, -К5, Ке-алкілу, діалкіламіноалкіламіно, алкоксикарбонілалкіламіно, Кв-алкіл-аміно, гетероциклілу, алкеніламіно, аміно, алкіламіно, гетероциклілалкіламіно, ациламіноалкіламіно, фосфату, гетероцикліламіноалкіламіно і гетероцикліламіноалкіламіноалкілу.
У ще одному варіанті здійснення винаходу, Кз представляє 1 тю ет кю і одним або декількома, вибраними з гідрокси, -Кв, Ко-алкілу і гідроксіалкілу. Так, наприклад, така сполука може являти собою 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-бицикло-І|3.2.1|-октан-1-карбонову кислоту.
В іншому варіанті здійснення винаходу, Кз представляє: » я Ж і одним або декількома, вибраними з алкілу, гідрокси, карбонілу, - К5 і Ко-алкілу. Так, наприклад, така сполука може являти собою 8-(4-гідрокси-біцикло/3.2.1|окт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діон або 8-(4-оксо-біцикло|3.2. Цокт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. с
В іншому варіанті здійснення винаходу, Кз представляє о йо чи і одним або декількома, вибраними з карбонілу, гідрокси, діалкіламіноалкіламіно, -Ко5, і заміщеного (22) гетероцикліламіноалкіламіноалкілу. Так, наприклад, така сполука може являти собою М 8-(8-(2-диметил-аміноетиламіно)-біцикло!/3.2.1|окт-3-ілІ|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; або
Зо 8-(8-гідрокси-біцикло|3.2.1|окт-3-іл|-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. ї-
У ще одному варіанті здійснення винаходу, Кз представляє
Я но
НЕ св Я і одним або декількома вибраними з карбонілу, гідрокси і -Ко- Так, наприклад, така сполука може являти ш- собою 8-(3-гідрокси-біцикло/3.2.1окт-8-ілІ|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. -І В іншому варіанті здійснення винаходу, Кз представляє: сю МЕ жи Й в бір "і ета 7" "Еріці : ЩІ не ак х 1 я ї р я а: ЩО, З
Б г Ж ж іа зт ЕЕ
Ф) і одним або декількома, вибраними з гідроксіалкілу, гідрокси і алкоксикарбонілу. Так, наприклад, така ка сполука може являти собою 8-(8-окса-біциклоЇ3.2.1|окт-6-ен-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон.
У ще одному варіанті здійснення винаходу, Кз представляє: бо б5 ах се пе
Ци й п. ' : Це де 70 і одним або декількома вибраними з карбонілу, аралкоксикарбонілалкілу і алкоксикарбонілалкілу. Так, наприклад, така сполука може являти собою 8-(2-оксо-3-аза-біцикло|3.2, Цокт-8-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон.
Сполука даного винаходу може, наприклад, мати форму ахиральної сполуки, рацемату, оптично активної сполуки, чистого діастереомеру, суміші діастереомерів або фармацевтично прийнятної адитивної солі.
Сполуки даного винаходу можуть бути також модифіковані шляхом приєднання відповідних функціональних груп для посилення селективних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі фахівцям і до них відносяться модифікації, які посилюють біологічну проникність в дану біологічну систему (наприклад, в кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), підвищують доступність сполук при пероральному введенні, підвищують розчинність, що дозволяє здійснювати введення шляхом ін'єкції, змінюють метаболізм і/або змінюють швидкість екскреції. Прикладами таких модифікацій є, але не обмежуються ними, етерифікація поліетиленгліколями, дериватизація пиволатами або заступниками у вигляді жирних кислот, перетворення в карбамати, гідроксилювання ароматичних кілець і заміщення по гетероатому в ароматичних кільцях.
Даний винахід також відноситься до лікарської композиції, що включає будь-яку з вищезгаданих сполук, взятих або окремо, або в комбінації, разом з відповідним наповнювачем. Ге!
Даний винахід також відноситься до способу лікування індивідуума, який страждає станом, що о характеризується підвищеною концентрацією аденозину і/або підвищеною чутливістю до аденозину і/або підвищеним числом аденозинових рецепторів або підвищеною ефективністю їх скріплення. Вказаний спосіб включає стадію введення вказаному індивідууму певної кількості будь-якої з вищезгаданих сполук, яка є ефективною як антагоніст аденозинового рецептора А. Вказаним станом може бути, наприклад, порушення - роботи серця і порушення кровообігу, дегенеративний розлад центральної нервової системи, захворювання дихальних шляхів, захворювання, при якому показано лікування діуретиками, гіпертензія, хвороба Паркінсона, о депресія, травматична поразка головного мозку, післяшоковий неврологічний розлад, пригноблення дихання, Ге) травма головного мозку у новонароджених, дислексія, гіперактивність, кистозний фіброз, цирозний асцит, апное новонароджених, ниркова недостатність, діабет, астма, стани, що супроводжуються набряками, застійна серцева ге недостатність або дисфункція нирок, асоційована з використанням діуретиків при застійній серцевій недостатності. ї-
Даний винахід також відноситься до способу одержання 8-заміщених ксантинів. Вказаний спосіб включає стадії одержання М7, С8-дигідроксантіну, захист вказаного ксантину в М7-положенні (наприклад, у вигляді ТНР або ВОМ-ефіру); депротонування С8-положення сильною основою (такою як діїзопропіламід літію або « н-бутиллітій) з одержанням аніона; захоплення вказаного аніона карбоксильною, карбонільною, альдегідною або кетоновою сполукою; і зняття захисту в захищеному М7-положенні з одержанням 8-заміщеного ксантину. - с Термін, що використовується тут "алкільна група" означає насичену аліфатичну вуглеводневу групу, Алкільна група може бути прямою або розгалуженою і може містити, наприклад, від 1 до б атомів вуглецю в ланцюгу. )» Прикладами прямих алкільних груп є, але не обмежуються ними, етил і бутил. Прикладами розгалужених алкільних груп є, але не обмежуються ними, ізопропіл і трет-бутил. "Алкенільна група" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка має, принаймні, один подвійний зв'язок. -і Алкенільна група може бути прямою або розгалуженою і може мати, наприклад, від З до 6 атомів вуглецю в - ланцюгу і 1 або 2 подвійні зв'язки. Прикладами алкенільних груп є, але не обмежуються ними, аліл і ізопреніл. "Алкінільна група" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка має, принаймні, один потрійний зв'язок. (Се) Алкенільна група може бути прямою або розгалуженою і може мати, наприклад, від З до 6 атомів вуглецю в с 50 ланцюгу і 1 або 2 потрійні зв'язки. Прикладами алкінільних груп є, але не обмежуються ними, пропаргіл і бутиніл. "Арильна група" означає фенільну або нафтильну групу або їх похідне. "Заміщена арильна група" означає що арильну групу, заміщену одним або декількома заступниками, такими як алкіл, алкокси, аміно, нітро, карбокси, карбоалкокси, ціано, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркаптил, алкілмеркаптил, тригалогеналкіл, карбоксіалкіл, сульфокси або карбамоїл. "Аралкільна група" означає алкільну групу, заміщену арильною групою. Прикладом аралкільної групи є бензил. "Циклоалкільна група" означає аліфатичне кільце, що складається, наприклад, з 3-8 атомів вуглецю. о Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл і циклогексил. іме) "Ацильная група" означає пряму або розгалужену алкіл-С(-О)-групу або формільну групу. Прикладами ацильних груп є алканоїльні групи (наприклад, що мають від 1 до б атомів вуглецю в алкільній групі). 60 Прикладами ацильних груп є ацетил і півалоїл. Ацильні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними. "Карбамоїльна група" означає групу, що має структуру "Н»М-СО»-. "Алкілкарбамоїл" і "діалкілкарбамоїл" означають карбамоїльні групи, в яких в азоту є одна або дві алкільні групи, приєднані замість атомів водню, відповідно. Аналогічно, "арилкарбамоїльні" і "арилалкіл-карбамоїльні групи" включають арильну групу замість одного з атомів водню, а в останньому випадку, алкільну групу замість другого атома водню. 65 "Карбоксильна група" означає -СООН-групу. "Алкокси-група" означає алкіл-О-групу, де термін "алкіл" визначений вище.
"Алкоксиалкільна група" означає алкільну групу, визначену вище, із заміною водню алкокси-групою, як описано вище. "Галоген" або "галогено-група" означає фтор, хлор, бром або йод. "Гетероциклільна група" означає кільцеву структуру, що має від 5 до близько 10 членів, де один або декілька атомів в кільці представляють елементи, що не є вуглецем, наприклад, М, О, 5. Гетероциклільна група може бути ароматичною або неароматичною, тобто, вона може бути насиченою, або частково або повністю ненасиченою. Прикладами гетероциклільних груп є піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, 70 піперидиніл, піримідиніл, піперазиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, тетразоліл і бензімідазоліл. "Заміщена гетероциклільна група" означає гетероциклільну групу, в якій один або декілька атомів водню заміщені заступниками, такими як алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, карбалкокси, карбамоїл, ціано, галогено, тригалогенметил, гідрокси, карбоніл, тіокарбоніл, гідроксіалкіл або нітро. "Гдроксіалкіл" означає алкільну групу, заміщену гідроксигрупою. "Сульфамоїльна група" має структуру -5(0)2МН»о. "Алкілсульфамоїл" і "діалкілсульфамоїл" означають сульфамоїльні групи, в яких у азоту є одна або дві алкільні групи, приєднані замість атомів водню, відповідно. Аналогічно, "арилсульфамоїльна" і "арилалкілсульфамоїльна" групи включають арильну групу замість одного з атомів водню, а в останньому випадку, алкільну групу замість другого атома водню. "Антагоніст" являє собою молекулу, яка зв'язується з рецептором без активації вказаного рецептора. Ця 2о Молекула конкурує з ендогенним лігандом за скріплення в даній дільниці і, таким чином, ослабляє здатність ендогенного ліганду стимулювати цей рецептор.
У контексті даного винаходу, "селективний антагоніст" означає антагоніст, який зв'язується з аденозиновим рецептором даного конкретного підтипу з більш високою афінністю, ніж з рецепторами інших підтипів.
Антагоністи даного винаходу можуть, наприклад, володіти високою афінністю по відношенню до рецептору А; сч або по відношенню до рецептору Аза і є селективними, маючи, при цьому, (а) наномолярну афінність скріплення по відношенню до одного з цих двох підтипів, і (5) афінність скріплення по відношенню до одного підтипу, яка, іо) принаймні, в 10 раз, більш переважно, в 50 раз, а найбільш переважно, в 100 раз перевищує афінність по відношенню до іншого підтипу.
Даний винахід має множину переваг. Вказані сполуки можуть бути легко одержані з легко доступних М.
Зо початкових матеріалів при здійсненні відносно невеликого числа стадій. Вказані сполуки мають ряд варіабельних дільниць, що дозволяє здійснювати систематичну оптимізацію. Оскільки вказані сполуки є А .4- специфічними о антагоністами, то вони можуть мати широке застосування в медицині. Оскільки вказані сполуки володіють б сильною активністю і є А./- специфічними антагоністами, то вони (1) можуть бути використані в низьких дозах для мінімізації імовірності виникнення побічних ефектів і (2) вони можуть бути введені у вигляді численних ї- лікарських форм, включаючи, але не обмежуючись ними, драже, таблетки, капсули, аерозолі, супозиторії, рідкі ї- композиції для перорального введення або ін'єкцій, харчові добавки або препарати для місцевого застосування.
Крім застосувань в медицині, вказана сполука-антагоніст може бути використана для лікування великої рогатої худоби і домашніх тварин.
Якщо це не обумовлене особливо, то всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному описі, « 70 мають загальноприйняті значення, що звичайно використовуються в області, до якої відноситься даний винахід. шо с Хоч для здійснення або для тестування даного винаходу можуть бути використані методи і матеріали, аналогічні або еквівалентні описаним тут методам і матеріалам, однак, найбільш відповідні методи і матеріали описані )» нижче. Всі публікації, патентні заявки, патенти і інші згадані тут роботи у всій своїй повноті приведені в даному описі як посилання. Крім того, описані матеріали, методи і приклади мають лише ілюстративний характер і не обмежують даного винаходу. Інші відмітні ознаки і переваги даного винаходу будуть очевидні з -І нижченаведеного докладного опису і з формули винаходу.
На Фіг.1 представлена серія речовин-антагоністів аденозину А. - У загальних рисах, даний винахід відноситься до сильнодіючих і селективних антагоністів аденозиннового
Ге) рецептора А;. Також описані селективні антагоністи аденозинового рецептора Аза.
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані рядом відомих методів. У загальних рисах, ксантини можуть і бути одержані за допомогою взаємодії 1,3-дизаміщених 5,6-діаміно-урацилів з альдегідами або карбоновими
І кислотами або хлорангідридами карбонових кислот з подальшим замиканням кільця. Альтернативно, 1,3-дизаміщені б-аміно-5-нітрозоурацили можуть бути конденсовані з альдегідами з одержанням потрібних ксантинів. 1,3-Дизаміщені 5,6-диаміноурацили можуть бути одержані за допомогою обробки відповідної симетрично або несиметрично заміщеною сечовини ціаносоцтовою кислотою з подальшим нітрозуванням і відновленням (див.
Ф) наприклад, У.Огд. Спет. 16, 1879, 1951; Сап.).Спет. 46, 3413, 1968). Альтернативно, несиметрично заміщені ка ксантини можуть бути одержані методом Миейег ().Меа.Зос. 36,3341, 1993). В даному методі, б-аміноурацил піддають специфічному моноалкілуванню у МЗ вказаного урацил а в умовах Форбрюггена. Після нітрозування, во відновлення, реакції з альдегідом або карбоновою кислотою або хлорангідридом карбонової кислоти, алкілування у М1 урацила і замикання кільця одержують ксантини.
У конкретному випадку, анти-3-оксо-трицикло|2.2.1.029)1-гептан-З-карбонова кислота може бути легко синтезована з норборнадину, параформальдегіду, мурашиної кислоти і сірчаної кислоти |див. наприклад,
У.Ат.Спет.бос. 99, 4111, 1977; Темнапедгооп 37 Зирріетепі Мої 411, 1981. Вона може бути легко виділена з 65 використанням ліпази А Сапаіда апіагієса (Теїігапеагоп І ей. 37, 3975, 1996).
У багатьох випадках, потрібні альдегіди, кетон, карбонові кислоти і хлорангідриди карбонових кислот є комерційно доступними (наприклад, від Аїдгісй Спетіса! Со., Іпс., Мім'айКее, УУізе.), або вони можуть бути легко одержані з комерційно доступних матеріалів добре відомими методами синтезу. Такими методами синтезу є, але не обмежуються ними, окислення, відновлення, гідроліз, алкілування і реакції гомологізації Віттіга.
Біциклоалканкарбонові кислоти даного винаходу можуть бути також одержані раніше опублікованими методами |див. наприклад, А!йві. У. Спет. 38, 1705, 1985; А!йві. 9). Спет. 39, 2061, 1986; 9. Ат. Спет. ос. 75, 637, 1953; 9). Ат. Спет. Бос. 86, 5183, 1964; 9). Ат. Спет. бос. 102,6862, 1980; 9У.Огуд. Спет., 46, 4795, 1981; і 9. Ога. Снет. 60, 6873, 1995).
Активація аденозинових рецепторів індукує багато які фізіологічні відповіді, включаючи зниження рівня 7/0 кровотоку в нирках, зниження швидкості гломерулярної фільтрації і підвищення реабсорбції натрію в нирках.
Активація аденозинових рецепторів приводить до зниження частоти серцевих скорочень, до зниження швидкості провідності і до зниження скоротності. Ці і інші ефекти активації аденозинових рецепторів в інших органах являють собою нормальні регуляторні процеси. Однак, вказані ефекти стають аномальними при багатьох патологічних станах. Таким чином, антагоністи аденозину мають широке застосування як для попередження, так і /5 для лікування захворювання. Захворюваннями, які можуть бути попереджені і/або піддані лікуванню антагоністами аденозинових рецепторів є будь-які стани, (а) що характеризуються присутністю аномального рівня аденозину
Мабо (5) що вимагають для свого лікування інгібування або стимуляції продукування і/або вивільнення аденозину. Такими станами є, але не обмежуються ними, застійна серцева недостатність, серцево-легенева реанімація, геморагічний шок і інші порушення роботи серця і кровообігу, дегенеративні розлади центральної 2о нервової системи, захворювання дихальних шляхів (наприклад, бронхіальна астма, алергічні захворювання легенів), і багато які захворювання, для яких показано лікування діуретиками (наприклад, гостра і хронічна ниркова недостатність, недостатність ниркової функції, гіпертензія). З активністю адонозинових рецепторів пов'язані всі дегенеративні хвороби, такі як хвороба Паркінсона, депресія, травматична поразка головного мозку, післяшоковий неврологічний розлад, травма головного мозку у новонароджених, дислексія, гіперактивність с дв кистозний фіброз. Іншими станами, при яких лікування антагоністами аденозинових рецепторів може виявитися терапевтично ефективним, є цирозні асцити, апное новонароджених, ниркова недостатність, асоційована з іо) традиційною терапією діуретиками, діабет і астма.
Крім того, заявниками було виявлено, що введення високоселективних і сильнодіючих антагоністів аденозинового рецептора А;/, може, наприклад, індукувати діуретичну відповідь при їх введенні окремо і може М зо потенціювати діуретичну відповідь на традиційні діуретики. Крім того, введення антагоністів аденозинових рецепторів разом з іншими традиційними діуретинами сповільнюють зниження швидкості гломерулярної о фільтрації, індукованої традиційними діуретиками. Заявлені методи є застосовними, наприклад, при станах, що Ге! супроводжуються набряками, таких як застійна серцева недостатність і асцити.
Вказані сполуки можуть бути введені тварині (наприклад, ссавцеві, такому як людина, примат, відмінний від в. з5 людини, кінь, собака, корова, свиня, вівця, коза, кішка, миша, пацюк, морська свинка, кролик, хом'як, ча піщанка, тхір, ящірка, рептилії або птахи). Вказані сполуки можуть бути введені в будь-якій формі, відповідній для введення фармацевтичних сполук, включаючи, але не обмежуючись ними, драже, таблетки, капсули, аерозолі, супозиторії, рідкі композиції для ковтання або ін'єкцій або для використання у вигляді очних або вушних крапель, дієтичні добавки або препарати для місцевого застосування. Вказані сполуки можуть « бути введені перорально, інтраназально, крізьшкірно, внутрішньошкірно, вагінально, у вуха, в очі, 7 с трансбукально, ректально, через слизову або шляхом інгаляції, імплантації (наприклад, хірургічно) або внутрішньовенного введення. )» Вказані сполуки можуть бути, але необов'язково, введені в поєднанні з не модифікуючою аденозин фармацевтичною композицією (наприклад, в комбінації з не модифікуючим аденозин діуретиком, описаним,
Наприклад, в заявці, що одночасно розглядається РСТ/О5З99/08879, поданій 23 квітня 1999, яка у всій своїй -І повноті вводиться в даний опис як посилання.
Даний винахід детально описаний на нижченаведених прикладах, які не повинні розглядатися як обмеження
Ш- об'єму винаходу, визначеного в формулі винаходу.
Ге) Приклади
Приклад 1 о 8-(5-оксо-трициклої|2.2.1.02.Угепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон що Анти-3-оксотрицикло(2.2.1.0 26)гептан-7-карбонову кислоту (837мг) розчиняє в СН»Сі» (20мл) при 02С. Потім додають триєетиламін (1,74мл), ізобутилхлорформіат (724мкл) і суміш перемішують при 02С протягом 15 хвилин.
Після цього додають 1,3-дипропіл-5,6-діаміноурацил НСІ і перемішують при 09С протягом 30 хвилин і при 22 кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакційну суміш розбавляють водою (5Омл) і екстрагують
ГФ! СНьЬСІЬ (Зх25мл). Об'єднані органічні шари промивають нас. МансСо», водою, насиченим розчином солі і сушать кю над Ма»5О,. Після концентрування розчинника одержують неочищений продукт, який використовують в наступній стадії без додаткового очищення. МС (Е5" 361). во (6-Аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл)амід 5-оксо-трицикло|2.2.1.029Ігептан-З-карбонової кислоти (3бОмг), одержаний в стадії 1, розчиняють в суміші (111) ізопропанол:вода (мл) і додають КОН (84мг). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом півтори години. Після охолоджування реакційної суміші до кімнатної температури, ІРГОН видаляють на роторному випарнику. Водний шар нейтралізують 2н НСІ і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднаний б5 органічний шар промивають водою і насиченим розчином солі і сушать над Ма»ЗОу4. Після концентрування, неочищений продукт очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат:тексан (1:1). Вихід
75мг. МС (Е5" 343).
Приклад 2
Ендо/екзо 8-(5-гідрокси-трицикло/(2.2.1.02.бІгепт-3-іл)-1,3-дипротл-3,7-дигідропурин-2,в-діон 8-(Б-оксо-трицикло 1(2.2.1.0291 гепт-3-іл)-1,3- дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,б-діон (700мг) розчиняють в
Ммеон (5Омл). Потім додають Мавн, (10Омг) при 02С і перемішують протягом 5 хвилин. Після цього додають воду і перемішують ЗО хвилин. МеоОН видаляють на роторному випарнику при зниженому тиску. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом, промивають водою, насиченим розчином солі і сушать над М950,3. Після концентрування одержують 700мг суміші ендо:екзо-спиртів у відношенні 6:4.
Приклад З 8-(5-Метилен-трицикло (2.2.1.02.61 гепт-3-іл)-1,3- дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,в-діон
Бромід метилтрифенілфосфонію (2,08г) розчиняють в ТГФ (50мл) при -782С. Потім повільно додають п-ВиЇ і (3,6бмл, 1,6М) при -7896 і перемішують протягом 1 год. 75 8-(Б-оксо-трицикло!|2.2.1.0 2.9гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (приклад 1) (1г) розчиняють в
ТГФ їі повільно додають до реакційної суміші при -782С. Після завершення додання, реакційну суміш повільно нагрівають до кімнатної температури і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день, реакційну суміш гасять Тн НСЇ і екстрагують етилацетатом (З х5Омл). Об'єднаний органічний шар промивають водою, насиченим розчином солі і сушать над Ма»зО). Після концентрування, продукт очищають на колонці з силікагелем. МС (Е5" 341).
Приклад 4 8-(5-Метоксиметилен-трицикло|2.2.1.0 2-Угепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон
Хлорид метоксиметилтрифенілфосфонію (1,1г) розчиняють в толуолі (ЛОмл) при 0 2. Потім додають біс(триметилсиліл)амід калію (0,5М в толуолі, 12,8мл) і перемішують при 02С протягом 1год. До реакційної суміші ЄМ 29 додають 8-(5-оксо-трицикло-|2.2.1.02.9)гепт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (приклад 1) (17), а «ФУ потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. На наступний день, реакційну суміш гасять водою і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднаний органічний шар промивають водою і насиченим розчином солі і сушать над Ма»5О». Після концентрування, неочищений продукт очищають на колонці. МС (Е5" ча зо З).
Приклад 5 і 8-(5-ендо-Гідрокси-тріцикло(2.2.1.0 2.Угепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон Ф
Борогідрид натрію (22мг) розчиняють в Меон (5мл) при 02С. Потім до реакційної суміші при 09 додають 8-(5-оксо-трициклої|2.2.1.02.Угепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (приклад 1)200мг) в Меон ї- (Бмл). Після перемішування при 0 С протягом 1 години, реакційну суміш гасять їн НСЇІ і екстрагують - етилацетатом (Зх25мл). Об'єднаний органічний шар промивають водою, насиченим розчином солі і сушать над
Ма»зО»). Після концентрування розчинника продукт очищають препаративною ВЕРХ. МС (ЕБ " 345). Продукт являє собою суміш двох ізомерів (2:1). Головний ізомер являє собою ендо-гідроксильну сполуку. «
Приклад 6 З то 8-(5-екзо-Гідрокси-тріцикло|2.2.1.0 2Угепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3.,7-дигідропурин-2,б-діон с До розчину 8-(5-оксо-трицикло 1(2.2.1.0291 гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діону (приклад 1) 1» (2г) в ТГФ (40мл) при -782С по краплях додають розчин К-селектриду (20мл, 1М в ТГФ). Суміш перемішують при -782С протягом ЗО хвилин, а потім нагрівають до 02С, гасять водою і екстрагують етилацетатом (З х5Омл).
Об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі і сушать над М95О,). Після фільтрації і -І концентрування при зниженому тиску одержують потрібний продукт (1,97г) у вигляді суміші (20:1) екзо і - ендо-спиртів. МС (ЕБ" 345).
Приклад 7 се) 8-(Б-ендо-Гідрокси-метил-5-метил-трицикло|2.2.1.0 2.Угепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон і с 50 8-(Б-екзо-гідрокси-5-гідроксиметил-трицикло-(2.2.1.0 25 Ігепт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон 8-(5-Метоксиметилен-трицикло|2.2.1.0 2-Угепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон (368мг) тм розчиняють в ТГФ (бмл). До реакційної суміші додають Ін НСЇ (2мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом (З х25мл). Об'єднаний екстрат промивають над
МансоОз, водою і насиченим розчином солі і сушать над Ма»5зО);. Продукт являє собою суміш ендо- і 99 екзо-альдегідів, яку використовують в наступній стадії без додаткового очищення. гФ) Вказану суміш альдегідів відновлюють з використанням МавВН; в Меон, а потім здійснюють процедуру, 7 описану в прикладі 5. Одержаний продукт у вигляді суміші ендо і екзо-гідроксилметильних сполук розділяють препаративною ВЕРХ. МС(Е5"359). во Аналогічними методами були одержані наступні сполуки:
Приклад 7а: ендо-8-(5-ендо-гідроксиметил-5-метил-трицикло-(2.2.1.0 2,61) -гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон;
Приклад тв: ендо-8-(5-ендо-гідроксиметил-5-метил-трицикло-(2.2.1.0291-гепт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 65 Приклад 8 8-(5-Гідрокси-5-гідроксиметил-трицикло|2.2.1.0 2.бІгепт-3-іл)-1,3-дипротл-3,7-дигідропурин-2,в-діон;
8-(5-Метилен-трицикло 1(2.2.1.0291. гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон (284мг) розчиняють в суміші ацетон:вода (1:1, 5мл) при 02С. Потім додають О50,у (2мл), і суміш перемішують протягом 15 хвилин.
Після цього додають М-метилморфолін-М-оксид (12Омг) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакційну суміш гасять розчином Манзо з і екстрагують етилацетатом (Зх25мл).
Об'єднаний органічний шар промивають водою, насиченим розчином солі і сушать над Ма»зО). Після концентрування неочищений продукт очищають на колонці з двоокисом кремнію (Е5" 375).
Приклад 9
Ендо-5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)трицикло|(2.2.1.0 2.61 70 гтептан-З-ендо-карбоновая кислота 8-(5-ендо-гідроксиметил-5-метил-трицикло|2.2.1.0 2.гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон і 8-(5-екзо-гідрокси-5-гідроксиметил-трицикло-(2.2.1.0 2.Угепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон (10Омг) розчиняють в ДМФ (5мл). Потім додають РОС (232мг) при 02С і перемішують при температурі в межах від 02 до кімнатної температури протягом ночі. На наступний день додають ще 232мг РОС і перемішують при кімнатній температурі протягом 24год. ДМф видаляють при зниженому тиску. Потім розчиняють в насиченому розчині НанСОз і екстрагують етилацетатом (2х5О0мл). Водний шар підкисляють їн НСЇ і екстрагують етилацетатом (3х100мл). Етилацетатний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма»зоО, і концентрують. Суміш екзо- і ендо-кислот розділяють препаративною ВЕРХ. МС (Е5" 373).
Аналогічним методом було одержано наступні сполуки:
Приклад За:
Екзо-5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)утрицикло(/2.2.1.0 2,61гептан-3-екзо-карбонова кислота
Приклад 10 с
ІБ-(2,6- діоксо-1,3-дипропіл-2, 3, 6, 7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)утрицикло|2.2.1.0291. гепт-З-іліден| - оцтова ге) кислота
Метилдиетилфосфоноацетат (10Омкл) розчиняють в толуолі (бмл) при 0 9бС. Потім додають біс(триметилсиліл)амід калію (0,5М в толуолі, 2,2мл) і перемішують при 02С протягом год. До реакційної суміші м зо додають 8-(5-оксо-трицикло-(2.2.1.02.9гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (приклад 1) (171мгГ), розчинений в бмл толуолу, після чого суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. і)
На наступний день, реакційну суміш гасять водою, підкисляють Мн НСЇ і екстрагують етилацетатом (2 х100мл). Ф
Об'єднаний органічний шар промивають водою і насиченим розчином солі і сушать над Ма»5Оу). Після концентрування, неочищений продукт (15бмг) використовують в подальшій стадії без додаткового очищення. МС -
З5 (ЕЗ' 399). -
Складний ефір (15бмг), одержаний в стадії 1, гідролізують з використанням ГІОН (З4мг). Продукт очищають препаративною ВЕРХ. Вихід 52мг. МС (Е5" 385).
Приклад 11 «
ІБ-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл) трициклої|2.2.1.0261 гепт-З-іліден) - оцтова кислота но) с Продукт (100мг), одержаний в стадії 1 прикладу 10, гідрують в ЕЮН (5мл) з використанням 595 Ра/сС під
І» тиском Но 60 фунт/кв.дюйм протягом 24 годин. Каталізатор відфільтровують і розчинник концентрують. Цей продукт використовують в наступній стадії.
Складний ефір (9Омг), одержаний в стадії 1, гідролізують з використанням ГІОН (19мг) в суміші МеОонН:НьЬО - 45 (51, Бмл) при кімнатній температурі протягом ночі. Продукт очищають препаративною ВЕРХ. Вихід 5імг. МС (ЕБ" 387) -і Приклад 12 8-(5-оксо-біцикло(2.2.1|гепт-7-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон і, 2-Оксо-біцикло(|2.2.1|гептан-7-карбонову кислоту (ЗО8вмг) піддають реакції поєднання з
Га 20 1,3-дипропіл-5,6-діаміноурацил НСІ (57бмг) і циклізують відповідно до процедур, описаних в прикладі 1. Вихід . 320мг. МС (Е5" 345) в Приклад 13 8-(2-гідрокси-біцикло|/2.2.1)гепт-7-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон 8-(2-оксо-біцикло|2.2.1|гепт-7-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (200мг) відновлюють з 59 використанням Мавн, (44мг) в МеОнН (10мл). Вихід 120 20 мг. МС (Е5" 347). гФ) Приклад 14
ГІ І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6.7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)-3-гідроксиметил-трицикло|(2.2.1.0 26
Ігептан1-3-карбонова кислота во Анти-3-оксотрицикло|2.2.1.02.91гептан-7-карбонову кислоту (2,0г) розчиняють в МеонН (5Омл), додають конц. ньзО, (О,2мл) і кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. На наступний день, після охолоджування, реакційну суміш виливають в насичений розчин МаНсСО»з і екстрагують етилацетатом. Після концентрування етилацетату одержують 2,61г метилового складного ефіру 5, б-диметокси-трицикло /|2.2.1.029) гептан-3З-карбонової кислоти. бБ Метиловий ефір 5,5-диметокси-трицикло 1(2.2.1.026) гептан-З-карбонової кислоти (1,01г), одержаний в стадії 1, розчиняють в сухому ТГФ (20мл) при -782С і по краплях додають І БА (3,53мл, 2М в ТГФ). Одержану суміш залишають на 1 годину при -782С. Потім по краплях додають ВОМС (2,29г). Після витримування протягом 30 хвилин при -782С, суміш нагрівають до 02 і перемішують 1 годину. Реакцію гасять нас. МНАСІ і екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Після концентрування, неочищений продукт розчиняють в ТГФ (20мл) і додають Ін НСІ (Бмл).
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, розбавляють водою і екстрагують етилацетатом. Етилацетат промивають насиченим розчином солі і сушать М95Оу. Після концентрування, продукт очищають на колонці з двоокисом кремнію. Вихід 515мг.
Стадія 3: Метиловий ефір З-бензилоксиметил-5-оксо-трицикло|2.2.1.0. 29)-гептан-З-карбонової кислоти, 70 одержаний в стадії 2, перетворюють в метиловий ефір З-бензилоксиметил-5-форміл-трицикло-І2.2.1.029) гептан-3-карбонової кислоти відповідно до процедур, описаних в прикладі 4 і в прикладі 7.
У розчин метилового ефіру 3З-бензилоксиметил-5-форміл-трицикло (2.2.1.0261 гептан-З-карбонової кислоти (475мг) в 10мл Е-ВиОН ії мл 2-метил-бут-2-ену при 0еС додають МасіО» (904мл) і МанНь»РО, НО (1,37г) у воді 75 (бБмл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш підкисляють НОАс, екстрагують етилацетатом, промивають водою і сушать. Після концентрування одержують потрібну кислоту (175мг).
Метиловий ефір З-бензилоксиметил-трицикло 1(2.2.1.0291 - гептан-3,5-дикарбонової кислоти (168мгГ), одержаний як описано вище, піддають реакції поєднання з 1,3-дштропіл-5,6-диаміноурацил. НСІ (263Змг) з /Використанням ЕОС (191мг), ОІЕА (258мг) в СН СІ» (20мл) при кімнатній температурі протягом ночі. Після обробки, продукт циклізують з використанням водного КОН в ІРГОН.
З-Бензилоксиметил-5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)- трицикло-(2.2.1.029Ігептан|-З-карбонову кислоту (50мг) гідрують в етилацетаті з використанням 595 Ра/с при тиску Но в Татм. протягом ночі. Каталізатор фільтрують через двоокис кремнію, елююючи 1096 Меон: СНІ з. с
Вихід Зімг. МС(Е5"403).
Приклад 15 і9)
І7-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло(|2.2.1)гепт-2-ілідені оцтова кислота 8-(2-оксо-біцикло|2.2.1|гепт-7-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон перетворюють у вказану в заголовку сполуку відповідно до процедури, описаної в прикладі 10. МС (Е5"387). -
Приклад 16 с
Ендо-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метилмасляної кислоти 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро- 1Н-пурин-8-іл)-трицикло|2.2.1.0 29гепт-3-иловий ефір (2)
До розчину БІС (12бмг) і ОМАР (122мг) в СНЬСІ» (1Омл) при 092С додають Вос-Ї-валін (217мг). Суміш їм перемішують протягом 30 хвилин, а потім додають 8-(5-ендо-гідрокси-трицикло 1І2.2.1.0 26). гепт-З-іл)-1,3- дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон (110мг). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом - ночі. На наступний день реакційну суміш розбавляють етилацетатом, промивають НОСІЇ, нас. МансСо» і насиченим розчином солі і сушать над М950). Продукт фільтрують, концентрують і очищають на двоокисі кремнію з одержанням потрібної сполуки. Вихід 155мг. МС (Е5" 544). « дю Приклад ва: Екзо-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метилмасляної кислоти шо с 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)- трицикло (2.2.1.02.91 гепт-3-иловий ефір.
Приклад 17 1» Ендо-2-аміно-З-метилмасляної кислоти /5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-їН -пурин-8-іл)- трицикло (2.2.1.02.91 - гепт-З-иловий ефір, НСІ 5-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-трицикло І2.2.1.029гепт-3-иловий ефір -І ендо-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метилмасляної кислоти (120мг) розчиняють в ТГФ (2мл). Потім додають ІМ
НОЇ в ефірі (2мл), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняють в ТГФ, після чого продукт осаджують доданням ефіру. се) Вихід ББмг. МС (Е5" 444). сю 50 Приклад 18 (53 Ендо-8-(5-гідрокси-трициклої|2.2.1.0291гепт-3-іл)-1.3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон "м (У Анти-3-оксотрицикло (2.2.1.025) гептан-7-карбонову кислоту, одержану відповідно до процедур, описаних в Тейгапедгоп І еЦеге, 37, 3975-3976, 1996, піддають реакції поєднання з 1,3-дипропіл-5,6-діамінсурацилом і циклізують відповідно до процедури, описаної в прикладі 1. Одержаний кетон відновлюють до спирту відповідно до процедури, описаної в прикладі 5.
ГФ) Приклад 18а: юю (У Ендо-ендо-8-(5-гідрокси-трицикло (2.2.1.02.бІгепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон
Приклад 19
Екзо-2-аміно-3-метилмасляної кислоти /5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н -пурин-8-іл)- бо трицикло (2.2.1.02.61- гепт-3-иловий ефір; сполука з трифтороцтовою кислотою 5-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)-трицикло (2.2.1.02.61 гепт-З-иловий ефір екзо-2-трет-буто-ксикарбоніламіно-3-метилмасляної кислоти (100мг) обробляють сумішшю СН 2Сіо:ТРА (111,
Бмл) при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і неочищений залишок 65 очищають ВЕРХ. МС (Е5" 444).
Приклад 20 Ендо-І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)- трицикло
І2.2.1.02.5) гепт-З-ілоксиїоцтова кислота 8-(5-Оксо-трицикло І2.2.1.0261 гепт-З-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (1г) розчиняють в ДМФ (1Омл), додають Св 2СО3 (5,85г), а потім ВОМС (810мкл) при кімнатній температурі, Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
С8в»СО»з відфільтровують і ДМФ видаляють при зниженому тиску. Неочищений продукт очищають на колонці з двоокисом кремнію.
Одержаний кетон відновлюють з використанням Мавн ,.; як описано в даному прикладі. Вихід: 1,3г суміші ендо- і екзо-спиртів. ман (24Омг, 6095 суспензія в мінеральному маслі) З рази промивають сухим пентаном і розчиняють в сухому 70 ТГФ при 02С. До реакційної суміші додають суміш спиртів, одержану як описано вище, (500мг) в ТГФ (5мл), і перемішують при 02С протягом 1год. Потім додають бром-трет-бутилацетат (420мг) при 02С і перемішують при температурі в межах від 09С до кімнатної температури протягом ночі. На наступний день, реакційну суміш нагрівають при 602С протягом Згод. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднаний етилацетатний шар промивають водою, насиченим розчином солі і сушать над Ма»5О,. Після концентрування, неочищену суміш використовують в наступній стадії.
Продукт, одержаний як описано вище, розчиняють в етилацетаті (5мл) і додають 100мг Ра/сС (10905) Тмл конц.
НОЇ. Реакційну суміш гідрують в атмосфері Но під тиском бОфунт/кв.дюйм протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють на роторному випарнику. Залишок розчиняють в 5мл Меон і додають
ПОН (100мг). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день, розчинник видаляють, розбавляють водою і екстрагують етилацетатом (2 х5Омл). Водний шар підкисляють Тн НСІ і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Етилацетатний шар промивають водою і насиченим розчином солі і сушать над Ма»5ЗОуд. Після концентрування етилацетатного шару одержують З9Омг суміші ендо- і екзо-продуктів, яку розділяють з допомогою ВЕРХ. МС (Е5" 403). с
Приклад 20а: Екзо-І|5-(2,6-діоксо-1,3-дипротл-2,3,6,7-тетра-дигідро-1Н-пурин-8-іл)- трицикло (2.2.1.026) гепт-З-ілокси| - оцтова кислота. о
Приклад 21 (у Ендо-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метилмасляної кислоти 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)- трицикло (2.2.1.0261 гепт-3-иловий ефір ї- (3 Ендо-8-(5-гідрокси-трицикло (2.2.1.029) гепт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон піддають со реакції поєднання з Вос-І -валіном відповідно до процедури, описаної в прикладі 16.
Приклад 22 Ге) (у Ендо-2-аміно-3-метилмасляної кислоти 5(2,6-діоксо-1,3-ди-пропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-!Н. Й -пурин-8-іл)- їм трицикло І2.2.1.02.5) -гепт-З-иловий ефір, неї 3о 5-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-ТН-пурин-8-іл)-трицикло І2.2.1.029гепт-3-иловий ефір (у в ендо-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метилмасляної кислоти перетворюють в потрібний продукт відповідно до процедури, описаної в прикладі 17. МС (Е5" 444).
Приклад 23 « 20 8-І5-(3-Диметиламіно-пропілиден)-трицикло|2.2.1 «02бІгепт-3-іл|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; з сполука з трифтороцтовою кислотою с Бромід (З-диметиламінопропіл)утрифенілфосфонію (514мг) розчиняють в ТГФ (20мл) при 020. Потім додають )» біс(триметилсиліл)амід калію (0,5М в толуолі, 5мл) і перемішують при 02 протягом год. До реакційної суміші додають 8-(5-оксо-трицикло-|2.2.1.0291 гепт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон (342мг), розчинений
В бБмл ТГФ, при 02С. Реакційну суміш перемішують при температурі в межах від 09С до кімнатної температури -і протягом ночі. На наступний день, ТГФ видаляють на роторному випарнику при зниженому тиску, залишок -1 розчиняють у воді (1Омл), підкисляють 1н НС і екстрагують етил ацетатом (2х100мл). Водний шар концентрують і очищають ВЕРХ. Вихід 140мг. МС(Е5"412). ісе) Приклад 24 о 20 8-І5-(3-Диметиламінопропіл)-трицикло|2.2.1.0 2Угепт-3-іл1-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон -ч 8-І5-(3-Диметиламінопропіліден)-трицикло|2.2.1.0 2Угепт-3-ілІ1-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон, сполуку з трифтороцтовою кислотою, гідрують в атмосфері Но при тиску бОфунт/кв.дюйм протягом ночі з використанням 595 РУС в ЕЮН (1Омл) і ТІмл конц. НС. Каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють при Зниженому тиску. Неочищений продукт очищають за допомогою ВЕРХ. Вихід ЗОмг. МС (Е5" 414).
Приклад 25 (Ф) 8-(4-Гідрокси-біцикло/3.2 Докт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон
ГІ 4-Ацетокси-біцикло|3.2.Поктан-б6-карбонову кислоту (425мг) розчиняють в СН 2Сі» (бБмл) при 090. Потім додають ТЕА (7О0Омкл) і ізо-бутилхлорформіат (285мкл) і перемішують при 02С протягом 30 хвилин. Після цього бо додають 1,3-діїізопропіл-5,6-діаміноурацил-НСІ (524мг) і перемішують при 02С протягом 30 хвилин і при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакційну суміш розбавляють СН »Сі» (25мл), промивають водою, сушать над Ма»5О,; і концентрують. Неочищений продукт (820мг) використовують в наступній стадії без додаткового очищення.
Одержаний продукт циклізують в суміші ІРгОН/вода (1:11, 15мл) з використанням КОН (280мг) при кип'ятінні 65 із зворотним холодильником протягом 1год. Потім проводять процедуру, описану в прикладі 1. Вихід 450мг. МС(Е5 7361).
Приклад 26 8-(4-Оксо-біцикло|3.2. Цокт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон 8-(4-гідрокси-біциклої|3.2. Цокт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон (14О0мл), одержаний в стадії 1, розчиняють в СН»оСі» (мл). Після цього додають целіт (2г), а потім РОС (9Омг) і перемішують при кімнатній температурі протягом год. Потім знов додають РОСС (З9Омг) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляють простим ефіром (10Омл), фільтрують через целіт і концентрують. Після очищення на колонці з двоокисом кремнію при елююванні сумішшю етилацетат.тексан (25:75) одержують б5мг потрібного продукту. МС (Е5" 369). 70 Приклад 27 8-(4-Гідрокси-4-метил-біциклоїЇ3.2.1)окт-6-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон 8-(4- Оксо-біциклої|3.2.Докт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (51мг) розчиняють в ТГФ (Змл) при 02С. Потім додають СНЗМаВг (їІмл, З,0М) і перемішують 2 години. Реакційну суміш гасять нас. МН ДсІ і екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, насиченим розчином солі і сушать Ма»ЗО»,. 75 Після концентрування і подальшого очищення на колонці з двоокисом кремнію одержують потрібний продукт. МС (Е5" 375).
Приклад 28 8-(3-оксо-2-аза-біцикло|3.2. Докт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон 8-Біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон (5г) обробляють Ман (878мг) в ТГФ при дес. Через одну годину, по краплях додають ВОМСІ (2,52мл) і перемішують протягом ночі. На наступний день, реакцію гасять водою, екстрагують етилацетатом, промивають водою і сушать над Ма 5505. Після концентрування, неочищений продукт використовують в наступній стадії. 7-Бензилоксиметіл-8-біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діон (5г), одержаний в стадії 1, розчиняють в ТГФ (25мл) при 02С. Потім додають ВНзТГФ (12мл, 1М). Через дві години додають бн Масон с (мл) і Нг2О» (12мл) і перемішують ще 2 години. Реакційну суміш підкисляють 1 НСІ і екстрагують етилацетатом.ї (3
Органічний шар промивають водою, насиченим розчином солі і сушать над Ма»ЗО). Після концентрування органічного шару одержують суміш двох продуктів, яку розділяють колонковою хроматографією. Менш полярну сполуку, 7-бензилоксиметил-8-(6-гідрокси-біцикло|2.2.1)гепт-2-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон м (головний продукт) одержують з виходом 1,7м. МС (Е5" 467). 7-Бензилоксиметіл-8-(6-гідрокси-біцикло|2.2.1|гепт-2-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (1,6г) со окисляють з використанням РОСС (855мг) відповідно до процедури, описаної в прикладі 26. Фо 7-Бензилоксиметіл-8-(6-оксо-біцикло|2.2.1|гепт-2-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. (435мгГ), одержаний в стадії 3, розчиняють в оцтовій кислоті (мл). Потім додають гідроксиламіно-О-сульфонову кислоту її (211мг) і кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Після охолоджування реакційну суміш їч- екстрагують етилацетатом (З3х25мл). Органічний шар промивають нас. МанСоО»з, водою, насиченим розчином солі і сушать над Ма»ЗО). Розчинник видаляють на роторному розчиннику і потрібний продукт очищають на колонці з двоокисом кремнію. МС (Е5" 360).
Приклад 29 « 8-(2-Оксо-3-аза-бщиклої|3.2 Докт-8-іл)-1.3-дипропіл-3,9-дигідропурин-2,б-діон ш
Гані У розчин Мам» (б5мг) в СНСІз (2мл) додають НьЗО» (0,5мл). Одержаний розчин охолоджують до 02С. Потім додають 8-(2-оксо-біцикло|2.2.1)гепт-7-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон (173мг) в СНСІз (Змл). і» Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш виливають на лід, нейтралізують МанНнсСО»з і екстрагують етилацетатом (З3х25мл). Об'єднаний екстракт сушать над Мазо»,, фільтрують і концентрують. Неочищений продукт очищають перекристалізацією з МеонН. Вихід 155мг. МС (ЕБ" -і 360). -1 Приклад 30
Бензиловий ефір (8-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетра-дигідро- 1Н-пурин-8-іл)- се) З-аза-біциклоЇ3.2. Цокт-3-іл|Іоцтової кислоти сю 50 8-(2-Оксо-3-аза-біцикло/|3.2.1окт-8-іл)-1,3-дипрошл-3,9-дигідропурин-2,6-діон (85мг) розчиняють в ТГФ (2мл), додають мл 1М ГАН в ефірі і кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. На. наступний день, що після охолоджування, реакцію гасять льодом, додають 1н КОН і екстрагують етилацетатом (З3х25мл). Об'єднаний екстракт промивають насиченим розчином солі і сушать над МаЗО». Розчинник видаляють при зниженому тиску.
Продукт (14мг) розчиняють в 2мл СН»Сі», додають бензиловий ефір бромоцтової кислоти (2Змг) і перемішують 2о при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день, реакційну суміш підлужують 1н Маон і екстрагують
ГФ) етилацетатом. Неочищений продукт очищають на колонці з двоокисом кремнію. Вихід 7мг. МС (Е5" 494).
Приклад 31 ді І8-(3-Оксо-2-аза-біцикло|3.2.ПДокт-8-іл|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон 8-(2-Оксо-біцикло|2.2.1|гепт-7-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон (278мг) перетворюють в 60 потрібний продукт (185мг) відповідно до процедури, описаної в прикладі 27. МС (Е5" 360)
Приклад 32
І8-(3-Оксо-4-аза-трицикло!/3.2.1.02. Локт-в-ілІ-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон 8-(5-Оксо-трицикло|2.2.1.0261. гепт-3-іл)-1,3- дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,б-діон (150мг) перетворюють в б5 потрібний продукт (135мг) відповідно до процедури, описаної в прикладі 27. МС (ЕБ" 358)
Приклад 33
ІЗ-(3-Оксо-біциклоїЇ3.2 Докт-8-ілІ|-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6б-діон Етиловий ефір
З-оксо-біцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти, одержаний відповідно до процедури, описаної в літературі |У.
Ога. Спет., 1997, 62, 174-181 гідролізують в кето-кислоту з використанням КОН в Меон. 3-Оксо-біцикло|3.2.1)октан-8-карбонову кислоту (205мг), одержану в стадії 1, піддають реакції поєднання з діаміноурацил-НСІ (395мг) з використанням ЕОС (287мг), в СН»Сі» в присутності ОІЕА (49Омг) і циклізують в
ІРОН (5Омл), тн КОН (10мл) при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі. Неочищений продукт очищають на колонці з двоокисом кремнію. Вихід 210мг. МС(Е5" 359).
Приклад 34 70 Екзо-8-(3-Пдрокси-біцикло!/3.2.1|окт-8-іл)-1,3- дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон 8-(3-Оксо-біцикло/|3.2.1|окт-8-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діон (ЗОмг) розчиняють в Меон (2мл) і до реакційної суміші при 0 додають Мавн», (2Омг), а потім перемішують 10 хвилин. Реакцію гасять водою і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над Мо5О, і концентрують. Неочищені продукти (суміш ендо- і екзо-спиртів) очищають за допомогою ВЕРХ. Екзо-спирт -4мг.МС(Е5 361).
Приклад Зда: Ендо-8-(3-гідрокси-біциклої|3.2. Цокт-8-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон.
Ендо-спирт (12мг). МС (Е5" 361).
Приклад 35 3-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрадигідро-1Н-пурин-8-іл)- біцикло (3.2. ЦОКТ-2-ен-8-карбонова кислота
У розчин етилового ефіру 3-оксо-біцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти (100мг), одержаний відповідно до процедури, описаної в 3. Огд. Спет., 62, 174-181,1997, в ТГФ (Бмл) при -782С по краплях додають розчин І ОА (О,Змл, 2М). Реакційну суміш перемішують при -782С протягом 30 хвилин. Одержаний енолят гасять біс(трифторметилсульфоніл)амінобензолом (214мг). Після витримування протягом ще 30 хвилин при -78 ес, реакційну суміш гасять нас. МН.СІ. Реакційну суміш розчиняють в етилацетаті, промивають водою, насиченим розчином солі і сушать над Мо5О). Розчинник видаляють при зниженому тиску, і неочищений продукт сч використовують в наступній стадії без додаткового очищення. ге)
Продукт, одержаний в стадії 1, розчиняють в ДМФ (1Омл). Потім додають 1,3-дипропіл-5,6-діаміноурацил НСІ (263мг), РРИз (15мг), РЖОАсС)» (7 мг) і ОІЕА (194мг). Реакційну суміш перемішують при 1002 при повільному барботуванні моноокису вуглецю протягом 1 дня. Розчин охолоджують до кімнатної температури, розбавляють їм зр етилацетатом, промивають Ін НОЇ ї насиченим розчином солі і сушать над М95О). Розчинник видаляють при зниженому тиску і неочищений продукт використовують в наступній стадії без додаткового очищення. со
Продукт, одержаний в стадії 2, циклізують в ІРОН (15мл), їн КОН (Ббмл) при кип'ятінні із зворотним Фо холодильником протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури, розчинник концентрують при зниженому тиску, підкисляють їн НСЇ, насичують твердим Масі, екстрагують етилацетатом, промивають і - з5 насиченим розчином солі і сушать над Ма5ЗО». Після концентрування, неочищений продукт очищають на колонці з їч- двоокисом кремнію. Вихід: ХОмг. МС (Е5" 387).
Приклад З5а: Етиловий ефір 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-8-азабіцикло/3.2.1|окт-2-ен-8-карбонової « кислоти. МС (Е5" 416).
Приклад 36 - с 3-(2,6-Діоксо-1,3-дипротл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)- біцикло І3.2.11октан-8-карбонова кислота
І» 3-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло (3.2.1) окт-2-ен-8-карбонову кислоту (приклад 29) гідрують з використанням Ра/С в етилацетаті. МС (Е5" 389).
Приклад 37 8-(8-Оксо-біцикло|3.2.11окт-6-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон - Продукт (390мг), одержаний в прикладі 35, розчиняють в ТГФ (1Омл) бн НСІ (Змл) і нагрівають до -1 температури дефлегмації протягом ночі. На наступний день, після охолоджування до кімнатної температури, виливають на лід, нейтралізують МансСоО»з, екстрагують етилацетатом, промивають насиченим розчином солі і ісе) сушать над Ма5О,. Потім фільтрують, концентрують і очищають на двоокисі кремнію. Вихід 321мг. МС (ЕБ" 359). о 50 Приклад 38 8-І8-Гідрокси-біцикло|3.2. Цокт-3-іл)-1.3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон "М 8-(8-Оксо-біцикло|3.2.1|окт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон (25мг) відновлюють з використанням Мавн, (Зомг) в МеонН при 02С. Продукт очищають з допомогою ВЕРХ. Вихід 7мг. МС (Е5" 361)
Приклад 39 29 2-(3-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6Л-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло|3.2. Цокт-8-іл|малонова кислота
ГФ) 8-(8-Гідрокси-біцикло|3.2.1окт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (ЗОмл) розчиняють в СНІ з (5мл).
До цього розчину додають кислоту Меїдгат (58мг), піперидин (1Омг) і нагрівають до температури дефлегмації о протягом ночі. На наступний день, після охолоджування до кімнатної температури, суміш розбавляють етилацетатом, промивають Ін НОСІ, нас. МансСоО», насиченим розчином солі і сушать. Розчинник видаляють при бо зниженому тиску, неочищений залишок розчиняють в МеоН, охолоджують до 02С, додають МавНа (ЗОмгГ), і суміш перемішують протягом 15 хвилин. Реакційну суміш розбавляють Тн НОЇ, і екстрагують етилацетатом.
Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Мо5О)» і концентрують. Залишок розчиняють в
ТГФ (5мл), додають 4н НСЇ (5мл) і перемішують протягом 1 дня. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом, промивають насиченим розчином солі і концентрують. Неочищений продукт очищають з допомогою ВЕРХ. Вихід 65 вм, МС (ЕВ" 447).
Приклад 40 8-І3--2-Диметиламіно-етиламіно)-біцикло|3.2.1|окт-8-іл1-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діон; сполука з трифтороцтовою кислотою
До розчину 8-(3-оксо-біцикло/3.2.1|окт-8-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону (бОмг) в СНьЬСі» (1Омл) при 02 додають М1,М1-діметилетан-1,2-діамін (100мг), Ма(ОАс)зВН (100мг) і НО Ас (5 крапель). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакцію гасять водою і підкисляють 1Тн НСІ. Водний шар промивають СН Сі», а потім нейтралізують Ін КОН, екстрагують етилацетатом (Зх25мл), промивають насиченим розчином солі, сушать над М950О0,; і концентрують. Неочищений залишок 70. очищають препаративною ВЕРХ. Вихід Зімг. МС (Е5" 431).
Приклад 4ба: Етиловий ефір ІЗ-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6, 7-тетрагідро-1Н -пурин-8-іл)- біциклої3.2.1)окт-8-іламіно|оцтової кислоти. МС (Е5"446).
Приклад 40Б: 8-(8-(2-диметиламіно-етиламіно)-біциклої/3.2.1|окт-8-ілІ|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; сполука 12 трифтороцтової кислоти з 8-(8-оксо-біцикло|3.2.1)окт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діоном. МС (Е8" 431).
Приклад 4Ос: метиловий ефір 1-(3-(2,6-діоксо-1,3-дипрошл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біциклоЇ3.2. Цокт-8-іл|-піролідин-2-карбонової кислоти; сполука з трифтороцтовою кислотою. МС (Е5" 472).
Приклад 404: 8-(8-морфолін-4-іл-біцикло/|3.2.1|окт-3-іл|1-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; сполука з трифтороцтовою кислотою. МС (Е5"430).
Приклад 40е: 8-Ів8-аліламіно-біцикло|3.2.1|окт-3-іл|-1,3-дипропіл-3,7-ди-гідропурин-2,б6-діон; сполука з трифтороцтовою кислотою. МС (Е5" 400). о с ре Приклад 40: 8-І8-(2-піперидин-1-іл-етиламіно)біциклої|3.2. Цокт-3-іл|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; сполука з 0 трифтороцтовою кислотою. МС (Е5"471).
Приклад 409: 8-І8-(-2-Морфолін-4-іл-етиламіно)-біциклої|3.2. Цокт-3-іл|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; сполука з мк зо трифтороцтовою кислотою. МС (Е5"473).
Приклад 40П: і,
К-2-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетра-гідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло/3.2.1|окт-8-іламіно|етил)ацетамід; Ф сполука з трифтороцтовою кислотою. МС(Е5 445).
Приклад 40Ї: - 8-І(8-(З-диметиламіно-пропіламіно)-біциклої|3.2.11|-окт-8-іл|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; сполука з ї- трифтороцтовою кислотою. МС (Е5" 445).
Приклад 40Ї: 8-І8-(3-Морфолін-4-іл-пропіламіно)-біцикло|3.2.11-окт-3-ілІ|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; сполука З « трифтороцтовою кислотою. МС (Е5Б"487).
Приклад 40К: но с 8-І8-(3-імідазол-1-іл-пропіламіно)-біцикло|3.2.11-окт-3-ілІ|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон; сполука з
І» трифтороцтовою кислотою. МС (Е5"468).
Приклад 401: 8-18-І3-(2-оксо-піролідин-1-іл)пропіламіно)|-біцикло(|3.2.11-окт-3-іл)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6-діон; 75 сполука з трифтороцтовою кислотою. МС (Е5 468).
Приклад 41 - І 8-(8-(1.4- Діокса-спиро-4-біциклої3.2.1|окт-6-іл)-1.3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
До розчину 1-циклопент-і-еніл-піролідину (1,01г) і триетиламіну (0,82г) в СНЗСМ (20мл) додають розчин ї-о етилового ефіру З3-бром-2-бромметилпропіонової кислоти (2,03г) в СНаЗСМ (1Омл). Потім, реакційну суміш (95) 50 нагрівають до температури дефлегмації протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури, додають 595 НОАс . (бмл), а потім нагрівають до температури дефлегмації протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджують до кімнатної і температури, розбавляють етилацетатом, промивають 1н НОСІ, нас. МанСоО»з, насиченим розчином солі, а потім сушать. Розчинник видаляють при зниженому тиску, неочищену речовину розчиняють в етиленгліколі (ЗОмл), додають Т8ОН (5Омг), і суміш нагрівають до температури дефлегмації протягом 1 дня. Потім суміш охолоджують 59 до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом, промивають водою і насиченим розчином солі і сушать. гФ) Після концентрування, неочищений продукт очищають на двоокисі кремнію, з одержанням 1,90г речовини. т Продукт, одержаний в стадії 1, розчиняють в ТГФ (ЗОмл), Меон (ЗОмл), Тн КОН (ЗОмл) і нагрівають при 502С протягом ночі. На наступний день, розчин охолоджують до кімнатної температури, концентрують, підкисляють їн во НОЇ, насичують твердим Масі, екстрагують етилацетатом, промивають насиченим розчином солі і концентрують.
Продукт, одержаний в стадії 2 (кеталькислота) піддають реакції поєднання з діаміноурацилом-НСЇ з використанням ЕС, ОІЕА в метиленхлориді і циклізують з використанням КОН в суміші І-РГОН-вода. МС (Е5" 403).
Приклад 42 б (3-(2.6-Діоксо-1,3-дипропіл-2.3,6, 7-тетрагідро-1Н-пурин-в-іл)-біцикло/3.2.1)окт-в-іламіно|оцтова кислота
Етиловий ефір ІЗ-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетра-гідро-ІН-пурин-8-іл)-біцикло/3.2.1|окт-8-іламіно)
оцтової кислоти (приклад 40а) гідролізують з використанням Ін КОН в Меон/тГФ. МС (Е5" 418).
Приклад 43
Етиловий ефір екзо-3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-8-аза-біцикло/3.2.1|октан-8-карбонової кислоти
Етиловий ефір 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетра-гідро-1Н-пурин-8-іл)-8-аза-біцикло|3.2.Докт-2-ен-8-карбонової кислоти гідрують з використанням 1095 Ра/С в МеонН. У результаті утворюється суміш (1:3) ендо- і екзо-продуктів. Вказані продукти розділяють з допомогою ВЕРХ. Екзо-ізомер. МС (Е5"418). 70 Приклад 43За:
Ендо-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипротіл-2,3,6,7-тетра-гідро-1Н-пурин-8-іл)-8-аза-біцикло|3.2. Цоктан-8-карбонової кислоти етиловий ефір
Приклад 44
Ендо 8-(8-аза-біцикло|3.2.1|окт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон; сполука з трифтороцтовою 75 КИСЛОТОЮ
Суміш етилового ефіру екзо-3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-8-аза-біциклоЇ3.2.1|октан-8-карбонової кислоти і етилового ефіру ендо-3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-8-аза-біцикло-І(3.2.1|октан-8-карбонової кислоти (1:3) розчиняють в ї0мл СН»оСі». Потім додають ТМ5І (мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Після цього додають МеоН (Змл), суміш розчиняють в етилацетаті, промивають нас.
Ммансо»з, промивають 1095 розчином Ма»52Оз, насиченим розчином солі і сушать над Ма5О). Потім суміш фільтрують і концентрують. Після очищення ВЕРХ одержують ендо-ізомер. МС (Е5" 346)
Приклад 44а: Екзо 8-(8-аза-біцикло|3.2.1)окт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон; сполука з «СМ трифтороцтовою кислотою. Екзо-ізомер. МС (Е5" 346). Ге)
Приклад 45 1-(3-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло/3.2.1|окт-8-ілі піролідин-2-карбонова кислота: сполука з трифтороцтовою кислотою
Метиловий ефір - 1-(3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біциклої3.2.1|окт-8-іл|-піролідин-2-карбонової с кислоти (приклад 40с) гідролізують з використанням 1н КОН в ТГФ. МС (Е5" 458).
Приклад 46 о 8-(8-Аміно-біцикло/3.2.1|окт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон; сполука з трифтороцтовою кислотою ч- 8-(8-Аліламіно-біциклоїЇ3.2.1 Докт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон гідрують в МеонН/НОАс в присутності Ра/С під тиском Но бофунт/кв.дюйм протягом 8 годин. Каталізатор фільтрують і концентрують. -
Неочищений продукт (суміш двох сполук) очищають за допомогою ВЕРХ.
Приклад 46ба: 1,3-дипропіл-8-(8-пропіламіно-біцикло|3.2.1|окт-3-іл)-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон; сполука з трифтороцтовою кислотою. МС (Е5Б"402). « дю Приклад 47 1І3-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ї1Н-пурин-8-іл)- біцикло 1І3.2.ЦОКТ-8-іл| оцтова шо кислота с 2-І3-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)-біцикло/3.2.11 окт-8-іл|Імалонову кислоту 1» перетворюють в потрібний продукт шляхом кип'ятіння із зворотним холодильником в Месон в присутності Ін КОН (мл) протягом 2 днів. МС (Е5" 403).
Приклад 48 8-(8-Гідрокси-8-метил-біциклої/3.2.1|окт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон -І Етиловий ефір транс-8-оксо-біцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти синтезують відповідно до процедури, описаної в .). Огд. Спет., 1969, моіІ.34, раде 12.25-1229. - Вищезгаданий кетон (6,55г, ЗЗммоль), моногідрат толуолсульфонової кислоти (0,63г, Зммоль) і етиленгліколь со (20мл) в толуолі (10Омл) кип'ятять із зворотним холодильником з використанням пастки Діна-Старка для 8зеотропного видалення води. Через 8 годин суміш охолоджують, промивають бікарбонатом натрію, сушать над о сульфатом магнію і концентрують з одержанням відповідного кеталю у вигляді транс-ізомеру (1,26г неочищеного «М продукту).
Вищезгаданий транс-кеталь обробляють 1н Маон в метанолі протягом ночі при 502С. Метанол випаровують у вакуумі, підкисляють 2н НС (охолодженої льодом) і екстрагують етилацетатом. Етилацетат випаровують з ов одержанням 6,42г цис-8-оксо-біцикло/3.2.1|октан-З-карбонової кислоти з карбонільною групою, захищеною в кеталевій формі. іФ, Вищезгадану цис-кислоту (6,42г, ЗОммоль), гідрохлоридну сіль ка 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діону (10,34г, З9ммоль), 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діон (7,51г, ЗОммоль) і діетилізопропіламін (14мл, 8Оммоль) в бо Метиленхлориді (200мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш промивають Ін НС, бікарбонатом натрію і насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Залишок кип'ятять із зворотним холодильником в суміші їн МаОН/іззопропанол протягом ночі. Суміш охолоджують, підкисляють Зн НОСІЇ, екстрагують етилацетатом і концентрують. Потім залишок обробляють сумішшю бн НСІ/ТГФ при 7596 протягом Згод. з одержанням цис-8-(8-оксо-біциклої/3.2.1|окт-3-іл)-1,3- 65 дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону у вигляді неочищеного продукту. Після очищення колонковою хроматографією одержують 4,5 грами продукту (вихід 40905).
Вищезгаданий кетон (40мг, 0,11ммоль) розчиняють в ТГФ (7мл). До розчину додають бромід метилмагнію (О4мл, 1н в ТГФ). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. Потім реакцію гасять розчином МНАСІ. Після очищення на колонці одержують 25мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 6090). МС (М'-1
ЗІ5).
Приклад 49
Транс-3-(3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біциклої3.2.1|окт-8-іл|пропіонова кислота
Хлорид (метоксиметил)трифенілфосфонію (296бмг, О,8бммоль) в толуолі охолоджують на крижаній бані. Потім, через шприц по краплях додають біс(триметилсиліл)амід калію (2,5мл, 0,5М в толуолі). Суміш перемішують при 70 09С протягом Тгод. Після цього до суміші додають / 8-(8-оксо-біцикло-І3.2.1 Докт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (100мг), і одержану суміш залишають для нагрівання до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Толуол випаровують і залишок обробляють ін НСІ в ТГФ при 702 протягом Згод. Для екстракції продукту використовують етилацетат. Після проведення колонкової хроматографії одержують 94мМг 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н 75 -пурин-8-іл)-біцикло/3.2.1|октан-8-карбальдегіду у вигляді суміші цис- і транс-продуктів (вихід 9090).
Альдегід, одержаний як описано вище, (З00мг, О,8О0ммоль) в ТГФ (1Омл) піддають взаємодії з метиловим ефіром (трифеніл-15-фосфаніліден)оцтової кислоти (540мг, 1,бммоль), і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16бгод. Розчинник випаровують і після очищення колонковою хроматографією одержують
ЗООмг метилового ефіру 3-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипрошл-2,3,6,7-тетрагідро-ТН-пурин-8-іл)-біцикло!/3.2.1окт-8-іліакрилової кислоти у вигляді суміші цис- і транс-продуктів (вихід 70905).
Після гідрування в метанолі з використанням 1095 Ра/С під тиском 40фунт/кв.дюйм протягом 4год. одержують метиловий ефір 3-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біциклоїЇ3.2.окт-8-іл|-пропіонової кислоти. Ге
Вищезгаданий метиловий ефір гідролізують в суміші їн МаОН/метанол при 602С протягом ЗО хвилин. Після (5) препаративної ВЕРХ і подальшої обробки одержують 19мг вказаних в заголовку сполуки у вигляді транс-ізомеру.
МС (М.1 417).
Приклад 49а: цис-3-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипротл-2,3,6,7-тетра-гідро-1Н-пурин-8-іл)-біциклоЇ3.2.Покт-8-іл)пропіонова о кислота. Цис-ізомер (5мг), одержаний у вищеописаному експерименті, являє собою вказану в заголовку сполуку. со
МС (М.1 417).
Приклад 50 (о)
Транс-3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біциклоЇ3.2.1|октан-8-карбонова кислота чн 3-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло ІЗ.2.Поктан-8-карбальдегід (94мг, 0,2Бммоль) і 2-метил-2-бутен (2,5мл, 2,5ммоль) в трет-бутанолі перемішують на крижаній бані. Потім по краплях Її. додають моногідрат дигідрофосфату натрію (348мг, 2,5ммоль) і хлорит натрію (285мг, 2,5ммоль) у воді. Суміш поступово доводять до кімнатної температури і продовжують перемішувати протягом ночі. Для екстракції продукту використовують етилацетат. Після очищення колонковою хроматографією одержують 2Омг вказаної в заголовку « сполуки у вигляді транс-ізомеру. МС (М--1 389).
Приклад 51 З с Моно-(3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-37 біцикло|3.2. Цокт-8-іл|Іефір у» фосфорної кислоти
Відповідно до процедури, описаної для одержання моно-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло|(2.2.2)окт-1-іл|ефіру. фосфорної кислоти (в заявці, що одночасно розглядається), вказану в заголовку сполуку одержують з використанням - 8-(8-гідрокси-біцикло|3.2. Цокт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону як початкового матеріалу. -1 Загальний вихід 7095. МС (М--1 441).
Приклад 52 ре) Трет-бутиловий ефір с 20 12-Ї3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-бщиклої|3.2. Цокт-8-іламіно|етил)-карбамінової кислоти; сполука з трифтороцтовою кислотою "м Цис-8-(8-оксо-біцикло/|3.2.1|окт-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон (5Омг, О,12ммоль), трет-бутиловий ефір (2-аміноетил)карбамінової кислоти (ЗбБмг, О,2ммоль) і оцтову кислоту (2 краплі) в
СНьЬСІО/Меон перемішують протягом 30 хвилин. До суміші додають ціаноборогідрид натрію (0,5мл, їн в ТГФ). 255 Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Суміш промивають бікарбонатом натрію і насиченим розчином солі і
ГФ! концентрують у вакуумі. Після препаративної ВЕРХ одержують 10мг продукту у вигляді ТЕА-солі. МС (М--1 503).
Аналогічним образом одержують наступні сполуки: о Приклад 5га: 1,3- дипропіл-8-18-Ї (тіофен-2-ілметил)аміно|- біцикло/3.2.1|окт-3-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-діон; сполука з трифтороцтовою кислотою. МС (М--1 456). бо Приклад 5260: 12-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло ІЗ.2.1 окт-8-іламіно|іетил)-амід 5-диметиламіно-нафталін-1 -сульфонової кислоти; сполука з трифтороцтовою кислотою.
МС (М--1 636).
Приклад 52с: 8-18-І2-(1Н-індол-3-іл) етиламіно)|-біцикло!/3.2.11-окт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон; сполука з трифтороцтовою бо кислотою. МС (М--1 503).
Приклад 52га: 8-18-(2-(5-нітропіридин-2-іламіно) етиламіно|- біцикло!/3.2.11-
окт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; МС (М--1 525).
Приклад 52е: 1,3-дипропіл-8-І8-(2-піридин-2-іл) етиламіно|- біцикло ІЗ.2. Цокт-3-іл|-3,7- дигідропурин-2,6-діон; МС (М--1 465).
Приклад 52: Трифтороцтова кислота; 8-18-(2-(2-метил-5-нітро-імідазол-1-іл)етиламіно|-біцикло/3.2.1окт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-ді он; МС (М.-1 513).
Приклад 529: (1нН-Бензоімідазол-2-ілметил)-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло/3.2.1|окт-8- 7/0 іл|амоній трифторацетат; МС (М.-1490).
Приклад 53 (1нН-Бензоімідазол-2-ілметил)-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло/3.2. Док т-8-ілметил|амоній трифторацетат;
Проводять процедуру відновного амінування, аналогічну описаній в Прикладі 52. Вказану в заголовку сполуку /5 синтезують Кк! використанням 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло/3.2.1)октан-8-карбальдегіду і
С-(1Н-бензоімідазол-2-іл)уметиламіну як початкової сполуки. МС (М--1 514).
Аналогічним образом одержують наступні сполуки:
Приклад 5За: трифторацетат
ІЗ-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2, 3,6, 7-тетрагідро-1 Н-пурин-8-іл)біциклої/3.2.1|окт-8-ілметилі-(3-імідазол-1-іл-про піл)амоній; МС (М--1 482).
Приклад 5ЗБ: трифторацетат (2-трет-бутоксикарбоніламіноетил)-І(3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклоЇ3.2. о кт-8-ілметил|амоній; МС (М1 517). сч
Приклад 5Зс: трифторацетат
ІЗ-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої/3.2.1|окт-8-ілметиліІгіофен-2-ілметиламоні о); ю; Мо (Мат 479). Приклад За: трифторацетат (2-(-диметиламіно-нафталін-1-сульфоніламіно)-етил)-(3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8- іл)біциклої3.2.1) окт-8-ілметиліамонію; МС (М--1 650). М зо Приклад 5Зе: трифторацетат
ІЗ-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої3.2.1|окт-8-ілметил/І-І(2-(1Н-індол-3-іл) о етил|амонію; МС (М1 517). Ге!
Приклад 53. трифторацетат
ІЗ-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої3.2.1|окт-8-ілметил/-(2-(5-нітропіридин-2 ї- -іламіно)етил| амонію; МС (М--1 539). ї-
Приклад 53: трифторацетат
ІЗ-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої/3.2.1|окт-8-ілметилі-(2-піридин-2-іл-етил )амонію; МО (М--1 479).
Приклад 53: трифторацетат (2-(Н-бензоїмідазол-2-іл) етилі-І3-(2,6- « діоксо-1,3-дипропіл-2, 3,6, 7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)- біцикло!/3.2.1|- окт-8-ілметилі| амонію; МС(М-1 518). шв с Приклад 53: трифторацетат (2-(Н-бензоїмідазол-2-іл) етил)-І3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої3.2.11-окт-8-іл)|амонію; МС (М--1 504). )» Приклад 54 8-(3-Оксо-4-аза-трициклоїЇ3.2.1.02.71окт-6в-іл)-Б3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон 8-(5-Оксо-трицикло (|2.2.1.0291. гепт-3-іл)-1,3-дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,б-діон (150мг) розчиняють в -і НОАс (бмл), додають НаМОЗзОЗН (10Омг) і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5год. Суміш - охолоджують до кімнатної температури, обробляють льодом, нас. МансСоО», а потім екстрагують етилацетатом, промивають насиченим розчином солі і сушать над М950,;. Після концентрування, неочищений продукт іс), кристалізують з суміші ацетон/вода. Вихід: 135мг. МС (Е5" 358). о 20 Приклад 55 1,3-Дипропіл-7-піролідин-1-ілметил-3,7-дигідропурин-2,6-діон "м Розчин 1,3-дипропіл-3,9-дигідропурин-2,б-діону (44бмг, 1,89ммоль), 3790 водного формальдегіду (1,2екв., 2,2бммоль, 0,190мл) і піролідину (1,2екв., 2,2бммоль, 16б1їмг) в ЕН (25мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом Збгод. Охолоджену реакційну суміш концентрують у вакуумі з одержанням твердої 2о речовини, яку сушать у вакуумі протягом 24год. (598мг, 99905).
ГФ) ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ5); а 0,94 (відповідає т, 6Н), 1,64 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,78 (м, 2Н, частково прихований), 2,69 (м, 2Н), 4,00 (м, 4Н), 5,30 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н); МС: 320 (МН). о Приклад 56 8-(3-Гідрокси-8-аза-біцикло|3.2.1|окт-6-ен-3-іл)-1,3-дипропіл-3,9-дигідропурин-2,6-діон 60 До розчину, що перемішується 1,3 -дипропіл-7-піролідин-1 -ілметил-3,7-дигідропурин-2,6-діону (приклад 48) (522мг, 1,63ммоль) в ТГФ (5Омл) при -782С додають Н-Ви і (1,55М в гексані, 1,2екв., 1,3мл). Одержана жовта суміш набуває оранжево-червоного кольору, після чого її перемішують при вказаній температурі протягом 0,5год.
Потім за допомогою шприца протягом 20 хвилин додають розчин 8-окса-біцикло|3.2.1|окт-б-ен-З-ону (1, екв, 222мг, 1,7Уммоль) в ТГФ (4мл). Суміш витримують 2 години при -782С, і залишають на ніч для нагрівання до б5 й . но й й й й кімнатної температури (12год). Реакційну суміш розподіляють між насиченим водним МН СІ (20мл) і ЕЮАс
(20мл), і водну фазу екстрагують ЕЮАс (20мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим водним Масі (2О0мл), сушать (Мо950)), фільтрують і концентрують у вакуумі Одержане оранжеве масло очищають хроматографією на двоокисі кремнію з використанням 595 МеОН в СНоСіо як елюенту, внаслідок чого одержують прозоре масло, яке затверджується після відстоювання (5Омг, 8905).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв); а 0,94 (відповідає т, 6Н), 1,66 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н, 9У-14,6Гу), 2,77 (дд, 2Н, 9-40, 14,7ГЦ), 3,97 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 4,30 (шир. с, 1Н), 4,91 (д, 2Н, 9У-3,7Гц), 6,59 (с, 2Н); МС: 361 (МН).
Приклад 57 70 8-(8-Окса-біцикло|3.2. Докт-6-ен-3-іл)-1,3- дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
До охолодженої льодом суспензії хлориду (метоксиметил)три-фенілфосфонію (1,77ммоль, 0,б1мг) в РаиМе (бмл) додають розчин гексаметилдисилазиду калію (0,5М, 3,48мл). Одержану червоно-оранжеву суміш перемішують при температурі льоду протягом ЗО хвилин. До охолодженої суміші додають 8-окса-біцикло|3.2.1|окт-б-ен-3-она |Мапп, 9. еї аїЇ., У. Спет. Зос. РегКкіп Тгапз !, 1992, 787) (1,61ммоль, 75 0,200г) у вигляді розчину в РиМе (бмл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при нагріванні до кімнатної температури, а потім розподіляють між насиченим МН /С1 ії ЕБО. Водний шар екстрагують ЕБО і об'єднані органічні екстракти промивають насиченим МНАСІ, НьО і насиченим розчином солі, а потім сушать (Мао).
Після фільтрації і випаровування, з подальшим проведенням колонкової флеш-хроматографії і елююванням градієнтною сумішшю ЕБО/СН»СІ», одержують потрібний продукт (0,179г, 7395) у вигляді жовтої рідини. ТШХ (двоокис кремнію, суміш ЕЇоО/гексан, 11, Іо-візуалізація), РЕ; (потрібний продукт) - 0,59.
До розчину З3-метоксиметилен-8-окса-біциісло|3.2.1|окт-б-ену (1,18ммоль, 0,18г) в ТГФ (1,2мл) при кімнатній температурі додають їн НСІ (1,2мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, а потім гасять 5965 Мансо з і екстрагують ЕБО. Об'єднані, органічні екстракти промивають 590
Мансо»з, насиченим розчином солі і сушать (МазО)). Після фільтрації і випаровування одержують вказану в с заголовку сполуку (0,155г, 9595) у вигляді масла. ТШХ (двоокис кремнію, суміш ЕбО/гексан, 1.1, Іо-візуалізація), о
КІ (потрібний продукт) - 0,22.
До розчину 8-окса-біцикло|3.2.1)окт-б-ен-3-карбальдегіду (0,4З34ммоль, 0,060г) в БЕН (2,2мл) при кімнатній температурі додають Ін Маон (2,2мл), а потім Ад2О (0,521ммоль, 0,121г). Реакційну суміш, яка злегка нагрівається, швидко перемішують протягом год. Одержану суміш фільтрують через шар целіту, промиваючи - колбу і осадок на фільтрі сумішшю (1:1) ЕЮН/Н2О. Фільтрат концентрують для видалення основної кількості ЕВЮН с і водний залишок екстрагують ЕО. Ці екстракти відкидають. Водну фазу підкисляють (рН4) конц. НС і екстрагують ЕБО. Ці екстракти промивають насиченим розчином солі і сушать (М9505). Після фільтрації і Ге) випаровування одержують потрібний продукт (0,0386бг, 5895) у вигляді масла, яке затверджується при м відстоюванні. У "Н-ЯМР-аналізі ендо-ізомер не був детектований. "ЯН яЯМР (З00МГц СОСсІв): 1,67 (шир. дд, 2Н, 9-5,88, 13,7Гц), 1,92 (ддд, 2Н, 9-3,62, 11,6, 13,7Гц), 2,80 - (тт, 1Н, 9У-5,88, 11,6ГЦ), 4,78 (шир. с, 2Н), 6,16 (с, 2Н).
До розчину 8-окса-біцикло|3.2. Цокт-б-ен-3-карбонової кислоти (0,25ммоль, 0,0386г), НАТО (0,25ммоль, 0,0952г) і гідрохлориду 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діону ІОау МУ. еї аїЇ, 9. Мей. Спет. « 1985, 28(4), 487| (0,25ммоль, 0,0658г) в ДМФ (2,5мл) додають іРгоМЕЇ (0,75ммоль, 0,1Змл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Цю суміш концентрують за допомогою насоса для З с видалення ДМФ. Залишок розчиняють в ЕЮАс і промивають Ін НС, 596 Мансо з і насиченим розчином солі і
І» сушать (М950,). Після фільтрації і випаровування, з подальшим проведенням колонкової флеш-хроматографії і елююванням градієнтною сумішшю ТГФ/СН»ЬСіІ» одержують потрібний продукт (0,067г, 7490) у вигляді масла, яке затверджується після відстоювання. 35 ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 0,90 (т, ЗН,. 9У-7,4Гц), 0,97 (т, ЗН, 9У-7,3Гц), 1,53-1,72 (м, ОН), 1,95-2,03 (м, ї 2Н), 3,0 (шир. м, 1Н), 3,82-3,91 (м, 4Н), 4,79 (шир. с, 2Н), 6,18 (с, 2Н). -І Розчин (б-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетра-гідропіримідин-5-іл) аміду 8-окса-біцикло|3.2.1|окт-б-ен-3-карбонової кислоти (0,185ммоль, 0,067г) в 20956 Маон (1,2Змл) і Меон (6,2мл) ї-о перемішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної о 20 температури, а потім концентрують для видалення МеОН. Водний залишок екстрагують Еї 2О і екстракти . відкидають. Водний шар підкисляють (рН 2-3) конц. НОСІ, а потім екстрагують ЕЮАс. Об'єднані Е(Ас-екстракти і промивають НоО і насиченим розчином солі і сушать (Ма95О54). Після фільтрації і випаровування з подальшим проведенням колонкової флеш-хроматографії і елююванням градієнтною сумішшю (1:1) ЕЮАс/СН»осСіІ» одержують вказану в заголовку сполуку (0,037г, 58905) у вигляді твердої речовини бежевого кольору.
ТНЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІвз): 0,93-0,99 (м, бН), 1,62-1,83 (м, 6Н), 2,14-2,25 (м, 2Н), 3,40-3,51 (м, 1Н), (Ф) 4,05-4,10 (м, 4Н), 4,86 (шир. с, 2Н), 6,25 (с, 2Н).
ГФ Приклад 58 8-(8-Окса-біцикло|3.2. Цокт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон во До розчину / 8-(8-окса-біцикло|3.2.1|окт-б-ен-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діону (приклад 50) (0,029ммоль, 0,010г) в МеонН (5мл) додають 1095 Ра/С (5095 Н2О) і одержану суспензію швидко перемішують в атмосфері Но (Татм.) протягом 2год. Суміш фільтрують через целіт, і осадок на фільтрі промивають Меон. Після фільтрації і випаровування з подальшим очищенням ПТШХ і елююванням градієнтною сумішшю (1:1)
ЕЮАсС/СН»оСІ» одержують вказану в заголовку сполуку (0,010г, 10090). 65 ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 0,93-0,99 (м, Є6Н), 1,68-1,89 (м, 8Н), 2,04-2,07 (м, 2Н), 2,16-2,25 (м, 2Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 4,05-4,12 (м, 4Н), 4,50 (шир. с, 2Н), 8,9 (шир. с, 1Н).
Приклад 59 1,3-Дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7- дигідропурин-2,6-діон
Суспензію 1,3-дипропіл-3,9-дигідропурин-2,б6-діону (1,0мг, 4,2ммоль) і РРТ5 (042ммоль, 10бмг) в 3,4-дигідропірані (ЯІ5мл) і СНСІз (мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 48год. Розчинник видаляють у вакуумі з одержанням блідо-жовтої твердої речовини, яку розчиняють в СН Сі», промивають водою (2х20мл), сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням білої твердої речовини (1,2г, 8995). МС 343 (МН).
Приклад 60
Диметиловий ефір 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-3-гідрокси-8-окса-біцикло|3.2.11 октан-6,7-дикарбонової кислоти
Розчин МА одержують доданням, при -782С, п-ВиГ і (1,8М в гексані, 1,7мл) до розчину іРгоМН (3,61ммоль,
О,5Обмл) в ТГФ (25мл). Після додання, І СА витримують при -782С протягом 45 хвилин. Потім повільно, при -782С, 72 додають розчин 1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-діону (приклад 52) (2,7вммоль, 0,89г) в ТГФ (Збмл). Після перемішування ще протягом 1 години при -78 об додають розчин 8-окса-біцикло|3.2.1|окт-б-ен-3-ону (Мапп, у. ек аїЇ., 9. Спет. Зос. Регкіп Тгапе І, 1992, 787) (2,7в8ммоль, 0,345г) в ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі з нагріванням до кімнатної температури. Потім реакцію гасять доданням насиченого МН 4СІ і екстрагують Е(Ас. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим МНАСІ, НоО і насиченим розчином солі і сушать (Мо5О)). Після фільтрації і випаровування з подальшим проведенням колонкової флеш-хроматографії і елююванням градієнтною сумішшю ЕФАСсС/СН 2Сі», одержують потрібний продукт (0,55г, 4595). МС (ЕБР", 608): 445,07 (МАН, 35905), 361,06 (48925), 343,05 (100975).
Розчин 8-(3-гідрокси-8-окса-біциклої/3.2.1|окт-6-ен-3-іл)-1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-д сч 29 он (0,11Зммоль, 0,050г) і ЕБМ (1,1З3ммоль, 0,1бмл) в Меон (Змл) насичують СО, що барботується з лекційного (3 балончика протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додають Расі » (0,02З3ммоль, 0,0041г) і Сисі» (0,339ммоль, 0,046г). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі в статичній атмосфері СО. Завершену реакцію гасять доданням концентрованого МН ОН, розбавляють ЕАс і фільтрують через целіт для видалення твердих речовин. Двофазний фільтрат розділяють і водну фазу екстрагують ЕЮАс. т
Об'єднані органічні шари промивають їн НС1, насиченим МансСоО»з, НьО і насиченим розчином солі, а потім «се сушать (Ма5О)). Після фільтрації і випаровування одержують потрібний продукт (0,060 г, 9490). МС (ЕБР ", 60В): Ф 563,13 (М.Н, 2895), 479,10 (10095).
До розчину диметилового ефіру ї"- 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-ілІ|-3-гідрокси-8-окса-біцикл м о-ІЗ3.2.Доктан-б,7-дикарбонової кислоти (0,0бОммоль, 0,030г) в суміші (1:11) ТГФ/МеонН (бмл) додають Ін НС (З краплі). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З днів, а потім концентрують досуху.
Залишок очищають ПТШХ на Тмм-шарі, елююючи 209565 ТТФ/СН»оСІі», і одержують вказану в заголовку сполуку (0,0162г, 5696). « 20 13С ЯМР (100МГЦц, СОСІв): 11,53 (кв.), 11,50 (кв.), 21,72 (т), 21,75 (т), 41,74 (т), 43,82 (т), 45,85 шо! с (т), 51,02 (4), 52,64 (кв.), 70,37 (с), 77,12 (д), 107,53 (с), 149,12 (с), 151,17 (с), 156,32 (с), 159,98 (с), 173,36 (с).
Приклад 61
З » 8-(3-Гідрокси-6, 7-біс-гідроксиметил-8-окса-біциклоГ 3.2. Докт-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
До розчину диметилового ефіру 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-ілІ|-3-гідрокси-8-окса-біцикл -І о -І3.2.Доктан-б,7-дикарбонової кислоти (приклад 53) (0,0бОммоль, 0,030г) в ТГФ (Змл) додають розчин ГіВНА (2М, 0,050мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі З дні. Потім реакцію обережно гасять - доданням ін НОСІ і екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим Мансо з (ІХ) і со насиченим розчином солі і сушать (Ма5О5). Після фільтрації і випаровування одержують потрібний продукт (0,028г, 9290)у вигляді масла. МС (ЕР, 608): 529,7 (МаМа, 2095), 507,32 (МН, 4390), 423,20 (87905), 223,08 (100965). о До розчину «М 8-(3-гідрокси-6, 7-біс-гідроксиметил-8-окса-біциклоїЇ3.2.1|окт-3-іл)-1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-д игідропурин-2,6-діону (0,059ммоль, 0,030г) в суміші (1:17 ТГФ/Меон (бмл) додають Тн НСЇ (0,5мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, а потім концентрують досуху. Залишок очищають
ВЕРХ із зворотною фазою з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,0024г, 1095). МС (ЕБР к, 608): 423,15 (МАН, 10095); МС (Е5Р-, 608): 421,01 (М-Н, 10095). (Ф) Приклад 62 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-їН-пурин-8-іл) біцикло 1|3.2.1|) октан-1-карбонова
ГІ кислота
З використанням процедури, описаної в Прикладі 50, етиловий ефір 4-оксо-біцикло|3.2.1|октан-1-карбонової бо Кислоти ІКгайв, МУ. еї аї. Ііерідв Апп. Спет. 1981, 10, 1826; Кгайвз МУ. ей аЇ. Тейїгапедгоп І ей. 1978, 445;
НРіїрріпі, М.-Н. ек аІ). 9У.Огду.Спет. 1995, 60, 6872) (6,17ммоль, 1,21г) перетворюють в потрібний продукт.
Після проведення флеш-хроматографії і елюювання сумішшю 10956 ЕБО/гексан одержують чистий продукт (0,96г, 6995) у вигляді рідини (суміш ізомерів Е/2). 13С ЯМР 7100МГц, СОСІв): 14,31 (кв.), 19,15 (т), 22,97 (т), 23,61 (т), 23,91 (т), 29,97 (т), 31,13 (т), 65 32,04 (т), 32,36 (т), 34,61 (т), 34,85 (д), 35,81 (т), 43,18 (т), 43,63 (т), 50,47 (с), 50,77 (з), 59,63 (кв.), 59,69 (т), 121,04 (с), 121,44 (с), 137,18 (д), 138,16 (д), 177,60 (с), 177,63 (с).
З використанням процедури, описаної в Прикладі 50, етиловий ефір 4-метоксиметилен-біцикло|3.2.1|октан-1-карбонової кислоти (3,84ммоль, 0,86г) перетворюють в потрібний продукт (0,81г, 10095). ТШХ (двоокис кремнію, 2095 ЕбО/гексан, 2095 РМА/ЕЮН -візуалізація) К, (потрібний продукт) - 0,29.
До охолодженого льодом розчину етилового ефіру 4-форміл-біцикло|3.2.1)октан-1-карбонової кислоти (3, 8бммоль, 0,81г) повільно додають реагент Джонса (2,7М, 1,4Змл). Реакційну суміш перемішують при температурі льоду протягом 20 хвилин, а потім гасять доданням ІРГОН, розбавляють Н 50 і екстрагують ЕБО.
Об'єднані органічні екстракти промивають НоО, насиченим розчином солі і сушать (М95054). Після фільтрації і випаровування одержують потрібний в'язкий маслянистий продукт (0,76бг, 87965) у вигляді, суміші аксіальної і /о екваторіальної кислот. 13с яЯМР (100МГц, СОСІз): 14,16 (кв.), 19,86 (т), 21,07 (т), 25,98 (т), 29,20 (т), 31,52 (т), 31,87 (т), 32,27 (т), 33,39 (т), 37,80 (д), 38,07 (т), 38,10 (д), 42,06 (7), 44,80 (д), 45,78 (д), 49,38 (с), 49,60 (с), 60,31 (т), 60,36 (т), 177,08 (с), 180,01 (с).
Відповідно до процедури, описаної в прикладі 50, стадія о, 1-етиловий ефір 75 біцикло|3.2.Токтан-1,4-дикарбонової кислоти (0,84ммоль, 0,19г) піддають взаємодії з гідрохлоридом 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діону (0,864ммоль, 0,22г) з одержанням потрібного продукту (0,36г, 10090) у вигляді суміші аксіального і екваторіального амідів. МС (ЕБР'ї, 608): 456,95 (М к Ма, 45905), 46 435,00 (МАН, 895), 325,12 (4290), 280,05 (10095).
Відповідно до процедури, описаної в прикладі 50, етиловий ефір 4-(6-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло ІЗ.2.11 октан-1 -карбонової кислоти (0,84ммоль, 0,36бг) перетворюють у вказану в заголовку сполуку. Після флеш-хроматографії і елюювання сумішшю (95:5:0,1) СН 2СІ2/ГФ/АсоОН досягається часткове розділення аксіального (перша смуга, 0,032г) і екваторіального (друга смуга, 0,055г) ізомерів. МС (ЕБР, 608): (аксіальний ізомер) 389,12 (МН, 10095), 343,11 (1595); (екваторіальний ізомер) 389,12 (М.--Н, 10095), 347,05 (895). Га
Приклад 63 о 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)- біцикло І3.2.1) окт-3-ен-1 -карбонова кислота
До розчину етилового ефіру 4-оксо-біцикло|3.2.1)октан-1-карбонової кислоти |Кгаив, МУ. еї аіІ. Перідз Апп.
Спет. 1981, 10, 1826; Кгайв МУ. еї а). Тейгапедоп ек. 1978, 445; Ріїрріпі, М.-Н. еї аЇ. 9. Огд. Спет. 1995, 60, 68721 (0,51ммоль, 0,100г) в ТГФ (2,5мл) при -785С додають ГІНМОБ (1,0М в ТГФ, 0О,5бмл). Після рч- витримування протягом год. при -78 «С додають розчин РИМІ» (0,5бммоль, 0,200г) в ТГФ (мл). Реакційну с суміш перемішують протягом ночі з нагріванням до кімнатної температури. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрують досуху і залишок очищають шляхом пропускання через шар силікагелю, елююючи сумішшю (03
ЕЮАС/СН Сі». Після випаровування фільтрату одержують потрібний продукт (0,15г, 90905).
Розчин етилового ефіру 4-трифторметансульфонілокси-біцикло|3.2.1)окт-З-ен-1ї -карбонової кислоти з5 (04бммоль, 0,15г), гідрохлориду 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діону (0,5бммоль, 0,146г), іРгоМЕЇ їМ- (0,92ммоль, 0,1бмл), РЖОАс)» (0,02ммоль, 0,0046г) і РАЗР (0,035ммоль, 0,092г) в ДМФ (5мл) насичують СО, який барботується з лекційного балончика протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішують і нагрівають при 1002С протягом бгод. в статичній атмосфері СО. ДМФ видаляють з використанням насоса. Залишок розчиняють в ЕІЮАс, « промивають 1н НСІ, насиченим Мансо»з, НоО і насиченим розчином солі і сушать (М95О54). Після фільтрації і випаровування з подальшим проведенням колонкової флеш-хроматографії і елююванням сумішшю 1095 З с ТГФ/СН»оСІ», одержують потрібний чистий продукт (0,054г, 2790) у вигляді масла. МС (ЕР к, 608): 455,16 (М.Ма, у» 13905), 433,1 (МАН, 1595), 439,15 (2790), 182,93 (100956).
Відповідно до процедури, описаної в прикладі 50, етиловий ефір 4-(6-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетра-гідропіримідин-5-ілкарбамоїл) біцикло!/3.2.11 окт-3-єн-1-карбонової кислоти (0,125ммоль, 0,054г) перетворюють у вказану в заголовку сполуку. Чистий продукт - (0,0031г, 6,595) одержують із зворотно фазової ВЕРХ. МС (ЕЗР к, 608): 387,06 (МАН, 10095). -І Приклад 64 1,3- Дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7- дигідропурин-2,6б-діон ре) Суспензію 1,3-дипропіл-3,9-дигідропурин-2,б6-діону (1,0мг, 4,2ммоль) і РРТ5 (042ммоль, 10бмг) в со 20 З3,4-дигідропірані (ЯІбмл) і СНСІз (бмл) перемішують при кімнатній температурі протягом 48год. Розчинник видаляють у вакуумі з одержанням блідо-жовтої твердої речовини, яку розчиняють в СН Сі», промивають водою "м (2х20мл), сушать (Ма»5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням білої твердої речовини (1,2г, 8995). МС 343 (МН).
Приклад 65 99 Було одержано 106 похідних ксантину, що мають структури, подані на Фіг.1. Для деяких з цих сполук, гФ) величини К, для пацючих і людських Ал аденозинових рецепторів і для людських аденозинових Ага рецепторів юю визначали відповідно до нижченаведеного протоколу аналізу на скріплення. Було також обчислене відношення Аза/Ач.
Аденозин-дезаміназу і НЕРЕБЗ закуповували у Зідта |. Іоців5, МО). Середовище Хемса Е12 для 60 культивування клітин і фетальну бичачу сироватку закуповували у СІВСО І Ме Тесппоіодієз |Сайпегериго, МО.
Антибіотик 5-418, 150мМ-планшети для культивування ГРаїсоп і 12-ямкові планшети для культивування Совіаг закуповували у Еізпег ІРійзриго, РАЇ. (НІ СРХ закуповували у ОиРопі-Мем/ Епдіапа Мисієаг Кезеагси Ргодисів (Возіоп, МА). Суміш антибіотиків пеніцилін/'стрептоміцин закуповували у Меадіафеспй (Уу/азпіпдіоп, ОС). в5 НЕРЕЗ-буферований розчин Хенкса мав наступний склад: 130ММ Масі, 5,0мМ СІ, 1,5мМ Сасі», 0,41мМ Мо5о,, 0,49мММ Ма»НРО,, 0,44мММ КНоРО,, 5,6мМ декстроза і 5мМ НЕРЕЗ (рН 7,4).
Одержання мембран
Пацючий рецептор А/: Мембрани одержували з кори головного мозку, витягнутої у пацюків відразу після ефтаназії. Тканини гомогенізували в буфері А (10ММ ЕОТА, 10МмМ Ма-НЕРЕЗ5, рН7,4), який містив інгібітори протеази (1Омкг/мл бензамідину, 100мМкМ РМ5БЕ і 2мкг/мл (кожного) апротиніну, пепстатину і лейпептину) і центрифугували при 20000х9 протягом 20 хвилин. Осадок ресуспендували і двічі промивали буфером НЕ (10ММ
Ма-НЕРЕ5, 1мМ ЕОТА, рнН?7,4, плюс інгібітори протеази). Кінцевий осадок ресуспендували в буфері НЕ, який містив 1095 (мас/об.) сахарозу і інгібітори протеази, і заморожували в аліквотах при -8020. Концентрації білка визначали з використанням набору для аналізу на білок, ВСА (Ріегсе). 70 Людський рецептор А;: КДНК людського аденозинового рецептора А одержували за допомогою ОТ-ПЛР і субклонували в рсОМАЗ (Іпмйгодеп). Стабільну трансфекцію клітин СНО-КІ здійснювали, використовуючи середовище І ПРОРЕСТАМІМЕ-РІ ОЗ (ІВСО-ВКІ) і колонії відбирали на середовищі, що містить мг/мл 418 і скринінг проводили за допомогою аналізів на скріплення з радіо лігандом. Для одержання мембранних препаратів, клітини СНО-КІ, зростаючі як моношари на повному середовищі (124101 ЕС5--мг/мл 5418) промивали в РВ5З і 75 збирали в буфері А, який містив інгібітори протеази. Клітини гомогенізували, центрифугували і двічі промивали буфером НЕ як описано вище. Кінцевий осадок зберігали в аліквотах при -80 С. Аналізи на скріплення з радіолігандом
Мембрани (5Омкг мембранного білка для щурячих АІАК і 25мкг мембранного білка СНО-К1 для людського
АЇАК), радіол іганди і різні концентрації конкуруючих лігандів інкубували в потрійній реплікації в 0,-їмл буферу НЕ, які містив 2од/мл аденозин-дезамінази, протягом 2,5год. при 21 С. Для аналізів на конкурентне скріплення з А «АВ. використали радіоліганд (ОНІОРСРХ (112Ки/ммоль від МЕМ, кінцева концентрація: 1мММ).
Неспецифічне скріплення визначали в присутності їОмкМ 8059719. Аналізи на скріплення завершували фільтрацією через скловолоконні фільтри МУпайтап СБ/С з використанням складальника клітин ВКАМОЕЇ..
Фільтри три рази промивали 3-4мл охолодженого на льоду 10мММ Трис-НСЇІ, рН?7,4, і 5мММ Мосі» при 4260. с
Фільтрувальний папір переносили в судину і додавали Змл сцинтиляційної суміші ЗсіпіїМегвеї! (Різпег). ге)
Радісактивність визначали В-лічильником УуаїЇІас.
Для визначення К у: Дані по конкурентному скріпленню відповідали моделі моносайтового скріплення, і за цим даними будували криві з використанням Ргі2лт СгарпРад. Для обчислення К у виходячи з величин ІС во використали рівняння Ченга-Прусова К /|-ІСвоЛДІ4(ЩУКро), Де Ку означає афінну константу для конкурентного - скріплення ліганду, (| означає концентрацію вільного радіоліганду, а Кор означає константу афінності для со радіоліганду.
Для 95 скріплення: Для аналізів на моносайтове скріплення, дані були представлені як 95 від загального о специфічного скріплення конкуруючої сполуки при концентрації їмкМ: 906 всього скріплення - 1007 (специфічне рч- скріплення з їмкМ конкуруючої сполуки/загальне специфічне скріплення).
Зо Для всіх протестованих сполук, величини К; для щурячого рецептора А ) становили 0,47-225НМ, величини К; - для людського рецептора А), становили 12-1000нНМ, а величини К; для людського рецептора А» становили 18-10000ОнНМ. Всі сполуки, за винятком однієї, мали відношення А 54/Аї принаймні, 8, більшість з них мали відношення більш, ніж 50, значне число - більш, ніж 100, і принаймні, одна сполука мала відношення вище, ніж « 200.
Приклад 66 З с Альтернативна методика аналізу Матеріали у» див. Приклад 65.
Клітинна культура
Клітини СНО, стабільно експресуючі рекомбінантний людський А;Адок (клітини СНО: А; Адок) одержували як описано в літературі (КоїПавз-ВагкКег еї аїЇ., 9. РІіагпта. Ехр. Тпег. 281(2), 761, 1997) і культивували так і само, як клітини СНО дикого типу. Клітини СНО культивували у вигляді моношарів на пластикових чашках в -І середовищі Хемса Е-12, яке додатково містило 1095 фетальну бичачу сироватку, 100од пеніциліну С і 100мкг со стрептоміцину в атмосфері 595 СО2/95905 повітря з підвищеною вологістю при 372С. Щільність сайтів скріплення з |(ЗНІСРХ в клітинах СНО становила 2642 (п-4) фмоль/мг білка. Після відділення клітин з використанням ММ о ЕОТА в НЕРЕЗ-буферованому розчині Хенкса, що не -містить Са?"-Мд2", ці клітини субкультивували два рази "І на тиждень. Для даного експерименту використали три різних клони клітин СНО: А/даок, і всі результати були підтверджені для клітин від двох або трьох клонів. Щільність А|даок в цих клітинах становила 4000-8000фмоль/мг білка, як було визначено в аналізі на специфічне скріплення з |-НІСРХ.
Скріплення з радіолігандом
Клітини СНО, вирощені на 150мм-чашках для культивування, промивали НЕРЕ5-буферованим розчином о Хенкса, а потім видаляли за допомогою скребачки-складальника клітин і гомогенізували в охолодженому льодом іме) 5О0ММ Трис-НСЇ, рН7,4. Клітинні мембрани осаджували за допомогою центрифугування клітинного гомогенату при 48000х9 протягом 15 хвилин. Мембранний осадок двічі промивали за допомогою ресуспендування в свіжому 60 буфері і центрифугування. Кінцевий осадок ресуспендували в невеликому об'ємі 5ОММ Трис-НСЇІ, рнН?74, і зберігали в аліквотах 1мл при -802С аж до використання в аналізах.
Для визначення щільності А|Ддок в мембранах клітин СНО, 10Омкл-аліквоти мембран (5мкг білка) інкубували протягом 2 годин при 252 з 0,15-20нМ ІЗНІСРХ і з аденозин-дезаміназою (2од/мл) в 100мкл 50мМ Трис-НСІ, рН? 4. Інкубування припиняли шляхом розведення 4мл охолодженого льодом 50ММ Трис-НСЇ, негайно збираючи бо мембрани на скловолоконі фільтри |ЗспІеіснег 5 Зеспцеїї, Кеепе, МНІ| за допомогою вакуумної фільтрації
ІВгапаєї, Сайпегериго, МО). Фільтри три рази швидко промивали охолодженим льодом буфером для видалення непов'язаного радіоліганду. Фільтрувальні диски, що містять імобілізований пов'язаний з мембранами радіоліганд, вміщували в 4мл сцинтиляційної суміші Зсіпімегзе ВО (Різпег), і визначали радіоактивність з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника. Для визначення неспецифічного скріплення з | ЗНІСРХ, мембрани інкубували як описано вище, і в буфер для інкубування додавали 10мкМ СРТ. Неспецифічне скріплення визначали як скріплення | ЗНІСРХ в присутності Л!0МкКМ СРТ. Специфічне скріплення радіоліганду з А даок визначали шляхом віднімання неспецифічного скріплення із загального скріплення. Було виявлено, що неспецифічне скріплення лінійно зростає із зростанням концентрації | "НІСРХ. Аналіз з трьома повторностями 70 проводили для кожної концентрації (НІ СРХ, що тестується.
Для визначення афінностей антагоністів А Даок для людського рекомбінантного А|даок, експресованого в клітинах СНО, оцінювали скріплення 2нм |ЗНІСРХ в присутності зростаючих концентрацій антагоніста. Аліквоти мембран клітин СНО (10Омкл: Бмкг білка), |(-НІСРХ, антагоніста (0,1нМ-100мкМ) і аденозин-дезамінази (2од./мл) /5 інкубували протягом З годин при 252С в 200мкл 50мМ Трис-НСІ-буферу (рН 74). Аналізи завершували як описано вище.
Аналіз даних
Параметри скріплення (тобто, В пах, Ко, ІСво, К; і коефіцієнти Хілла) визначали з використанням програми для аналізу на скріплення з радіолігандами, ГІСАМО 4.0 (ЕїІвеміег-Віозої). Більшість протестованих сполук мали відношення Аза/А,; що становлять, принаймні, 20, значне число з них перевищувало 50, а деякі перевищували 100.
Інші варіанти здійснення винаходу
Потрібно зазначити, що незважаючи на приведений вище докладний опис даного винаходу, вказаний опис носить лише ілюстративний характер і не обмежує об'єму даного винаходу, який визначений в представленій нижче формулі винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації входять в об'єм нижченаведеної формули винаходу. сч о
Claims (32)
1. Сполука, що має формулу: м ! В / й Ше ; М ї- | і - "лиш ю- 7 З ; М М « | - с г» І де К.у і Ко незалежно вибрані з групи, що складається з: (а) водню; -І (Б) алкілу, алкенілу, що має не менше З атомів вуглецю, або алкінілу, що має не менше З атомів вуглецю, де вказані алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеними, або функціоналізованими одним або двома Ше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, (Се) гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і (с) арилу і заміщеного арилу; Мамі Кз представляє біциклічну або трициклічну групу, вибрану з групи, що складається з: що , , , , , , М Ф) нах 7 - 60 б5
, , с , с , ,
сх
Кк М М с , , , , , іо) х х ча со (22) і м М - « но с Й І» х де вказана біциклічна або трициклічна група є незаміщеною, або -і функціоналізованою одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: со (а) алкілу, алкенілу і алкінілу; де вказані алкіл, алкеніл і алкініл є або незаміщеними, або функціоналізованими одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з алкокси, (95) 50 алкоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, аралкоксикарбонілу, -К5, діалкіламіно, -ч гетероциклілалкіламіно, гідрокси, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно і заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно; (в) ациламіноалкіламіно, алкеніламіно, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, аміно, аміноацилокси, аралкілоксикарбонілалкілу, карбонілу, карбокси, карбоксіалкенілу, карбоксіалкілу, -К5, Кв-алкокси, Ко-алкіламіно, гФ) діалкіламіноалкіламіно, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, фосфату, заміщеного 7 арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщеного гетероциклілу і заміщеного гетероцикліламінсалкіламіно; Ку; вибраний з групи, що складається з -Н, -С 1.далкілу, -С4 лалкіл-СО2Н і фенілу, і є або незаміщеним, або во функціоналізованим одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -ОН, -ОМе, -МН», -МО» або бензилу, необов'язково заміщеного однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену, -«ОН, -ОМе, -МН» і -МО»; К5 вибраний з групи, що складається з СНЬСООН, -С(СЕ3)2Д ОН, -СОМНМНЗО»СЕ», -СОМНОК», -СОМНЗО»РК,, -СОМНБЗООМНЕК;, -С(ОН) К/РОЗН»о, -МНСОСЕ», -МНСОМНЗО»К,у, -МНРОзН», -МНБЗО»Ку, -МНЗОЗМНСОК,, в -ОРОЗН», -05ОЗН», -РО(ОН)К,, -РОзН», -5О3Н», -502МНЕАХ, -«503МНСОК,, -БОЗМНСОМНСО 2, і
Н | ок мА ЯК -к М смно МОм - і: вчу -кщо СЕ | Ка 4 МН Е: у пП--- н ВЕ МН 4 М --- , М , с , о , Мо НМ о, й МН ОН НМ Кк. зебе о К, Ху і Х» незалежно вибрані з О і 5; 7 вибраний з групи, що складається з простого зв'язку, -О-, -«(СН 2)4-3, -О(СН»)4а, СНЬОСН»-, -«(СН»)4 20-, -бн-:сСнен»-, -СНАСН- і СНЬСнНісН-; і Ко вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, ацилу, алкілсульфонілу, аралкілу, заміщеного с аралкілу, заміщеного алкілу і гетероциклілу. о
2. Сполука за п.1ї7, де вказана сполука приймає форму, вибрану з групи, що складається з ахіральної сполуки, рацемату, оптично активної сполуки, чистого діастереомеру, суміші діастереомерів або фармацевтично прийнятної адитивної солі.
3. Сполука за п. 1, де кожний з К. і Ко представляє алкільні групи. -
4. Сполука за п. 1, де кожний з К. і Ко представляє н-пропіл. со
5. Сполука за п. 4, де 7 представляє простий зв'язок.
6. Сполука за п.1, де Кз вибраний з групи, що складається з: (о)
м. « но с 1» і функціоналізований одним або декількома замісниками, вибраними з карбонілу, гідрокси, алкенілу, алкенілокси, гідроксіалкілу, карбокси, карбоксіалкенілу, карбоксіалкілу, аміноацилокси, карбоксіалкокси, діалкіламіноалкенілу і діалкіламіноалкілу.
-
7. Сполука за п.1, де Кз представляє: -І се) о 50 що ГФ) і функціоналізований одним або декількома замісниками, вибраними з карбонілу, гідрокси, алкенілу, кю карбоксіалкенілу, гідроксіалкілу, діалкіламіноалкенілу і діалкіламінсоалкілу.
8. Сполука за п. б, де Кз заміщений замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, гідроксіалкілу, діалкіламіноалкенілу і діалкіламіноалкілу. бо
9. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(5-гідрокситрицикло|2.2.1.02.Угепт-3-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,в-діон.
10. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(5-гідроксиметилтрицикло|2.2.1.029)гепт-3-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. 65
11. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(5-(З-диметиламінопропіліден)-трицикло|2.2.1.0..29гепт-3-илі -1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон.
12. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(5-(З-диметиламінопропіл)-трицикло|2.2.1.02.9Ігепт-3-ил|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон.
13. Сполука за п. 1, де Кз вибраний з: , , , , ії функціоналізований одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, 75 карбонілу, алкілу, -К5, Кр-алкілу, діалкіламіноалкіламіно, алкоксикарбонілалкіламіно, Кр-алкіламіно, гетероциклілу, алкеніламіно, аміно, алкіламіно, гетероциклілалкіламіно, ациламіноалкіламіно, фосфату, гетероцикліламіноалкіламіно і гетероцикліламіноалкіламіноалкілу.
14. Сполука за п. 1, де Кз представляє с о і функціоналізований одним або декількома заступниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, -Кв, Ко-алкілу і гідроксіалкілу. -
15. Сполука за п. 1, яка являє собою с 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло-(3.2.ПДоктан-1-карбонову кислоту.
16. Сполука за п. 1, де Кз представляє: Ге) ча м. « но с і» ! о, - ! ! ! і функціоналізований одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з алкілу, гідрокси, карбонілу, -Кв і Ко-алкілу.
17. Сполука за п. 1, яка являє собою - 8-(4-гідрокси-біциклої/3.2.1|окт-6-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. -і
18. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(4-оксобіцикло/3.2.1|окт-6-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон.
19. Сполука за п. 1, де Кз представляє се) о 50 "І і ! Ф) іме) 60 і функціоналізований одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з карбонілу, гідрокси, діалкіламінсалкіламіно, -К5 і заміщеного гетероцикліламіноалкіламінсалкілу.
20. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(8--2-диметиламіноетиламіно)біциклоїЇ3.2.1|окт-3-ил|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон.
21. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(8-гідроксибіциклоїЇ3.2.1|окт-3-ил|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. бо
22. Сполука за п. 1, де Кз представляє і функціоналізований одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з карбонілу, гідрокси і -Кб.
23. Сполука за п. 1, яка являє собою 8-(3-гідрокси-біциклої/3.2.1|окт-8-илІ-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон.
24. Сполука за п. 6, де Кз вибраний з групи, що складається з: 9 о ту с щі о і функціоналізований одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з рч- 30 гідроксіалкілу, гідрокси і алкоксикарбонілу.
25. Сполука за п. 1, яка являє собою і. 8-(8-оксабіциклої3.2.1|окт-6-ен-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. Ге»!
26. Сполука за п. 1, де Кз представляє: ча 35 м. 40 - с і» о 45 М і і функціоналізований одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з карбонілу, - аралкілоксикарбонілалкілу і алкоксикарбонілалкілу.
27. Сполука за п. 1, яка являє собою //8-(2-оксо-3-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил)-1,3- о дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон. оз 20
28. Лікарська композиція, що містить сполуку за п.1 разом з відповідним наповнювачем. -ч
29. Спосіб лікування індивідуума, який страждає станом, що характеризується підвищеною концентрацією аденозину і/або підвищеною чутливістю до аденозину, що передбачає введення вказаному індивідууму ефективної кількості аденозинінгібуючої сполуки за п. 1.
30. Спосіб за п. 29, де вказаний стан вибрано з: порушень роботи серця і кровообігу, дегенеративних розладів центральної нервової системи, захворювань дихальних шляхів, захворювань, при яких показано ГФ) лікування діуретиками, хвороби Паркінсона, депресії, травматичного ураження головного мозку, післяшокового юю неврологічного розладу, пригнічення дихання, травми головного мозку у новонароджених, дислексії, гіперактивності, кістозного фіброзу, цирозних асцитів, апное новонароджених, ниркової недостатності, діабету, астми і станів, що супроводжуються набряками. 60
31. Спосіб за п. 29, де вказаний стан вибрано із застійної серцевої недостатності або дисфункції нирок.
32. Спосіб одержання 8-заміщених ксантинів, що включає стадії: а) одержання М7, С8-дигідроксантину; Б) введення захисту вказаного ксантину в М7-положенні; с) депротонування Св-положення сильною основою з одержанням аніона; бо а) уловлювання (захоплення) вказаного аніона карбоксильною, карбонільною, альдегідною або кетонною сполукою; і е) зняття захисту в захищеному М7-положенні з одержанням 8-заміщеного ксантину. с іо) ча со (22) ча м. « но с і» -І -І се) о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16528399P | 1999-11-12 | 1999-11-12 | |
| PCT/US2000/031100 WO2001034604A2 (en) | 1999-11-12 | 2000-11-13 | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77937C2 true UA77937C2 (en) | 2007-02-15 |
Family
ID=22598257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002064854A UA77937C2 (en) | 1999-11-12 | 2000-11-13 | Antagonists of adenosine receptor, method for production and use thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6605600B1 (uk) |
| EP (2) | EP1230241B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003513976A (uk) |
| KR (1) | KR100845488B1 (uk) |
| CN (1) | CN1187354C (uk) |
| AT (1) | ATE353328T1 (uk) |
| AU (1) | AU784528B2 (uk) |
| BG (1) | BG106693A (uk) |
| BR (1) | BR0015540A (uk) |
| CA (1) | CA2390590C (uk) |
| CY (1) | CY1106560T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20021615A3 (uk) |
| DE (1) | DE60033310T2 (uk) |
| DK (1) | DK1230241T3 (uk) |
| EA (1) | EA010260B1 (uk) |
| EE (1) | EE200200248A (uk) |
| ES (1) | ES2281367T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20043267B (uk) |
| HK (1) | HK1049153B (uk) |
| HU (1) | HUP0203371A3 (uk) |
| IL (1) | IL149486A0 (uk) |
| IS (1) | IS6380A (uk) |
| MX (1) | MXPA02004795A (uk) |
| NO (1) | NO20022237L (uk) |
| NZ (2) | NZ519427A (uk) |
| PL (1) | PL198156B1 (uk) |
| PT (1) | PT1230241E (uk) |
| SK (1) | SK6622002A3 (uk) |
| TR (1) | TR200301062T2 (uk) |
| UA (1) | UA77937C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001034604A2 (uk) |
| YU (1) | YU33702A (uk) |
| ZA (1) | ZA200203702B (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| NZ519427A (en) * | 1999-11-12 | 2003-08-29 | Biogen Inc | Polycycloalkylpurine derivative useful as an adenosine receptor antagonist |
| CA2390496A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
| SG131115A1 (en) * | 2002-06-12 | 2007-04-26 | Biogen Idec Inc | Method of treating ischemia reperfusion injury using adenosine receptor antagonists |
| AU2003261206A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Aryx Therapeutics | Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| MXPA05011070A (es) * | 2003-04-14 | 2005-12-12 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano. |
| JP2006524699A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | ノヴァカーディア，インク． | 腎機能障害を持つ個体における利尿改善法 |
| WO2005009343A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-03 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
| WO2007103776A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Cv Therapeutics, Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| WO2007117549A2 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Novacardia, Inc. | Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants |
| BRPI0711588A2 (pt) | 2006-05-19 | 2011-11-16 | Abbott Lab | derivados alcano azabicìclico substituìdo com bicicloeterociclo fundido |
| CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
| WO2008121893A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| US20090228097A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device |
| CN114790164B (zh) | 2021-08-13 | 2022-12-27 | 苏州璞正医药有限公司 | 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155664A (en) * | 1959-11-13 | 1964-11-03 | Endo Lab | Derivatives of theophylline |
| DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| US5290782A (en) | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| EP0423805B1 (en) | 1989-10-20 | 2000-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Condensed purine derivatives |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| CA2061544A1 (en) | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
| CA2082325A1 (en) | 1991-11-08 | 1993-05-09 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
| EP0556778A3 (en) | 1992-02-17 | 1993-11-24 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthine derivatives |
| US5342841A (en) | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| TW252044B (uk) | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| WO1994016702A1 (en) | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for irregular bowel movement |
| US5395836A (en) | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| WO1998057644A1 (fr) | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent de prevention et remede contre la nephropathie induite par les medicaments |
| WO1998057645A1 (fr) | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contre l'oedeme hepatique |
| DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0955301A3 (en) * | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
| ES2284256T3 (es) | 1998-07-02 | 2007-11-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicamentos para la diabetes. |
| CA2390496A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
| NZ519427A (en) * | 1999-11-12 | 2003-08-29 | Biogen Inc | Polycycloalkylpurine derivative useful as an adenosine receptor antagonist |
-
2000
- 2000-11-13 NZ NZ519427A patent/NZ519427A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 PT PT00983698T patent/PT1230241E/pt unknown
- 2000-11-13 CN CNB008161984A patent/CN1187354C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 TR TR2003/01062T patent/TR200301062T2/xx unknown
- 2000-11-13 AT AT00983698T patent/ATE353328T1/de active
- 2000-11-13 DK DK00983698T patent/DK1230241T3/da active
- 2000-11-13 ES ES00983698T patent/ES2281367T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 CZ CZ20021615A patent/CZ20021615A3/cs unknown
- 2000-11-13 IL IL14948600A patent/IL149486A0/xx unknown
- 2000-11-13 CA CA2390590A patent/CA2390590C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 JP JP2001536551A patent/JP2003513976A/ja active Pending
- 2000-11-13 PL PL356044A patent/PL198156B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 GE GEAP20006495A patent/GEP20043267B/en unknown
- 2000-11-13 US US09/711,554 patent/US6605600B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 MX MXPA02004795A patent/MXPA02004795A/es active IP Right Grant
- 2000-11-13 BR BR0015540-3A patent/BR0015540A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-13 WO PCT/US2000/031100 patent/WO2001034604A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-13 DE DE60033310T patent/DE60033310T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 EE EEP200200248A patent/EE200200248A/xx unknown
- 2000-11-13 AU AU20421/01A patent/AU784528B2/en not_active Ceased
- 2000-11-13 KR KR1020027006022A patent/KR100845488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 HU HU0203371A patent/HUP0203371A3/hu unknown
- 2000-11-13 EA EA200200562A patent/EA010260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 UA UA2002064854A patent/UA77937C2/uk unknown
- 2000-11-13 SK SK662-2002A patent/SK6622002A3/sk unknown
- 2000-11-13 EP EP00983698A patent/EP1230241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 EP EP06026675A patent/EP1775297A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-13 YU YU33702A patent/YU33702A/sh unknown
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203702A patent/ZA200203702B/xx unknown
- 2002-05-10 NO NO20022237A patent/NO20022237L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 IS IS6380A patent/IS6380A/is unknown
- 2002-05-13 BG BG106693A patent/BG106693A/bg unknown
- 2002-12-23 HK HK02109300.4A patent/HK1049153B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-12 US US10/461,534 patent/US20030225038A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-01 NZ NZ527918A patent/NZ527918A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-13 US US11/128,550 patent/US20050222179A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-04 CY CY20071100590T patent/CY1106560T1/el unknown
- 2007-07-27 US US11/829,269 patent/US20080004293A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA77937C2 (en) | Antagonists of adenosine receptor, method for production and use thereof | |
| KR100863761B1 (ko) | 아데노신 수용체 길항제로서의 폴리시클로알킬푸린 | |
| JP2010053148A (ja) | Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとしての縮合プリン誘導体 | |
| AU2002219977A1 (en) | Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists | |
| AU2006200846A1 (en) | Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same |